JP5416969B2 - メイスリグナンを利用してｐｐａｒにより媒介される疾患を予防及び治療する方法 - Google Patents
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Description
本発明はメイスリグナン（macelignan）又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を個体に投与することを特徴とするPPARにより、媒介される疾患を治療する方法に関する。
PPAR（peroxisome proliferator activated receptor）はペルオキシソーム（peroxisome）の数を増加させ得る化合物であるペルオキシソーム増殖剤（peroxisome proliferator）をリガンドとする核内受容体を言い、PPARα、PPARδ、PPARγの同形体（isoform）が知られている（J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157, 1994; Gene Expression, 4, 281, 1995; Biochem. Biophys. Res. Commun., 224, 431, 1996）。
PPARは主に脂肪代謝に関与する遺伝子又は脂肪細胞（adipocyte）の分化に関与する遺伝子の発現を調節し（J. Invest. Dermatol. 111, 1116-1121, 1998; J. Med. Chem., 43, 527-550, 2000）、PPARの同形体の内PPARαは肝臓、網膜（retina）及び脂肪組織（adipose tissue）において主に発現され、脂肪酸の酸化や毒性物質の中和に関与して炎症反応に関与する。PPARγは脂肪細胞、免疫細胞、副腎（adrenal gland）、脾臓（spleen）及び小腸において主に発現し、脂肪細胞の分化の中心調節者として知られている。PPARδは組織特異的に発現せずに広範囲に発現され、その機能ははっきりしない（Endocrinology., 137, 354, 1996）。
PPARが脂肪代謝に重要な役割をすることから、PPARを対象とする代謝疾患の治療剤を開発する為の多くの研究が進められている。PPARαが活性化すると、肝臓において脂肪酸分解を増加させ、脂肪酸合成を減少させる酵素の発現を増加させ、中性脂肪の合成及びVLDL（超低密度脂質蛋白質）の生成及び分泌を減少させるという点が究明され、PPARαの活性化は脂肪分解酵素であるLPL（脂蛋白リパーゼ）を活性化させると共に、VLDLを生成させるapoＣ-IIIの生成を減少させるという点が究明された（Curr. Pharm Des., 3:1-14, 1997）。PPARαのリガンドとして知られているフィブラート（fibrate）は、トリグリセライド（triglyceride）を20-50%減少させ、LDLを減少させると共に、HDLを増加させるものとして知られている（Atherosclerosis, 171: 1-13, 2003）。従って、PPARαのリガンドはトリグリセライドの蓄積による肥満及び脂質血症異常、心臓血管疾患の治療に有用である（Curr. Opin. Lipidol., 10: 245-257,ｒ 1999）。
同時に、PPARγが活性化すると脂肪細胞の糖受容能力が極大化され、脂肪細胞分化が促進され、インシュリン抵抗性が減少する（Tren. Pharmacol. Sci., 25: 331-336, 2004）。従って、PPARγのリガンドはインシュリン抵抗性による第２型糖尿病治療剤としての役割を果たすことができ、現在ピオグリタゾン（pioglitazone）及びロジグリタゾン（rosiglitazone）のようなTZD薬剤が代表的なPPARγのリガンドとして第２型糖尿病治療剤として使用されている。
このように、PPARが糖尿、糖尿合併症等の代謝疾患を治療する為の良い目標となることから、PPARを活性化させるPPARリガンドを開発する為の試みがなされてきた。米国特許第6,939,875号はPPARに媒介された疾病の治療に使用できる組成物に対するものであり、前記組成物が第２型糖尿病、肥満、摂食障碍（eating disorders）、食欲低下（suppressing appetite）、レプチン水準調節（leptin level modulation）、代謝症候群（metabolic syndrome）に効果のあることが記載されている。同時に、米国特許第6,967,212号はPPAR作用剤（agonist）として作用する、置換されたアゾール酸（azole acid）誘導体を含む組成物に関するものにして、前記組成物がインシュリン抵抗症（insulin resistance）、高血糖症、高インシュリン症、高脂質症（hyperlipidemia）、肥満（obesity）、Ｘ症候群（syndrome X）、代謝異常症候群（dysmetabolic syndrome）、炎症（inflammation）、糖尿合併症（diabetic complications）、糖恒常性損傷（impaired glucose homeostasis）、耐糖能損傷（impaired glucose tolerance）、高中性脂肪血症（hypertriglyceridemia）又は、動脈硬化症（atherosclerosis）等に効果のあることが記載されている。この他にも、PPARを媒介とする各種疾患を治療し得る物質が公知されている（米国特許第6,930,120号、米国特許第7,041,691号、米国特許第7,037,914号等）。
しかしながら、現在まで知られたPPARリガンドは肝臓毒性、低血糖症状及び肥満等の副作用を起こすので、毒性等の副作用が少ない天然物素材よりPPARを活性化させるリガンドを探し出す必要性が要求されているものの、未だに天然物からPPARを活性化させるリガンドを探し出す為の研究はその数が極めて少ない。
一方、ミリスチカフラグランス（Myristica fragrans）は熱帯地方で栽培される多年生植物であり、メイス（mace）又はニクズク（nutmeg）として知られたそれの果実は、古くから香辛料として利用されてきた。メイスリグナン（macelignan）はミリスチカフラグランスより発見される代表的なリグナン系化合物であり（Phytochemistry, 59: 169-173, 2002）アポトーシス（apoptosis）を誘導するカスパーゼ（caspase）-3活性増進作用（Biol. Pharm. Bull., 27: 1305-1307, 2004）、口腔微生物に対する抗菌活性（大韓民国特許公開特許公報10-2005-0035954)、脳細胞脂質過酸化及び活性酸素生成抑制効果（Biochem. Biophys. Res. Commu., 331: 1264-1269）等が報告された。しかしながら、未だにメイスリグナンとPPARとの関係に対する研究は報告されていない。
そこで、本発明者等は多くの種類の天然物を対象として、糖尿、糖尿合併症、肥満、高脂血症等のPPARにより媒介される疾患が治療できる物質を見出だす為に探索した結果、ミリスチカフラグランスから分離されたメイスリグナンがPPARを活性化させ、PPARにより媒介される疾患の治療に効果的であることを究明することにより本発明を完成した。
従って、本発明の目的はメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を個体に投与することを特徴とするPPARにより媒介される疾患を治療する方法を提供することである。
前記のような目的を達成する為に、本発明はメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を個体に投与することを特徴とするPPARにより媒介される疾患を治療する方法を提供する。
従って、本発明の目的はメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を個体に投与することを特徴とするPPARにより媒介される疾患を治療する方法を提供することである。
前記のような目的を達成する為に、本発明はメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を個体に投与することを特徴とするPPARにより媒介される疾患を治療する方法を提供する。
以下、本発明の内容をより詳細に説明する。
本発明は下記化学式（Ｉ）のメイスリグナン又は、その薬学的に許容可能な塩の有効量を個体に投与することを特徴とするPPARにより媒介される疾患を治療する方法を提供することを特徴とする。
本発明は下記化学式（Ｉ）のメイスリグナン又は、その薬学的に許容可能な塩の有効量を個体に投与することを特徴とするPPARにより媒介される疾患を治療する方法を提供することを特徴とする。
本発明のメイスリグナン（macelignan）は天然から分離精製するか、又は、商業的に購入して使用するか、若しくは当業界に公知の化学的合成法により製造できる。
好ましくは、本発明のメイスリグナンは天然から分離精製できる。より好ましくは、ミリスチカフラグランス（Myristica fragrans）から分離精製することができ、最も好ましくは、ミリスチカフラグランスのニクズク（nutmeg）若しは、仮種皮（aril）から分離精製することができる。さらに、別のニクズク科植物であるミリスチカアルゲンチアワルブ（Myristica argentea Warb）においても、分離・精製することができ（Nat. Prod. Lett., 16: 1-7, 2002）、タブの木（Machilus thunbergii)(Bio. Pharm. Bull., 27: 1305-1307, 2004）、レウカスアスペラ（Leucas aspera）等においても、分離・精製できる（Chem. Pharm. Bull., 51: 595-598, 2003）。
好ましくは、本発明のメイスリグナンはニクズクにおいて当業界に公知の溶媒抽出法及びクロマトグラフィーを利用した分離方法により、分離・精製できる。
好ましくは、本発明のメイスリグナンは天然から分離精製できる。より好ましくは、ミリスチカフラグランス（Myristica fragrans）から分離精製することができ、最も好ましくは、ミリスチカフラグランスのニクズク（nutmeg）若しは、仮種皮（aril）から分離精製することができる。さらに、別のニクズク科植物であるミリスチカアルゲンチアワルブ（Myristica argentea Warb）においても、分離・精製することができ（Nat. Prod. Lett., 16: 1-7, 2002）、タブの木（Machilus thunbergii)(Bio. Pharm. Bull., 27: 1305-1307, 2004）、レウカスアスペラ（Leucas aspera）等においても、分離・精製できる（Chem. Pharm. Bull., 51: 595-598, 2003）。
好ましくは、本発明のメイスリグナンはニクズクにおいて当業界に公知の溶媒抽出法及びクロマトグラフィーを利用した分離方法により、分離・精製できる。
ニクズクにおける抽出は例えば、水、エタノール、メタノール、プロパノール（propanol）、イソプロパノール（isopropanol）、ブタノール（butanol）のような炭素数１乃至６個のアルコール、アセトン、エーテル、クロロホルム、エチルアセテート、メチレンクロライド、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル（petrolem ether）、ジエチルエーテル、ベンゼンのような有機溶媒の中で選択されたいずれか１つ又はそれらの混合溶媒を利用して抽出できる。好ましくは、水又は炭素数１乃至６個のアルコールを用いて抽出できる。最も好ましくは、本発明のメイスリグナンはメタノールを溶媒に利用して抽出できる。
抽出時のニクズクとメタノールの比率は、特に限定はされないものの、ニクズクの粉末にメタノールを１倍乃至20倍（重量基準）で添加できる。好ましくは、抽出効率を増加させる為に、ニクズクの粉末に対してメタノールを２倍乃至５倍（重量基準）で添加できる。
抽出時の温度は常圧下の室温で行うのが好ましく、抽出時間は抽出温度により異なるものの、６時間乃至96時間、好ましくは、36時間乃至72時間抽出した。さらに、抽出の際、撹拌器（shaker）で撹拌する場合、一層抽出効率が増大できる。
抽出時の温度は常圧下の室温で行うのが好ましく、抽出時間は抽出温度により異なるものの、６時間乃至96時間、好ましくは、36時間乃至72時間抽出した。さらに、抽出の際、撹拌器（shaker）で撹拌する場合、一層抽出効率が増大できる。
抽出に用いられるニクズクは収穫後洗浄してそのまま使用するか、又は乾燥して使用することもできる。乾燥方法としては日干し、陰干し、熱風乾燥及び自然乾燥する方法が全て利用できる。さらに、抽出効率を増大させる為にニクズク又はその乾体を粉砕機で粉砕して使用できる。
抽出物からメイスリグナンを分離することは、当業界に公知のクロマトグラフィーを利用した分離方法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法を利用して極性に伴う分画物を得て、分離された特定分画物を再度逆相カラムクロマトグラフィー法及び高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法を通じてメイスリグナンを分離することができる。
好ましくは、本発明のメイスリグナンは乾燥されたニクズクを20乃至40meshの大きさに粉砕し、前記ニクズク粉末にメタノールを３倍で添加して48時間常温で抽出した。前記抽出液を遠心分離して沈殿物を除去し、上澄液を回収することにより、メイスリグナンが含まれたニクズク抽出物が製造できる。前記抽出物をエチルアセテート、ブタノール、水層に分画し、その内エチルアセテート分画物をシリカゲルカラムに通過させ、ヘキサンとエチルアセテートを10:1(v/v)に混合した溶媒で溶出させた分画物を製造した。それを再度シリカゲルカラムに通過させ、ヘキサンとエチルアセテートを20:1(v/v)に混合した溶媒で溶出させた分画物を製造し、それをRP-18カラムに通過させ、80%メタノールで溶出させてメイスリグナンを分離することができる。
本発明のメイスリグナンはPPARに対するリガンドとして作用して、PPARを活性化させ、このような点は本発明者等により初めて明らかにされた。
本発明の一実施例では、PPARに結合してPPAR反応配列（PPRE、PPAR response element)を有する遺伝子を活性化させるリガンドを見出だす公知の方法を利用して本発明のメイスリグナンがPPAR、特に、PPARα及びPPARγと結合してそれを活性化させることを確認した。
本発明の一実施例では、PPARに結合してPPAR反応配列（PPRE、PPAR response element)を有する遺伝子を活性化させるリガンドを見出だす公知の方法を利用して本発明のメイスリグナンがPPAR、特に、PPARα及びPPARγと結合してそれを活性化させることを確認した。
PPARが活性化すると、PPRE(PPAR反応元素；PPAR response element)というDNA配列に結合することにより、目的遺伝子の発現を調節し、主に、脂肪代謝に関与するPPARの目的遺伝子（target gene）等の発現が増加する。従って、本発明の他の実施例ではPPARの目的遺伝子として知られたCD36、CPT-1、PDK4、ACO、LPL、PEPCKの発現が増加するか否かを調べて見た。その結果、前記PPARの目的遺伝子の発現がメイスリグナン処理の際、有意的に増加することが分かった。
一方、PPARが活性化する程脂肪細胞の糖受容能力が極大化し、脂肪細胞分化が促進することが知られている（Trends in Pharmacological Sciences, 25: 331-336, 2004）。従って、本発明の他の実施例では本発明のメイスリグナンがPPARを活性化させ、脂肪細胞分化を促進するか否かを調べた。その結果、本発明のメイスリグナンが全脂肪細胞である3T3-L1の脂肪細胞分化を促進することが確認された（図10参照）。
本発明の一実施例ではメイスリグナンが肥満／糖尿マウスモデルから、体重を有意に減少させ、肥満と肥満による高脂血症及び心臓血管疾患の治療又は予防効果のあることを確認した。同時に、本発明の他の実施例ではメイスリグナンは肥満／糖尿マウスモデルより、血糖を有意に減少させ第２型糖尿病治療又は予防効果のあることが確認できた。
このように、本発明のメイスリグナンはPPARのリガンド、特に、脂肪分解を増加させるPPARα及び、インシュリン敏感度を増加させるPPARγのリガンドであり、肥満／糖尿マウスモデルから、有意に体重と血中中性脂肪を減少させることにより、肥満と代謝性疾患である高脂血症及び心臓血管疾患に対する抑制効果があり、血糖を減少させることにより第２型糖尿病抑制効果があることが確認できた。
従って、本発明のメイスリグナンはPPARにより媒介される疾患を治療する方法を提供する。
従って、本発明のメイスリグナンはPPARにより媒介される疾患を治療する方法を提供する。
本発明の“PPARにより媒介される疾患”とは、PPARの活性化により症状の予防、治療、軽減又は緩和される疾患を意味する。好ましくは、前記PPARにより媒介される疾病は第２型糖尿病（NIDDM; non-insulin-dependent diabetes mellitus）、高インシュリン症（hyperinsulinemia）、肥満（obesity）、高血糖症（hyperglycemia）、高脂質症（hyperlipidemia）、Ｘ症候群（syndrome X）、高コレステロール症（hypercholesterolemia）、高脂質蛋白質症（hyperlipoproteinemia）、動脈硬化症（atherosclerosis）、高血圧（hypertension）、インシュリン抵抗性（insulin resistance）、代謝異常症候群（dysmetabolic syndrome）、糖尿合併症（diabetic complications）、糖恒常性損傷（impaired glucose homeostasis）、耐糖能損傷（impaired glucose tolerance）、高中性脂肪血症（hypertriglyceridemia）、骨多孔症（osteoporosis; J. Biol. Chem. 275: 14388-14393, 2000）、糸球体腎炎（glomerulonephritis; Kidney Int., 60: 14-30, 2001）又は糖尿病に因る腎臓病（Kidney Int., 60: 14-30, 2001）である。
本発明のPPARにより媒介される疾患を治療する方法は、メイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を個体に投与する方法により行われる。前記にて“有効量”とは、陰性対照群に比べてそれ以上の反応を表す量を意味し、好ましくは、アレルギー疾患を治療又は予防するに十分な量をいう。本発明のメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩の有効量としては、これに限定はされないものの、0.1〜200mg/day/体重kg、好ましくは、1〜30mg/day/体重kgである。しかしながら、前記有効量は疾患及びその重症程度、年齢、体重、健康状態、性別、投与経路、投与時間、食餌、排泄、治療時間及び他薬剤との混合等のような種々の因子により適宜変化し得る。前記にて個体はPPARにより媒介される疾患の治療又は予防が必要な哺乳動物を意味し、好ましくは人間である。
本発明のメイスリグナンは塩、好ましくは、薬学的に許容可能な塩の形態で使用できる。前記塩としては薬剤学的に許容可能な遊離酸（free acid）により形成された酸付加塩が好ましい。前記遊離酸には有機酸と無機酸が使用できる。前記有機酸はこれに限定はされないものの、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ホルム酸、プロピオン酸、蓚酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタスルホン酸、グリコール酸、琥珀酸、4-トルエンスルホン酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸を含む。さらに、前記無機酸はこれに制限はされないものの、塩酸、臭酸、硫酸及びリン酸を含む。
前記にて“薬学的に許容される”とは、生理学的に許容され人間に投与される時、活性成分の作用を阻害せず、通常、胃腸障碍、眩暈症のようなアレルギー反応又はそれと類似した反応を起こさないことをいう。
前記にて“薬学的に許容される”とは、生理学的に許容され人間に投与される時、活性成分の作用を阻害せず、通常、胃腸障碍、眩暈症のようなアレルギー反応又はそれと類似した反応を起こさないことをいう。
一方、本発明でメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩は、投与経路により適切な担体と共に剤形化可能である。前記担体としては全ての種類の溶媒、分散媒質、水中油又は油中水エマルジョン、水性組成物、リポソーム、マイクロビード及びマイクロソームが含まれる。前記本発明の薬学的組成物の投与経路はこれに限定はされないものの、経口的又は非経口的に投与できる。非経口的経路としては例えば、経皮、鼻腔、腹腔、筋肉、皮下又は静脈等の多くの経路が含まれる。
本発明のメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩を経口投与する場合、適切な経口投与用担体と共に、当業界に公知の方法により粉末、顆粒、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、懸濁液、ウェーハ等の形態で剤形化可能である。適切な担体の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール及びマルチトール等を含む糖類と、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、白米澱粉及び馬鈴薯澱粉等を含む澱粉類、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチル-セルロース等を含むセルロース類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等のような充填剤が含まれ得る。さらに、場合によっては架橋結合、ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、又はナトリウムアルギネート等を崩解剤として添加することもできる。さらには、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤及び防腐剤等を追加して含め得る。
さらに、非経口的に投与する場合、本発明のメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩は、適切な非経口用担体と共に、注射剤、経皮投与剤及び鼻腔吸込み剤の形態で当業界に公知の方法により剤形化し得る。前記注射剤の場合には、必ず滅菌しなければならず、バクテリア及び真菌のような微生物の汚染から保護されるべきである。注射剤の場合、適切な担体の例としてはこれに限定はされないものの、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの混合物及び／又は植物油を含む溶媒又は分散媒質の場合もあり得る。より好ましくは、適切な担体としてはハンクス溶液、リンゲル溶液、トリエタノールアミンが含まれたPBS（phosphate buffered saline）又は注射用滅菌水、10%エタノール、40%プロピレングリコール及び5%デキストロースのような等張溶液等が使用できる。前記注射剤を微生物の汚染から保護する為には、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等のような多様な抗菌剤及び抗真菌剤を追加して含め得る。さらに、前記注射剤は殆どの場合、糖又はナトリウムクロライドのような等張化剤を追加して含め得る。
経皮投与剤の場合、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、外用液剤、パスター剤、リニメント剤、エアロール剤等の形態が含まれる。前記にて“経皮投与”とは薬学的組成物を局所的に皮膚に投与して薬学的組成物に含まれた有効な量の活性成分が皮膚内に伝達されることを意味する。これらの剤形は製薬化学において一般的に公知の処方書である文献（Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania）に記述されている。
吸込み投与剤の場合、本発明により使用される化合物は適切な推進剤、例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切な気体を使用して、加圧パック又は煙霧機からエアロゾルスプレー形態で便利に伝達できる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は計量された量を伝達する弁を提供して決定できる。
例えば、吸込み機又は取込み機に用いられるゼラチンカプセル及びカートリッジは化合物、及びラクトース又は澱粉のような適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように剤形化することができる。
その他の薬学的に許容される担体としては、下記の文献に記載されているものを参考にできる（Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995）。
例えば、吸込み機又は取込み機に用いられるゼラチンカプセル及びカートリッジは化合物、及びラクトース又は澱粉のような適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように剤形化することができる。
その他の薬学的に許容される担体としては、下記の文献に記載されているものを参考にできる（Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995）。
さらに、本発明のメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩は１つ以上の緩衝剤（例えば、食塩水又はPBS)、カルボハイトレート（例えば、グルコース、マンノス、スクロース又はデキストラン）、抗酸化剤、静菌剤、キレート化剤（例えば、EDTA又はグルタチオン）、アジュバント（例えば、アルミニウムヒドロキシサイド）、懸濁剤、濃厚剤及び／又は保存剤を追加して含み得る。
さらに、本発明のメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩は個体に投与された後、活性成分の迅速、遅速又は遅延された放出を提供できるように当業界に公知の方法を利用して剤形化可能である。
さらに、本発明のメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩は個体に投与された後、活性成分の迅速、遅速又は遅延された放出を提供できるように当業界に公知の方法を利用して剤形化可能である。
さらに、本発明のメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩はPPARにより、媒介される疾患を予防又は治療する効果を有するTZDのような公知の化合物と併行して投与できる。
本発明のメイスリグナンをラット（rat）に経口投与時の毒性実験を行った結果、経口毒性試験による50%致死量（LD50）は2,000mg/kg以上であることが示された。
本発明のメイスリグナンをラット（rat）に経口投与時の毒性実験を行った結果、経口毒性試験による50%致死量（LD50）は2,000mg/kg以上であることが示された。
以下、本発明の実施例により詳細に説明する。
但し、下記実施例は本発明を例示するのみであり、本発明の内容が下記実施例に限定されるものではない。
但し、下記実施例は本発明を例示するのみであり、本発明の内容が下記実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞ミリスチカフラグランスからメイスリグナンの分離及び精製
＜1-1＞メイスリグナンの分離及び精製
乾燥粉砕したニクズク（nutmeg）100gに75%メタノール400mlを添加して常温で２日間放置した。抽出された溶液を濾過して真空濃縮し、ニクズクメタノール抽出物(7g)を製造し、前記抽出物をエチルアセテート、ブタノール、水で分画し、それぞれの分画溶液を真空濃縮してエチルアセテート分画物、ブタノール分画物及び水分画物を収得した。エチルアセテート分画物(4.2g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Kieselgel 66; 70-230 mesh）を利用して、ヘキサンとエチルアセテートを10:1(v/v)の比率で混合した溶媒で溶出させ、分画物III(1g)を得た。分画物IIIをヘキサンとエチルアセテートを20:1(v/v)の比率で混合した溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Kieselgel 66; 70-230 mesh）を行って、分画物III-B(0.52g)を得た。以降、分画物III-BをRp-18カラムクロマトグラフィー（Merck LiChroprep; 25-40μm）を利用して80%メタノールで溶出させ、単一物質分画III-B-2(0.5g)を得た。このような分離工程図を図１に示した。
＜1-1＞メイスリグナンの分離及び精製
乾燥粉砕したニクズク（nutmeg）100gに75%メタノール400mlを添加して常温で２日間放置した。抽出された溶液を濾過して真空濃縮し、ニクズクメタノール抽出物(7g)を製造し、前記抽出物をエチルアセテート、ブタノール、水で分画し、それぞれの分画溶液を真空濃縮してエチルアセテート分画物、ブタノール分画物及び水分画物を収得した。エチルアセテート分画物(4.2g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Kieselgel 66; 70-230 mesh）を利用して、ヘキサンとエチルアセテートを10:1(v/v)の比率で混合した溶媒で溶出させ、分画物III(1g)を得た。分画物IIIをヘキサンとエチルアセテートを20:1(v/v)の比率で混合した溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Kieselgel 66; 70-230 mesh）を行って、分画物III-B(0.52g)を得た。以降、分画物III-BをRp-18カラムクロマトグラフィー（Merck LiChroprep; 25-40μm）を利用して80%メタノールで溶出させ、単一物質分画III-B-2(0.5g)を得た。このような分離工程図を図１に示した。
＜1-2＞構造分析
前記分離された単一物質III-B-2の構造を決定する為に、1H-NMRスペクトルと13C-NMRスペクトルをそれぞれ600MHzと150MHz（溶媒：DMSO）で測定した。その結果を図２と図３にそれぞれ示した。13C-NMRスペクトルと1H-NMRスペクトルの結果を基に、1H-1Hの相関関係と1H-13Cの相関関係を測定する為に、1H-1H COSYスペクトルと1H-13C HMBCスペクトルを測定した。その結果を図４と図５にそれぞれ示した。1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、1H-13C HMBCの結果を総合的に分析して下記表１に示した。
前記分離された単一物質III-B-2の構造を決定する為に、1H-NMRスペクトルと13C-NMRスペクトルをそれぞれ600MHzと150MHz（溶媒：DMSO）で測定した。その結果を図２と図３にそれぞれ示した。13C-NMRスペクトルと1H-NMRスペクトルの結果を基に、1H-1Hの相関関係と1H-13Cの相関関係を測定する為に、1H-1H COSYスペクトルと1H-13C HMBCスペクトルを測定した。その結果を図４と図５にそれぞれ示した。1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、1H-13C HMBCの結果を総合的に分析して下記表１に示した。
＜1-3＞質量分析
前記分離された単一物質III-B-2の質量分析の為に測定したEI/MSの結果を図６に示した。本化合物はEI/MSより[Ｍ]+がm/z328と観測されて分子量が328と判明し、分子式はＣ20Ｈ24Ｏ4であった。
前記分離された単一物質III-B-2の質量分析の為に測定したEI/MSの結果を図６に示した。本化合物はEI/MSより[Ｍ]+がm/z328と観測されて分子量が328と判明し、分子式はＣ20Ｈ24Ｏ4であった。
＜1-4＞比旋光度測定
前記分離された単一物質III-B-2 20mgをクロロホルム (CHCI3)2mlに溶解させ、比旋光度測定器（Polarimeter; Automatic Polarimeter, APIII-589, Rodulph, NJ, USA）で比旋光度（[α]D ）値を測定した結果、[α]D ＝＋4.0(CHCI3、c＝1.0)に示された。
以上の1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、1H-13C HMBC、EI/MS及び[α]D に対する結果と、既に発表された研究報告（Woo, W.S. et al., Phytochemistry, 26: 1542-1543, 1987）を比較分析して同定した結果、分離された単一物質は下記化学式 (Ｉ)で表示されるメイスリグナン（macelignan）であることが確認された。
前記分離された単一物質III-B-2 20mgをクロロホルム (CHCI3)2mlに溶解させ、比旋光度測定器（Polarimeter; Automatic Polarimeter, APIII-589, Rodulph, NJ, USA）で比旋光度（[α]D ）値を測定した結果、[α]D ＝＋4.0(CHCI3、c＝1.0)に示された。
以上の1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、1H-13C HMBC、EI/MS及び[α]D に対する結果と、既に発表された研究報告（Woo, W.S. et al., Phytochemistry, 26: 1542-1543, 1987）を比較分析して同定した結果、分離された単一物質は下記化学式 (Ｉ)で表示されるメイスリグナン（macelignan）であることが確認された。
＜実施例２＞メイスリグナンによるPPARの活性化
＜2-1＞メイスリグナンによるPPARαの活性化
メイスリグナンがPPARのリガンドとして作用するか否かを調べる為に、PPARを発現するプラスミドと、PPRE統制下にあるルシフェラーゼ（luciferase）遺伝子を有するベクターを使用した公知の方法（Cell, 68: 879-887, 1992; J. Biol. Chem., 272: 25252-25259, 1997）により行なった。
ルシフェラーゼ発現の活性化はCOS-7猿の腎臓細胞(ATCCCRL-1651)をPPARαプラスミドとpFR-luciferaseベクター（Stratagene, USA）で形質感染させ、前記実施例１で分離したメイスリグナンを24時間処理して測定した。前記PPARαプラスミドは人間のPPARα（Genbank Acession No. S74349）の全体アミノ酸配列の内、PPARαリガンド結合ドメインであるアミノ酸配列200番から510番までのアミノ酸を符号化する塩基配列を、配列番号1(CTTGGATCCGAACATGACATA)及び配列番号2(TGGGGTACCTGTGGCTGAT)のプライマーを利用したRT-PCRを行って収得した後、pFAベクトル（Stratagene, USA）のBamHIとKpnIの制限酵素部位にクローニングして製造した。RT-PCRの鋳型となるmRNAは培養されたHepG2(ATCC HB-8065）人間の肝臓細胞から、トリゾル（TRIZOL; Invitrogen, USA）を用いて総RNAを分離したものを利用し、RT-PCRは逆転写酵素を利用して42℃で60分間ｃDNAを合成し、Taq重合酵素を利用して95℃で1分、54℃で30秒、72℃で2分を30回繰返して行なった。この際、本発明のメイスリグナンを濃度別(1、5、10及び25μM)に一緒に処理した実験群とDMSO 0.01%処理した対照群及びPPARαリガンドとして公知の化合物であるWy-14643(Sigma,USA)を濃度別(1、5、10及び25μM)に一緒に処理したものを比較した。
その結果、図7Aに示した通り、メイスリグナンはPPARα活性を濃度依存的に増加させ、処理した全ての濃度において対照群と比較した際、有意的な差(＊、p<0.01)を示した。例えば、25μMをそれぞれ処理した際、比較化合物であるWy-14643の活性は対照群に比べて約16倍高く、本発明のメイスリグナンにより誘導されたルシフェラーゼ活性は対照群より約14倍高かった。これは本発明の天然物質であるメイスリグナンがPPARαのリガンドとして、PPARαを活性化させたばかりでなく、公知のPPARαのリガンドである合成物質Wy-14643と類似した活性を示して効率的にPPARαを活性化させることが確認された。
＜2-1＞メイスリグナンによるPPARαの活性化
メイスリグナンがPPARのリガンドとして作用するか否かを調べる為に、PPARを発現するプラスミドと、PPRE統制下にあるルシフェラーゼ（luciferase）遺伝子を有するベクターを使用した公知の方法（Cell, 68: 879-887, 1992; J. Biol. Chem., 272: 25252-25259, 1997）により行なった。
ルシフェラーゼ発現の活性化はCOS-7猿の腎臓細胞(ATCCCRL-1651)をPPARαプラスミドとpFR-luciferaseベクター（Stratagene, USA）で形質感染させ、前記実施例１で分離したメイスリグナンを24時間処理して測定した。前記PPARαプラスミドは人間のPPARα（Genbank Acession No. S74349）の全体アミノ酸配列の内、PPARαリガンド結合ドメインであるアミノ酸配列200番から510番までのアミノ酸を符号化する塩基配列を、配列番号1(CTTGGATCCGAACATGACATA)及び配列番号2(TGGGGTACCTGTGGCTGAT)のプライマーを利用したRT-PCRを行って収得した後、pFAベクトル（Stratagene, USA）のBamHIとKpnIの制限酵素部位にクローニングして製造した。RT-PCRの鋳型となるmRNAは培養されたHepG2(ATCC HB-8065）人間の肝臓細胞から、トリゾル（TRIZOL; Invitrogen, USA）を用いて総RNAを分離したものを利用し、RT-PCRは逆転写酵素を利用して42℃で60分間ｃDNAを合成し、Taq重合酵素を利用して95℃で1分、54℃で30秒、72℃で2分を30回繰返して行なった。この際、本発明のメイスリグナンを濃度別(1、5、10及び25μM)に一緒に処理した実験群とDMSO 0.01%処理した対照群及びPPARαリガンドとして公知の化合物であるWy-14643(Sigma,USA)を濃度別(1、5、10及び25μM)に一緒に処理したものを比較した。
その結果、図7Aに示した通り、メイスリグナンはPPARα活性を濃度依存的に増加させ、処理した全ての濃度において対照群と比較した際、有意的な差(＊、p<0.01)を示した。例えば、25μMをそれぞれ処理した際、比較化合物であるWy-14643の活性は対照群に比べて約16倍高く、本発明のメイスリグナンにより誘導されたルシフェラーゼ活性は対照群より約14倍高かった。これは本発明の天然物質であるメイスリグナンがPPARαのリガンドとして、PPARαを活性化させたばかりでなく、公知のPPARαのリガンドである合成物質Wy-14643と類似した活性を示して効率的にPPARαを活性化させることが確認された。
＜2-2＞メイスリグナンによるPPARγの活性化
PPARαプラスミドの代わりにPPARγプラスミドを使用し、Wy-14643の代わりにトログリタゾンを使用したこと以外には前記実施例<2-1>と同一にして、メイスリグナンがPPARγを活性化させるかを調べた。この時、前記PPARγプラスミドは人間のPPARγ（Genbank Acession No. NM_138712）の全体のアミノ酸配列の内、PPARγリガンド結合ドメインであるアミノ酸配列176番から477番までのアミノ酸を、符号化する塩基配列を配列番号3(TCGGTTTAAGATTCATCTTTATT)及び配列番号4(GTCTCCGGTACCTTGATCACCTGC)のプライマーを利用したRT-PCRを行い収得後、pFAベクター（Stratagene, USA）のXbaIとKpnIの制限酵素部位にクローニングして製造した。
その結果、図7Bに示した通り、メイスリグナンは濃度依存的にPPARγ活性を増加させ、処理した全ての濃度において、対照群と比較した時有意的な差(＊、p<0.01)を示した。例えば、25μMをそれぞれ処理した際、比較化合物であるトログリタゾンの活性は対照群より約8.3倍高い反面、本発明のメイスリグナンにより誘導されたルシフェラーゼ活性は対照群より約10.4倍高かった。これは本発明のメイスリグナンがPPARγのリガンドとして、PPARγを活性化させたばかりでなく、既存の薬剤であるトログリタゾンよりPPARγ受容体の活性化により効率的であることを意味する。
PPARαプラスミドの代わりにPPARγプラスミドを使用し、Wy-14643の代わりにトログリタゾンを使用したこと以外には前記実施例<2-1>と同一にして、メイスリグナンがPPARγを活性化させるかを調べた。この時、前記PPARγプラスミドは人間のPPARγ（Genbank Acession No. NM_138712）の全体のアミノ酸配列の内、PPARγリガンド結合ドメインであるアミノ酸配列176番から477番までのアミノ酸を、符号化する塩基配列を配列番号3(TCGGTTTAAGATTCATCTTTATT)及び配列番号4(GTCTCCGGTACCTTGATCACCTGC)のプライマーを利用したRT-PCRを行い収得後、pFAベクター（Stratagene, USA）のXbaIとKpnIの制限酵素部位にクローニングして製造した。
その結果、図7Bに示した通り、メイスリグナンは濃度依存的にPPARγ活性を増加させ、処理した全ての濃度において、対照群と比較した時有意的な差(＊、p<0.01)を示した。例えば、25μMをそれぞれ処理した際、比較化合物であるトログリタゾンの活性は対照群より約8.3倍高い反面、本発明のメイスリグナンにより誘導されたルシフェラーゼ活性は対照群より約10.4倍高かった。これは本発明のメイスリグナンがPPARγのリガンドとして、PPARγを活性化させたばかりでなく、既存の薬剤であるトログリタゾンよりPPARγ受容体の活性化により効率的であることを意味する。
＜実施例３＞メイスリグナンのPPAR活性化に伴う目標遺伝子の発現確認
＜3-1＞PPARαの目的遺伝子の発現確認
10%FBSが含まれたDMEM培地で培養されたSK-HEP-1肝臓細胞(ATCC CL-173)を1×106個ずつ分株して５時間追加培養した。培養された細胞の培地にメイスリグナンを濃度別(1、5、10及び25μM)に添加して24時間放置した。細胞を収得してトリゾル（TRIZOL; Invitrogen, USA）を用いて総RNAを分離した。分離した総RNAは定量して逆転写酵素を利用して42℃で20分間ｃDNAを合成した。これをそれぞれCD36増幅用プライマー（配列番号5(CGGCGATGAGAAAGCAGAA)及び配列番号6(CAACCAGGCCCAGGAGC)、CPT-1増幅用プライマー（配列番号7(AGACGGTGGAACAGAGGCTGAAG)及び配列番号8(TGAGACCAAACAAAGTGATGATGTCAG)、PDK4増幅用プライマー（配列番号9(TCAAATCAAAATAGCCTTCCC)及び配列番号10(ATAAGTTAAGTGGGCCTGG)及びACO増幅用プライマー（配列番号11(GGGCATGGCTATTCTCATTGC)及び配列番号12(CGAACAAGGTCAACAGAAGTTAGGTTC)とTaq Polymeraseを利用して95℃で１分、56℃で30秒、72℃で２分を30回繰返してRT-PCRを実施した。
その結果、図８に示した通り、PPARαにより増加される目標遺伝子であるCD36、CPT-1、PDK4、ACOのｍRNA発現が、メイスリグナンの処理の際、全ての実験群において対照群に比べて有意的に(＊、p<0.01;＊＊、p<0.05)増加することを確認した。これは本発明のメイスリグナンPPARαを活性化させ、PPARαの目標遺伝子等の発現が調節できることを意味する。
＜3-1＞PPARαの目的遺伝子の発現確認
10%FBSが含まれたDMEM培地で培養されたSK-HEP-1肝臓細胞(ATCC CL-173)を1×106個ずつ分株して５時間追加培養した。培養された細胞の培地にメイスリグナンを濃度別(1、5、10及び25μM)に添加して24時間放置した。細胞を収得してトリゾル（TRIZOL; Invitrogen, USA）を用いて総RNAを分離した。分離した総RNAは定量して逆転写酵素を利用して42℃で20分間ｃDNAを合成した。これをそれぞれCD36増幅用プライマー（配列番号5(CGGCGATGAGAAAGCAGAA)及び配列番号6(CAACCAGGCCCAGGAGC)、CPT-1増幅用プライマー（配列番号7(AGACGGTGGAACAGAGGCTGAAG)及び配列番号8(TGAGACCAAACAAAGTGATGATGTCAG)、PDK4増幅用プライマー（配列番号9(TCAAATCAAAATAGCCTTCCC)及び配列番号10(ATAAGTTAAGTGGGCCTGG)及びACO増幅用プライマー（配列番号11(GGGCATGGCTATTCTCATTGC)及び配列番号12(CGAACAAGGTCAACAGAAGTTAGGTTC)とTaq Polymeraseを利用して95℃で１分、56℃で30秒、72℃で２分を30回繰返してRT-PCRを実施した。
その結果、図８に示した通り、PPARαにより増加される目標遺伝子であるCD36、CPT-1、PDK4、ACOのｍRNA発現が、メイスリグナンの処理の際、全ての実験群において対照群に比べて有意的に(＊、p<0.01;＊＊、p<0.05)増加することを確認した。これは本発明のメイスリグナンPPARαを活性化させ、PPARαの目標遺伝子等の発現が調節できることを意味する。
＜3-2＞PPARγの目的遺伝子の発現確認
10%FBSが含まれたDMEM培地で培養された、3T3-L1マウス全脂肪細胞（ATCC CL-173）を1×106個ずつ分株して５時間追加培養した。培養された細胞の培地にメイスリグナンを10μMで添加し、24時間放置した。培養した細胞は MDI(0.5mM 3-isobutyl-1-metylxanthine, 0.5uM dexamethasone, 10ug/ml insulin)培地に培地を変えて脂肪細胞の分化を誘導させた（Am. J. Physiol. Cell Physiol., 280: C807-C813, 2001）。MDI培地に変えた時点から２日後細胞を収得してトリゾル（TRIZOL; Invitrogen, USA）を用いて総RNAを分離した。分離した総RNAは定量した後、各試料別同一量のRNAを逆転写酵素を利用して42℃で20分間ｃDNAを合成した。これをそれぞれLPL増幅用プライマー（配列番号13（TATCCGCGTGATTGCAGAGA）及び配列番号14（AGAGAGTCGATGAAGAGATGAATGG）及びPEPCK増幅用プライマー（配列番号15（CAGGCGGCTGAAGAAGTATGA）及び配列番号16（AACCGTCTTGCTTTCGATCCT）と、Taq Polymeraseを利用して95℃で1分、56℃で30秒、72℃で２分を30回繰返してRT-PCRを実施した。
その結果、図９に示した通り、PPARγにより発現が増加される目標遺伝子であるLPLとPEPCKのｍRNA発現がメイスリグナンの処理濃度に比例して、全ての実験群において対照群に比べて有意的に(＊、p<0.01;＊＊、p<0.05)増加することを確認した。これは本発明のメイスリグナンがPPARγを活性化させ、PPARγの目標遺伝子等の発現が調節できることを意味する。
10%FBSが含まれたDMEM培地で培養された、3T3-L1マウス全脂肪細胞（ATCC CL-173）を1×106個ずつ分株して５時間追加培養した。培養された細胞の培地にメイスリグナンを10μMで添加し、24時間放置した。培養した細胞は MDI(0.5mM 3-isobutyl-1-metylxanthine, 0.5uM dexamethasone, 10ug/ml insulin)培地に培地を変えて脂肪細胞の分化を誘導させた（Am. J. Physiol. Cell Physiol., 280: C807-C813, 2001）。MDI培地に変えた時点から２日後細胞を収得してトリゾル（TRIZOL; Invitrogen, USA）を用いて総RNAを分離した。分離した総RNAは定量した後、各試料別同一量のRNAを逆転写酵素を利用して42℃で20分間ｃDNAを合成した。これをそれぞれLPL増幅用プライマー（配列番号13（TATCCGCGTGATTGCAGAGA）及び配列番号14（AGAGAGTCGATGAAGAGATGAATGG）及びPEPCK増幅用プライマー（配列番号15（CAGGCGGCTGAAGAAGTATGA）及び配列番号16（AACCGTCTTGCTTTCGATCCT）と、Taq Polymeraseを利用して95℃で1分、56℃で30秒、72℃で２分を30回繰返してRT-PCRを実施した。
その結果、図９に示した通り、PPARγにより発現が増加される目標遺伝子であるLPLとPEPCKのｍRNA発現がメイスリグナンの処理濃度に比例して、全ての実験群において対照群に比べて有意的に(＊、p<0.01;＊＊、p<0.05)増加することを確認した。これは本発明のメイスリグナンがPPARγを活性化させ、PPARγの目標遺伝子等の発現が調節できることを意味する。
＜実施例４＞メイスリグナンのPPAR活性化に伴う脂肪細胞分化促進確認
10%FBSが含まれたDMEM培地で培養された3T3-L1マウス全脂肪細胞を1×106個ずつ５時間培養した。培養された細胞の中に本発明のメイスリグナン10μMを添加して24時間放置した。培養した細胞はMDI(0.5mM 3-isobutyl-1-metylxanthine, 0.5uM dexamethasone, 10ug/ml insulin)培地に培地を変えて脂肪細胞分化を誘導させた（Am. J Physiol. Cell Physiol., 280: C807-C813, 2001）。MDI培地を変えた時点から２日後細胞の形態を光学顕微鏡で観察した。
その結果、図10に示した通り、メイスリグナンを処理した群(10μM)はメイスリグナンの代りに、0.01%DMSOを処理した対照群と、トログリタゾン10μMを処理した群に比べて脂肪細胞の分化が促進されたことが分かった。これは本発明のメイスリグナンがPPARを活性化させ、脂肪細胞の糖吸収を極大化して脂肪細胞分化を促進させたことを意味する。
10%FBSが含まれたDMEM培地で培養された3T3-L1マウス全脂肪細胞を1×106個ずつ５時間培養した。培養された細胞の中に本発明のメイスリグナン10μMを添加して24時間放置した。培養した細胞はMDI(0.5mM 3-isobutyl-1-metylxanthine, 0.5uM dexamethasone, 10ug/ml insulin)培地に培地を変えて脂肪細胞分化を誘導させた（Am. J Physiol. Cell Physiol., 280: C807-C813, 2001）。MDI培地を変えた時点から２日後細胞の形態を光学顕微鏡で観察した。
その結果、図10に示した通り、メイスリグナンを処理した群(10μM)はメイスリグナンの代りに、0.01%DMSOを処理した対照群と、トログリタゾン10μMを処理した群に比べて脂肪細胞の分化が促進されたことが分かった。これは本発明のメイスリグナンがPPARを活性化させ、脂肪細胞の糖吸収を極大化して脂肪細胞分化を促進させたことを意味する。
＜実施例５＞肥満／糖尿マウスモデルよりメイスリグナンの抗糖尿効果検定
本発明で肥満及び糖尿モデル動物として利用されたマウス（db/db mouse; The Jackson Laboratory, USA）は、レプチン遺伝子の欠乏ににより食欲の調節ができず、持続的に飼料を過度に摂取するようになる。その結果、脂肪が体内に過度に蓄積され、一般マウスに比べて過度な体重と高脂血を有し、典型的な肥満及び代謝性疾患のモデルとなり、同時に、一般のマウスに比べて高い血糖を有して典型的な第２型糖尿病のモデルとなる。
本発明で肥満及び糖尿モデル動物として利用されたマウス（db/db mouse; The Jackson Laboratory, USA）は、レプチン遺伝子の欠乏ににより食欲の調節ができず、持続的に飼料を過度に摂取するようになる。その結果、脂肪が体内に過度に蓄積され、一般マウスに比べて過度な体重と高脂血を有し、典型的な肥満及び代謝性疾患のモデルとなり、同時に、一般のマウスに比べて高い血糖を有して典型的な第２型糖尿病のモデルとなる。
メイスリグナンの糖尿予防及び治療効果を調べる為に、成熟した10週齢の肥満／糖尿マウス（db/db mouse）を実験群毎にそれぞれ７匹ずつ使用し、実験群としてはメイスリグナンを0.25%カルボキシメチルセルロース（carboxymetyl cellulose）に懸濁して5mg/kg体重、10mg/kg体重、25mg/kg体重の投与濃度で１日１回ずつ14日間一定した時間に経口投与し、対照群としては実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した正常マウス、実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した肥満／糖尿マウス対照群と、トログリタゾン10mg/kg体重を経口投与した群を使用した。投与開始６日前から肥満／糖尿マウスの血糖量を３日に１度ずつ測定した。経口投与後12日目に実験群と対照群の耐糖能検査（OGTT: Oral Glucose Tolerance Test）を実施した。耐糖能検査は経口投与中の実験群と対照群の肥満／糖尿マウスを18時間以上飢餓状態を維持させ、個体別3g/kg体重のglucoseを経口投与した後、0分、30分、60分、120分毎に血糖の変化を測定した。さらに、経口投与開始14日後最終血糖と血液内のインシュリン（mouse insulin ELISA Kit, Linco Research, no. EZRMI-BK, USA）及び血液内アジポネクチン（adiponectin）（Adiponectin Quantikine ELISA Kit, R & D systems, no. MRP300, USA）の量を分析した。
経口投与開始14日間実験群と対照群の血糖の変化を測定した結果、図11に示した通り、対照群と比べて実験群において血糖が減少する傾向を観察した。経口投与後14日目の実験群と対照群の血糖は、対照群の血糖が618.61±35.03mg/dlのものと比較して、メイスリグナンを5mg/kg体重で処理した群、10mg/kg体重で処理した群及び25mg/kg体重で処理した群は、それぞれ552.84±47.95mg/dl、501.03±43.67mg/dl及び412.74±31.15mg/dlであり、血糖が減少する現象を呈した（p<0.05）。
同時に、耐糖能検査、血液内インシュリン及び血液内アジポネクチンの量を測定した結果、下記表２と図12乃至図14に示した通り、メイスリグナンを処理した実験群の場合対照群に比べて有意的に耐糖能が向上し、血液内インシュリンが減少して血液内アジポネクチンの増加が確認された。
同時に、耐糖能検査、血液内インシュリン及び血液内アジポネクチンの量を測定した結果、下記表２と図12乃至図14に示した通り、メイスリグナンを処理した実験群の場合対照群に比べて有意的に耐糖能が向上し、血液内インシュリンが減少して血液内アジポネクチンの増加が確認された。
このような結果を総合的に分析して、肥満／糖尿マウスモデルにおいてメイスリグナンを処理する場合、血中インシュリンの減少、アジポネクチンの増加、耐糖能の向上、さらに、血糖量減少が誘導されメイスリグナンはインシュリン抵抗症を改善すると共に、糖尿の予防及び治療効果のあることが分かった。
＜実施例６＞メイスリグナンの抗肥満効果確認
メイスリグナンの抗肥満に対する効果を調べる為に、成熟した10週齢の前記マウスを実験群毎にそれぞれ７匹ずつ使用した。実験群としてはメイスリグナンを0.25%カルボキシメチルセルロースに懸濁して、それぞれ5mg/kg体重、10mg/kg体重及び25mg/kg体重の投与濃度で１日１回ずつ14日間一定した時間に経口投与し、実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した正常マウス、実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した肥満／糖尿マウス対照群と、トログリタゾンを10mg/kg体重を経口投与した群を使用した。投与開始６日前から肥満／糖尿マウスの食餌量と個体の体重を３日に１度ずつ測定した。さらに、経口投与開始14日後、脂肪組織（white adipose tissue）の重量と筋肉内に蓄積された中性脂肪（triglyceride）の量を測定した（中性脂肪測定用Kit, Wako, no. 432-40201, Japan）。
メイスリグナンの抗肥満に対する効果を調べる為に、成熟した10週齢の前記マウスを実験群毎にそれぞれ７匹ずつ使用した。実験群としてはメイスリグナンを0.25%カルボキシメチルセルロースに懸濁して、それぞれ5mg/kg体重、10mg/kg体重及び25mg/kg体重の投与濃度で１日１回ずつ14日間一定した時間に経口投与し、実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した正常マウス、実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した肥満／糖尿マウス対照群と、トログリタゾンを10mg/kg体重を経口投与した群を使用した。投与開始６日前から肥満／糖尿マウスの食餌量と個体の体重を３日に１度ずつ測定した。さらに、経口投与開始14日後、脂肪組織（white adipose tissue）の重量と筋肉内に蓄積された中性脂肪（triglyceride）の量を測定した（中性脂肪測定用Kit, Wako, no. 432-40201, Japan）。
投与後14日間実験群と対照群の食餌量と体重の変化を測定した結果、図15に示した通り、食餌量は対照群と実験群の差がない反面、図16に示した通り、経口投与14日目対照群の場合、体重が48.16±2.09gのものと比較して、メイスリグナンを5mg/kg体重、10mg/kg体重及び25mg/kg体重で処理した群はそれぞれ46.32±2.31g、43.8±2.94g、41.80±1.56gとして示され、体重の減少する現象を呈し（p<0.05）、経口投与14日後脂肪組織の重量は図17に示した通り、対照群の脂肪組織の重量は対照群の場合、4508.30±605.20mgのものと比較して、メイスリグナンを5mg/kg体重、10mg/kg体重及び25mg/kg体重で処理した群はそれぞれ、4231.9±284.5mg、3904.1±278.6mg、2689.40±154.2mgに脂肪組織が減少する現象を示した(p<0.05)。筋肉内の中性脂肪の蓄積は図18に示した通り、対照群が27.62±2.44mg/gのものに比べてメイスリグナンを5mg/kg体重、10mg/kg体重及び25mg/kg体重で処理した群はそれぞれ、24.73±4.74mg/g体重、22.80±5.76mg/g体重、20.24±3.82mg/g体重で測定され、筋肉内の脂肪蓄積を減少させる現象が示された(p<0.05)。このように肥満／糖尿マウスモデルにおいてメイスリグナンを経口投与した結果、体重及び脂肪組織の重量が減少し、筋肉内脂肪の蓄積が減少した結果を総合して、メイスリグナンの肥満に対する予防及び治療効果を確認することができた。
＜実施例７＞メイスリグナンの抗高脂血症及び抗心臓血管疾患効果確認
メイスリグナンの高脂血症及び心臓血管疾患に対する治療効果を調べる為に、成熟した10週齢の肥満／糖尿マウスを実験群毎にそれぞれ７匹ずつ使用した。実験群としてはメイスリグナンを0.25%カルボキシメチルセルロースに懸濁して、5mg/kg体重、10mg/kg体重及び25mg/kg体重の投与濃度で、１日１回ずつ14日間一定した時間に経口投与し、対照群の場合は実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した正常マウス、実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した肥満／糖尿マウス対照群と、トログリタゾンを10mg/kg体重を経口投与した群を使用した。
メイスリグナンの高脂血症及び心臓血管疾患に対する治療効果を調べる為に、成熟した10週齢の肥満／糖尿マウスを実験群毎にそれぞれ７匹ずつ使用した。実験群としてはメイスリグナンを0.25%カルボキシメチルセルロースに懸濁して、5mg/kg体重、10mg/kg体重及び25mg/kg体重の投与濃度で、１日１回ずつ14日間一定した時間に経口投与し、対照群の場合は実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した正常マウス、実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した肥満／糖尿マウス対照群と、トログリタゾンを10mg/kg体重を経口投与した群を使用した。
投与開始14日後に実験群と対照群の血中中性脂肪（中性脂肪測定用Kit, Wako, Japan）、自由脂肪酸（free fatty acid）（自由脂肪酸測定用Kit, Wako, Japan）、血中総コレステロール（ASAN T-CHO-Lq Reagents）、アサン製薬、Korea)、HDL-コレステロール（ASAN HDL-Cholesterol、アサン製薬、Korea)、血中IL-6(IL-6 Quantikine ELISA Kit, R & D systems, USA)及びTNF-α（TNF-α Quantikine ELISA Kit. R & D systems, USA）の量を測定した。
その結果、下記表３と図19乃至図24の通り、血中中性脂肪、自由脂肪酸、IL-6、TNF-αは有意的に減少し、血中総コレステロールの量は対照群と実験群において有意的差がなかったのに比べて、血中HDL-コレステロールは有意的に増加したことが分かった。
その結果、下記表３と図19乃至図24の通り、血中中性脂肪、自由脂肪酸、IL-6、TNF-αは有意的に減少し、血中総コレステロールの量は対照群と実験群において有意的差がなかったのに比べて、血中HDL-コレステロールは有意的に増加したことが分かった。
従って、肥満／糖尿マウス、マウスモデルにおいてメイスリグナンを処理した群において、血中中性脂肪及び自由脂肪酸、血中IL-6、TNF-αの濃度が減少し、HDL-コレステロールが増加する現象が表れ、メイスリグナンの高脂血症及び心臓血管疾患に対する予防及び治療効果を確認することができた。
＜実施例８＞メイスリグナンの脂肪肝予防及び治療効果検定
メイスリグナンの脂肪肝予防及び治療効果を調べる為に、成熟した10週齢の肥満／糖尿マウスを実験群毎にそれぞれ７匹ずつ使用した。実験群としてはメイスリグナンを0.25%カルボキシメチルセルロースに懸濁して、5mg/kg体重、10mg/kg体重及び25mg/kg体重の投与濃度で１日１回ずつ14日間一定した時間に投与し、対照群の場合は実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した正常マウス、実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した肥満／糖尿マウス対照群とトログリタゾンを10mg/kg体重を経口投与した群を使用した。経口投与開始14日後肝臓組織を分離して粉砕し、総脂質及び脂肪を抽出した後、肝臓組織内に蓄積された中性脂肪（triglyceride）の含量を測定した。
その結果、図25に示した通り、肝臓組織内中性脂肪の含量が対照群の場合、10.32±1.72mg/gのものと比較してメイスリグナン25mg/kgを処理した群は、6.30±1.59mg/gであり、血液内中性脂肪が有意に(＊、p<0.05)減少する現象を示し、メイスリグナンの脂肪肝の予防及び治療効果を確認することができた。
メイスリグナンの脂肪肝予防及び治療効果を調べる為に、成熟した10週齢の肥満／糖尿マウスを実験群毎にそれぞれ７匹ずつ使用した。実験群としてはメイスリグナンを0.25%カルボキシメチルセルロースに懸濁して、5mg/kg体重、10mg/kg体重及び25mg/kg体重の投与濃度で１日１回ずつ14日間一定した時間に投与し、対照群の場合は実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した正常マウス、実験群が摂取する量と同一量の0.25%カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した肥満／糖尿マウス対照群とトログリタゾンを10mg/kg体重を経口投与した群を使用した。経口投与開始14日後肝臓組織を分離して粉砕し、総脂質及び脂肪を抽出した後、肝臓組織内に蓄積された中性脂肪（triglyceride）の含量を測定した。
その結果、図25に示した通り、肝臓組織内中性脂肪の含量が対照群の場合、10.32±1.72mg/gのものと比較してメイスリグナン25mg/kgを処理した群は、6.30±1.59mg/gであり、血液内中性脂肪が有意に(＊、p<0.05)減少する現象を示し、メイスリグナンの脂肪肝の予防及び治療効果を確認することができた。
＜実施例９＞肥満／糖尿マウスモデルにおいてPPAR活性化に伴う目標遺伝子の発現確認
＜9-1＞PPARαの目的遺伝子の発現確認
実施例５乃至８において、経口投与された実験群及び対照群より肝臓組織のみを摘出した。摘出された肝臓を液体窒素内で冷凍粉砕し、粉砕された組織をTRIZOL(Invitrogen, USA)を用いて総RNAを分離した。分離した総RNAは定量後各試料別に同一量のRNAを逆転写酵素を利用して42℃で20分間ｃDNAを合成した。それをそれぞれCD36増幅用プライマー（配列番号５及び配列番号６）、ACO増幅用プライマー（配列番号11及び配列番号12）及びCPT-1増幅用プライマー（配列番号７及び配列番号８）とTaq Polymeraseを利用して、95℃で１分、56℃で30秒、72℃で２分を30回繰返してRT-PCRを実施し、実時間PCR(real-time PCR)で遺伝子の発現を定量化した。
その結果、図26に示した通り、PPARα活性により発現が増加される目標遺伝子CD36と、ACOさらに、CPT-1のmRNA発現は各濃度別にメイスリグナンを処理した時、全ての実験群が対照群に比べて有意的に（＊、p<0.05）増加したことを確認した。この際、図26のグラフは実施例５乃至８で使用されたそれぞれのマウスより得た結果を、統計的に処理したものであり、写真はその内で代表的な結果を例示したものである。この結果により、本発明のメイスリグナンがPPARαを活性化させ、脂肪酸酸化、脂肪代謝、炎症抑制に重要なPPARαの目標遺伝子等の発現を調節して血中及び肝臓組織の脂肪を減少させ、PPARにより媒介される高脂血症と心血管疾患及び脂肪肝を予防及び治療できることが分かった。
＜9-1＞PPARαの目的遺伝子の発現確認
実施例５乃至８において、経口投与された実験群及び対照群より肝臓組織のみを摘出した。摘出された肝臓を液体窒素内で冷凍粉砕し、粉砕された組織をTRIZOL(Invitrogen, USA)を用いて総RNAを分離した。分離した総RNAは定量後各試料別に同一量のRNAを逆転写酵素を利用して42℃で20分間ｃDNAを合成した。それをそれぞれCD36増幅用プライマー（配列番号５及び配列番号６）、ACO増幅用プライマー（配列番号11及び配列番号12）及びCPT-1増幅用プライマー（配列番号７及び配列番号８）とTaq Polymeraseを利用して、95℃で１分、56℃で30秒、72℃で２分を30回繰返してRT-PCRを実施し、実時間PCR(real-time PCR)で遺伝子の発現を定量化した。
その結果、図26に示した通り、PPARα活性により発現が増加される目標遺伝子CD36と、ACOさらに、CPT-1のmRNA発現は各濃度別にメイスリグナンを処理した時、全ての実験群が対照群に比べて有意的に（＊、p<0.05）増加したことを確認した。この際、図26のグラフは実施例５乃至８で使用されたそれぞれのマウスより得た結果を、統計的に処理したものであり、写真はその内で代表的な結果を例示したものである。この結果により、本発明のメイスリグナンがPPARαを活性化させ、脂肪酸酸化、脂肪代謝、炎症抑制に重要なPPARαの目標遺伝子等の発現を調節して血中及び肝臓組織の脂肪を減少させ、PPARにより媒介される高脂血症と心血管疾患及び脂肪肝を予防及び治療できることが分かった。
＜9-2＞PPARγの目的遺伝子の発現確認
実施例５乃至８において経口投与された実験群及び対照群より、脂肪組織のみを摘出した。摘出された脂肪組織を液体窒素内で冷凍粉砕し、粉砕された組織をTRIZOL(Invitrogen, USA)を用いて総RNAを分離した。分離した総RNAは定量後各試料別に同一量のRNAを逆転写酵素を利用して42℃で20分間ｃDNAを合成した。それをそれぞれCD36増幅用プライマー（配列番号５及び配列番号６）、LPL増幅用プライマー（配列番号13及び配列番号14）、ACS増幅用プライマー（配列番号17（AGCAGAGCTTCGCAGCGGC）及び配列番号18（TCTGCTGTTTTCGCTGGGTCC）及びGyK増幅用プライマー（配列番号19（TCGAACCCGAGGATTTGTCT）及び配列番号20（AATTTCACTTTCCTCCGCATTAAT）とTaq Polymeraseを利用して95℃で１分、56℃で30秒、72℃で２分を30回繰返してRT-PCRを実施し、実時間PCR(real-time PCR)で遺伝子の発現を定量化した。
その結果、図27に示した通り、PPARγ活性により発現が増加される目標遺伝子CD36とLPL、ACSさらにGyKのｍRNA発現は、各濃度別にメイスリグナンを処理した時、全ての実験群が対照群に比べて有意的に（＊、p<0.05）増加したことを確認した。この際、図27のグラフは実施例５乃至８で使用されたそれぞれのマウスより得た結果を、統計的に処理したものであり、写真はその内で代表的な結果を例示したものである。このような結果は本発明のメイスリグナンがPPARγを活性化させ、糖代謝に重要なPPARγの目標遺伝子等の発現を調節することにより血糖を減少させ、インシュリンの敏感度を高めてPPARにより媒介される、糖尿病及び糖代謝関連疾患等、糖尿病合併症を予防及び治療できることが分かった。
実施例５乃至８において経口投与された実験群及び対照群より、脂肪組織のみを摘出した。摘出された脂肪組織を液体窒素内で冷凍粉砕し、粉砕された組織をTRIZOL(Invitrogen, USA)を用いて総RNAを分離した。分離した総RNAは定量後各試料別に同一量のRNAを逆転写酵素を利用して42℃で20分間ｃDNAを合成した。それをそれぞれCD36増幅用プライマー（配列番号５及び配列番号６）、LPL増幅用プライマー（配列番号13及び配列番号14）、ACS増幅用プライマー（配列番号17（AGCAGAGCTTCGCAGCGGC）及び配列番号18（TCTGCTGTTTTCGCTGGGTCC）及びGyK増幅用プライマー（配列番号19（TCGAACCCGAGGATTTGTCT）及び配列番号20（AATTTCACTTTCCTCCGCATTAAT）とTaq Polymeraseを利用して95℃で１分、56℃で30秒、72℃で２分を30回繰返してRT-PCRを実施し、実時間PCR(real-time PCR)で遺伝子の発現を定量化した。
その結果、図27に示した通り、PPARγ活性により発現が増加される目標遺伝子CD36とLPL、ACSさらにGyKのｍRNA発現は、各濃度別にメイスリグナンを処理した時、全ての実験群が対照群に比べて有意的に（＊、p<0.05）増加したことを確認した。この際、図27のグラフは実施例５乃至８で使用されたそれぞれのマウスより得た結果を、統計的に処理したものであり、写真はその内で代表的な結果を例示したものである。このような結果は本発明のメイスリグナンがPPARγを活性化させ、糖代謝に重要なPPARγの目標遺伝子等の発現を調節することにより血糖を減少させ、インシュリンの敏感度を高めてPPARにより媒介される、糖尿病及び糖代謝関連疾患等、糖尿病合併症を予防及び治療できることが分かった。
＜製造例１＞
本発明の肥満及び高脂血症、心臓血管治療又は予防用薬剤学的組成物を含む薬剤の製造
＜1-1＞錠剤の製造
本発明のメイスリグナン25mgを賦形剤直打用ラクトース26mgと、アビセル（微結晶セルロース）3.5mg、崩解補助剤であるナトリウム澱粉グルコナート1.5mg、さらに、結合剤である直打用L-HPC(low-hydrosyprophylcellulose)8mgと共にＵ型混合機に入れて20分間混合した。混合完了後、滑沢剤としてマグネシウムステアレート1mgを追加添加して３分間混合した。定量試験と恒湿度試験を経て打錠し、フィルムコーティングして錠剤を製造した。
本発明の肥満及び高脂血症、心臓血管治療又は予防用薬剤学的組成物を含む薬剤の製造
＜1-1＞錠剤の製造
本発明のメイスリグナン25mgを賦形剤直打用ラクトース26mgと、アビセル（微結晶セルロース）3.5mg、崩解補助剤であるナトリウム澱粉グルコナート1.5mg、さらに、結合剤である直打用L-HPC(low-hydrosyprophylcellulose)8mgと共にＵ型混合機に入れて20分間混合した。混合完了後、滑沢剤としてマグネシウムステアレート1mgを追加添加して３分間混合した。定量試験と恒湿度試験を経て打錠し、フィルムコーティングして錠剤を製造した。
＜1-2＞シロップ剤の製造
本発明のメイスリグナン又はその薬剤学的に許容可能な塩を、有効成分2%(W/V)を含むシロップは下記のような方法により製造した：本発明のメイスリグナンの酸付加塩2g、サッカリン0.8g及び糖25.4gを温水80gに溶解させた。前記溶液を冷却させ、これにグリセリン8.0g、香味料0.04g、エタノール4.0g、ソルビン酸0.4g及び適量の蒸留水を混合した。前記混合物に水を添加して100mlになるようにした。
本発明のメイスリグナン又はその薬剤学的に許容可能な塩を、有効成分2%(W/V)を含むシロップは下記のような方法により製造した：本発明のメイスリグナンの酸付加塩2g、サッカリン0.8g及び糖25.4gを温水80gに溶解させた。前記溶液を冷却させ、これにグリセリン8.0g、香味料0.04g、エタノール4.0g、ソルビン酸0.4g及び適量の蒸留水を混合した。前記混合物に水を添加して100mlになるようにした。
＜1-3＞カプセル剤の製造
本発明のメイスリグナン50mg、乳糖50mg、澱粉46.5mg、タルク1mg及び適量のステアリン酸マグネシウムを混合し、これを硬質ゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を製造した。
本発明のメイスリグナン50mg、乳糖50mg、澱粉46.5mg、タルク1mg及び適量のステアリン酸マグネシウムを混合し、これを硬質ゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を製造した。
＜1-4＞注射液剤の製造
有効成分10mgを含む注射液剤は次のような方法により製造した：本発明のメイスリグナンの塩酸塩1g、塩化ナトリウム0.6g及びアスコルビン酸0.1gを蒸留水に溶解させ、100mlを製造した。前記溶液を瓶に入れ、20℃で30分間加熱して滅菌させた。
有効成分10mgを含む注射液剤は次のような方法により製造した：本発明のメイスリグナンの塩酸塩1g、塩化ナトリウム0.6g及びアスコルビン酸0.1gを蒸留水に溶解させ、100mlを製造した。前記溶液を瓶に入れ、20℃で30分間加熱して滅菌させた。
以上説明した通り、本発明のメイスリグナンはPPARのリガンドとして作用して、PPARを活性化することから、PPARにより媒介される疾患を予防及び治療する効果を有する。従って、本発明のメイスリグナンは糖尿病及び糖尿合併症のようなPPARにより媒介される疾患を、予防及び治療する目的で使用できる。
Claims (2)
- PPARにより媒介される疾患を治療するための薬剤を製造するための下記化学式(Ｉ)のメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩の有効量の使用であって、
前記PPARにより媒介される疾患は第２型糖尿病（NIDDM;non-insulin-dependent diabetes mellitus）、高インシュリン症（hyperinsulinemia）、肥満（obesity）、高血糖症（hyperglycemia）、高脂質症（hyperlipidemia）、Ｘ症候群（syndrome X）、高コレステロール症（hypercholesterolemia）、動脈硬化症（atherosclerosis）、高血圧（hypertension）、インシュリン抵抗性（insulin resistance）、代謝異常症候群（dysmetabolic syndrome）、糖尿合併症（diabetic complications）、糖恒常性損傷（impaired glucose homeostasis）、耐糖能損傷（impaired glucose tolerance）、高中性脂肪血症（hypertriglyceridemia）、骨多孔症（osteoporosis）、及び糖尿腎臓病からなる群より選ばれることを特徴とする使用。
- PPARにより媒介される疾患を治療するための薬剤を製造するための下記化学式(Ｉ)のメイスリグナン又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む、PPARにより媒介される疾患を治療するための薬剤の調整に用いるための組成物であって、
前記PPARにより媒介される疾患は第２型糖尿病（NIDDM;non-insulin-dependent diabetes mellitus）、高インシュリン症（hyperinsulinemia）、肥満（obesity）、高血糖症（hyperglycemia）、高脂質症（hyperlipidemia）、Ｘ症候群（syndrome X）、高コレステロール症（hypercholesterolemia）、動脈硬化症（atherosclerosis）、高血圧（hypertension）、インシュリン抵抗性（insulin resistance）、代謝異常症候群（dysmetabolic syndrome）、糖尿合併症（diabetic complications）、糖恒常性損傷（impaired glucose homeostasis）、耐糖能損傷（impaired glucose tolerance）、高中性脂肪血症（hypertriglyceridemia）、骨多孔症（osteoporosis）、及び糖尿腎臓病からなる群より選ばれることを特徴とするPPARにより媒介される疾患を治療するための薬剤の調整に用いるための組成物。
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