WO2004096276A9 - 糖取り込み能増強剤 - Google Patents

糖取り込み能増強剤

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Definitions

  • the present invention provides an enhanced sugar uptake ability to a warm-blooded animal cell, comprising one or more HMG-CoA reductase inhibitors as an active ingredient; a sugar to a warm-blooded animal cell in the presence of insulin.
  • Increased uptake treatment of diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance or gestational diabetes; treatment or prevention of diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, coronary artery disease); and insulin resistance
  • Treatment of diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, gestational diabetes possibly diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, coronary artery disease) due to sexual syndrome
  • a pharmaceutical composition and
  • the present invention relates to a method for treating or preventing diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, and coronary artery disease) caused by the disease.
  • Blood glucose is determined mainly by the balance between glucose uptake in peripheral tissues such as muscle and fat and glucose production in the liver. Insulin secreted from the pancreas in response to blood sugar levels promotes glucose uptake in these peripheral tissues and suppresses hepatic sugar production, thereby maintaining blood sugar homeostasis. When diabetes or the like develops due to an increase in insulin resistance, the action of insulin is attenuated, causing abnormalities in the blood glucose level control function. As a result, the hyperglycemic state continues to cause glycotoxicity throughout the body, and severe hyperglycemia causes diabetic complications such as retinopathy and neuropathy.
  • Drugs that enhance glucose uptake in peripheral tissues have the effect of improving hyperglycemia by promoting glucose metabolism, resulting in diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (Homko, CJ et al., Diabetes, 2003, Vol. 52,. 487-491; Giannoukakis, N, et al., Biodrugs, 2002, Vol. 16, p. 149-173) ).
  • Insulin resistance is related to glucose uptake in peripheral tissues, and improving insulin resistance It is known to promote glucose uptake in peripheral tissues (Vazquez, M.
  • drugs that improve insulin resistance by acting on the function of insulin and enhance glucose uptake in peripheral tissues can be attributed to diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, gestational diabetes caused by insulin resistance syndrome. Or for the treatment or prevention of diabetic complications.
  • HMG-CoA reductase inhibitor is a warm-blooded animal cell It is not known to exhibit a sugar uptake-enhancing effect.
  • HMG-CoA (3-hydroxy-13-methyldartalyl-1-CoA) reductase inhibitor is well known as a therapeutic agent for hyperlipidemia (eg, US Pat. No. 4,346,227).
  • Statins are typical HMG_CoA reductase inhibitors, and various clinical studies have confirmed their disease-preventing effects in humans. For example, prapassin has been reported to show an inhibitory effect (preventive effect) of arteriosclerosis, coronary artery disease and diabetes in a clinical trial in patients with hyperlipidemia (for example, Mac ahon, S. et al., Circulation, 1998, Vol. 97, p. 1784-1790; Shepherd, J. et al., Lancet, 2002, Vol. 360, p. 1623-1630; Freeman, DJ et al., Circulation, 2001. Year, Vol. 103, p.357-362).
  • HMG-CoA reductase inhibitors have a therapeutic effect on diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, or gestational diabetes, and a therapeutic or preventive effect on diabetic complications .
  • HMG-CoA reductase inhibitor has an excellent glucose uptake effect on warm-blooded animal cells and enhances glucose uptake ability into warm-blooded animal cells; Enhanced glucose uptake into warm-blooded animal cells; treatment of diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance or gestational diabetes; treatment of diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, coronary artery disease) Or prevention; and treatment of diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, coronary artery disease) due to insulin resistance syndrome Alternatively, they have found that they are useful as pharmaceutical compositions for prevention, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to an enhancer of glucose uptake into warm-blooded animal cells, which comprises one or more HMG-CoA reductase inhibitors as an active ingredient; Enhancement of glucose uptake; treatment of diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance or gestational diabetes; treatment or prevention of diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, coronary artery disease); and For the treatment or prevention of diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, coronary artery disease) caused by insulin resistance syndrome A pharmaceutical composition; and
  • a method for treating or preventing diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, or diabetic complications including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease caused by resistance syndrome provide.
  • the present invention is a.
  • a pharmaceutical composition for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal cells comprising one or more HMG-CoA reductase inhibitors as an active ingredient;
  • a pharmaceutical composition for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin which comprises one or more HMG-CoA reductase inhibitors as an active ingredient;
  • HMG—A drug whose CoA reductase inhibitor is selected from the group consisting of brapastatin, oral bath chin, simpastatin, full pastatin, ceribas uvtin, atorpastatin, pitapastatin, and rospastatin (1) or the pharmaceutical composition of (2),
  • HMG-CoA reductase inhibitor is a water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor.
  • HMG-Co A reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravathatin and rosuvathin.
  • One or more drugs selected from the group consisting of pravastatin, oral pastatin, simpastatin, flupastatin, ceribastatin, atorpastatin, pistapastatin, and rospastatin
  • pravastatin for the treatment of diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance or gestational diabetes, or for the treatment or prevention of diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) Composition,
  • diabetes hyperglycemia, impaired glucose tolerance or gestational diabetes caused by insulin resistance syndrome, which contains one or more water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or treatment or prevention of diabetic complications including retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, coronary artery disease caused by insulin resistance syndrome,
  • the HMG_Co A reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of brapastatin, oral bath, simpastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorpastatin, pipapastatin, and rospastatin.
  • brapastatin a drug selected from the group consisting of brapastatin, oral bath, simpastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorpastatin, pipapastatin, and rospastatin.
  • One or more drugs selected from the group consisting of prapassin, oral pastatin, simpastatin, flubasin, seripastatin, atorbasin, pisunpastin, and rosuvastin Administer an effective amount to warm-blooded animals to treat diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance or gestational diabetes due to insulin resistance syndrome, or diabetic complications due to insulin resistance syndrome (retinopathy, nephropathy) , Neurosis, cataract, coronary artery disease)
  • Diabetes hyperglycemia, impaired glucose tolerance due to insulin resistance syndrome, in which an effective amount of one or more water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors is administered to a warm-blooded animal Or a method of treating gestational diabetes or treating or preventing diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) caused by insulin resistance syndrome,
  • the HMG_CoA reductase inhibitor which is an active ingredient compound of the present invention, is not particularly limited as long as it is a compound exhibiting an HMG-CoA reductase inhibitory action.
  • No. 2240 U.S. Pat.No. 4,346,227)
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 57-16337 U.S. Pat.No. 4,231,938
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 56-122375 U.S. Pat.No. 4,444,784
  • JP-A-60-500015 US Patent No. 4739073
  • JP-A-1-216974 US Patent No.
  • JP-A-3-58967 (US Patent No.5273995) HMG-C described in JP-A 1-279866 (US Pat. Nos. 5,854,259 and 5,856,336) or JP-A 5-178841 (US Pat. No. 5,260,440).
  • a compound having A reductase inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof Or oral pastatin, simpastatin, full pastatin, seripastin, atorpastatin, pitapastatin, or rosuvastin, more preferably pravastin or rosuvastin, and most preferably Is Brapastatin.
  • the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors which are the active ingredient compounds of the present invention
  • water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin, oral spastatin and the like are preferable.
  • the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor comprises a phosphate buffer (pH 7.0 to 8.0, preferably pH 7.0 to 7.5, more preferably PH7.0).
  • the logarithm of the partition coefficient measured between 1-octanol is 1.0 or less (preferably 0.5 or less, more preferably, HMG—Co A reductase inhibitor (McTaggart, F. et al., The American Journal of Cardiology, 2001, Vol. 87, ⁇ ⁇ 28B-32B; Chapman, MJ et al., Atherosclerosis Supplements, 2002) Shimada, Y. ⁇ , Progress in Medicine, 1998, Vol. 18, p.
  • partition coefficient (n-octanol / water), 0 ECD guidelines for testing of chemicals, Section 1, hysical chemical properties, Paris, 1981, .107,; Shimada, Y. et al., Progress in Medicine, 1998, Volume 18, .957-962] or similar It can be measured by the same method.
  • pravastatin or a derivative thereof, or rospastatin or a derivative thereof is also suitable.
  • the present invention The pravastatin derivative is a compound having an HMG-CoA reductase inhibitory activity described in JP-A-57-2240 (US Pat. No. 4,346,227) or a pharmacologically acceptable derivative thereof.
  • a derivative of rosuvastin, which is a salt or ester is a compound having an HMG-CoA reductase inhibitory activity or a compound thereof described in JP-A-5-78841 (US Pat. No. 5,260,440). It is a pharmacologically acceptable salt or ester.
  • Pravastatin is described in (+)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, described in JP-A-57-2240 (US Pat. No. 4,346,227)). 6S, 8S, 8aR) -6-Hydroxy-2-methyl-8-[(S) -2-methylbutyryloxy] -1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1-naphthyl] hepne
  • An acid including a pharmacologically acceptable salt or ester thereof (for example, the monosodium salt of brapastatin described above);
  • Oral pastatin is described in (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -l, 2, 3, 7 described in JP-A-57-163374 (US Pat.
  • Ceribastin is described in (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -2, 6- described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-216974 (U.S. Pat.
  • Methylethyl -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxyheptanoic acid, and its pharmacologically acceptable salts or esters (for example, the above-mentioned 12 calcium salt of atorvastatin).
  • atorvastatin is described in JP-A-279866 (US Pat. Nos. 5,854,259 and 5,856,336).
  • HM G—Co A reductase inhibitor When the above HM G—Co A reductase inhibitor has an incorrect carbon, its racemate, optical isomer, and mixture thereof are all converted to HM G—C of the present invention. o Included in reductase inhibitors. The hydrate of the above-mentioned HMG-CoA reductase inhibitor is also included in the HMG-CoA reductase inhibitor of the present invention.
  • HMG-C0A reductase inhibitor which is an active ingredient compound of the present invention
  • one compound can be used alone, and two or more compounds can be used. When two or more compounds are used, they can be used simultaneously, or they can be used separately at a later time.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention can be prepared by known methods [for example, JP-A-57-2240 (U.S. Pat. No. 4,346,227) and JP-A-57-163374] (U.S. Pat.No. 4,231,938), JP-A-56-122375 (US Pat. No. 4,444,784), JP-A-60-500015 (US Pat. No. 216974 (U.S.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor which is an active ingredient of the present invention
  • a medicine pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases
  • it may be administered as the active ingredient itself.
  • a formulation such as an emulsion, orally, or It can be administered parenterally (preferably orally) as preparations such as injections, suppositories or patches.
  • formulations include excipients, binders, disintegrants, lubricants,? It is manufactured by a well-known method using additives such as L agent, stabilizer, flavoring agent, diluent, and solvent for injection.
  • Excipients can be, for example, organic or inorganic excipients.
  • Organic excipients include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha-monostarch, dextrin, and lipoxymethyl starch; Cell derivatives such as cellulose, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked carboxymethylcellulose sodium; gum arabic; dextran; or pullulan
  • Inorganic excipients include, for example, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, silicate derivatives such as magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; Alternatively, it may be a sulfate such as calcium sulfate.
  • the binder may be, for example, a compound of the above-mentioned excipients; gelatin; polypinylpyrrolidone; or polyethylene glycol.
  • the disintegrant may be, for example, a compound of the excipients described above; a chemically modified starch or cellulose derivative, such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch; or a crosslinked polypinylpyrrolidone.
  • Lubricants include, for example, talc; stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate and magnesium stearate; colloidal silica; waxes such as veegum and gay wax; boric acid; glycol; DL leucine; Potassium salts such as adipic acid; sodium salts of sodium salts such as sodium benzoate; sulfates such as sodium sulfate; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic anhydride, silicic acid Silicates such as hydrates; or starch derivatives in the excipients mentioned above.
  • narcotics include colloidal clays such as bentonite and veegum; metal hydroxides such as magnesium oxide and aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate; Cationic surfactants such as danibenzalkonium; or polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sucrose butter It can be a non-ionic surfactant such as a fatty acid ester.
  • colloidal clays such as bentonite and veegum
  • metal hydroxides such as magnesium oxide and aluminum hydroxide
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate
  • Cationic surfactants such as danibenzalkonium
  • Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; Thimerosal; acetic anhydride; or sorbic acid.
  • Flavoring agents can be, for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors and the like.
  • the diluent can be, for example, water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • the injection solvent can be, for example, water, ethanol, or glycerin.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor which is an active ingredient of the present invention, can be administered to warm-blooded animals (particularly humans).
  • the dose varies depending on the patient's condition, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 100 mg (per dose).
  • the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 100 mg (per dose).
  • a lower limit of 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and an upper limit of 10 O mg (preferably , 5 O mg) can be administered to an adult 1 to 6 times daily depending on the condition.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor which is an active ingredient of the present invention, is used in warm-blooded animal cells (preferably, adipocytes of warm-blooded animals) in the presence or absence of insulin (preferably, In the presence of insulin), has an excellent sugar (glucose) uptake-enhancing action, and enhances sugar uptake in warm-blooded animal cells (preferably, fat cells of warm-blooded animals); warm blood in the presence of insulin Enhanced glucose uptake into animal cells (preferably fat cells of warm-blooded animals); treatment of diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance or gestational diabetes; diabetic complications (retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract) And diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract) due to insulin resistance syndrome , Coronary artery disease As a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of, preferably, the enhancement of glucose uptake into warm-blooded animal
  • the preadipocyte cell line 3T3-L1 was purchased from American Type Culture Collection (ATCC). 3T3-L1 was seeded on a collagen-coated 24-well plate and grown in a growth medium (DMEM, 25 mM glucose, 10% FCS, 100 u / ml penicillin-0.1 mg / ml streptomycin) at 37 ° C until saturation was reached. and they were cultured under conditions of 53 ⁇ 4 C0 2. Five days after the cell growth became saturated, the medium was supplemented with 1 M insulin, 0.5 m 3-isobutyl-trimethylxanthine and M dexamethasone (DMEM, 25 mM glucose, 10% FCS, 100 u / ml).
  • test compound which is hardly soluble in water was used after dissolving in DMS0.
  • the test compound easily soluble in water was dissolved in sterilized water, and the same amount of DMS0 as that used for the test compound which was hardly soluble in water was added thereto before use.
  • the test compound may be dissolved in ethanol, shaken if necessary, and then added with a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution. After sufficient differentiation of 3T3-L1 into adipocytes, a test compound was added to the medium to a final concentration of 10 M, and the cells were cultured for 72 hours. '
  • KRBH buffer NaCl 6. 91g / l, KC1 0. 37g / l, MgS0 4 -73 ⁇ 40 0. 30g / l, CaCl 2 - 2
  • the sugar uptake measurement was performed by the following method. That is, 0.1 Ci3 ⁇ 42-doxydalcos was added to the medium, the medium was removed after 10 minutes, and the medium was washed with a phosphate buffer (Phosphate-Buffered Sine: PBS, pH 7.). The washed cells were lysed by adding 200 IN aqueous sodium hydroxide solution to the cells. 160/1 of the cell lysate is mixed with 4ral liquid scintillation counter cocktail Hionic Fluor (PerkinElmer), and the radioactivity in the cell lysate is measured using a liquid scintillation counter (Packard). It was measured.
  • a phosphate buffer Phosphate-Buffered Sine: PBS, pH 7.
  • the washed cells were lysed by adding 200 IN aqueous sodium hydroxide solution to the cells. 160/1 of the cell lysate is mixed with 4ral liquid scintillation counter cocktail Hionic Fluor (PerkinElmer), and the radioactivity in
  • the amount of radioactivity counted 3 H 2-de O carboxymethyl glucose was used as an index of glucose-up inclusive of the cells.
  • the amount of sugar uptake into cells was 1.9-fold (P ⁇ 0.001) in the case of using brapastatin as the test compound, compared to the control group.
  • the active ingredient of the present invention HMG-CoA reductase inhibitor
  • Pravas powder was added to F2 powder at 0.03% and 0.06% (wt / t), adjusted to be uniform, and fed individually to individual cages. Food and general behavior were checked at least once daily.
  • Glucose CI I-Test I-I (I-I) was used to measure blood glucose.
  • the C57BL / ks; j-db / db mice (n 5) in the group that received prapassin in a diet for 2 weeks and the group that did not receive them were fasted for 16 hours from the day before the start of the test.
  • a glucose solution 0.5 g / l was intraperitoneally administered to 2 g / kg intraperitoneally, immediately before the administration, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, and 120 minutes after the initiation. Blood was collected from the tail vein and blood glucose levels were measured.
  • the adipose tissue after removal was always treated under the condition of 37 ⁇ .
  • the fat tissue is cut into small pieces with scissors, and a medium containing lmg / ml collagenase I ( ⁇ synthon) (DMEM, ImM sodium pyruvate, 25 mM Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, lOOu / ml penicillin 0.1 mg / ml streptomycin) and shaken at 37 ° C, 80 rpm.
  • DMEM medium containing lmg / ml collagenase I ( ⁇ synthon)
  • BSA lOOu / ml penicillin 0.1 mg / ml streptomycin
  • adipocyte suspension was prepared in the same manner as described above.
  • the sugar uptake test was performed as follows. Add the above cell suspension 100, medium 90 and insulin solution ( ⁇ ) to a polystyrene tube with gentle stirring so that adipocytes are evenly distributed to each tube, and incubate at 30 ° C for 30 minutes . Thereafter, 0.6 t Ci of 3 H-labeled 2-deoxyglucose was added, and the mixture was further reacted for 30 minutes.
  • the cell suspension after the reaction was transferred to a pen tube containing silicone oil and immediately centrifuged. The upper oil layer containing fat cells was cut out with a knife and transferred to a glass vial containing 4 ml of a liquid scintillation counter cocktail Honic Fluor (Perkin Elmer), and the radioactivity specific activity was measured. The measured amount of radioactivity of 3 ⁇ 42-deoxyglucose was used as an index of the amount of sugar taken up into cells.
  • the blood glucose level was significantly lower in the prapassin administration group than in the non-administration group (411 mg / dl in the non-administration group and 324 mg / dl in the administration group).
  • the blood glucose level was significantly lower in the prapascithin administration group than in the non-administration group (517 mg / dl in the non-administration group and 342 mg / dl in the administration group).
  • the pravastatin-administered group had higher insulin sensitivity than the non-administered group, and had an increased glucose uptake ability.
  • the glucose uptake of the administration group was 1.4 times that of the non-administration group
  • the glucose uptake of the administration group was 2.0 times that of the non-administration group.
  • the active ingredient of the present invention the HM G—C 0 A reductase inhibitor
  • Enhancement of glucose uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin ; treatment of diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance or gestational diabetes; diabetic complications (retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, coronary artery) Treatment or prevention of diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, It is useful as a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of coronary artery disease (including coronary artery disease).
  • a Hensiel mixer Mitsubishi Chemical
  • the obtained kneaded material is dried at 60 ° C. for 1 hour using a through-air dryer.
  • the obtained dried product was sized by a power mill (Dalton) equipped with a ⁇ lmm screen, and 129.35 parts of the obtained granules and 0.65 part of magnesium stearate (Nippon Oil & Fats) were mixed in a V-shaped mixer. (Tokuju Seisakusho). The resulting mixture is tableted to produce tablets with a diameter of 7.0.

Description

糖取り込み能増強剤 [技術分野]
本発明は、 1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、 温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増 強；糖尿病、 高血糖瘅、 耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神 経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防；および、 インスリン抵抗性症候群に起因 する糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全、 妊娠糖尿病、 もしくば、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神 経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療まだは予防のための医薬組成物、 ならびに、
1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を S血動物に投与する、温血動物 細胞への糖取り込み能増強;ィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強;糖尿病、 高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防；および、 インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、 高 血糖症、 耐糖能不全、 妊娠糖尿病、 もしくは、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防のための方法に関する。
[背景技術]
血糖値は、主に筋肉、脂肪等の末梢組織における糖取り込みおよび肝臓における糖産生のバラ ンスにより決定される。血糖値に応じて降臓から分泌されるインスリンは、 これらの末梢組織に おける糖取り込みを促進し、 また、肝臓における糖産生を抑制することにより、血糖値の恒常性 を維持している。インスリン抵抗性の増大に起因して糖尿病等を発症すると、インスリンの作用 が減弱して、血糖値制御機能に異常が生じる。 この結果、高血糖状態が続いて全身において糖毒 性を生じさせ、 重度の高血糖症は、 網膜症、神経症等の糖尿病合併症を引き起こす。末梢組織に おける糖取り込み能を増強する薬剤は、糖代謝を促進することにより、高血糖状態を改善する作 用を有し、 糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全、 妊娠糖尿病、 もしくは、 糖尿病合併症の治療または 予防に有用である (Homko, C. J.ら， Diabetes, 2003年， 第 52巻， . 487-491； Giannoukaki s, N,ら, Biodrugs, 2002年， 第 16巻， p, 149-173)。
1 ' ' ィンスリン抵抗性の亢進した病態、いわゆるィンスリン抵抗性症候群は、糖尿病の主原因とな る他、循環器系疾患 （動脈硬化症、 高血圧症等） または肥満のような生活習慣病の根本的原因で あると考えられている（McVeigh, G. E.ら， Current Diabetes Reports, 2003年，第 3卷， p.87-92； Chaudhuri A.ら， Current Diabetes Reports, 2002年，第 2巻， p.305-310;Sorisky A.ら， American Journal of Therapeutics, 2002年, 第 9巻， .516-521)0 インスリン抵抗性は、 末梢組織にお ける糖取り込み能と関連し、インスリン抵抗性を改善することが、末梢組織における糖取り込み 能を促進させることが知られている （Vazquez, M.ら， Methods & Findings in Experimental & Clinical Pharmacology, 2002年， 第 24巻， p.513-523)。 したがって、 インスリンの働きに作 用することによりインスリン抵抗性を改善し、末梢組織における糖取り込み能を増強する薬剤は、 インスリン抵抗性症候群に起因する、 糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全、 妊娠糖尿病、 もしくは、 糖尿病合併症の治療または予防に有用である。
これまで、ある種のキノン化合物または核酸誘導体が、末梢組織の細胞において糖取り込み能 増強作用を示すことが知られているが （例えば、 Zhang, B.ら， Science, 1999年， 第 284巻， p.974-977 ;Merri 11, G. F.ら， American Journal of Physiology- Endocrinology and Metabolism, 1997年， 第 273卷， P.E1107- E1112等）、 HMG— C o A還元酵素阻害剤が温血動物細胞への糖 取り込み能増強作用を示すことは、 知られていない。
HMG-CoA (3—ヒドロキシ一 3—メチルダルタリル一 C o A)還元酵素阻害剤は、高脂 血症治療薬としてよく知られている（例えば、米国特許第 4346227号明細書等)。スタチン類は、 代表的な HMG_ C o A還元酵素阻害剤であり、種々の臨床試験により、 ヒトでの疾患予防効果 が確認されている。 例えば、 プラパス夕チンは、 高脂血症患者を対象とした臨床試験において、 動脈硬化症、冠状動脈疾患および糖尿病の発症抑制効果（予防効果） を示すことが、 報告されて いる （例えば、 Mac ahon, S.ら， Circulation, 1998年， 第 97卷， p.1784-1790； Shepherd, J. ら， Lancet, 2002年, 第 360卷， p.1623-1630； Freeman, D. J.ら， Circulation, 2001年， 第 103巻, p.357-362等）。
しかしながら、 HMG— C o A還元酵素阻害剤が、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、もしくは、 妊娠糖尿病の治療効果、および、糖尿病合併症の治療または予防効果を示すことは、知られてい ない。
[発明の開示]
2
正された ¾ (規則 91) 本発明者らは、 HMG— C o A還元酵素阻害剤が、温血動物細胞への優れた糖取り込み熊増強 作用を有し、温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン存在下での温血動物細胞への糖取 り込み能増強；糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；糖尿病合併症（網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防；および、 インスリン抵抗性症候 群に起因する糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全、 妊娠糖尿病、 もしくは、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、冠動脈疾患を含む） の治療または予防のための医薬組成物として有用で あることを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、 1種または 2種以上の HM G— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、 温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増 強；糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神 経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防；およ 、 インスリン抵抗性症候群に起因 する糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全、 妊娠糖尿病、 もしくは、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神 経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防のための医薬組成物、 ならびに、
1種または 2種以上の HM G— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する、温血動物 細胞への糖取り込み能増強;ィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強;糖尿病、 高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；艙尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防；および、 インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、 高 血糖症、 耐糖能不全、 妊娠糖尿病、 もしくは、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防のための方法を提供する。
本発明は、
( 1 ) 1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する温血動物 細胞への糖取り込み能増強のための医薬組成物、
( 2 ) 1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するィンスリ ン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強のための医薬組成物、
( 3 ) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 ブラパスタチン、 口バス夕チン、 シンパスタチン、 フ ルパスタチン、 セリバス夕チン、 ァトルパスタチン、 ピタパスタチン、 および、 ロスパスタチン からなる群より選択される薬剤である （1 ) または （2 ) の医薬組成物、
( 4 ) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤である （1 ) または （2 ) の医薬組成物、 (5) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスバス夕チンからなる群より 選択される薬剤である （1) または （2) の医薬組成物、
(6) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、 プラパス夕チンである （1) または （2) の医薬組成 物、
(7) プラバス夕チン、 口パスタチン、 シンパスタチン、 フルパスタチン、 セリバス夕チン、 ァ トルパスタチン、 ピ夕パスタチン、および、 ロスパスタチンからなる群より選択される 1種また は 2種以上の薬剤を有効成分として含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿 病の治療、 または、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療 もしくは予防のための医薬組成物、
(8) プラパスタチン、 ロバスタチン、 シンバス夕チン、 フルパスタチン、 セリパスタチン、 ァ トルパスタチン、 ピタパスタチン、および、 ロスパスタチンからなる群より選択される 1種また は 2種以上の薬剤を有効成分として含有する、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血 糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、 または、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿 病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のための医 薬組成物、
(9) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、 糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、 または、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎 症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のための医薬組成物、
(10) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有す る、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治 療、または、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のための医薬組成物、
(11)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンおよびロスパスタチンから なる群より選択される薬剤である （9) または （10) の医薬組成物、
(12)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、 プラバス夕チンである （9)または（10) の医薬組成物、
(13) 1種または 2種以上の HMG— Co A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する温 血動物細胞への糖取り込み能増強のための方法、
(14) 1種または 2種以上の HMG— Co A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するィ ンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強のための方法、
(15) HMG_ Co A還元酵素阻害剤が、 ブラパスタチン、 口バス夕チン、 シンパスタチン、 フルバス夕チン、 セリバスタチン、 ァトルパスタチン、 ピ夕パスタチン、 および、 ロスパスタチ ンからなる群より選択される薬剤である （13) または （14) の方法、
(16) HMG_CoA還元酵素阻害剤が、水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤である （1 3) または （14) の方法、
(17) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンおよびロスパスタチンからなる群よ り選択される薬剤である （13) または （14) の方法、
(18) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、 ブラパスタチンである （13) または （14) の方 法、
(19) プラバス夕チン、 口パスタチン、 シンパスタチン、 フルパスタチン、 セリパスタチン、 ァトルパスタチン、 ピタパスタチン、および、 ロスパスタチンからなる群より選択される 1種ま たは 2種以上の薬剤の有効量を温血動物に投与する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊 娠糖尿病の治療、 または、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のための方法、
(20) プラパス夕チン、 口パスタチン、 シンパスタチン、 フルバス夕チン、 セリパスタチン、 アトルバス夕チン、 ピ夕パスタチン、および、 ロスバス夕チンからなる群より選択される 1種ま たは 2種以上の薬剤の有効量を温血動物に投与する、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、 高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、 または、ィンスリン抵抗性症候群に起因する 糖尿病合併症（網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のため の方法、
(21) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投 与する、 糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、 または、 糖尿病合併症 (網 膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のための方法、
(22) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投 与する、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病 の治療、 または、 インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白 内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のための方法、
(23)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンおよびロスパスタチンから なる群より選択される薬剤である （2 1) または （22) の方法、
(24)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、 プラバス夕チンである （21) または （2 2) の方法、 または、
(25) 温血動物がヒトである （13) '乃至 （24) のいずれかの方法である。
本発明の有効成分化合物である HM G _ C o A還元酵素阻害剤は、 HM G— C o A還元酵素阻 害作用を示す化合物であれば、 特に限定はなく、 例えば、 特開昭 57-2240 号公報 （米国特許第 4346227号明細書）、特開昭 57-16337 号公報（米国特許第.4231938号明細書）、特開昭 56-122375 号公報 （米国特許第 4444784号明細書)、 特開昭 60- 500015号公報 （米国特許第 4739073号明細 書)、 特開平 1-216974号公報 (米国特許第 5006530号明細書)、 特開平 3- 58967号公報 （米国特 許第 5273995号明細書）、特開平 1-279866号公報（米国特許第 5854259号及び第 5856336号明細 書)、 または、 特開平 5-178841号公報 （米国特許第 5260440号明細書） に記載された、 HMG— C o A還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステル であり得、 好適には、 プラパスタチン、 口パスタチン、 シンパスタチン、 フルパスタチン、 セリ パス夕チン、 ァトルパスタチン、 ピタパスタチン、 または、 ロスバス夕チンであり、 より好適に は、 プラバス夕チンまたはロスバス夕チンであり、 最も好適には、 ブラパスタチンである。 本発明の有効成分化合物である HMG— Co A還元酵素阻害剤において、プラバス夕チン、口 スパスタチン等のような水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤は、好適である。本発明におい て、水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤は、 リン酸緩衝液 (pH7.0乃至 8.0、好適には、 pH7.0 乃至 7.5、 より好適には、 PH7.0) と 1—ォクタノールの間で測定した分配係数の対数 [log (1 —ォクタノール相の試験物質濃度/緩衝液相の試験物質濃度)] が 1.0以下 （好適には、 0.5以 下、 より好適には、 0.0以下） である HMG— Co A還元酵素阻害剤である （McTaggart, F.ら， The American Journal of Cardiology, 2001 年， 第 87卷， ρ· 28B- 32B； Chapman, M. J.ら， Atherosclerosis Supplements, 2002年， p.33-37； Shimada, Y. β, Progress in Medicine, 1998 年， 第 18卷， p.957-962) o上記分配係数は、 常法 [Partition coefficient (n-octanol/water), 0ECD guidelines for testing of chemicals, Section 1, hysical chemical properties, Paris, 1981年， .107, ； Shimada, Y.ら， Progress in Medicine, 1998年, 第 18巻， .957-962] また はそれに準じた方法により、 測定することができる。
また、本発明の有効成分化合物である HMG— Co A還元酵素阻害剤において、プラバス夕チ ンもしくはその誘導体、 または、 ロスパスタチンもしくはその誘導体も好適である。本発明にお いて、 プラバスタチンの誘導体は、 特開昭 57-2240号公報（米国特許第 4346227号明細書） に記 載された、 HMG— C o A還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩 もしくはエステルであり、 ロスバス夕チンの誘導体は、 特開平 5-178841 号公報 （米国特許第 5260440号明細書） に記載された、 HMG— C o A還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれ らの薬理上許容される塩もしくはエステルである。
プラバスタチンは、 特開昭 57- 2240号公報 （米国特許第 4346227号明細書） に記載された、 (+) - (3R, 5R) -3, 5-ジヒドロキシ -7 - [ (1 S, 2S, 6S, 8S， 8aR) -6-ヒドロキシ- 2 -メチル- 8- [ (S) -2-メチ ルブチリルォキシ] - 1, 2, 6， 7, 8, 8a -へキサヒドロ- 1 -ナフチル]ヘプ夕ン酸であり、 その薬理上許 容される塩もしくはエステル （例えば、 上記ブラパスタチンの一ナトリウム塩等） を包含する。 口パスタチンは、 特開昭 57-163374号公報 （米国特許第 4231938 号明細書） に記載された、 (+) -（1 S， 3R, 7S, 8S， 8aR) -l, 2, 3, 7, 8, 8a-へキサヒドロ- 3, 7-ジメチル- 8 - [2- [ (2R, 4R) -テ卜ラヒド ロ- 4-ヒドロギシ- 6 -ォキソ - 2H-ピラン- 2-ィル]ェチル] -1 -ナフチル （S) -2-メチルブチレート であり、 その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。 シンパスタチンは、 特開昭 56-122375 号 公報 （米 国 特許第 4444784 号 明 細 書 ） に 記 載 さ れた 、 (+) -（1S， 3R, 7S, 8S， 8aR)-l, 2， 3, 7, 8, 8a -へキサヒドロ- 3， 7 -ジメチル- 8- [2- [(2R, 4R) -テトラヒド ロ- 4 -ヒドロキシ- 6-ォキソ -2H-ピラン -2-ィル]ェチル] - 1-ナフチル 2， 2-ジメチルプチレート であり、 その薬理上許容される塩もしぐはエステルを包含する。 フルパスタチンは、 特開昭 60-500015号公報 （米国特許第 4739073号明細書） に記載された、 (±) - (3R*, 5S*, 6E) -7-[3-(4- フルオロフェニル )-1- (1-メチルェチル)- 1Η-インドール- 2 -ィル] -3， 5-ジヒドロキシ -6-ヘプテ ン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記フルバ 夕チンのーナト リウム塩等） を包含する。 セリバス夕チンは、 特開平 1-216974号公報 （米国特許第 5006530号 明細書） に記載された、 （3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-フルオロフェニル ) -2, 6-ジ-（卜メチルェチル) - 5- メトキシメチルビリジン- 3-ィル] -3, 5-ジヒドロキシ- 6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容され る塩もしくはエステル（例えば、 上記セリパスタチンの一ナトリウム塩等） を包含する。 ァトル バス夕チンは、 特開平 3-58967 号公報 （米国特許第 5273995 号明細書） に記載された、 (3R, 5S) -7- [2- (4-フルオロフェニル） -5 -（1 -メチルェチル） - 3-フエニル- 4-フエニルァミノカル ポニル -1H-ピロ一ル- 1-ィル] -3, 5-ジヒドロキシヘプタン酸であり、 その薬理上許容される塩も しくはエステル（例えば、 上記アトルバスタチンの 1 2カルシウム塩等） を包含する。 ピタパ スタチンは、 特開平卜 279866号公報 （米国特許第 5854259号及び第 5856336号明細書） に記載 された、 ¾)-3,5-ジヒドロキシ-7-[4' - (4" -フルオロフェニル )-2' -シクロプロピルキノリン -3' -ィル ]-6-ヘプテン酸であり、 その薬理上許容される塩もしくはエステル （例えば、 上記ピ 夕パスタチンの 1 2カルシウム塩等） を包含する。 ロスバス夕チンは、 特開平 5- 178841号公 報（米国特許第 5260440号明細書） に記載された、 （+)- (3R，5S)- 7-[4- (4-フルオロフェニル )- 6 - イソプロピル- 2- (N-メチル -N-メ夕ンスルホニルァミノ）ピリミジン- 5-ィル] -3, 5-ジヒドロキシ -6(E)-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ロスパスタ チンの 1ノ2カルシウム塩等） を包含する。
以下に、 主な HMG— C o A還元酵素阻害剤の平面構造式を示す。
Figure imgf000011_0001
プラパス夕チン
Figure imgf000011_0002
セリバス夕チン アトルバス夕チン
Figure imgf000012_0001
ピタバス夕チン ロスバス夕チン 上記 HM G— C o A還元酵素阻害剤が不正炭素を有する場合には、そのラセミ体、光学異性体 およびそ ήらの混合物の全ては、 本発明の HM G— C o Α還元酵素阻害剤に包含される。 また、 上記 HM G— C o A還元酵素阻害剤の水和物も、本発明の HM G— C o A還元酵素阻害剤に包含 される。
本発明の有効成分化合物である HM G— C 0 A還元酵素阻害剤においては、 1種の化合物を単 独で用いることができ、 また、 2種以上の化合物を用いることもできる。 2種以上の化合物を用 いる場合には、 同時に用いることもでき、 また、 時間を置いて別々に用いることもできる。 本発明の有効成分である H M G— C o A還元酵素阻害剤は、 公知の方法 [例えば、 特開昭 57 - 2240号公報（米国特許第 4346227号明細書)、特開昭 57-163374号公報（米国特許第 4231938 号明細書)、特開昭 56- 122375号公報（米国特許第 4444784号明細書)、特開昭 60- 500015号公報 (米国特許第 4739073号明細書)、 特開平 1-216974号公報 （米国特許第 5006530号明細書)、 特 開平 3- 58967号公報 (米国特許第 5273995号明細書)、特開平 1-279866号公報 (米国特許第 5854259 号及び第 5856336号明細書)、 特開平 5-178841号公報（米国特許第 5260440号明細書）等] また はそれらに準じた方法に従い、 容易に製造することができる。
[産業上の利用可能性]
本発明の有効成分である HM G— C o A還元酵素阻害剤を医薬 (上記疾患の治療または予防の ための医薬組成物） として使用する場合には、それ自体を原末として投与することができ、 ある いは適宜の薬理上許容される、賦形剤、結合剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、 散剤、液剤、シロップ剤、 トローチ剤、懸濁剤もしくは乳剤等の製剤として、経口的に、または、 注射剤、 坐剤もしくは貼付剤等の製剤として、 非経口的に （好適には、 経口的に）投与すること ができる。
これらの製剤は、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 ？ L化剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希釈剤、 注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、 周知の方法で製造される。
賦形剤は、 例えば、 有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。 有機系賦形剤は、 例えば、 乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 アルファ一化デンプン、デキストリン、 力ルポキシメチルデンプンのようなデ ンプン誘導体；結晶セルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピル セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシ メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルポキシメチルセルロースナトリゥムのようなセル口 —ス誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、 プルランであり得る。 無機系賦形剤は、 例 えば、 軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシゥ ムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸 塩；または、 硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。
結合剤は、 例えば、 上記の賦形剤の化合物；ゼラチン；ポリピニルピロリドン；または、 ポリ エチレングリコールであり得る。
崩壊剤は、 例えば、 上記の賦形剤の化合物；クロスカルメロースナトリウム、 カルポキシメチ ルスターチナトリウムのような化学修飾された、 デンプンもしくはセルロース誘導体；または、 架橋ポリピニルピロリドンであり得る。
滑沢剤は、 例えば、 タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシ ゥムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、 ゲイロウのようなワックス類； 硼酸；グリコール； D Lロイシン；フマル酸、 ァジピン酸のような力ルポン酸類；安息香酸ナト リウムのような力ルポン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリ ゥム、 ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸 類；または、 上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。
乳ィ匕剤は、 例えば、 ベントナイト、 ビーガムのようなコロイド性粘土； 7酸化マグネシウム、 水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム のような陰イオン界面活性剤；塩ィ匕ベンザルコニゥムのような陽イオン界面活性剤；または、 ポ リオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂 肪酸エステルのような非ィオン界面活性剤であり得る。
安定剤は、例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エス テル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコー ル類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、 クレゾールのようなフエノール類；チメロサール； 無水酢酸；または、 ソルビン酸であり得る。
矯味矯臭剤は、 例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等であり得る。
希釈剤は、 例えば、水、 エタノール、 プロピレングリコール、 エトキシ化イソステアリルアル コール、 または、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。
注射剤用溶剤は、 例えば、 水、 エタノール、 または、 グリセリンであり得る。
本発明の有効成分である ,H.M G— C o A還元酵素阻害剤は、温血動物（特に、 ヒト） に投与す ることができる。その投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、 1回当たり下限 0 . l mg (好適には、 0 . 5 mg)、 上限 1 0 0 O mg (好適には、 5 0 O mg) を、 非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 0 . 0 l mg (好適には、 0 . 0 5 mg)、 上限 1 0 O mg (好適には、 5 O mg) を、 成人に対して、 1日当たり 1乃至 6回、 症状に応じて投与することが できる。 本発明の有効成分である HMG— C o A還元酵素阻害剤は、温血動物細胞（好適には、温血動 物の脂肪細胞）において、ィンスリンの存在下または不存在下 (好適には、ィンスリンの存在下）、 優れた糖 （グルコース）取り込み能増強作用を有し、 温血動物細胞 （好適には、 温血動物の脂肪 細胞） への糖取り込み能増強；インスリン存在下での温血動物細胞（好適には、 温血動物の脂肪 細胞） への糖取り込み能増強；糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；糖尿病 合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防；および、 イン スリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全、 妊娠糖尿病、 もしくは、 糖尿病 合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防のための医薬組 成物として、好適には、ィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強；糖尿病の治 療；糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防；ィ ンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；およ び、 インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈 疾患を含む）の治療または予防のための医薬組成物として、 より好適には、インスリン存在下で の温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；および、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症 (網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防のための医薬組成物と して、 さらに好適には、ィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン 抵抗性症候群に起因する糖尿病の治療；および、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併 症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防のための医薬組成物 として、 有用である。 また、 上記医薬組成物は、 好適には、 温血動物用であり、 より好適には、 ヒト用である。本発明の治療または予防のための医薬組成物は、好適には、治療のための医薬組 成物である。
[発明を実施するための最良の形態]
以下、 実施例および製剤例を示し、 本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、 これ らに限定されるものではない。 '
(実施例 1 ) 糖取り込み能増強作用 (in vi tro)
( 1 ) 細胞培養
前駆脂肪細胞株 3T3-L1は、 Amer ican Type Cul ture Col l ect ion (ATCC) より購入した。 3T3-L1 をコラ一ゲンコート処理した 24穴プレートに播種し、飽和状態になるまで生育培地（DMEM、 25mM グルコース、 10% FCS、 100u/mlペニシリン- 0. lmg/mlストレプトマイシン） で、 37°Cおよび 5¾ C02 の条件下で培養した。細胞増殖が飽和状態になつてから 5日後に、培地を 1 Mィンスリン、 0. 5m 3 -ィソブチル -卜メチルキサンチンおよび Mデキサメタゾンを添加した培地 （DMEM、 25mMグル コース、 10% FCS、 100u/mlペニシリン- 0. lmg/mlストレプトマイシン） に交換し、 細胞の分化を 開始した。 2日後、培地を インスリンを含む生育培地に交換し、 細胞を 2日間培養した。その 後、 培地を 3日おきに新しい生育培地に交換し、 分化開始から 10日目の 3T3-L1脂肪細胞を調整し た。
'水に難溶の試験化合物は、 DMS0に溶解して使用した。水に易溶の試験化合物は、滅菌水に溶解 した後、 上記水に難溶の試験ィ匕合物について用いたものと同量の DMS0を加えて使用した。 また、 水に難溶の試験化合物の場合は、試験化合物をエタノールに溶解して、必要に応じて振とうした 後、 0. 1N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて使用してもよい。 3T3-L 1を脂肪細胞に十分に分化させた後、 最終濃度が 10 Mになるように試験化合物を培地に 添加し、 細胞を 72時間培養した。 '
( 2 ) 糖取り込み測定
試験化合物で処理した後の細胞を、 KRBH緩衝液 [NaCl 6. 91g/l, KC1 0. 37g/l, MgS04-7¾0 0. 30g/l, CaCl2- 2H20 0. 19g/l , K2HP04 0. 21g/l, HEPES 25mM, NaHC03 2g/l， BSA (シグマ) 0. 1¾, ピルビン酸ナトリウム 0. l lg/l， 100u/mlペニシリン- O. lmg/inlストレプトマイシン]で洗浄した 後、 3. 5時間、 37°Cで培養した。 その後、 細胞にインスリンを添加し、 さらに細胞を 30分間培養 した。
糖取り込み測定は、 以下の方法で行った。 すなわち、 培地に 0. 1 Ci ¾ 2 -デォキシダルコ一 スを添加し、 10分後に培地を取り除き、 リン酸緩衝液 (Phosphate- Buf fered Sal ine : PBS、 pH7. ) で洗浄した。洗浄後の細胞に 200 の IN水酸化ナトリウム水溶液を添加し、細胞を溶解した。そ の細胞溶解液の 160 / 1を 4ralの液体シンチレ一シヨンカウンター用カクテル Hioni c Fluor (パー キンエルマ一） と混合し、細胞溶解液中の放射能量を液体シンチレーシヨンカウンタ一（パッカ —ド） で測定した。 カウントされた3 H 2-デォキシグルコースの放射能量を、 細胞中への糖取り 込み量の指標とした。細胞中への糖取り込み量は、試験化合物としてブラパスタチンを用いた^ では、 対照群に比較して、 1. 9倍 （Pく 0. 001) であった。
この結果より、本発明の有効成分である HMG— C o A還元酵素阻害剤は、温 動物細胞への 優れた糖取り込み能増強作用を有し、温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン存在下で の温血動物細胞への糖取り込み能増強；糖尿病の治療；糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防；および、 インスリン抵抗性症候群に起因する糖 尿病、 高血糖症、 耐糖能不全、 妊娠糖尿病、 もしくは、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防等のための医薬組成物として有用である。
(実施例 2 ) 糖取り込み能増強作用 （in vivo)
( 1 ) プラパス夕チンのマウスへの混餌投与
(i) 動物
C57BL/ksj-db/dbマウス （雄性、 5週齢） および KKAyマウス （雌 |生、 4週齢） を日本クレアよ り購入し、 1週間環境に馴化させた後、 実験に使用した。 飼育は 1ケージ 5匹で行い、 餌 （F2、 船橋農場） および水は自由摂食させた。 (i i) 日程
実験開始日に体重測定および採血を行い、 体重および血糖値を指標に、 1ケージ 5匹の 1群に 分けた。 採血は、 C57BL/ksj - db/dbマウスの場合は、 実験開始日、 4日目、 7日目、 および、 14 日目に、 KKAyマウスの場合は、 実験開始日、 4日目、 7日目、 14日目、 および、 28日目に行つ た。 採血において、 尾静脈よりへパリン処理したキヤビラリ一管 1本分の血液を採取した。
(i i i) 投与方法
プラバス夕チン粉末を F2粉末に 0. 03%および 0. 06% (wt/ t) になるように加え、 均一にな るよう調整し、個別ケ一ジにそれぞれ給餌した。餌および一般行動を毎日最低 1回チェックした。
(iv) 測定
血糖値は、 採血日に測定した。 血糖値の測定にはグルコース CI I-テストヮコ一 （ヮコ一） を 用いた。
( 2 ) ブラパスタチン投与マウスを用いたインスリン負荷試験
プラバス夕チンを 2週間混餌投与した群、および、非投与の群の C57BL/ksj - db/dbマウス（n=5) を 2時間絶食させた。各個体の体重を測定した後、インスリン（ヒュ一マリン、 リリー)を lu/kg で腹腔内投与し、 投与開始直前、 開始後 30分、 60分、 90分、 および、 120分に尾静脈より採血 し、 血糖値を測定した。
( 3 ) プラバス夕チン投与マウスを用いた糖負荷試験
プラパス夕チンを 2週間混餌投与した群、および、非投与の群の C57BL/ks;j- db/dbマウス（n=5) を試験開始前日より 16時間絶食させた。各個体の体重を測定した後、 グルコース溶液 (0. 5g/l) を 2g/kgになるように腹腔内投与し、 投与開始直前、 開始後 30分、 60分、 90分、 および、 120 分に尾静脈より採血し、 血糖値を測定した。
( 4 ) ブラパスタチン投与マウス由来の単離脂肪細胞を用レゝた糖取り込み能試験
(1)プラバス夕チンを 1週間投与した群、および、非投与の群の C57BL/ksj -db/dbマウス（n=5) より精巣周囲脂肪組織を摘出した。 摘出後の脂肪組織は、 常に 37^の条件下で扱った。 脂肪組 織をはさみで細かく切断し、 lmg/mlコラゲナーゼ I (ヮ一シントン）を含んだ培地（DMEM、 ImMピ ルビン酸ナトリウム、 25mM Hepes pH7. 4、 0. 1% BSA, lOOu/mlペニシリン一0. lmg/mlストレプト マイシン） を加え、 37°C、 80回転/分で振とうした。 反応後、 2. 5倍容量の上記培地を加え、 細 胞懸濁液を 260 mのメッシュに通して脂肪細胞をふるい分け、再度 100 mのメッシュに通して 脂肪細胞懸濁液を調整した。 C57BL/6Jマウス （正常マウス） について、 上記と同様に脂肪細胞懸濁液を調整した。
(i i)糖取り込み能試験は以下のように行った。脂肪細胞が各チューブに均等に分配されるよう に緩く撹拌しつつ上記細胞懸濁液 100 1、培地 90 し および、インスリン溶液 ΙΟ μ Ιをポリス チレンチューブに加え、 30°Cで 30分間培養した。 その後、 0. 6 t Ciの3 H標識した 2-デォキシグ ルコースを加え、 さらに 30分間反 )Sした。 反応後の細胞懸濁液を、 シリコンオイルを含むペン チューブに移し直ちに遠心した。脂肪細胞を含む上層のオイル層をナイフで切り出し、 4mlの液 体シンチレ一シヨンカウンタ一用カクテル Hi onic Fluor (パーキンエルマ一） を含むガラスバ ィアルに移し、 放射能比活性を測定した。 測定された ¾ 2-デォキシグルコースの放射能量を、 細胞中への糖取り込み量の指標とした。
( 5 ) 結果 ， 上記 （1 ) において、 肥満 2型糖尿病モデルである C57BL/ksj-db/dbマウスおよび KKAyマウ スに、糖尿病発症前よりブラパスタチンを投与した結果、顕著な血糖上昇抑制作用が観察された (C57BL/ksj-db/db マウス：非投与群 633mg/dl、 投与群 438mg/dl ； KKAyマウス：非投与群 521mg/dK 投与群 351mg/dl)。
上記 （2 ) におけるインスリン負荷試験では、 インスリン投与後 60分において、 プラパス夕 チン投与群は、非投与群よりも有意に血糖値を下げた (非投与群 411mg/dl、投与群 324mg/dl) 0 上記 （3 ) における糖負荷試験では、 インスリン投与後 60分において、 プラパス夕チン投与 群は、 非投与群よりも有意に血糖値を下げた （非投与群 517mg/dl、 投与群 342mg/dl)。
上記 （4 ) における C57BL/6Jマウスおよび C57BL/ksj-db/dbマウスの脂肪細胞において、 プ ラバスタチン投与群は非投与群よりインスリン感受性が亢進し、 糖取り込み能を上昇させた。 C57BL/6 Jマウスでは、投与群の糖取り込み量は非投与群の 1. 4倍、 C57BL/ksj- db/dbマウスでは、 投与群の糖取り込み量は非投与群の 2. 0倍であつた。
以上の結果より、本発明の有効成分である HM G—C 0 A還元酵素阻害剤は、温血動物細胞へ の優れた糖取り込み能増強作用を有し、温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン存在下 での温血動物細胞）への糖取り込み能増強；糖尿病、 高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の 治療；糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防； および、 インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全、妊娠糖尿病、 もし くは、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療または予防の ための医薬組成物として有用である。 (製剤例 1 ) 錠剤
ブラパスタチンナ ト リ ウム 1 0部、 乳糖 71. 55部、 低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース （LH21、 信越化学工業） 20部、 結晶セルロース (アビセル ΡΗ101、 旭化成工業） 20部、 および、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム （ノイシリン FU、 富士化学工業） 6. 5部をへンシ エルミキサー （三井鉱山） で混合した後、 得られた混合物に 10%ヒドロキシプロピルセル口一 ス （日本曹達） 水溶液 13部および適量の水を加え、 ヘンシェルミキサーで練合する。 得られた 練合物を通気乾燥機で 60°Cで、 1時間乾燥する。得られた乾燥物を φ lmmのスクリーンを装着し たパワーミル （ダルトン） で整粒して、 得られた顆粒 129. 35部およびステアリン酸マグネシゥ ム （日本油脂） 0. 65部を V字型ミキサー （徳寿製作所） で混合する。 得られた混合物を打錠し て、 径 7. 0匪の錠剤を製造する。

Claims

請求の範囲
1 . 1種または 2種以上の HMG— C 0 A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する温血動物 細胞への糖取り込み能増強のための医薬組成物。 .
2 . 1種または 2種以上の HMG— C 0 A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するィンスリ ン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強のための医薬組成物。
3 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラパスタチン、 口パスタチン、 シンパスタチン、 フ ルバスタチン、 セリバス夕チン、 ァ卜ルパスタチン、 ピ夕バス夕チン、 および、 ロスパス夕チン からなる群より選択される薬剤で る請求の範囲第 1項または第 2項の医薬組成物。
4. HM G - C o A還元酵素阻害剤が、水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤である請求の 範囲第 1項または第 2項の医薬組成物。
5 . HM G— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスバス夕チンからなる群より 選択される薬剤である請求の範囲第 1項または第 2項の医薬組成物。
6 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンである請求の範囲第 1項または第 2項 の医薬組成物。 '
7 . プラパスタチン、 口パスタチン、 シンバス夕チン、 フルパスタチン、 セリバス夕チン、 ァ トルパスタチン、 ピ夕パスタチン、および、 ロスバス夕チンからなる群より選択される 1種また
'は 2種以上の薬剤を有効成分として含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿 病の治療、 または、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療 もしくは予防のための医薬組成物。
8 . プラパスタチン、 口パスタチン、 シンパスタチン、 フルバス夕チン、 セリパス夕チン、 ァ トルパスタチン、 ピ夕 スタチン、および、 ロスパスタチンからなる群より選択される 1種また は 2種以上の薬剤を有効成分として含有する、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血 糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、 または、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿 病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のための医 薬組成物。
9 . 1種または 2種以上の水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、 糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、 または、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎 症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もし.くは予防のための医薬組成物。
1 0 . 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有す る、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治 療、または、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のための医薬組成物。
1 1 . 水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンおよびロスパスタチンから なる群より選択される薬剤である請求の範囲第 9項または第 1 0項の医薬組成物。
1 2 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである請求の範囲第 9項ま たは第 1 0項の医薬組成物。
1 3 . 1種または 2種以上の HMG _ C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する温 血動物細胞への糖取り込み能増強のための方法。
1 4. 1種または 2種以上の HM G— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するィ ンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強のための方法。
1 5 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 ブラパスタチン、 口パスタチン、 シンバス夕チン、 フルパスタチン、 セリパス夕チン、 アトルバスタチン、 ピタパスタチン、 および、 ロスバス夕チ ンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 1 3項または第 1 4項の方法。
1 6 . HMG - C o A還元酵素阻害剤が、水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤である請求 の範囲第 1 3項または第 1 4項の方法。
1 7 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスパスタチンからなる群よ り選択される薬剤である請求の範囲第 1 3項または第 1 4項の方法。
1 8 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである請求の範囲第 1 3項または第 1 4項の方法。
1 9 . プラパスタチン、 口パスタチン、 シンパスタチン、 フルパスタチン、 セリパスタチン、 ァトルパスタチン、 ピ夕パスタチン、および、 ロスパスタチンからなる群より選択される 1種ま たは 2種以上の薬剤の有効量を温血動物に投与する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊 娠糖尿病の治療、 または、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のための方法。
2 0 . プラパスタチン、 口パスタチン、 シンパスタチン、 フルバス夕チン、 セリパスタチン、 ァトルパスタチン、 ピ夕パスタチン、および、 ロスパスタチンからなる群より選択される 1種ま たは 2種以上の薬剤の有効量を温血動物に投与する、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、 高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、 または、ィンスリン抵抗性症候群に起因する 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のため の方法。
2 1 . 1種または 2種以上の水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投 与する、 糖尿病、 高血糖症、 耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、 または、 糖尿病合併症 （網 膜症、 腎症、 神経症、 白内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のための方法。
2 2 . 1種また【ネ 2種以上の水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投 与する、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病 の治療、 または、 インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経症、 白 内障、 冠動脈疾患を含む） の治療もしくは予防のための方法。
2 3 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスパスタチンから なる群より選択される薬剤である請求の範囲第 2 1項または第 2 2項の方法、。 '
2 4. 水溶性の HMG— C 0 A還元酵素阻害剤が、プラパスタチンである請求の範囲第 2 1項 または第 2 2項の方法。
2 5 . 温血動物がヒトである請求の範囲第 1 3項乃至第 2 4項のいずれかの方法。
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