KR20130064242A - 하이드록시비페닐 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨, 지방간, 또는 고지혈증 치료 및 예방용 조성물 및 건강기능식품 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하이드록시비페닐 유도체 (Hydroxybiphenyl derivates)를 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨, 지방간, 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 약학조성물 및 하이드록시비페닐 유도체를 함유하는 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증의 증상 개선을 위한 건강기능식품에 관한 것이다. 본 발명에 따른 하이드록시비페닐 유도체는 체중 감소, 지방 조직 감소, 혈당 강하, 간 조직 내 중성지방 축적 억제, 간의 트리글리세리드 감소, 및 혈중 콜레스테롤 강하 효과를 통해 비만, 당뇨, 지방간, 또는 고지혈증의 예방 및 치료와 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

하이드록시비페닐 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨, 지방간, 또는 고지혈증 치료 및 예방용 조성물 및 건강기능식품{Health food and Composition comprising hydroxybiphenyl derivatives for treating and preventing obesity, diabetes, fat liver, or hyperlipidemia}

본 발명은 하이드록시비페닐 유도체(Hydroxybiphenyl derivates)를 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 예방 및 치료용 약학조성물 및 하이드록시비페닐 유도체를 함유하는 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증의 증상 개선을 위한 건강기능식품에 관한 것이다.

비만은 유전적, 환경적, 정신적 요인 등에 의해 인체 내 에너지 밸런스가 무너져 생기는 질환으로 이미 전세계적으로 치유해야 할 “병”으로 인식되고 있으며, 생활 습관 변화, 산업화 등으로 인하여 그 환자 수가 지속적으로 증가하고 있는 추세이다. 세계보건기구(WHO) 보고에 의하면 현재 세계적으로 약 10억 인구가 과체중이며, 3억 인구가 BMI 가 30kg/m² 이상인 비만환자이다. 비만은 세계적으로 급격히 증가추세에 있으며, 비만자체가 위험하다기 보다는 비만으로 인해 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 심장 질환, 암 등의 합병증을 유발하기 때문에 비만 치료에 대한 수요가 꾸준히 증가하고 비만 치료제 시장의 잠재적 성장가능성이 크다 (Carmenrodrgue et al., NEJM. 341: 1097-1105, 1999). 이러한 경향은 전체 의료비의 5~10% 가량이 비만 분야에 사용되는 산업화된 국가들을 중심으로 빠르게 확산되고 있으나, 현실적으로 수요를 충족시켜 줄만한 효과적인 제품이 시장에 부족한 상황이기 때문에 비만치료제가 개발된다면 시장은 계속적으로 고성장을 기록할 것으로 예상된다.

비만의 원인으로는 유전적 요인, 식습관, 생활습관, 에너지 대사의 불균형 등이 있으며, 비만의 치료방법으로는 식사요법, 운동요법, 행동조절요법, 약물치료, 치아교정, 위절제술 등이 있다. 약물치료제는 식욕 억제제, 음식물 흡수 억제제, 열생성 촉진제 등으로 다양한 약제가 체중감량을 위하여 사용되고 있는데, 그 중 크게 지방 분해효소를 억제하여 체내로의 지방 흡수를 막는 로슈 (Roche)사의 ‘제니칼(Xenical)’과 중추신경계에 작용하여 식욕을 떨어뜨리는 애보트 (Abbott)사의 ‘리덕틸(Reductil)’이 시장을 주도하고 있다. 그러나 최근에 심각한 부작용으로 인하여 ‘리덕틸(Reductil)’은 시장에서 퇴출되었으며, ‘제니칼(Xenical)’도 지방변, 가스 생성, 지용성 비타민 흡수저하 등의 위장계 부작용을 일으켜 사용이 많이 제한되고 있어 현재는 비만 치료를 위한 뚜렷한 치료제가 없는 실정이다.

최근에는 영양소 또는 대사물질의 공급과잉에 의해 발생하는 염증반응에 대하여 최근 ‘메타플라메이션(metaflammation)’ 이라는 용어가 등장하고 비만을 ‘만성적이고 낮은 수준의 염증(chronic and low-level inflammation)’으로 해석하는 등 비만과 면역체계와의 상관관계에 대한 연구가 활발히 진행 중이다 (Tilg H et al., Nat Rev Immunol 6:772-783, 2006; Shoelson SE et al., Gastroenterology, 132:2169, 2007 ; Hotamisligil GS et al., Nature 444:860, 2007). 또한, 비만은 지방세포 전구물질의 집합과 새로운 지방세포의 분화를 포함하는 일련의 과정을 거쳐서 분화된 지방세포는 세포질 내에 중성지방을 저장함으로써 발생하게 된다. 이때, AMP-activated protein kinase(AMPK)는 세포 내 에너지 상태에 의존적으로 세포내의 탄수화물 대사 및 지질 합성대사를 조절하여 체내의 에너지 균형을 유지하는데 매우 중요한 역할을 하는 효소이다. 즉, AMPK의 활성화는 glucose transport 및 지방산 산화와 같은 에너지 생산을 증가시키는 경로를 촉진시키며, 이 경로가 작동하지 않을 경우 lipogenesis, protein synthesis, gluconeogensis가 초래되어 비만으로 진행된다(Apiradee S. et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 290:E925-932, 2006; Yun S. Lee et al., Diabetes 55:2256-2264, 2006; S. Fogarty et al., 1804(3):581-91, 2010 Eun Ju Kim et al., Mol Pharmacol 72:62-72, 2007). 이에, 염증반응 억제 작용을 하는 물질 및 AMPK 활성화 물질이 비만치료의 새로운 타켓으로 관심을 받고 있다.

또한, 비만으로 유도되는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)은 알코올 섭취와 무관하게 간에서 염증을 동반한 지방간 또는 단순 지방간, 지방간염, 간 섬유화, 간경화 등을 포함하는 넓은 의미의 질환을 말하는 것으로, 고지혈증, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성 등과 연관성이 높아 대사성 질환의 간 징후라고 볼 수 있다 (Bugianesi E et al., Diabetologia 48:634-642, 2005; Mensink RP et al., Curr Opin Lipidol 19:25-29, 2008). 이에 NAFLD의 치료를 위해서는 단일 요법 (monotherapy)만으로는 부족하며 여러 대사성 질환을 치료할 수 있는 치료제들의 복합 요법(combination therapy)이 필요하다고 보고되고 있다.

본 발명에서는 항균 작용을 나타낸다고 알려진 하이드록시비페닐 유도체 (hydroxybiphenyl derivates) (Wonjun Seo et al., Arch Pharm Res 9(3):127-130, 1986) 가운데 일부 화합물이 우수한 체중감소와 혈당강하 효과를 나타낼 뿐만 아니라 지방간과 고지혈증에 대한 치료 효과까지 갖고 있음을 밝혀 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증의 치료 및 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증의 증상 개선을 위한 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 항균 작용을 갖는 것으로 알려진 하이드록시비페닐 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 하이드록시비페닐 유도체를 함유하는 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 환자의 증상을 개선시키기 위한 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하이드록시비페닐 유도체 화합물인 2-알릴-p-페닐페놀, 6-알릴-o,o′-비페닐 또는 2,2′-디알릴-p,p′-비페놀 화합물을 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 예방 및 치료용 약학조성물 및 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 환자의 증상을 개선시키기 위한 건강기능식품을 제공한다.

하이드록시비페닐 유도체는 하이드록시기와 알릴기를 갖는 비페닐 구조의 화합물들로서, 2-알릴-p-페닐페놀, 6-알릴-o,o′-비페닐, 2,2′-디알릴-p,p′-비페놀 화합물이 항균 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Wonjun Seo et al., Arch Pharm Res 9(3):127-130, 1986).

놀랍게도 상기 하이드록시비페닐 유도체인 2-알릴-p-페닐페놀, 6-알릴-o,o′-비페닐 또는 2,2′-디알릴-p,p′-비페놀 화합물은 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타낸다.

상기 언급된 화합물들의 구조는 하기 화학식 1 내지 3과 같다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 하이드록시비페닐 유도체들은 AMPK(AMP activated protein kinase) 및 ACC(Acetyl-CoA carboxylation) 활성화시켜 지방 분해에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 체중 감소 효과, 지방 조직 감소 효과, 혈당 강하 효과, 간 조직 내 지방구축적 감소 효과, 간의 트리글리세리드 (triglyceride) 감소 효과, 및 혈중 LDL(Low density lipoprotein, 저밀도 지단백질) 감소 효과를 나타낸다. 또한, 고당 사료를 제공한 마우스에서도 추가적으로 혈당 강하 효과를 나타낸다.

상기 본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 3의 하이드록시비페닐 유도체들은 비만 뿐만 아니라 비만 합병증에 대한 치료 효과를 나타내어 비만, 당뇨, 지방간, 또는 고지혈증 치료제로 유용하며, 병의 진행 억제 및 예방에도 사용될 수 있고, 나아가 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증의 증상 개선을 위한 건강기능식품으로 유용하다.

본 발명에 따른 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 예방 및 치료에 관한 약학 조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있으며, 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 예방 및 개선을 목적으로 하는 건강기능식품 형태로 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 3의 하이드록시비페닐 유도체는 약학적으로 허용가능한 통상의 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 계면 활성제, 공용매, 감미제 등을 혼합하여 경구투여용 제제를 제조할 수 있다. 이때, 부형제로는 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 만니톨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소 등이 바람직하고, 결합제로는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등이 바람직하고, 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 크로스포비돈 등이 바람직하며, 활택제는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마르산나트륨 등이 바람직하다. 계면활성제로는 약학적으로 허용되는 폴리옥시에칠렌 소르비탄 지방산 에스테르류 , 폴리옥시에칠렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 마크로골 글리세롤하이드록시스테아레이트 및 라우릴 설폰산 나트륨 등이 있으며 이들을 단독 또는 2가지 이상의 복합물을 사용할 수 있다. 공용매로서는 프로필렌카르보네이트, 프로필렌글리콜, 에탄올, 트랜스큐톨 (Transcutol, 디에칠렌글리콜 모노에틸에테르), 글리코퓨롤(Glycofurol, 테트라하이드로퓨르퓨릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르) 및 폴리에칠렌글리콜류 등의 단독 또는 복합조성물을 사용 할 수 있다. 이들 중 바람직하게는 프로필렌카르보네이트, 프로필렌글리콜 및 폴리에칠렌글리콜류를 단독 또는 2가지 이상의 복합조성물을 사용할 수 있다.

본 발명은 경구투여용 제제로 환제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 액제 제형 등의 제조가 가능하며, 또한 본 발명은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조되며, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형으로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은 액제 제형으로 제조되는 경우에는 파우치, 음료 또는 다류로 제조될 수 있고, 식품의 주부원료로 하여 제조되거나 다른 식품에 첨가됨으로서 제조될 수 있다. 이 때 식품학적으로 허용되는 식품보조첨가제를 사용할 수 있다.

더불어, 본 발명에 따른 하이드록시비페닐 유도체 화합물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 성인 기준으로 투여량 0.01 mg/kg 내지 1000 mg/kg을 1일 1회 내지 수회에 나누어 복용하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 2-알릴-p-페닐페놀, 6-알릴-o,o′-비페닐 또는 2,2′-디알릴-p,p′-비페놀 화합물을 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 치료 및 예방용 약학조성물 및 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 개선을 위한 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.

도 1은 HepG₂ 세포에서 화학식 1 내지 3 화합물에 관한 AMPK와 ACC의 활성형(인산화된 형태) 단백질 발현량을 증가시키는 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 고지방식이를 제공하여 비만이 유도된 마우스에서 화학식 1 내지 3 화합물에 관한 체중증가 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 고지방식이를 제공하여 비만이 유도된 마우스에서 화학식 1 내지 3 화합물에 관한 지방조직의 감소 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 고지방식이를 제공하여 고혈당이 유도된 마우스에서 화학식 1 내지 3 화합물에 관한 혈당 개선 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 고지방식이 제공으로 인해 지방간이 유도된 마우스에서 화학식 1 내지 3 화합물에 관한 간 조직내 지방구 축적 억제 및 개선 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 고지방식이 제공으로 인해 간의 트리글리세리드가 높아진 마우스에서 화학식 1 내지 3 화합물에 관한 트리글리세리드 강하 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 고지방식이 제공으로 인해 혈중 LDL 콜레스테롤이 높아진 마우스에서 화학식 1 내지 3 화합물에 관한 혈중 LDL 콜레스테롤 강하 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 고당식이를 제공하여 고혈당이 유도된 마우스에서 화학식 1 내지 3 화합물에 관한 혈당강하 효과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1> AMPK 및 ACC 활성화 효과

본 발명에 따른 화합물이 지방대사에 관여하는 중요한 단백질인 AMPK와 ACC 활성화에 미치는 영향을 평가하였다.

AMPK와 ACC는 각각 인산화가 되면 지방합성을 억제하고, 축적된 지방을 소비하도록 에너지 대사를 조절한다. 간암 세포주인 HepG2 세포에 양성대조군으로 AMPK 활성화제로 밝혀져 있는 AICAR(aminoimidzole carboxamide ribonucleotide) 0.5mM, 및 화합물 1 내지 3을 25μM의 농도로 처리한 후, 웨스턴 블럿(Western blot) 방법으로 AMPK와 ACC의 인산화 정도를 확인하여 활성화 정도를 평가하여 도 1에 나타내었다.

도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 모두 AMPK, ACC의 인산화 정도를 증가시켰으며, AMPK와 ACC를 활성화시킴으로써 지방분해에 중요한 역할을 함을 시사한다.

< 실시예 2> 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서의 효과

C57BL/6 마우스(male, 4주령)를 ㈜오리엔트에서 입수하여 6주간 고지방식이 (high fat diet, 60% fat calorie, Diet Research #D12492)를 제공하며 비만을 유도하였고(DIO mice, diet induced obese mice), 정상 대조군은 일반식이 (Standard chow, 13.5% fat calorie, Lab diet #5001)를 제공하였다. 6주 경과 뒤, 체중에 따라 5개 시험군(군당 n=10)으로 나누고, 전 시험기간 동안 정상대조군(시험군 1) 마우스에는 일반식이를 공급하고 비만유도 마우스(시험군 2 내지 5)에는 고지방식이를 공급하여 dark : light 주기(12시간: 12시간 간격)로 유지해 주었으며 물은 자유롭게 섭취하도록 하였다. 실험군에 투여한 식이와 투여 용량, 투여 방법은 하기 표 1에 나타내었다.

1) 체중 측정

고지방식이로 6주간 비만을 유도한 C57BL/6 마우스를 표 1과 같이 시험군을 분리한 후 3% HPMC를 이용하여 현탁제인 액상제제 형태로 제조하여 시험물질을 8주간 투여하며 체중을 측정하여 표 2 및 도 2에 나타내었다. 3% HPMC의 placebo 효과와 투여 스트레스로 인한 체중 감소 효과를 보정하기 위해 vehicle 대조군에 3% HPMC를 매일 경구투여 하였다.

상기 표 2 및 도 2에 나타낸 결과와 같이, 정상 대조군은 8주간 체중이 7.5g 증가한 반면, 고지방식이 제공 vehicle 대조군은 14.2g 증가하여, 고지방식이를 계속 제공할 경우 일반식이를 제공할 경우보다 8주간 체중 증가량이 2배 정도 높아 본 시험 모델에서 고지방식이 제공 시 체중 증가 양상이 뚜렷함을 확인하였다.

이러한 비만 마우스 모델에 화합물 1 내지 3을 투여하였을 때, vehicle 투여군에 비해 유의적으로 체중 증가가 억제되어 비만 예방 및 치료제 또는 비만 증상 개선을 위한 건강기능식품으로 사용될 수 있음을 시사한다.

2) 지방조직 무게 측정

상기 실험 1)에서 8주간의 화합물 투여 종료 후, 모든 투여군의 지방조직 (epididymal fat, retroperitoneal fat)을 적출하여 무게를 측정하여 도 3에 나타내었다.

도 3에서, 부고환 지방(epididymal fat)과 복강지방(retroperitoneal fat)을 각각 측정한 결과, 일반식이를 한 대조군에 비해, 고지방 식이를 제공한 vehicle 대조군은 지방조직의 무게가 현저히 증가한 것을 확인되며, 반면에 화합물 1 내지 3을 투여한 모든 군에서 vehicle 대조군 대비, 지방조직 무게가 유의적으로 감소하였다.

이를 통해, vehicle 투여군에 비해 화합물 1 내지 3의 투여로 인한 체중 감소 효과가 주로 지방조직 무게 감소로 인한 것임을 알 수 있으며, 이러한 결과로부터 화합물 1 내지 3은 지방조직을 감소시킴으로써 비만 예방 및 치료제 또는 비만증상 개선을 위한 건강기능식품으로 사용될 수 있음을 시사한다.

3) 혈당 측정

비만과 당뇨는 대사성 질환으로, 상관관계가 매우 높은 질환이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 혈당 개선 정도를 알아보기 위해, 8주간의 약물투여 완료 후 공복 혈당을 측정하여 도 4에 나타내었다.

도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 5종의 화합물 투여결과, 본 발명에 따른 화합물은 vehicle 대조군 대비 유의적인 혈당 강하 효과를 보였다.

따라서, 본 발명에 의한 1 내지 3은 당뇨 예방 및 치료제 또는 당뇨 증상 개선을 위한 건강기능식품으로 사용될 수 있음을 시사한다.

4) 간 조직 사진

고지방 식이로 인한 간 조직내 지방 축적 정도를 확인하고, 화합물의 간 조직 내 지방 축적 억제에 대한 효과를 평가하였다. 부검 후 군당 5마리의 간을 추출하여 조직절편 제작 후 H&E 염색하여 지방구 분포 정도를 관찰하였다(도 5). 일반식이군은 간 조직내 지방구가 전혀 관찰되지 않았으나, 고지방식이를 한 vehicle 대조군은 지방구가 현저히 증가하였음을 확인할 수 있었다. 반면, 화합물 1 내지 3을 투여한 군은 약물의 효과로 인해 모두 vehicle 대비 우수한 효과를 보였다(표 3). 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물이 지방간 예방 및 치료제 또는 지방간 의 증상 개선을 위한 건강기능식품으로 사용될 수 있음을 시사한다.

5) 간에서의 트리글리세리드 ( TG ) 측정

고지방 식이로 인한 간 조직 내 지방 축적 정도를 확인하고, 화합물의 간 조직 내 지방 축적 억제에 대한 효과를 평가하였다.

부검 후 일정량의 간 조직을 취하여 분쇄한 후 Protease inhibitor cocktail(Sigma Co.)이 10% 포함된 Lysis 완충액(25 mM Tris/pH 7.4, 50mM NaCl, 0.5% Na-Deoxycholate, 2% Nonidet P-40, 0.2% SDS)1 ml을 넣고 상온에 10분간 둔 뒤 10,000 rpm에서 5분간 원심분리한 후 상등액을 취하였다. 얻어진 간조직 추출액은 마이크로 BCA 정량 키트(micro BCA assay kit, Thermo Scientific, cat #23232)을 이용하여 단백질을 정량하였다. 간 조직 내 트리글리세리드는 효소발색방법(BioVision #K622-100)을 사용하여 측정한 후, 단백질량으로 보정하였다.

그 결과 본 발명에 따른 화합물은 고지방식이로 인해 현저히 증가된 트리글리세리드 수치를 유의적으로 감소시킴을 확인할 수 있었다(도 6). 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물은 지방간 예방 및 치료제 또는 지방간의 증상 개선을 위한 건강기능식품으로 사용될 수 있음을 시사한다.

6) 혈중 LDL 측정

고지방 식이 제공으로 인한 지방 조직의 증가는 혈중 콜레스테롤, 특히 LDL 콜레스테롤 증가와 같은 혈중 지질 수치의 악화와 밀접한 관계에 있으며, 이러한 측정치들은 고혈압, 당뇨, 고지혈증과 같은 성인병의 중요한 지표가 된다. 본 발명에 따른 화합물의 혈중 LDL 콜레스테롤 수치 개선 정도를 알아보기 위해, 혈청 내 있는 콜레스테롤을 측정하였다. 그 결과, 고지방식이로 인해 혈중 LDL 콜레스테롤 수치가 높아진 반면, 본 발명에 따른 화합물을 투여한 군에서 LDL 콜레스테롤 수치가 현저히 개선되었음을 확인할 수 있다(도 7). 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물이 혈중 지질을 강하시킴으로써 고지혈증 치료제 또는 고지혈증의 증상 개선을 위한 건강기능식품으로 사용될 수 있음을 시사한다.

< 실시예 3> 고당식이를 제공한 마우스에서 혈당 강하 효과

고지방식이 모델에서 우수한 혈당 강하 효과를 나타낸 본 발명의 화합물 중 화학식 1과 화학식 3 화합물의 고당식이에서 혈당 강하 효과를 추가적으로 확인하기 위하여 고당식이(High sucrose diet)를 6주간 제공한 마우스에 상기 화학식 1과 화학식 3 화합물을 1일 1회 경구투여로 각각 8주간 투여한 후 혈당을 측정하였다. 고당식이를 제공한 마우스는 혈당이 정상군에 비해 유의적으로 증가 하였는데, 본 발명에 따른 화학식 1과 화학식 3 화합물을 8주간 투여한 결과 거의 정상 수준으로 회복되었다(도 8). 이를 통해, 고당식이 제공으로 인해 혈당이 높아진 마우스에서 화학식 1과 화학식 3 화합물은 혈당강하 효과가 있음을 확인하였다. 이러한 결과로부터 본 발명에 따른 화합물은 당뇨 치료제 또는 당뇨 증상 개선을 위한 건강기능식품으로 사용될 수 있다.

< 실시예 4> 급성독성시험

본 발명에 따른 화합물의 급성독성을 시험하기 위하여 식품의약품안전성고시 의약품 등의 독성시험기준 별표 1의 단회투여독성시험법에 근거하여 실시하였다. 6주령의 암수 SD 랫드에 화합물 1 내지 3을 2,000 mg/kg 용량으로 단회 투여하고 3일간 관찰하였고, 폐사율에 근거하여 화합물 1을 1,000 mg/kg 용량으로 수컷 랫드에 투여한 후 3일간 관찰하였다. 시험기간 동안 독성평가 지표로서 폐사율, 임상증상, 체중 및 부검소견을 관찰하였다. 그 결과 본 발명에 따른 화학식 1 화합물을 2,000 mg/kg 용량으로 투여한 수컷랫드 3마리 중 2마리가 폐사하였고, 그 외의 다른 동물에서는 폐사가 관찰되지 않았다. 본 시험결과, 화학식 1 화합물의 LD₅₀는 암컷은 > 2,000 mg/kg, 수컷 1,000 - 2,000 mg/kg로 나타났고, 화학식 2 내지 3 화합물의 LD₅₀는 암수컷 모두 > 2,000 mg/kg인 것으로 판정되었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 랫드에서 1,000 mg/kg의 용량까지 경구 투여 시 독성변화를 나타내지 않았고, 안전한 약물임과 동시에 건강기능식품으로 유용함을 알 수 있다.

< 제제예 1> 정제의 제조

2-알릴-p-페닐페놀 60 mg

규산칼슘 20 mg

유당 130 mg

미결정셀룰로오스 100 mg

스테아린산마그네슘 적량

탈크 적량

코팅제 적량

상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.

< 제제예 2> 캅셀제의 제조

6-알릴-o,o′-비페닐 60 mg

유당 160 mg

전분 적량

통상의 캅셀제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조한다.

< 제제예 3> 연질캅셀제의 제조

2,2'-디알릴-p,p'-비페놀 60mg

Tween 80 175mg

PEG400 190mg

Propylene carbonate 100mg

Propylene gylcol 적량

Poloxamer 407 적량

통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조한다.

< 제제예 4> 음료의 제조

꿀 0.26 중량%, 치옥토산아미드 0.0002 중량%, 니코틴산아미드 0.0004 중량%, 염산리보플라빈나트륨 0.0001 중량%, 염산피리독신 0.0001 중량%, 이노시톨 0.001 중량%, 오르트산 0.002 중량% 및 물 89.7362 중량%와 2,2′-디알릴-p,p′-비페놀 10 중량%을 배합하여 통상의 방법으로 음료를 제조하였다.

Claims (2)

1. 하기 화학식 1 내지 화학식 3 화합물 중에서 선택되는 하이드록시비페닐 유도체 화합물을 유효성분을 함유하는 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 치료 및 예방용 약학조성물.
   <화학식 1>
   

   

   
   
   <화학식 2>
   

   

   
   
   <화학식 3>
   

   

   
   
2. 하기 화학식 1 내지 화학식 3 화합물 중에서 선택되는 하이드록시비페닐 유도체 화합물을 함유하는 비만, 당뇨, 지방간 또는 고지혈증 증상의 개선을 위한 건강기능식품.
   <화학식 1>
   

   

   
   
   <화학식 2>
   

   

   
   
   <화학식 3>
   

   

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