JP6553375B2 - Ucp−1発現促進剤 - Google Patents
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Description
(1)PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなるUCP−1発現促進剤。
(2)PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる褐色脂肪化促進剤。
(3)PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなるエネルギー消費促進剤。
(4)PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる体脂肪蓄積抑制剤。
(5)PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる肥満予防又は改善剤。
(6)PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる糖尿病予防又は改善剤。
(7)PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる高脂血症予防又は改善剤。
(8)PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせて摂取又は投与すること、又はPPARγ活性化剤の摂取又は投与とSmad3を阻害するための処置を組み合わせることを特徴とする、非治療的UCP−1発現促進方法、非治療的褐色脂肪化促進方法、非治療的エネルギー消費促進方法、非治療的体脂肪蓄積抑制方法、非治療的肥満予防又は改善方法、非治療的糖尿病予防又は改善方法、又は非治療的高脂血症予防又は改善方法。
PPARγ活性化剤としては、例えば下記構造式で表わされるロシグリタゾン(BRL49653)(J Biol Chem. 1995 Jun 2;270(22):12953-6.)、ピオグリタゾン(J Biol Chem. 1995 Jun 2;270(22):12953-6.)の他、ネトグリタゾン(Bone. 2006 Jan;38(1):74-84.)、ダルグリタゾン(J Pharmacol Exp Ther 305:1173-1182)、シグリタゾン(J Biol Chem. 1995 Jun 2;270(22):12953-6.)、エングリタゾン(J Biol Chem. 1995 Jun 2;270(22):12953-6.)、トログリタゾン(Eur J Biochem. 1996 Jul 1;239(1):1-7.)、リヴォグリタゾン(Ann Pharmacother. 2013 Jun;47(6):877-85.)、FK-614(Metabolism. 2005 Sep;54(9):1250-8.)、Tesaglitazar(AZ-242)(Structure. 2001 Aug;9(8):699-706.)、Ragaglitazar (J Med Chem. 2001 Aug 2;44(16):2675-8.)、Prostaglandin D2、J2、delta12-prostaglandin J2、15-Deoxy-delta 12, 14-prostaglandin J2(Cell. 1995 Dec 1;83(5):803-12.)、docosahexaenoic acid、eicosapentaenoic acid、 linolenic acid、linoleic acid、arachidonic acid(Mol Endocrinol. 1997 Jun;11(6):779-91.)、Telmisartan(Acta Diabetol. 2005 Apr;42 Suppl 1:S9-16.)、Carsonic acid (Planta Med. 2006 Aug;72(10):881-7.)、FMOC−L−ロイシンおよびその誘導体(特表2004−501896号公報)、アリールオキシ酢酸置換基を有するN−置換インドール、デヒドロジオイゲノールA、デヒドロジオイゲノールB、マグノロール、オレアノール酸、ベツリン酸(特開2005−97216号公報)、ロスマリン酸誘導体(特開2006−273741号公報)、モノアシルグリセロールまたはその誘導体(特開2008−106040号公報)、ジンゲロール類またはその誘導体(特開2008−285438号公報)、ショウガ(特開2010−106001号公報)、ジフェニルエテン誘導体(特開2012−116799号公報)、炭素鎖長20〜22の高度不飽和脂肪酸の水酸化誘導体(国際公開第2002/102364号)、GW1929(Diabetes. 1999 Jul;48(7):1415-24)、nTZDpa(Mol Endocrinol. 2003 Apr;17(4):662-76.)、乳酸菌処理物(国際公開第2013/084971号)、醤油粕(特開2009−242382号公報)、クルクミン(Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:470975. doi: 10.1155/2013/470975.)等が挙げられる。
また、後記参考例に示すように、植物タンニン、ルテオリン、ローズマリー抽出物、白茶抽出物、マリアアザミ抽出物、ログウッド色素、ピーナツ種皮抽出物、ライチポリフェノール、リンゴポリフェノール、ウーロン茶抽出物、及びオールスパイスには、Smad3阻害作用があることが確認されており、植物タンニン、ルテオリン、ローズマリー又はその抽出物、白茶又はその抽出物、マリアアザミ又はその抽出物、ログウッド色素、ピーナツ種皮又はその抽出物、ライチポリフェノール、リンゴポリフェノール、ウーロン茶又はその抽出物、及びオールスパイスを本発明のSmad3阻害剤として用いることができる。このうち、植物タンニン、ローズマリー又はその抽出物、オールスパイス又はその抽出物、またはルテオリンが好ましい。
すなわち、PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤或いはSmad3を阻害する処置との併用は、UCP−1発現を促進するため或いは脂肪細胞を褐色化するために使用すること、例えばUCP−1発現促進剤又は褐色脂肪化促進剤として使用することができ、また、当該UCP−1発現促進剤又は褐色脂肪化促進剤を製造するために使用することができる。
また、「褐色脂肪化促進」とは、白色脂肪の褐色脂肪化を誘導又は促進する、あるいは、前駆脂肪細胞から褐色脂肪(細胞)への分化を誘導又は促進することを意味し、「褐色脂肪化」とは、白色脂肪の形質が褐色脂肪に特徴的な形質に転化する、あるいは前駆脂肪細胞から褐色脂肪(細胞)に特徴的な形質を有する脂肪細胞を誘導することをいう。具体的には、組織学的には、褐色脂肪細胞に特異的な細胞径の小型化、あるいは多房性の中性脂肪蓄積構造などを呈する、あるいはミトコンドリアが増加する、あるいは、mRNAまたは蛋白質レベルで、褐色脂肪細胞のマーカー分子として知られるUCP−1を発現していることが挙げられる。
また、Smad3阻害剤の含有量は、製剤全質量の0.01質量%以上、好ましくは0.1質量%以上、更に好ましくは1.0質量%以上であり、そして95質量%以下、好ましくは80質量%以下、更に好ましくは60質量%以下である。また、0.01〜95質量%、好ましくは0.1〜80質量%、更に好ましくは1.0質量%〜60質量%が挙げられる。
また食品は、サプリメントのように、上記の経口投与製剤と同様、錠剤形態、丸剤形態、カプセル形態、液剤形態、シロップ形態、粉末形態、顆粒形態等であってもよい。
また、上記製剤は、任意の投与計画に従って投与され得るが、1日1回〜数回に分け、数週間〜数ヶ月間継続して投与することが好ましい。
また、投与又は摂取対象としては、それを必要としている若しくは希望している動物であれば特に限定されないが、エネルギー消費促進、体脂肪蓄積抑制、または肥満予防又は改善を必要とする若しくは希望するヒトが挙げられる。
<1>PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなるUCP−1発現促進剤。
<2>PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる褐色脂肪化促進剤。
<3>PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなるエネルギー消費促進剤。
<4>PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる体脂肪蓄積抑制剤。
<5>PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる肥満予防又は改善剤。
<6>PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる糖尿病予防又は改善剤。
<7>PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる高脂血症予防又は改善剤。
<8>UCP−1発現促進剤、褐色脂肪化促進剤、エネルギー消費促進剤、体脂肪蓄積抑制剤、肥満予防又は改善剤、糖尿病予防又は改善剤、または高脂血症予防又は改善剤を製造するためのPPARγ活性化剤とSmad3阻害剤の組み合わせの使用。
<9>UCP−1発現促進、褐色脂肪化促進、エネルギー消費促進、体脂肪蓄積抑制、肥満予防又は改善、糖尿病予防又は改善、または高脂血症予防又は改善に使用するためのPPARγ活性化剤とSmad3阻害剤の組み合わせ。
<10>PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてその有効量を投与又は摂取すること、又はPPARγ活性化剤の摂取又は投与とSmad3を阻害するための処置を組み合わせることを特徴とするUCP−1発現促進方法、褐色脂肪化促進方法、エネルギー消費促進方法、体脂肪蓄積抑制方法、肥満予防又は改善方法、糖尿病予防又は改善方法、または高脂血症予防又は改善方法。
<11>前記<1>〜<10>において、PPARγ活性化剤は、ロシグリタゾン又はピオグリタゾンである。
<12>前記<1>〜<10>において、PPARγ活性化剤は、ショウガ又はその抽出物、ナツメグまたはその抽出物、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、エレミ又はその抽出物、クローブ又はその抽出物、シトロネラ又はその抽出物、ベイ又はその抽出物、シンナモン又はその抽出物、アシタバカルコン、ロベージ又はその抽出物、ダバナ又はその抽出物、ケシの実又はその抽出物、アサの実又はその抽出物のいずれか1以上である。
<13>前記<1>〜<12>において、Smad3阻害剤は、SIS3である。
<14>前記<1>〜<12>において、Smad3阻害剤は、植物タンニン、ルテオリン、ローズマリー又はその抽出物、白茶又はその抽出物、マリアアザミ又はその抽出物、ログウッド色素、ピーナツ種皮又はその抽出物、ライチポリフェノール、リンゴポリフェノール、ウーロン茶、又はオールスパイスのいずれか1以上である。
<15>前記<8>において、使用は非治療的使用である。
<16>前記<10>において、方法は非治療的方法である。
<17>前記<10>において、投与又は摂取の対象は、エネルギー消費促進、体脂肪蓄積抑制、肥満予防又は改善、糖尿病予防又は改善、または高脂血症予防又は改善を必要とする若しくは希望するヒトである。
<18>前記<1>〜<17>において、PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を医薬品或いはサプリメントとして経口投与する場合の成人1人当たりの1日の投与量は、PPARγ活性化剤として1mg以上、好ましくは5mg以上、さらに好ましくは15mg以上、そして10g以下、好ましくは5g以下、さらに好ましくは1g以下であり、Smad3阻害剤として、1mg以上、好ましくは5mg以上、さらに好ましくは15mg以上、そして10g以下、好ましくは5g以下、さらに好ましくは1g以下である。
(1)脂肪細胞の単離および培養
Wistarラット (SLC、♂、8週齢)を用いた。食餌は、標準固形飼料CE−2(オリエンタル酵母工業)を自由摂食させ、水道水を自由摂水させた。飼育環境は、室温を23±2度、湿度を55±10%とし、明期を7〜19時とした。
上記ラットをイソフルラン麻酔下にて開腹し、腹部皮下脂肪を摘出した。脂肪組織をメスにて細切後、0.5mg/mLコラゲナーゼ溶液中に懸濁し、37℃で15分間インキュベートすることで細胞を分離分散させた。適宜培地を加え、速やかに1000rpm、5分間遠心し上清を除去した。沈殿として得られた間質血管系画分(SVF;stromal vascular fraction)を培地に懸濁し、これを脂肪組織由来の前駆培養細胞とした。
培地は、10% fetal bovine serum(FBS,AusGeneX)および100 units/mL penicillin(invitrogen)、100μg/mL streptomycin(invitrogen)を添加したhigh glucose DMEM(SIGMA)を使用し、37℃、5%CO2条件下にて培養した。
得られた前駆培養細胞を、I型コラーゲンにてコートした12穴プレートに播種し、翌日PPARγ活性化剤(ロシグリタゾン(Rosi)(和光純薬)、1μM)および/あるいはSmad3阻害剤(SIS3(SIGMA)、10μM)を添加した。
Total RNAの抽出は、RNeasy Mini Kit (Qiagen) を用いて定法に従い行った。逆転写は、High Capacity RNA−to−cDNA Kit(アプライドバイオシステム)を用いて定法に従い行った。
得られたcDNA(30ng/well)を鋳型として、7500 Fast Real−Time PCR System(アプライドバイオシステム)を用いて定量的PCRを行った。UCP−1遺伝子の発現量は、36B4遺伝子発現量を内部標準として補正した。
(1)動物およびその飼育
C57BL/6Jマウス(SLC、♂、10週齢)を体重が均等になるように2群に分けた。食餌は、標準固形飼料CE−2(オリエンタル酵母工業)を自由摂食させ、水道水を自由摂水させた。飼育環境は、室温を23±2℃、湿度を55±10%とし、明期を7〜19時とした。
ソムノペンチル1/13希釈溶液を10mL/kg体重にて腹腔内投与した後、鎮痛剤ペンタゾシンを1mg/kg体重にて皮下注射した。背部を毛刈り後、以下の被験化合物を充填した浸透圧ポンプAlzet(DURECT)を皮下に埋め込むことで、持続投与した。尚、各被験化合物は50%DMSO/20%エタノール/30%水溶液に溶解して用いた。
<被験化合物>
第1群:対照群
第2群:PPARγ活性化剤(ロシグリタゾン(Rosi)(和光純薬)、5mg/kg体重/日)+Smad3阻害剤(SIS3(SIGMA)、5mg/kg体重/日)
Total RNAの抽出は、RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen)を用いて定法に従い行った。逆転写は、High Capacity RNA−to−cDNA Kit(アプライドバイオシステム)を用いて定法に従い行った。
逆転写反応により得られたcDNA(30ng/well)を鋳型として、7500 Fast Real−Time PCR System(アプライドバイオシステム)を用いて定量的PCRを行った。UCP−1遺伝子の発現量は、36B4遺伝子発現量を内部標準として補正した。
組織にLysis bufferを加えホモジナイズした。3000rpm、4℃、5分間の遠心により固化した脂肪層を除去した後、12000rpm、4℃で10分間遠心した上清をタンパク質溶液として得た。
SDS−PAGEには、1レーンあたりタンパク質10μg分、4xSDS Sample buffer (Novagen)を1/4容量含む調製サンプルに対し、95℃で5分間熱変性をかけたものを用いた。Immun−BlotTM PVDF Membrane(BioRad)に転写し、以下の手順でブロッキング、抗体反応を行い、ECL prime western blotting detection system(Amersham)を用いて感光、バンドを検出した。
↓ TBS−Tにて洗浄
一次抗体 / Can Get SignalTM solution1 (TOYOBO),O/N (4℃)
↓ TBS−Tにて洗浄
二次抗体 / Can Get SignalTM solution2 (TOYOBO), 1時間 (室温)
↓ TBS−Tにて洗浄
検出
※ TBS−T; 0.1% Tween20/Tris Buffered Saline (TBS)
一次抗体:anti−UCP−1(Abcam ♯23841),1000倍希釈
anti−α−tubulin(Cell signaling ♯2144),1000倍希釈
二次抗体:anti−rabbit IgG, HRP linked(GEヘルスケア),1000倍希釈
以下のプロトコルに従い、鼠蹊部皮下脂肪について、UCP−1の免疫組織化学的染色を行った。組織の固定には、10%ホルマリン溶液を用いた。抗体はanti−UCP−1(abcam ♯23841) を用いた。
<プロトコル>
1)パラフィン切片をキシレンにより脱パラフィン、アルコール,水洗し、PBSに浸漬
2)Dako Target Retrieval solution, pH9(10×)でMW処理5分
3)PBS洗浄後、1%過酸化水素メタノール,室温30分
4)1次抗体300倍,反応時間室温60分
5)PBS洗浄後、Anti−Rabbit Envision ,室温30分
6)PBS洗浄後、DABにて発色、ヘマトキシリンで核染色し、脱水、透徹、封入。
※PBS洗浄は5分×3回
一次抗体:ab23841(abcam社)
二次抗体:EnvisionTM K4003(DAKO社)
DAB :K3468(Dako社)
Dako Target Retrieval solution, pH9:S2367(DAKO社)
(1)動物およびその飼育
C57BL/6J(SLC、♂、7週齢)に、60kcal%脂肪含有高脂肪飼料(リサーチダイエット)を自由摂食、水道水を自由飲水させた。10週間後、平均体重が均等になるように4群に分けた。飼育環境は、室温を23±2℃、湿度を55±10%とし、明期を7〜19時とした。
ソムノペンチル1/13希釈溶液を10mL/kg体重にて腹腔内投与した後、鎮痛剤ペンタゾシンを1mg/kg体重にて皮下注射した。背部を毛刈り後、以下の剤を充填した浸透圧ポンプAlzet(DURECT)を皮下に埋め込むことで、剤を持続投与した。尚、各被験化合物は50%DMSO/20%エタノール/30%水溶液に溶解して用いた。
<被験化合物>
第1群:対照群
第2群:PPARγ活性化剤(ロシグリタゾン(Rosi)(和光純薬)、5mg/kg体重/日)+Smad3阻害剤(SIS3(SIGMA)、5mg/kg体重/日)
術後13日目に、以下の方法で、経口糖・脂質負荷試験を行った。
糖・脂質混合乳剤として、10%グルコースおよび10%コーン油を含有する以下の溶液を、超音波処理にて乳化したものを用いた。
<糖・脂質混合乳剤の組成>
グルコース 1g
コーン油 1g
卵黄レシチン 0.1g
脂肪酸不含BSA 0.4g
蒸留水 total 10mL
絶食12時間後、イソフルラン麻酔下にて補綴し、10mL/kg体重量の糖・脂質混合乳剤をゾンデにて経口投与した。0、15、30、60、120分後に、イソフルラン麻酔下で眼窩より採血すると共に、血糖値を測定した。血糖値は、簡易血糖値測定器アキュチェックアビバ(ロシュ)および測定用試験紙アキュチェックアビバストリップII(ロシュ)にて測定した。また、採血した血液より10000rpm、4℃、6分間の遠心処理にて血清を分取し、血中インスリン濃度をインスリン測定キット(森永生化学研究所)、血中トリグリセリド濃度をTG E−テスト(和光純薬)、血中遊離脂肪酸濃度をNEFA C−テスト(和光純薬)にて測定した。
AUCは、最低測定値を底辺とした曲線下面積として算出した。結果を図4に示す。
(1)Smad3リン酸化に与える影響
i)HEK293細胞を6well dishに3x105 cells/wellとなるように播種し、5% charcoal−treated FBS含有DMEM中で一晩培養した。翌日、下記表1に示す各素材を終濃度0.002%(ルテオリンは2μM)(低濃度サンプル)あるいは終濃度0.01%(ルテオリンは10μM)(高濃度サンプル)にてそれぞれ添加した無血清DMEMに交換した。2時間後、0.03μg/mL TGFβを添加し20分間インキュベートした細胞について、培地を除去しPBSで洗浄後回収した。
回収した細胞にLysis bufferを加えよくホモジナイズした。氷上に15分間静置後、超音波にて破砕し、12000rpm、4℃で10分間遠心した上清をタンパク質溶液として得た。
SDS−PAGEには、一レーンあたりタンパク質25mg分、4xSDS Sample buffer (Novagen)を1/4容量含む調製サンプルに対し、95℃で5分間熱変性をかけたものを用いた。Immun−BlotTM PVDF Membrane (BioLad)に転写し、以下の手順でブロッキング、抗体反応を行い、ECL prime western blotting detection system (Amersham) を用いてタンパク質の検出を行った。内部標準として、αtubulinとSmad3について、併せて検出を行った。
↓ TBS−Tにて洗浄
一次抗体 / Can Get SignalTM solution1 (TOYOBO),O/N (4℃)
↓ TBS−Tにて洗浄
二次抗体 / Can Get SignalTM solution2 (TOYOBO), 1時間 (室温)
↓ TBS−Tにて洗浄
検出
※ TBS−T; 0.1% Tween20/Tris Buffered Saline (TBS)
Protease inhibiter cocktail (1/1000量、SIGMA)
Phosphatase Inhibitor Cocktail 1 (1/100量、SIGMA)
Phosphatase Inhibitor Cocktail 2 (1/100量、SIGMA)
anti−phospho Smad3(Cell signaling ♯9520),1000倍希釈
anti−α−tubulin(Cell signaling ♯2144),1000倍希釈
二次抗体:anti−rabbit IgG, HRP linked(GEヘルスケア),1000倍希釈
アフリカミドリザル腎細胞株CV−1をプレートにまき、DMEM(5%チャコール処理ウシ胎児血清)中で1日培養した。ホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流にGAL4結合配列を含むレポータープラスミド(pG5−Luc;invitrogen)と、ヒトPPARγ2リガンド結合部位(NCBI Ref Seq NM_015869,nt703−1606)をpBINDベクター(Promega)に挿入したpBIND−PPARγ−LBDとを同時にトランスフェクション試薬(Superfect Transfection Reagent;QIAGEN)を用いて上記細胞に導入した。pBIND−PPARγ−LBDベクターは、細胞に導入するとPPARγ2リガンド結合部位とGAL4結合配列に結合する部位との融合蛋白質を発現する。当該融合蛋白質は、PPARγ2リガンドと結合することにより、その下流のホタルルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化する。よって、ホタルルシフェラーゼ活性を測定することによって、PPARγ2リガンドの結合量を決定することができる。また当該ベクターにはウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子が組み込まれているので、ウミシイタケルシフェラーゼ活性を測定することにより、当該ベクターの導入効率を求めることができる。ベクター導入の3時間後、培養液をDMEM(5%チャコール処理ウシ胎児血清)に交換し、さらに2時間後、培養液を下記表2に示す素材をそれぞれ記載の終濃度にて添加した無血清DMEM培地に交換した。約16時間培養後、PBSにて細胞を洗浄し、Dual Luciferase Reporter Assay System (Promega)を用いてホタルおよびウミシイタケのルシフェラーゼ活性を測定することにより、PPARγ活性化作用を評価した。尚、PPARγ活性化作用は以下のように定義した。PPARγ活性化作用=(pG5lucによる蛍ルシフェラーゼ活性)/(GAL4−PPARγ−LBDによるウミシイタケルシフェラーゼ活性)
尚、結果はコントロールにおけるルシフェラーゼ活性を1とし、それに対する相対値で示した。
Claims (5)
- PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなるUCP−1発現促進剤であって、
PPARγ活性化剤がロシグリタゾンであり、Smad3阻害剤がSIS3である、UCP−1発現促進剤。 - PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる体脂肪蓄積抑制剤であって、
PPARγ活性化剤がロシグリタゾンであり、Smad3阻害剤がSIS3である、体脂肪蓄積抑制剤。 - PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる肥満予防又は改善剤であって、
PPARγ活性化剤がロシグリタゾンであり、Smad3阻害剤がSIS3である、肥満予防又は改善剤。 - PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる糖尿病予防又は改善剤であって、
PPARγ活性化剤がロシグリタゾンであり、Smad3阻害剤がSIS3である、糖尿病予防又は改善剤。 - PPARγ活性化剤とSmad3阻害剤を組み合わせてなる高脂血症予防又は改善剤であって、
PPARγ活性化剤がロシグリタゾンであり、Smad3阻害剤がSIS3である、高脂血症予防又は改善剤。
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JP2016027013A (ja) | 2016-02-18 |
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