WO2019078663A2 - 아연염, 시클로-히스프로 및 항당뇨 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes, which comprises a zinc salt, a cyclo-heptane and an anti-diabetic drug as an active ingredient.
  • Diabetes is the glucose-regulating hormone secreted from the pancreas's beta cells. Insulin, which does not produce the required amount in the body, or insulin does not function properly in the cells, glucose in the blood is not used as energy and accumulated in the blood, And is a symptom in which urine sugar is detected.
  • diabetes is divided into insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes), depending on whether insulin is required for treatment.
  • Type 2 diabetes is non-insulin dependent diabetes mellitus, which is caused by insufficient insulin action or insufficient insulin resistance due to insulin resistance. 90% of all diabetics belong to type 2 diabetes, And it is also called adult type diabetes.
  • diabetes As long as diabetes continues for a long time, absorption of glucose in the body does not occur normally, leading to the abnormalities of carbohydrate metabolism, lipid metabolism, and protein metabolism, resulting in hyperinsulinemia, neurological complications, diabetic retinopathy (non-proliferative retinopathy, proliferative retinopathy, diabetic cataract) , Diabetes complications such as renal failure, sexual dysfunction, skin disease (allergy), hypertension, arteriosclerosis, stroke (stroke), heart disease (myocardial infarction, angina pectoris, heart attack) Therefore, in order to understand the various etiologies and etiologies of type 2 diabetes, studies on glucose transport and metabolic processes and insulin signal transduction systems have been actively conducted in Korea and abroad. However, Drugs are not being developed.
  • the inventors of the present invention have focused on zinc ions as natural materials while studying compounds that have excellent antidiabetic activity and can be safely applied.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 2001-0022786 discloses a composition useful for attenuating diabetic symptoms in mammals, wherein zinc ions and cyclo- .
  • an example of using such an antidiabetic drug in combination with such a composition has not been disclosed.
  • A a zinc salt comprising a zinc cation and an anion and a cyclo-heptro, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And (b) an anti-diabetic drug as an active ingredient.
  • a zinc salt comprising a zinc cation and an anion and a cyclo-heptro, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • an anti-diabetic drug as an active ingredient, wherein the anti-diabetic drug is selected from the group consisting of rosiglitazone, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, and englitazone
  • An insulin sensitizer But are not limited to, glybenamide, glyburide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, But are not limited to, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, gliquidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, An insulin secretagogue selected from the group consisting of glyclopyamide, glycylamide, glipentide, repaglini
  • the weight ratio of the zinc salt and the cyclohexane may be from 1:20 to 20: 1.
  • the weight ratio of the zinc salt and the cyclohexane, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the antidiabetic drug may be 3: 100 to 30,000: 1.
  • the diabetes may be type 2 diabetes.
  • the prevention or treatment of diabetes may be due to sugar absorption ability, blood glucose lowering ability, blood glucose control ability, or ability to inhibit the production of glycated hemoglobin.
  • a pharmaceutical composition comprising: (a) a zinc salt comprising a zinc cation and an anion; and a pharmaceutically acceptable salt thereof; And (b) an anti-diabetic drug for use in the prevention or treatment of diabetes, wherein the anti-diabetic drug is selected from the group consisting of rosiglitazone, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone and anglitazone englitazone; an insulin sensitizer; But are not limited to, glybenamide, glyburide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, But are not limited to, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, gliquidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, An insulin secretagogue selected from the group consisting of glyclopyamide,
  • a pharmaceutical composition comprising: (a) a zinc salt comprising a zinc cation and an anion; and a pharmaceutically acceptable salt thereof; And (b) administering an anti-diabetic drug to the subject, wherein the anti-diabetic drug is selected from the group consisting of rosiglitazone, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, An insulin sensitizer selected from the group consisting of englitazone; But are not limited to, glybenamide, glyburide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, But are not limited to, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, gliquidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, An insulin secretagogue selected from the group consisting of glyclopyamide, glyc
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes comprises (a) a zinc salt comprising a zinc cation and an anion, and a pharmaceutically acceptable salt thereof; And (b) an anti-diabetic drug as an active ingredient.
  • a significant synergistic effect is exerted on glucose absorption capacity, blood glucose lowering ability, glycemic control ability, As can be seen, the combination preparation according to the present invention is expected to be useful for preventing or treating type 2 diabetes.
  • FIG. 1A is a graph showing the results of glucose tolerance test (OGTT) in which the effect of glucose on the change of blood glucose over time after administration of Cyclo-Z (zinc salt and cyclohexane) to KKay mice was examined.
  • FIG. 1B is a graph showing the blood glucose level of the KKay mouse administered with Cyclo-Z (zinc salt and cyclo-heptane) over 2 hours after administration of glucose, in the area under the glucose curve.
  • OGTT glucose tolerance test
  • FIG. 2 is a graph showing absorption values of glucose analogues when a combination preparation of Cyclo-Z (zinc salt and cyclo-hepta) and rosiglitazone is treated with 3T3-L1 adipocyte-derived fat cells for 3 hours.
  • FIGS. 3A and 3B are graphs showing blood glucose levels of the KKay mice administered with the combination preparation of Cyclo-Z (zinc salt and cyclogliptin) and cytagliptin or the single agent, And then compared with each other.
  • FIGS. 4A and 4B are graphs showing blood glucose levels of a KKay mouse administered with a combination preparation of Cyclo-Z (zinc salt and cyclo-hepta) and dapagliflozin or a single agent, And then compared with each other.
  • FIGS. 4C and 4D are graphs showing the results of measuring glycated hemoglobin in KKay mice to which a combination preparation of Cyclo-Z (zinc salt and cyclo-hepta) and dapagliflozin or a single preparation was administered.
  • FIG. 5A is a graph showing blood glucose levels of a KKay mouse administered with a combination preparation of Cyclo-Z (zinc salt and cyclo-hepta) and a single agent or glucose alone, .
  • FIG. 5B is a graph comparing the amounts of glycated hemoglobin measured in KKay mice administered with a combination preparation of Cyclo-Z (zinc salt and cyclohexane) and metformin or a single agent, and comparing them.
  • the present inventors prepared a combination preparation by mixing an anti-diabetic drug with Cyclo-Z (zinc salt and cyclo-hepro) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cyclo-Z zinc salt and cyclo-hepro
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present inventors have confirmed that they can effectively prevent or treat type 2 diabetes by showing a large synergistic effect on the absorption ability, the blood glucose lowering ability, the blood glucose controlling ability or the ability to inhibit the production of HbA 1c.
  • a synergistic effect on the blood glucose lowering ability, the blood glucose controlling ability, or the ability to inhibit the production of HbA 1c by treatment of the combination preparation of Cyclo-Z (zinc salt and cyclo-hepto) and cytargulin See Example 4).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (a) a zinc salt comprising a zinc cation and an anion, and a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the anti-diabetic drug is an insulin sensitizer selected from the group consisting of rosiglitazone, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone and englitazone; But are not limited to, glybenamide, glyburide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, But are not limited to, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, gliquidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, An insulin secretagogue selected from the group consisting of glyclopyamide, glycylamide, glipentide, repaglinide and nateglinide; an insulin secretagogue selected from the group consisting of glycopyrrolidine, glycopyrimidine, glycopyamide, glycylamide, glipentide, repaglinide and n
  • the composition is for preventing or treating diabetes, particularly, type 2 diabetes.
  • the prevention or treatment of diabetes may be attributed to glucose absorption capacity, blood glucose lowering ability, blood glucose control ability, or glycated hemoglobin production inhibitory ability. It may have an advantage that it is possible to alleviate side effects such as fracture, weight gain, renal function disorder and diarrhea caused by the anti-diabetic drug while preventing or treating diabetes.
  • the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes comprises (a) a zinc salt comprising a zinc cation and an anion, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the zinc salt includes a zinc cation and an anion.
  • a chloride or a sulfate may be used. Insulin resistance is manifested when the high concentration of zinc in the beta cells of the pancreas is deficient and the zinc salt is intended to overcome this zinc deficiency.
  • the cyclohexane is an enzyme which promotes zinc and zinc metabolism.
  • a cyclohexane-refined cyclohexane can be used.
  • the zinc salt and cyclohexane may also be referred to as " Cyclo-Z ", which may promote insulin degradation enzyme (IDE) synthesis and increase activity to improve insulin resistance.
  • IDE insulin degradation enzyme
  • the weight ratio of the zinc salt to the cyclohexane may be 1:20 to 20: 1, the weight ratio of the zinc salt to the cyclohexane is preferably 1: 1 to 20: 1, And the weight ratio of the cyclohexane to the cyclohexane is preferably 1: 1 to 3: 1, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes according to the present invention further comprises (b) an anti-diabetic drug.
  • the anti-diabetic drug is currently being developed or commercialized as a clinical drug, and specifically includes an insulin sensitizer, an insulin secretagogue, an ⁇ -glucosidase inhibitor ), A cannabinoid receptor 1 antagonist, a DPP-4 inhibitor, a glucagon-like peptide 1 (GLP1) agonist, and a sodium- glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor), insulin sensitizers, sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors or DPP-4 inhibitors inhibitor), but is not limited thereto.
  • the insulin sensitizer may be selected from the group consisting of rosiglitazone, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, and englitazone;
  • the insulin secretagogue may be selected from the group consisting of glybenclamide, glyburide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, ), Acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, gliquidone, glisentide, glisolamide, ), Glisoxepide, glyclopyamide, glycylamide, glipentide, repaglinide, and nateglinide, which may be selected from the group consisting of glutamate, gliclazide, glisoxepide, glyclopyamide, glycylamide, glipentide, repaglinide and nateg
  • the dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor may be selected from the group consisting of Sitagliptin, Linagliptin, Vildagliptin, Gemigliptin, Saxagliptin, Alogliptin, Teneligliptin, Anagliptin, and Evogliptin; and the like;
  • the Glucagon-like peptide 1 (GLP1) agonist may be selected from the group consisting of Exenatide, Lixisenatide, Liraglutide, Albiglutide, Dulaglutide. ≪ / RTI >
  • Cyclo-Z (zinc salt and cyclohexane), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used as a single agent or an insulin sensitizer such as rosiglitazone; Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor); (DPP-4 inhibitor) such as cyproglitine, or the like, may be effective to some extent, such as controlling blood glucose, but this is only a minor level. However, in the case of a combination preparation for these, a large synergistic effect can be obtained in blood glucose control and the like.
  • an insulin sensitizer such as rosiglitazone
  • SGLT2 Sodium-glucose co-transporter 2
  • DPP-4 inhibitor such as cyproglitine, or the like
  • metformin which is a kind of biguanide
  • the ability of controlling the blood sugar by the treatment of the combination preparation of Cyclo-Z (zinc salt and cyclo-hepro) and metformin A synergistic effect on the ability to inhibit the production of glycated hemoglobin is not confirmed.
  • the weight ratio of the Cyclo-Z (zinc salt and cyclohexane), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the antidiabetic drug is from 3: 100 to 30,000: 1, more preferably from 3: 100 to 30: And most preferably from 3: 100 to 6: 1, but is not limited thereto.
  • the ratio of Cyclo-Z (zinc salt and cyclohexane) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is too high as compared with an anti-diabetic drug, the blood glucose control or glycated hemoglobin inhibitory effect is deteriorated.
  • treatment refers to any action that improves or alters the symptoms of diabetes by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • it may further comprise suitable carriers, excipients, and diluents conventionally used for the production of pharmaceutical compositions.
  • suitable carriers, excipients, and diluents conventionally used for the production of pharmaceutical compositions.
  • it may be formulated in the form of oral, granule, tablet, capsule, suspension, emulsion, syrup, aerosol or the like oral preparation, external preparation, suppository, and sterilized injection solution according to a usual method.
  • Examples of carriers, excipients and diluents that can be included in the composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil.
  • a diluent such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, a surfactant, or an excipient usually used.
  • composition according to the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dosage level is determined depending on the type of disease, severity, , Sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including co-administered drugs, and other factors well known in the medical arts.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered simultaneously, separately, or sequentially with the drug to be combined therewith, preferably single or multiple, in order to enhance the therapeutic effect . It is important to take into account all of the above factors and to administer the amount in which the maximum effect can be obtained in a minimal amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the effective amount of the pharmaceutical composition according to the present invention may vary depending on the patient's age, sex, condition, body weight, absorbency of the active ingredient, inactivation rate and excretion rate, type of disease,
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to a subject in various routes. All modes of administration may be expected, for example, by oral administration, intranasal administration, transmucosal administration, arterial injection, intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, or intraperitoneal injection.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is determined depending on the kind of the active ingredient, along with various related factors such as the disease to be treated, the route of administration, the age, sex, weight, and disease severity of the patient.
  • the term "individual" refers to a subject in need of treatment for a disease, and more specifically refers to a human or non-human primate, mouse, rat, dog, cat, horse, Of mammals.
  • a zinc salt comprising a zinc cation and an anion and a cyclo-heptro, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • an anti-diabetic drug for use in the prevention or treatment of diabetes wherein the anti-diabetic drug is selected from the group consisting of rosiglitazone, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone and anglitazone englitazone; an insulin sensitizer; But are not limited to, glybenamide, glyburide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, But are not limited to, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, gliquidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, An insulin secretagogue selected from the group consisting of glyclopyamide, glycylamide,
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (a) a zinc salt comprising a zinc cation and an anion, and a pharmaceutically acceptable salt thereof; And (b) administering an anti-diabetic drug to the subject, wherein the anti-diabetic drug is selected from the group consisting of rosiglitazone, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, An insulin sensitizer selected from the group consisting of englitazone; But are not limited to, glybenamide, glyburide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, But are not limited to, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, gliquidone, glisentide, glisolamide, glisoxepide, An insulin secretagogue selected from the group consisting of glyclopyamide, g
  • the zinc salt used in the following examples was purchased from Captek Softgel International, cyclo-heptro was purchased from Bachem, and rosiglitazone was purchased from TCI.
  • Group 1 group was set as a negative control group by administration of phosphate buffered saline.
  • Group 2 was prepared by mixing zinc salt and cyclo-heptauro at a weight ratio of 10: 1, group 3 at a weight ratio of 10: 2, group 4 at 10: 5 Orally for 8 weeks.
  • FIG. 1A-b it was confirmed that blood glucose was rapidly reduced after 2 hours of glucose administration in the group to which zinc salt and cyclohexane were administered at a weight ratio of 10: 5 as compared with the control group.
  • the blood sugar level of the control group was 308.5 mg / dl 2 hours after the glucose load of 2 hours, but the blood glucose level of the group administered with the zinc salt and the cyclohexane at the ratio of 10: 5 was 217.5 mg / dl. Therefore, it was confirmed that the weight ratio of the zinc salt and the cyclo-heptane ratio of 10: 5 is the most ideal combination.
  • a glucose absorption capacity test was conducted.
  • the adipocytes, 3T3-L1 non-differentiated cells were cultured in DMEM containing 10% FBS (Fetal bovine serum).
  • the cells were cultured in DMEM containing 10% FBS, isobutylmethyl xanthine 0.05 mM, dexamethasone 1 ⁇ M and insulin 1 ⁇ g / ml for 48 hours, and 10% FBS and insulin 1 ⁇ g / ml DMEM for 96 hours for 48 hours. Finally, the cells were cultured in DMEM supplemented with 10% FBS for 48 hours, and insulin resistance was induced by DMEM supplemented with 10 nmol of insulin.
  • each sample was treated with glucose-free DMEM containing 5.72 ⁇ g / ml of cyclohexane, 0.572 ⁇ g / ml of cyclosporine, and 50 ⁇ M of rosiglitazone for 3 hours and stimulated with 100 nmol of insulin for 15 minutes.
  • Subsequent experiments were performed according to the protocols provided in the Glucose uptake cell-based assay kit (600470, Cayman). After insulin stimulation, the cells were washed with phosphate-buffered saline and treated with 2-NBDG glucose-free DMEM at 200 ⁇ g / ml for 30 min. Fluorescence was measured using Infinite® 200 PRO (TECAN) after removing the culture solution.
  • 6-week-old KKAy was purchased from CLEA Japan under constant conditions (temperature: 22 ⁇ 2 °C, relative humidity: 55 ⁇ 10% : 12 hours). Seven cows were fed with water and food from the cage for 1 week before the experiment.
  • Group 1 was administered with phosphate buffered saline, group 2 was administered with CycloZ, group 3 and 4 received cisplatin, group 5 and 6 received cisplatin and cisplatin 3: 1, 3 : ≪ SEP > 2 < SEP > weight ratio < SEP >
  • glucose was administered to the compound-administered group administered with Cyclo-Z: citriptyline at a weight ratio of 3: 1 to 3: It was confirmed that it decreased rapidly.
  • Cyclo-Z Da pagliprofrozen Normal control group - - Monotherapy group 3 - - 0.02 - One Cyclo-Z: Dapagliflozin complex composition administration group 3 0.02 3 One
  • the superior synergistic effect of reducing the blood glucose level in the combination administration group was confirmed in the case of Cyclo-Z alone or in the case of the administration of the dacoglobulin alone, It can be seen that the compound of the present invention can be usefully used for the prevention or treatment of diabetes and can be effectively used as an agent or drug for the prevention of insulin resistance type 2 diabetes.
  • the hemoglobin A1c reagent kit was used to collect whole blood from the tail vein of control animals and animals.
  • the DCA vantage analyzer USA, New York , Siemens.
  • the difference between the two groups was statistically significant * p ⁇ 0.0001).
  • there was a statistically significant difference (#p ⁇ 0.05, ### p ⁇ 0.001) between the single administration group and the combined administration group.
  • 6-week-old KKAy was purchased from CLEA Japan under constant conditions (temperature: 22 ⁇ 2 °C, relative humidity: 55 ⁇ 10% Hour). Eight cows were fed with water and food from the cage for 1 week before the experiment.
  • Cyclo-Z Metformin Normal control group - - Monotherapy group One - - 10 - 20 - 33.3 Cyclo-Z: Metformin compound administered group One 10 One 20 One 33.3
  • Blood sugar control not only blood sugar level, but also the amount of glycated hemoglobin will be examined together. This is because the effect of reducing 1% of glycated hemoglobin is reduced by more than 20%.
  • whole blood was collected from the tail vein of the control animals and the animals were injected into the hemoglobin A1c reagent kit and analyzed using a DCA vantage analyzer (Siemens, New York, USA) .
  • the results of this experiment were statistically significant (** p ⁇ 0.005, *** p ⁇ 0.0005).

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Abstract

본 발명은 (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 항당뇨 약물(특히, 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor) 또는 디피피포 억제제(DPP-4 inhibitor))를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

아연염, 시클로-히스프로 및 항당뇨 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 아연염, 시클로-히스프로 및 항당뇨 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병이란 췌장의 베타 세포에서 분비되는 당(glucose) 조절 호르몬인 인슐린이 체내에서 요구하는 양을 생성해내지 못하거나 인슐린이 세포에 제대로 작용하지 못하여 혈액 속의 포도당이 에너지로 이용되지 않고 혈액 속에 쌓여 고혈당을 유발하며 요 중에 당이 검출되는 증상을 말한다. 일반적으로 당뇨병은 치료를 위하여 인슐린이 필수적으로 요구되느냐의 여부에 따라 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)으로 구분된다. 제2형 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨로써, 인슐린 저항성으로 인해 인슐린 작용이 충분하지 못하거나 인슐린이 상대적으로 부족하여 발병하게 되는데, 전체 당뇨병 환자의 90%가 제2형 당뇨에 속하며, 주로 30대 이후에 발병하므로 성인형 당뇨병이라고도 한다.
당뇨가 오래 지속되면 체내 포도당의 흡수가 정상적으로 일어나지 않기 때문에 당질대사 및 지질대사 그리고 단백질 대사의 이상을 초래하여 고인슐린혈증, 신경 합병증, 당뇨성 망막증(비증식성 망막증, 증식성 망막증, 당뇨성 백내장), 신부전증, 성기능 장애, 피부질환(알레르기), 고혈압, 동맥 경화증, 뇌졸증(중풍), 심장병(심근경색증, 협심증, 심장마비), 괴저와 같은 여러 당뇨 합병증이 발병하게 된다. 따라서, 제2형 당뇨병의 다양한 원인과 병인을 이해하고 개선방안을 마련하기 위해 국내외적으로 포도당의 이송 및 대사과정, 인슐린 신호전달 체계 등에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있으나, 아직까지 근원적으로 치료할 수 있는 약물을 개발하지 못하고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 우수한 항당뇨 활성을 가지며 안전하게 적용될 수 있는 화합물에 대하여 연구하던 중, 천연소재로 아연 이온에 주목하게 되었다.
현재까지 아연 이온을 기반으로 한 항당뇨 연구는 활발하게 이루어지고 있는 상황으로, 국내공개특허공보 제2001-0022786호에서는 포유동물에서 당뇨병 증상을 약화시키기에 유용한 조성물로서, 아연 이온과 시클로-히스프로를 포함하는 조성물을 개시하고 있으나, 이러한 조성물에, 항당뇨 약물을 병용한 예는 개시된바 없는 것으로 확인된다.
본 발명은 (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 항당뇨 약물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 항당뇨 약물을 유효성분으로 포함하고, 상기 항당뇨 약물은 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 엔글리타존(englitazone)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제(insulin sensitizer); 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈 (gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide), 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue); 아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor); 리모나반트(Rimonabant), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 이루어진 군으로부터 선택된 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist); 카나글리플로진(Canagliflozin), 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 토포글리플로진(Tofogliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin), 레모글리플로진(Remogliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(Remogliflozin) 및 에르투글리플로진(Ertugliflozin)로 이루어진 군으로부터 선택된 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor); 시타글립틴(Sitagliptin), 리나글립틴(Linagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 제미글립틴(Gemigliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 알로글립틴(Alogliptin), 테네리글립틴(Teneligliptin), 아나글립틴(Anagliptin) 및 에보글립틴(Evogliptin)로 이루어진 군으로부터 선택된 디피피포(DPP-4) 억제제; 및 엑세나타이드(Exenatide), 릭시세나타이드(Lixisenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 알비글루타이드(Albiglutide) 및 둘라글루타이드(Dulaglutide)로 이루어진 군으로부터 선택된 글루카곤양 펩티드-1(Glucagon-like peptide 1, GLP1) 작용제 함유 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 아연염과 상기 시클로-히스프로의 중량비는 1:20 내지 20:1일 수 있다.
상기 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 상기 항당뇨 약물의 중량비는 3:100 내지 30,000:1일 수 있다.
상기 당뇨병은 제2형 당뇨병일 수 있다.
상기 당뇨병의 예방 또는 치료는 당흡수능, 혈당 강하능, 혈당조절능 또는 당화혈색소 생성 억제능에 의한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 항당뇨 약물을 당뇨병 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도로서, 상기 항당뇨 약물은 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 엔글리타존(englitazone)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제(insulin sensitizer); 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide), 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue); 아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor); 리모나반트(Rimonabant), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 이루어진 군으로부터 선택된 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist); 카나글리플로진(Canagliflozin), 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 토포글리플로진(Tofogliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin), 레모글리플로진(Remogliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(Remogliflozin) 및 에르투글리플로진(Ertugliflozin)로 이루어진 군으로부터 선택된 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor); 시타글립틴(Sitagliptin), 리나글립틴(Linagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 제미글립틴(Gemigliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 알로글립틴(Alogliptin), 테네리글립틴(Teneligliptin), 아나글립틴(Anagliptin) 및 에보글립틴(Evogliptin)로 이루어진 군으로부터 선택된 디피피포(DPP-4) 억제제; 및 엑세나타이드(Exenatide), 릭시세나타이드(Lixisenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 알비글루타이드(Albiglutide) 및 둘라글루타이드(Dulaglutide)로 이루어진 군으로부터 선택된 글루카곤양 펩티드-1(Glucagon-like peptide 1, GLP1) 작용제 함유 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예로, (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 항당뇨 약물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료방법으로서, 상기 항당뇨 약물은 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 엔글리타존(englitazone)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제(insulin sensitizer); 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide), 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue); 아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor); 리모나반트(Rimonabant), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 이루어진 군으로부터 선택된 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist); 카나글리플로진(Canagliflozin), 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 토포글리플로진(Tofogliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin), 레모글리플로진(Remogliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(Remogliflozin) 및 에르투글리플로진(Ertugliflozin)로 이루어진 군으로부터 선택된 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor); 시타글립틴(Sitagliptin), 리나글립틴(Linagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 제미글립틴(Gemigliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 알로글립틴(Alogliptin), 테네리글립틴(Teneligliptin), 아나글립틴(Anagliptin) 및 에보글립틴(Evogliptin)로 이루어진 군으로부터 선택된 디피피포(DPP-4) 억제제; 및 엑세나타이드(Exenatide), 릭시세나타이드(Lixisenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 알비글루타이드(Albiglutide) 및 둘라글루타이드(Dulaglutide)로 이루어진 군으로부터 선택된 글루카곤양 펩티드-1(Glucagon-like peptide 1, GLP1) 작용제 함유 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 항당뇨 약물을 유효성분으로 포함하는 것으로, 본 발명에 따른 복합제제의 경우, 단독제제의 경우에 비해 당흡수능, 혈당 강하능, 혈당조절능 또는 당화혈색소 생성 억제능에 큰 상승 효과를 보이는바, 본 발명에 따른 복합제제는 제2형 당뇨병을 예방 또는 치료하는데 유용하게 활용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1a는 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로)을 투여한 KKay 마우스를 대상으로 포도당 투여 후 시간 경과에 따른 혈당의 변화에 미치는 영향을 확인한 당내성 검사(OGTT) 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1b는 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로)을 투여한 KKay 마우스를 대상으로 포도당 투여 후 2시간 경과에 따른 혈당 수치를 포도당 곡선 하 면적으로 나타낸 것이다.
도 2는 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로) 및 로지글리타존의 복합제제를 쥐 유래 지방세포인 3T3-L1 지방 세포주에 3시간 처리하였을 때, 포도당 유사체의 흡수치를 측정한 그래프이다.
도 3a 및 b는 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로) 및 시타글립틴의 복합제제 또는 단독제제를 투여한 KKay 마우스를 대상으로 포도당 투여 후 2시간 경과에 따른 혈당 수치를 포도당 곡선 하 면적으로 나타낸 후, 서로 비교한 것이다.
도 4a 및 b는 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로) 및 다파글리플리진의 복합제제 또는 단독제제를 투여한 KKay 마우스를 대상으로 포도당 투여 후 2시간 경과에 따른 혈당 수치를 포도당 곡선 하 면적으로 나타낸 후, 서로 비교한 것이다. 도 4c 및 d는 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로) 및 다파글리플리진의 복합제제 또는 단독제제를 투여한 KKay 마우스를 대상으로 당화혈색소를 측정한 후, 서로 비교한 것이다.
도 5a는 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로) 및 메트포민의 복합제제 또는 단독제제를 투여한 KKay 마우스를 대상으로 포도당 투여 후 2시간 경과에 따른 혈당 수치를 포도당 곡선 하 면적으로 나타낸 후, 서로 비교한 것이다. 도 5b는 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로) 및 메트포민의 복합제제 또는 단독제제를 투여한 KKay 마우스를 대상으로 당화혈색소를 측정한 후, 서로 비교한 것이다.
본 발명자들은 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 항당뇨 약물을 혼합하여 복합제제를 제조하였는바, 이러한 복합제제의 경우, 단독제제의 경우에 비해 당흡수능, 혈당 강하능, 혈당조절능 또는 당화혈색소 생성 억제능에 큰 상승 효과를 보이는바, 제2형 당뇨병을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 실시예에서는 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로) 및 로지글리타존의 복합제제의 처리에 따른 당흡수능에 대한 상승 효과를 확인하였다(실시예 2 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로) 및 시타글립틴의 복합제제의 처리에 따른 혈당 강하능 또는 혈당조절능에 대한 상승 효과를 확인하였다(실시예 3 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로) 및 시타글립틴의 복합제제의 처리에 따른 혈당 강하능, 혈당조절능 또는 당화혈색소 생성 억제능에 대한 상승 효과를 확인하였다(실시예 4 참조).
따라서, 본 발명은 (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 항당뇨 약물을 유효성분으로 포함하고,
상기 항당뇨 약물은 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 엔글리타존(englitazone)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제(insulin sensitizer); 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide), 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue); 아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor); 리모나반트(Rimonabant), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 이루어진 군으로부터 선택된 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist); 카나글리플로진(Canagliflozin), 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 토포글리플로진(Tofogliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin), 레모글리플로진(Remogliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(Remogliflozin) 및 에르투글리플로진(Ertugliflozin)로 이루어진 군으로부터 선택된 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor); 시타글립틴(Sitagliptin), 리나글립틴(Linagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 제미글립틴(Gemigliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 알로글립틴(Alogliptin), 테네리글립틴(Teneligliptin), 아나글립틴(Anagliptin) 및 에보글립틴(Evogliptin)로 이루어진 군으로부터 선택된 디피피포(DPP-4) 억제제; 및 엑세나타이드(Exenatide), 릭시세나타이드(Lixisenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 알비글루타이드(Albiglutide) 및 둘라글루타이드(Dulaglutide)로 이루어진 군으로부터 선택된 글루카곤양 펩티드-1(Glucagon-like peptide 1, GLP1) 작용제 함유 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 이용할 수 있다.
상기 조성물은 당뇨병, 특히, 제2형 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 것으로, 상기 당뇨병의 예방 또는 치료는 당흡수능, 혈당 강하능, 혈당 조절능 또는 당화혈색소 생성 억제능에 의한 것일 수 있다. 상기 당뇨병을 예방 또는 치료하면서, 상기 항당뇨 약물로 인한 골절, 체중증가, 신기능 장애, 설사 등의 부작용을 경감시킬 수 있는 이점을 가질 수 있다.
먼저, 본 발명에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
구체적으로, 상기 아연염은 아연 양이온과 음이온을 포함하는 것으로, 이때, 음이온으로는 염화물 또는 황산염 등을 사용할 수 있다. 췌장의 베타세포에 고농도로 존재하는 아연이 부족할 때 인슐린 저항성이 나타나게 되는바, 상기 아연염은 이러한 아연 결핍을 해소하기 위한 것이다.
한편, 상기 시클로-히스프로는 아연과 아연 대사를 촉진시키는 효소로서, 이때, 시클로-히스프로로 정제된 시클로-히스프로를 사용할 수 있다.
따라서, 상기 아연염 및 시클로-히스프로는 “Cyclo-Z”로 불리기도 하는데, 이는 인슐린분해효소(IDE) 합성을 촉진시키고 활성도를 증가시켜 인슐린 저항성을 개선시킬 수 있다.
상기 아연염과 상기 시클로-히스프로의 중량비는 1:20 내지 20:1일 수 있고, 상기 아연염과 상기 시클로-히스프로의 중량비는 1:1 내지 20:1인 것이 바람직하고, 상기 아연염과 상기 시클로-히스프로의 중량비는 1:1 내지 3:1인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
다음으로, 본 발명에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 (b) 항당뇨 약물을 추가로 포함한다.
구체적으로, 상기 항당뇨 약물은 현재 임상 등 개발 중이거나 제품화되어 있는 약물로서, 구체적으로, 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue), 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor), 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist), 디피피포 억제제(DPP-4 inhibitor), 글루카곤양 펩티드-1 작용제 (Glucagon-like peptide 1(GLP1) agonist) 및 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor) 함유 조성물일 수 있고, 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor) 또는 디피피포 억제제(DPP-4 inhibitor)인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
보다 구체적으로, 상기 인슐린 감작제(insulin sensitizer)는 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 엔글리타존(englitazone)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue)는 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide), 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor)는 아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist)는 리모나반트(Rimonabant), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 나트륨 포도당 공동수송체 억제제(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor)는 아카나글리플로진(Canagliflozin), 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 토포글리플로진(Tofogliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin), 레모글리플로진(Remogliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(Remogliflozin) 및 에르투글리플로진(Ertugliflozin)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 디피피포 억제제(Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor)는 시타글립틴(Sitagliptin), 리나글립틴(Linagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 제미글립틴(Gemigliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 알로글립틴(Alogliptin), 테네리글립틴(Teneligliptin), 아나글립틴(Anagliptin) 및 에보글립틴(Evogliptin)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며; 상기 글루카곤양 펩티드-1 작용제(Glucagon-like peptide 1 (GLP1) agonist)는 엑세나타이드(Exenatide), 릭시세나타이드(Lixisenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 알비글루타이드(Albiglutide) 및 둘라글루타이드(Dulaglutide)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독제제로 사용하거나, 로지글리타존 등 인슐린 감작제; 다파글리플리진 등 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor); 또는 시타글립틴 등 디피피포 억제제(DPP-4 inhibitor)와 같은 항당뇨 약물을 단독제제로 사용하는 경우에도 혈당을 조절 등 어느 정도 효과를 보이나, 이는 미미한 수준에 불과하다. 그러나, 이들에 대한 복합제제의 경우에는 혈당조절 등에 큰 상승 효과를 가질 수 있다. 한편, 상기 항당뇨 약물로서, 비구아니드 약물(Biguanide)의 일종인 메트포민을 사용하는 경우에는, Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로) 및 메트포민의 복합제제의 처리에 따른 혈당조절능 또는 당화혈색소 생성 억제능에 대한 상승 효과가 확인되지 않는다.
상기 Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 상기 항당뇨 약물의 중량비는 3:100 내지 30,000:1인 것이 바람직하고, 3:100 내지 30:1인 것이 보다 바람직하고, 3:100 내지 6:1인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 항당뇨 약물에 비해, Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 비가 너무 큰 경우에는, 혈당조절 또는 당화혈색소 억제 효과가 저하되는 문제점이 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 당뇨병에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
이에, 약학적 조성물로 제조하기 위하여 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제, 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소, 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 치료효과를 증진시키기 위하여, 바람직하게는 병용되는 약물과 동시에(simultaneous), 별도로(separate), 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 투여, 비강 내 투여, 경기관지 투여, 동맥 주사, 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 또는 복강 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중, 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명은 (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 항당뇨 약물을 당뇨병 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도로서, 상기 항당뇨 약물은 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 엔글리타존(englitazone)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제(insulin sensitizer); 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide), 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue); 아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor); 리모나반트(Rimonabant), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 이루어진 군으로부터 선택된 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist); 카나글리플로진(Canagliflozin), 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 토포글리플로진(Tofogliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin), 레모글리플로진(Remogliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(Remogliflozin) 및 에르투글리플로진(Ertugliflozin)로 이루어진 군으로부터 선택된 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor); 시타글립틴(Sitagliptin), 리나글립틴(Linagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 제미글립틴(Gemigliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 알로글립틴(Alogliptin), 테네리글립틴(Teneligliptin), 아나글립틴(Anagliptin) 및 에보글립틴(Evogliptin)로 이루어진 군으로부터 선택된 디피피포(DPP-4) 억제제; 및 엑세나타이드(Exenatide), 릭시세나타이드(Lixisenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 알비글루타이드(Albiglutide) 및 둘라글루타이드(Dulaglutide)로 이루어진 군으로부터 선택된 글루카곤양 펩티드-1(Glucagon-like peptide 1, GLP1) 작용제 함유 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
또한, 본 발명은 (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 항당뇨 약물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료방법으로서, 상기 항당뇨 약물은 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 엔글리타존(englitazone)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제(insulin sensitizer); 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide), 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue); 아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor); 리모나반트(Rimonabant), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 이루어진 군으로부터 선택된 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist); 카나글리플로진(Canagliflozin), 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 토포글리플로진(Tofogliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin), 레모글리플로진(Remogliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(Remogliflozin) 및 에르투글리플로진(Ertugliflozin)로 이루어진 군으로부터 선택된 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor); 시타글립틴(Sitagliptin), 리나글립틴(Linagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 제미글립틴(Gemigliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 알로글립틴(Alogliptin), 테네리글립틴(Teneligliptin), 아나글립틴(Anagliptin) 및 에보글립틴(Evogliptin)로 이루어진 군으로부터 선택된 디피피포(DPP-4) 억제제; 및 엑세나타이드(Exenatide), 릭시세나타이드(Lixisenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 알비글루타이드(Albiglutide) 및 둘라글루타이드(Dulaglutide)로 이루어진 군으로부터 선택된 글루카곤양 펩티드-1(Glucagon-like peptide 1, GLP1) 작용제 함유 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[준비예]
하기 실시예에서 사용한 아연염은 Captek Softgel International에서 구입 하였고, 시클로-히스프로는 바켐에서 구입하였으며, 로지글리타존(rosiglitazone)은 TCI(주)에서 구입하여 사용하였다.
[실시예]
실시예1. Cyclo-Z(아연염 및 시클로-히스프로)에 의한 마우스의 혈당 조절 효과 측정
1-1. Cyclo-Z 및 음성대조군 투여
새론바이오(주)에서 구입한 5주령의 KKAy를 1주일간 예비사육한 후 5마리씩 4 그룹으로 나누었다.
1 그룹은 인산완충식염수를 투여하여 음성대조군으로 설정하였으며, 2 그룹은 아연염 및 시클로-히스프로를 10:1의 중량비로, 3 그룹은 10:2의 중량비로, 4 그룹은 10:5의 중량비로 8주 동안 매일 경구 투여하였다.
1-2. 마우스의 경구 당부하 검사 측정
혈당 조절 효과를 확인하기 위하여, 6시간 절식시킨 후 대조 및 실험수행군 동물들에게 2 g/kg의 포도당을 경구로 투여하고 혈중 포도당량을 30분 간격으로 2시간 동안 측정하였다. 혈중 포도당량 측정에는 당 내성 검사(OGTT, oral glucose tolerance test)를 이용하였다. 상기 실험결과는 실험군과 대조군의 각 평균에서 33%이내의 것들을 집단별 t검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였으며, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(*p<0.05).
그 결과, 도 1a-b에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비하여 아연염 및 시클로-히스프로를 10:5의 중량비로 투여한 군에서 포도당을 투여하고 2시간 후 혈중 포도당이 빠르게 감소한 것을 확인하였다. 구체적으로, 대조군의 당 부하 2 시간 후 혈당은 308.5 ㎎/㎗ 이었으나, 아연염 및 시클로-히스프로를 10:5의 중량비로 투여한 군의 혈당은 217.5 ㎎/㎗ 이었다. 따라서, 아연염 및 시클로-히스프로의 중량비 10:5가 가장 이상적인 조합인 것을 확인 할 수 있었다.
실시예 2. Cyclo -Z( 아연염 및 시클로 - 히스프로 ) 및 로지글리타존의 복합제제 투여에 따른 지방세포 내 포도당 흡수치(uptake) 효과 측정
근육, 지방, 간세포 등에서는 인슐린에 의한 신호전달에 의하여 인슐린 수용체의 인산화가 일어나고, 이에 따라 하위에 위치해 있는 여러 단백질들이 인산화 되면, 포도당 흡수능이 증가하게 되어 결과적으로 혈당을 저하시킨다. 따라서, Cyclo-Z 및 로지글리타존 복합제제가 당뇨병에 효과가 있는지 여부를 확인하기 위하여 포도당 흡수능 평가 실험을 진행하였다. 지방세포인 3T3-L1 비분화 세포를 10% FBS(Fetal bovine serum)가 들어있는 DMEM에서 배양하였다. 48시간 배양한 후 지방세포로 분화시키기 위하여 10% FBS, isobutylmethyl xanthine 0.05 mM, dexamethasone 1 μM, 인슐린 1 ㎍/㎖ 이 포함된 DMEM에 48시간 배양하고, 10% FBS, 인슐린 1 ㎍/㎖ 이 포함된 DMEM에 96시간 동안 48시간마다 배양액을 교체하여 배양했다. 마지막으로 10% FBS가 포함된 DMEM에 48시간 배양하여 분화시킨 후 인슐린 10 nmol 이 포함된 DMEM으로 인슐린 저항성을 유도하였다. 이 후 각 샘플 아연염 5.72 ㎍/㎖, 시클로-히스프로 0.572 ㎍/㎖, 로지글리타존 50μM 이 포함된 glucose free DMEM 에 3시간 동안 처리하였으며 마지막 15분간 인슐린 100 nmol로 자극을 주었다. 이후의 실험 절차는 Glucose uptake cell-based assay kit (600470, Cayman)에서 제공하는 프로토콜에 따라 진행하였다. 인슐린 자극 후 인산완충식염수로 씻어낸 뒤 제공되는 2-NBDG glucose free DMEM에 200 ㎍/㎖로 희석하여 30분간 처리하였다. 배양액 제거 후 Infinite® 200 PRO (TECAN)를 이용하여 형광을 측정하였다. 상기 실험결과는 인슐린 저항성 상태의 실험군과 각각의 대조군, 정상상태의 실험군과 정상 상태의 인슐린 처리 대조군, 인슐린 저항성 상태에서의 Cyclo-Z 단독 또는 로지글리타존 단독 실험군과 Cyclo-Z 및 로지글리타존 복합제제 처리 실험군간의 t 검정(t-test)로 비교 검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였으며, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(*p<0.05, **p<0.005, ***p<0.0005, #p<0.05, ##p<0.005).
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 정상 상태에서는 인슐린을 처리하였을때에 당흡수가 크게 증가한 반면, 인슐린 저항성 상태에서는 인슐린을 처리해도 당 흡수가 크게 증가하지 않는 반면, Cyclo-Z 및 로지글리타존의 복합제제의 처리가 Cyclo-Z 단독 또는 로지글리타존 단독 처리의 경우보다 큰 상승 작용이 확인되었다. 따라서, Cyclo-Z 및 로지글리타존의 복합제제의 처리가 인슐린 저항성 상태의 지방 세포 내 당 흡수 증가를 통해 혈당 조절 및 당 대사 개선에 긍정적인 영향을 미치고 있음을 확인하여 관련 질병인 제2형 당뇨병에 대한 치료용으로 이용할 수 있음을 알 수 있었다.
실시예3 . Cyclo -Z( 아연염 및 시클로 - 히스프로 ) 및 시타글립틴의 투여에 의한 마우스의 혈당 강하, 혈당 조절 효과 측정
3-1. Cyclo-Z 및 시타글립틴의 단독 및 복합제제 투여
Cyclo-Z 및 시타글립틴의 복합제제에 의한 혈당조절 효과를 측정하기 위해 6주령의 KKAy를 ㈜Clea Japan에서 구입하여 일정한 조건(온도:22±2℃, 상대습도:55±10%, 일주기:12시간)에서 사육하였다. 7 마리를 한 군으로 하여 케이지에서 물과 먹이를 자유 공급하였으며, 실험 전 1주일간 순화를 거쳐 실험에 사용하였다.
순응기간이 끝난 후, 4개의 군으로 나누어 8주 동안 Cyclo-Z 및 시타글립틴 단독 및 복합제제를 하기 표 1의 중량비로 매일 경구 투여를 진행하였다.
군 CycloZ 시타글립틴
정상대조군 - -
단독 투여군 3 -
- 1
2
Cyclo-Z:시타글립틴복합조성물 투여군 3 1
3 2
새론바이오(주)에서 구입한 5주령의 KKAy를 1주일간 예비사육한 후 8마리씩 4 그룹으로 나누었다.
1 그룹은 인산완충식염수를 투여하여 음성대조군으로 설정하였으며, 2 그룹은 CycloZ 투여군으로, 3 그룹과 4그룹은 시타글립틴 투여군으로, 5 그룹과 6그룹은 CycloZ와 시타글립틴 3:1, 3:2의 중량비 복합조성물 투여군으로 17주 동안 매일 경구 투여를 진행 하였다.
3-2. 마우스의 경구 당부하 검사 측정
혈당 조절 효과를 확인하기 위하여, 16시간 절식시킨 후 대조 및 실험 수행군 동물들에게 2 g/kg의 포도당을 경구로 투여하고 혈중 포도당량을 15, 30, 60, 90, 120분에 측정하였다. 혈중 포도당량 측정에는 당 내성 검사(OGTT, oral glucose tolerance test)를 이용하였다. 상기 실험결과는 음성대조군과 실험군간의 t검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였고, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(**p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001). 또한, 단독 투여군과 복합 투여군간의 t검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였고, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(#p<0.05, ###p<0.001).
그 결과, 도 3a, b에 나타낸 바와 같이, Cyclo-Z:시타글립틴 중량비가 3:1보다 3:2 의 중량비로 투여한 복합제제 투여군에서 단독투여군보다 포도당을 투여하고 2시간 후 혈중 포도당이 빠르게 감소한 것을 확인하였다.
따라서, Cyclo-Z 단독 또는 시타글립틴 단독 투여군의 경우보다 복합제제 투여군에서 혈중 포도당 농도를 감소시키는 우수한 상승 작용이 확인되었음으로, Cyclo-Z:시타글립틴 3:2의 중량비로 투여한 복합제가 당뇨병 예방 또는 치료를 위하여 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있고 인슐린 저항성 제 2형 당뇨병 예방제 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 4. Cyclo -Z 및 다파글리플리진의 복합제제의 투여에 의한 마우스의 혈당 강하, 혈당조절 효과 및 당화혈색소 함량에 미치는 영향
4-1. Cyclo-Z 및 다파글리플로진의 단독 및 복합제제 투여
Cyclo-Z 및 다파글리플로진의 복합제제에 의한 혈당조절 효과를 측정하기 위해 6주령의 KKAy를 ㈜Clea Japan에서 구입하여 일정한 조건(온도:22±2℃, 상대습도:55±10%, 일주기:12시간)에서 사육하였다. 7 마리를 한 군으로 하여 케이지에서 물과 먹이를 자유 공급하였으며, 실험 전 1주일간 순화를 거쳐 실험에 사용하였다.
순응기간이 끝난 후, 6개의 군으로 나누어 10주 동안 Cyclo-Z 및 다파글리플로진 단독 및 복합제제를 하기 표 2의 중량비로 매일 경구 투여를 진행하였다.
군 Cyclo-Z 다파글리플로진
정상대조군 - -
단독 투여군 3 -
- 0.02
- 1
Cyclo-Z:다파글리플로진복합조성물 투여군 3 0.02
3 1
4-2. 마우스의 혈당조절 효과 측정
혈당 조절 효과를 확인하기 위하여, 16시간 절식시킨 후 대조 및 실험 수행군 동물들의 복강에 2 g/kg의 포도당을 주입하고 혈중 포도당량을 15, 30, 60, 90, 120분에 측정하였다. 혈당 측정에는 혈당스트립(한국, 경기도, 녹십자)을 이용하였다. 혈중 포도당량 측정에는 당 내성 검사(OGTT, oral glucose tolerance test)를 이용하였다. 상기 실험결과는 음성대조군과 실험군간의 t검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였고, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다 (****p<0.0001). 또한, 단독 투여군과 복합 투여군간의 t검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였고, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(#p<0.05, ####p<0.0001).
그 결과, 도 4a, b에 나타낸 바와 같이, Cyclo-Z:다파글리플로진 중량비가 3:0.02 보다 3:1의 중량비로 투여한 복합제제 투여군에서 단독투여군보다 포도당을 투여하고 2시간 후 혈중 포도당이 빠르게 감소한 것을 확인하였다.
따라서, Cyclo-Z 단독 또는 다파글리플로진 단독 투여군의 경우보다 복합제제 투여군에서 혈중 포도당 농도를 감소시키는 우수한 상승 작용이 확인되었음으로, Cyclo-Z:다파글리플로진 3:1의 중량비로 투여한 복합제가 당뇨병 예방 또는 치료를 위하여 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있고 인슐린 저항성 제 2형 당뇨병 예방제 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
4-3. 마우스의 당화혈색소 측정
당뇨병을 진단하는 방법은 혈중 포도당 측정등 여러 가지가 있지만, 혈중 포도당 측정은 식사, 운동 등 여러 요인의 영향을 받아 부정확하므로 당뇨병을 관리하고 치료하기 위해서는 혈액 중 당화혈색소를 측정하는 것이 효과적인 방법 중의 하나이다. 1986년 미국 당뇨협회에서 모든 형태의 당뇨병을 관리하기 위해 연간 2회씩의 당화혈색소 측정을 제안함으로써 비교적 안정한 지표인 당화혈색소의 양을 당뇨병 관리지표로 사용하기 시작하였다(대한민국 공개특허 10-2009-0006999, 2009.01.16. 공개). 본 실시예 에서는 Cyclo-Z 및 다파글리플로진의 복합제제 섭취에 의한 마우스의 당화혈색소 함량을 살펴보기로 하였다. Cyclo-Z 및 다파글리플로진의 복합제제의 당화혈색소 저하효과를 측정하기 위하여, 대조 및 실험수행군 동물들의 꼬리정맥으로부터 전혈을 채취하여 Hemoglobin A1c reagent kit에 주입한 후 DCA vantage analyzer(미국, 뉴욕, 지멘스)를 이용하여 측정하였다. 상기 실험결과는 음성대조군과 실험군간의 t검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였고, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다 (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001). 또한, 단독 투여군과 복합 투여군간의 t검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였고, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(#p<0.05, ###p<0.001).
그 결과, 도 4c, d에 나타낸 바와 같이, Cyclo-Z:다파글리플로진 중량비가 3:0.02 보다 3:1의 중량비로 투여한 복합제제 투여군에서 단독투여군보다 당화혈색소 생성 억제 효과가 상승되는 것을 통계적 유의성을 확인하였다.
따라서, Cyclo-Z 및 다파글리플로진 복합제제가 당화혈색소를 감소시키는 효과가 있음으로 인슐린 저항성 제 2형 당뇨병 예방제 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
비교예 1. Cyclo-Z 및 메트포민의 복합제제의 투여에 의한 마우스의 혈당조절 효과 측정
1-1. Cyclo-Z 및 메트포민의 단독 및 복합제제 투여
Cyclo-Z 및 메트포민의 복합제제에 의한 혈당조절 효과를 측정하기 위해 6주령의 KKAy를 ㈜Clea Japan에서 구입하여 일정한 조건(온도:22±2℃, 상대습도:55±10%, 일주기:12시간)에서 사육하였다. 8 마리를 한 군으로 하여 케이지에서 물과 먹이를 자유 공급하였으며, 실험 전 1주일간 순화를 거쳐 실험에 사용하였다.
순응기간이 끝난 후, 8개의 군으로 나누어 8주 동안 Cyclo-Z 및 메트포민의 및 메트포민 단독 및 복합제제를 하기 표 3의 중량비로 매일 경구 투여를 진행하였다.
군 Cyclo-Z 메트포민
정상대조군 - -
단독 투여군 1 -
- 10
- 20
- 33.3
Cyclo-Z:메트포민복합조성물 투여군 1 10
1 20
1 33.3
1-2. 마우스의 혈당조절 효과 측정
혈당 조절 효과를 확인하기 위하여, 16시간 절식시킨 후 대조 및 실험 수행군 동물들의 복강에 2 g/kg의 포도당을 주입하고 혈중 포도당량을 15, 30, 60, 90, 120분에 측정하였다. 혈중 포도당량 측정에는 당 내성 검사(OGTT, oral glucose tolerance test)를 이용하였다. 상기 실험결과는 실험군과 대조군의 집단별 t검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였으며, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(*p<0.05, ***p<0.0005).
그 결과, 도 5a에 나타낸 바와 같이, 메트포민 단독처리 실험군과 복합제제 투여군 모두에서 상승효과가 나오지 않는 것을 확인하였다.
1-3. 마우스의 당화혈색소 측정
혈당 조절은 혈당치만이 아니라 반드시 당화혈색소 수치를 함께 조사하게 된다. 이는 당화혈색소 1% 감소에 당뇨로 인한 합병증 20% 이상 감소시키는 효과가 있기 때문이다. 본 실시예 에서는 Cyclo-Z 및 메트포민의 복합제제 섭취에 의한 마우스의 당화혈색소 함량을 살펴보기로 하였다. 메트포민 및 Cyclo-Z의 복합제제의 당화혈색소 저하효과를 측정하기 위하여, 대조 및 실험수행군 동물들의 꼬리정맥으로부터 전혈을 채취하여 Hemoglobin A1c reagent kit에 주입한 후 DCA vantage analyzer(미국, 뉴욕, 지멘스)를 이용하여 측정하였다. 상기 실험결과는 실험군과 대조군의 집단별 t검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였으며, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(**p<0.005, ***p<0.0005).
그 결과, 도 5b에 나타낸 바와 같이, 메트포민 단독처리 실험군과 복합제제 투여군 모두에서 상승효과가 나오지 않는 것을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다.

Claims (7)

  1. (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    (b) 항당뇨 약물을 유효성분으로 포함하고,
    상기 항당뇨 약물은 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 엔글리타존(englitazone)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제(insulin sensitizer);
    글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide), 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue);
    아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor);
    리모나반트(Rimonabant), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 이루어진 군으로부터 선택된 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist);
    카나글리플로진(Canagliflozin), 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 토포글리플로진(Tofogliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin), 레모글리플로진(Remogliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(Remogliflozin) 및 에르투글리플로진(Ertugliflozin)로 이루어진 군으로부터 선택된 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor);
    시타글립틴(Sitagliptin), 리나글립틴(Linagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 제미글립틴(Gemigliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 알로글립틴(Alogliptin), 테네리글립틴(Teneligliptin), 아나글립틴(Anagliptin) 및 에보글립틴(Evogliptin)로 이루어진 군으로부터 선택된 디피피포(DPP-4) 억제제; 및
    엑세나타이드(Exenatide), 릭시세나타이드(Lixisenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 알비글루타이드(Albiglutide) 및 둘라글루타이드(Dulaglutide)로 이루어진 군으로부터 선택된 글루카곤양 펩티드-1(Glucagon-like peptide 1, GLP1) 작용제 함유 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는,
    당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아연염과 상기 시클로-히스프로의 중량비는 1:20 내지 20:1인,
    당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 상기 항당뇨 약물의 중량비는 3:100 내지 30,000:1인,
    당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인,
    당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 당뇨병의 예방 또는 치료는 당흡수능, 혈당 강하능, 혈당 조절능 또는 당화혈색소 생성 억제능에 의한 것인
    당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 항당뇨 약물을 당뇨병 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도로서,
    상기 항당뇨 약물은 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 엔글리타존(englitazone)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제(insulin sensitizer);
    글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide), 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue);
    아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor);
    리모나반트(Rimonabant), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 이루어진 군으로부터 선택된 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist);
    카나글리플로진(Canagliflozin), 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 토포글리플로진(Tofogliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin), 레모글리플로진(Remogliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(Remogliflozin) 및 에르투글리플로진(Ertugliflozin)로 이루어진 군으로부터 선택된 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor);
    시타글립틴(Sitagliptin), 리나글립틴(Linagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 제미글립틴(Gemigliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 알로글립틴(Alogliptin), 테네리글립틴(Teneligliptin), 아나글립틴(Anagliptin) 및 에보글립틴(Evogliptin)로 이루어진 군으로부터 선택된 디피피포(DPP-4) 억제제; 및
    엑세나타이드(Exenatide), 릭시세나타이드(Lixisenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 알비글루타이드(Albiglutide) 및 둘라글루타이드(Dulaglutide)로 이루어진 군으로부터 선택된 글루카곤양 펩티드-1(Glucagon-like peptide 1, GLP1) 작용제 함유 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
  7. (a) 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염 및 시클로-히스프로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 항당뇨 약물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료방법으로서,
    상기 항당뇨 약물은 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 엔글리타존(englitazone)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제(insulin sensitizer);
    글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide), 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide)로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue);
    아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor);
    리모나반트(Rimonabant), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 이루어진 군으로부터 선택된 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist);
    카나글리플로진(Canagliflozin), 다파글리플로진(Dapagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin), 토포글리플로진(Tofogliflozin), 루세오글리플로진(Luseogliflozin), 레모글리플로진(Remogliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(Remogliflozin) 및 에르투글리플로진(Ertugliflozin)로 이루어진 군으로부터 선택된 나트륨 포도당 공동수송체(Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor);
    시타글립틴(Sitagliptin), 리나글립틴(Linagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 제미글립틴(Gemigliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 알로글립틴(Alogliptin), 테네리글립틴(Teneligliptin), 아나글립틴(Anagliptin) 및 에보글립틴(Evogliptin)로 이루어진 군으로부터 선택된 디피피포(DPP-4) 억제제; 및
    엑세나타이드(Exenatide), 릭시세나타이드(Lixisenatide), 리라글루타이드(Liraglutide), 알비글루타이드(Albiglutide) 및 둘라글루타이드(Dulaglutide)로 이루어진 군으로부터 선택된 글루카곤양 펩티드-1(Glucagon-like peptide 1, GLP1) 작용제 함유 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
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