CZ292002B6 - Léčivo pro snížení úmrtnosti způsobené městnavým selháním srdce u savců - Google Patents
Léčivo pro snížení úmrtnosti způsobené městnavým selháním srdce u savců Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292002B6 CZ292002B6 CZ19972463A CZ246397A CZ292002B6 CZ 292002 B6 CZ292002 B6 CZ 292002B6 CZ 19972463 A CZ19972463 A CZ 19972463A CZ 246397 A CZ246397 A CZ 246397A CZ 292002 B6 CZ292002 B6 CZ 292002B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carvedilol
- medicament
- manufacture
- dose
- administered
- Prior art date
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 title abstract description 5
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 5
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 5
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 5
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 5
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 5
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 4
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims description 4
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 3
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003746 metildigoxin Drugs 0.000 claims description 3
- IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N metildigoxin Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](O)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 claims description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 14
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- -1 oxygen radical Chemical class 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000001848 cardiodepressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019267 mild heart failure Diseases 0.000 description 1
- 208000019266 moderate heart failure Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Pou it karvedilolu nebo jeho farmaceuticky vhodn soli pro v²robu l iva pro sn en ·mrtnosti zp soben m stnav²m selh n m srdce u savc , samotn ho nebo ve spojen s alespo jedn m dalÜ m terapeutick²m inidlem, kter se zvol ze skupiny sest vaj c z inhibitoru enzymu, konvertuj c ho angiotensin, diuretik a kardi ln ch glykosid .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká léčiva pro snížení úmrtnosti způsobené městnavým selháním srdce u savců.
Dosavadní stav techniky
Městnavé selhání srdce CHF se objevuje v důsledku zhoršení čerpací kapacity srdce a je spojováno s abnormálním zadržováním vody a sodíku. Léčení chronického mírného CHF zpravidla zahrnuje omezení fyzické aktivity, omezení příjmu soli a použití diuretik. Pokud tato opatření nestačí, přistoupí se zpravidla k podávání kardiálního glykosidu, což je činidlo, které zvy šuje sílu kontrakce srdečního svalu. Při dlouhodobém léčení chronického městnavého srdečního selhání jsou předepisovány inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, což jsou sloučeniny, které zabraňují přeměně angiotensinu I na presoaktivní angiotensin Π, společně s diuretikem a/nebo kardiálnim glykosidem.
Městnavé selhání srdce je známá srdeční choroba, která má kromě symptomů vyvolávajících invaliditu za následek značnou úmrtnost. Applefeld, M.M., (1986) Am. J. Med., 80, dodatek 2B, 73-77. Terapeutická činidla, která by snižovala úmrtnost u pacientů trpících CHF, jsou tedy vysoce žádoucí.
Karvedilol, kterého se používá podle vynálezu pro výrobu léčiv s upravenou indikací, spadá do třídy karbazolyl-(4}-oxypropanolaminových sloučenin popsaných v US 4 503 067. Tato látka, která má strukturu odpovídající následujícímu vzorci och3
má několikerý účinek a je použitelná při léčení mírné hypertenze. Je známo, že karvedilol je jak konkurenčním neselektivním β-adrenoceptorovým činidlem, tak vazodilatátorem a při vyšších koncentracích působí rovněž jako antagonizující činidlo kalciových kanálů. Vazodilatační účinky karvedilolu způsobují v první řadě blokaci aj-adrenoceptorů, zatímco β-adrenoceptorová blokační aktivita účinné látky, pokud se použije při léčení hypertenze, brání reflexní tachykardii. Tyto násobné účinky karvedilolu jsou zodpovědné za antihypertenzní účinnost uvedené účinné látky u zvířat, a zvláště pak u lidí. Viz Willete, R.N. Sauermelch, C.F. & Ruffolo, R.R:, Jr. (1990) Eur. j. Pharmacol., 176, 237-240; Nichols, A.J., Gellai, M. & Ruffolo, R.R., Jr. (1991) Fundam, Clin. Pharmacol, 5, 25-38; Ruffolo, R. R., Jr., Gellai, M., Hieble, J.P., Willete, R.N. & Nichols, A.J. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-588; Ruffolo, R.R., Jr., Boyle, D.A., Venuti, R.P. & Lukas, M.A. (1991) Drugs of Today, 27, 465-492; a Yue, T.-L., Cheng, H., Lysko, P.G., McKenna, P.J. Feuerstein, R., Gu, I., Lysko, K.A., Davis, L.L. & Feuerstein, G. (1992) J. Pharmacol. Exp. Ther., 263, 92-98.
-1 CZ 292002 B6
Antihypertenzní účinek kařvedilolu je mediován v prvé řadě snížením celkové periferní vaskulámí rezistence bez toho, že by způsoboval průvodní reflexní změny srdečního lytmu, ke kterým běžně dochází při použití jiných antihypertenzních činidel, Willete, R.N. a kol., viz výše, Nichols, A.J. a kol., viz výše, Ruffolo, R.R., Jr., Gellai, M., Hieble, J.P., Willete, R.N. & Nichols, 5 A.I. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88. Karvedilol rovněž značně redukuje rozsah infarktu na kiysím, psím a prasečím modelu akutního infarktu myokardu, Ruffolo, R.R., Jr. a kol., Drugs of Today, viz výše, což je pravděpodobně důsledkem jeho antioxidačního účinku při tlumení lipidové peroxidace, iniciované volnými kyslíkovými radikály, Yue T.-L. a kol., viz výše.
Ve spojitosti s léčením městnavého srdečního selhání jsou β-blokátory, jako karvedilol, zpravidla kontraindikovány, vzhledem k tomu, že je známo, že mají nežádoucí kardiodepresivní účinky. Nicméně existuje několik publikací, totiž Ďas Gupta et al., Am J. Cardiol 66. 1118-1123, 1990, Das Gupta et al, J. Cardiovasc. Pharmacol. 18, Suppl. 4, 512-518, 1991 a Kelly, Cardiology 82, 15 Suppl 3, 45-49, 1993, v nichž se uvádí, že u pacientů s městnavým srdečním selháním, kterým byl podáván karvedilol, dochází ke zlepšení hemodynamiky a symptomů choroby. Nikde se zde však neuvádí, že by bylo možno podáváním kařvedilolu snížit úmrtnost pacientů postižených městnavým srdečním selháním. Přitom je známo, že symptomatické zlepšení neposkytuje žádnou prognózu, pokud se týče zvýšení průměrné doby přežití. Výzkumy ukázaly, že za použití různých 20 sloučenin sice bylo u pacientů postižených městnavým srdečním selháním někde dosaženo symptomatického zlepšení a zlepšení hemodynamiky (zvýšením kontraktivity myokardu a snížením přetížení srdce prostřednictvím vasodilatace), ale nevedlo to ke snížení úmrtnosti, a někdy se úmrtnost dokonce zvýšila (jako například v případě podávání inhibitorů fosfodiesterázy).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití duálního neselektivního β-adrenoreceptorového a ai-adienoreceptorového antagonizujícího činidla, kervedilolu, pro výrobu léčiv s novou indikační oblastí a 30 popřípadě též při určitém specifickém dávkování.
Konkrétně je předmětem vynálezu použití kařvedilolu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro snížení úmrtnosti způsobené městnavým selháním srdce u savců, samotného nebo ve spojení s alespoň jedním dalším terapeutickým činidlem, které se zvolí ze skupiny 35 sestávající z inhibitoru enzymu, konvertujícího angiotensin, diuretik a kardiálních glykosidů.
Předmětem vynálezu je také použití kařvedilolu pro výrobu léčiva pro snížení úmrtnosti způsobené městnavým selháním srdce u savců podle následujícího režimu (a) farmaceutická formulace, která obsahuje buď 3,125 nebo 6,25 mg kařvedilolu na jednotkovou dávku, se podává dvakrát denně po dobu 7 až 28 dnů;
(b) potom se po dobu dalších 7 až 28 dnů podává farmaceutická formulace, která obsahuje 12,5 mg kařvedilolu na jednotkovou dávku; a (c) nakonec se jednou nebo dvakrát denně podává jako udržovací dávka farmaceutická formulace, která obsahuje buď 25,0 nebo 50,0 mg kařvedilolu na jednotkovou dávku.
Konečně je předmětem vynálezu také použití kařvedilolu pro výrobu léčiva pro léčení městna50 vého selhání srdce, které má být podáváno v denní udržovací dávce 10 až 100 mg, přičemž toto léčivo se podává podle schématu rostoucích dávek, které zahrnuje tři dávkové režimy, přičemž první režim zahrnuje podávání množství, odpovídajícího 10 až 30 % denní udržovací dávky po dobu 7 až 28 dnů, druhý režim zahrnuje podávání množství, odpovídajícího 20 až 70 % uvedené denní udržovací dávky po dobu 7 až 28 dnů a třetí režim, který se zahájí po ukončení druhého 55 režimu zahrnuje podávání 100% denní dávky.
-2CZ 292002 B6
Vynález se opírá o překvapující zjištění učiněné v průběhu klinických zkoušek, že karvedilol samotný nebo s běžnými činidly pro léčení městnavého srdečního selhání, jako jsou ACE inhibitory, diuretika a srdeční glykosidy, účinně prodlužuje dobu přežití pacientů postižených městnavým selháním srdce (CHF). Snížení úmrtnosti způsobené CHF při podávání karvedilolu činí přibližně 67 %. Tyto výsledky byly zaznamenány pro všechny klasifikace CHF a rovněž pro obě etiologie (ischemickou a neischemickou).
Získané výsledky jsou překvapivé, protože dvě nedávné studie úmrtnosti, prováděné za použití β-blokátorů metoprololu (Waagstein a kol., (1993) Lancet, 342, 1441-1446) a bisoprololu (CIBIS investigators and committes, (1994) Circulation, 90. 1765-1773) při léčení CHF, neukazovaly žádnou změnu v úmrtnosti mezi pacienty, léčenými účinnou látkou a pacienty, jimž bylo podáno placebo.
V rámci léčení za použití léčiva podle vynálezu lze požadovaný léčebný účinek zvýšit použitím korvadilolu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli v kombinaci s ACE inhibitory, diuretiky a kardiálními glykosidy, které jsou účinnými terapeutickými činidly pro léčení CHF. Výhodné ACE inhibitory podle vynálezu se zvolí ze skupiny, sestávající z kaptoprilu, lisinoprilu, fosinoprilu a enalaprilu nebo jejich libovolných farmaceuticky účinný solí, přičemž diuretiky podle vynálezu jsou výhodně hydrochlorothiazid-furosamid nebo -torasemid nebo jejich libovolné farmaceuticky vhodné soli. Výhodně kardiálními glykosidy podle vynálezu jsou digoxin, βmethyldigoxin nebo digotoxin. Pokud se karvedilol podává v kombinaci sACE inhibitoiy, diuretiky nebo kardiálními glykosidy, potom se terapeutické účinky podaných látek sčítají. Kaptopril je komerčně dostupný a na trh ho dodává společnost E. R. Squibb & Sons, lne., lisinopril, enalapril a hydrochlorothiazid jsou komerční produkty společnosti Měrek & Co.. Furosemid je komerčním produktem společnosti Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, lne., Digoxin je komerčním produktem společnosti Burroughs Wellcome Co. a Boehringer Mannheim GmbH. Digitoxin, β-methyldigoxin, fosinopril a torasemid jsou komerčními produkty společnosti Boehringer Mannheim GmbH.
Karvedilol je komerčním produktem společnosti SmithKline Beecham Corporation a Boehringer Mannheim GmbH (Německo).
Při použití podle vynálezu se farmaceutické kompozice, které zahrnují karvedilol samotný nebo v kombinaci sACE inhibitory, diuretiky nebo kardiálními glykosidy, podávají pacientům libovolným, lékařsky přijatelným způsobem, výhodně orálně. Při parenterálním podání bude mít farmaceutická kompozice formu sterilní, injektovatelné kapaliny, uložené ve vhodném zásobníku, například ampuli, nebo formu vodné nebo bezvodé kapalné suspenze. Povaha a složení farmaceutického nosiče, ředidla nebo masťového základu, bude samozřejmě záviset na zamýšleném způsobu podání, například, půjde-li o intravenózní nebo intramuskulámí injekci.
Farmaceutické kompozice pro použití podle vynálezu mohou mít formu roztoku nebo lyofilizovaných prášků pro parenterální podání. Prášky mohou být před použitím rekonstituovány přidáním vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky vhodného nosiče. Kapalná formulace má zpravidla formu pufrovaného izotonického vodného roztoku. Příkladem vhodných ředidel je normální izotonický solný roztok, standardní 5% dextróza ve vodě nebo pufrovaný roztok octanu sodného nebo octanu amonného. Tato formulace je vhodná zejména pro parenterální podání, ale může být rovněž použita pro orální podání, nebo může představovat náplň inhibitorů nebo rozprašovačů, odměřujících dávku pro insuflaci. Do formulace podle vynálezu může být žádoucí přidat excipienty, například lethanol, polyvinylpyrrolidon, želatinu, hydroxycelulózu, arabskou gumu, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.
Alternativně lze tyto sloučeniny zapouzdřit, tabletovat nebo připravit ve formě emulze nebo sirupu pro orální podávání. Pro zvýšení kvality kompozice, pro její stabilizaci nebo pro usnadnění její přípravy lze přidat farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče. Kapalné nosiče
-3CZ 292002 B6 zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, glycerol, fyziologický roztok, ethanol a vodu. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, oxid hořečnatý, stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou, mastek, pektin, arabskou gumu, agar nebo želatinu. Nosič může rovněž zahrnovat látku vyvolávající pozvolné uvolňování účinných činidel, například glyceryl5 monostearát nebo glyceryldistearát samotný, nebo společně s voskem. Množství pevného nosiče může být různé, ale výhodně se bude pohybovat přibližně v rozmezí od 20 mg do 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky se připravují běžnými farmaceutickými technikami, které zahrnují mletí, míšení, granulování, a v případě tabletových forem lisování, nebo mletí, míšení a plnění v případě tvrdých želatinových kapslí. Pokud se použije kapalný nosič, přípravek 10 bude mít formu sirupu, elixíru emulze nebo vodné nebo bezvodé suspenze. Tato kapalná formulace může být podávána přímo, perorálně nebo může být plněna do měkkých želatinových kapslí.
Karvedilol je výhodně podáván ve třístupňovém aplikačním režimu. Tento režim je charakte15 rizován skutečností, že se pacientům v průběhu určité časové periody podávají postupně se zvyšující dávky účinné látky, dokud se nedosáhne pravidelné udržovací dávky. Pokud je tato udržující dávka definována jako 100% hodnota, potom by měla dávka, podávaná v první fázi, která trvá 7 až 28 dnů, vytvořit 10 až 30 % udržovací dávky. Po této počáteční fázi následuje druhá fáze aplikačního režimu, která opět trvá 7 až 28 dní a ve které by podávaná dávka měla 20 tvořit 20 až 70 % udržovací dávky. Po ukončení této fáze následuje třetí fáze, ve které se denně podává celá udržovací dávka. Denní udržovací dávka se pohybuje mezi 10 až 100 mg uvedené účinné složky.
Dávka karvedilolu by neměla přesáhnout rozmezí pohybující se přibližně od 3‘125 do 50 mg, a 25 výhodně by se měla podávat dvakrát denně. Pro odborníka v daném oboru je pochopitelné, že léčba pacienta by se měla zahájit s nízkým dávkovým režimem karvedilolu, a měly by se sledovat známé příznaky nesnášenlivosti této sloučeniny, například, zda není podání sloučeniny doprovázeno mdlobami. Potom, co se ukáže, že pacient snáší podávanou sloučeninu dobře, by se měla dávka, aplikovaná pacientovi, pozvolna zvyšovat až na udržovací dávku. Při výhodném průběhu 30 léčení se léčba pacienta zahajuje s dávkovým režimem, při kterém jsou formulace, obsahující
3,125 nebo 6,25 mg účinné látky na jednotkovou dávku, podávány 7 až 28 dní, výhodně dvakrát denně. Nejvýhodnější dávku pro konkrétního pacienta stanoví praktický lékař na základě známých lékařských principů, mezi které patří například tělesná hmotnost. V případě, že pacient z lékařského hlediska přijatelně snáší karvedilol po dobu dvou týdnů, potom se dávka na konci 35 druhého týdne zdvojnásobí a pacient se udržuje v novém, vyšším dávkovacím režimu po dobu další časovou periodu, výhodně po dobu delší než dva týdny, a během této doby se u pacienta sledují známky nesnášenlivosti. Tento léčebný průběh pokračuje až do okamžiku, kdy se dávka, podávaná pacientovi, dostane na udržovací dávku. Výhodnou udržovací dávkou pro pacienty s tělesnou hmotností maximálně 85 kg je 25,0 mg účinné sloučeniny na jednotkovou dávku, která 40 se výhodně podává dvakrát denně. Pro pacienty, jejichž tělesná hmotnost je vyšší než 85 kg, je vhodná udržovací dávka, která se pohybuje přibližně 50,0 mg účinné sloučeniny na jednotkovou dávku, přičemž v obou případech je výhodné podávat udržovací dávku dvakrát denně.
Dávkování při léčení onemocnění podle vynálezu zahrnuje u lidí kombinaci karvedilolu 45 s běžnými činidly. Například obvyklou dávkou hydrochlorothiazidu pro dospělého člověka je 25 až 100 mg této sloučeniny, aplikované denně v jedné dávce nebo v dělené dávce. Doporučenou výchozí dávkou pro enalapril je 2,5 mg sloučeniny, podávané jednou nebo dvakrát denně. Obvyklým terapeutickým dávkovacím rozmezí pro enalapril je 5 až 20 mg denně, podávaných ve formě jediné dávky nebo dvou dělených dávek. Pro většinu pacientů je obvyklou výchozí denní 50 dávkou kaptoprilu 25 mg třikrát denně, přičemž u většiny pacientů se dosáhne uspokojivého klinického zlepšení při dávce 50 až 100 mg, aplikované třikrát denně.
Skutečně výhodné dávky používaných sloučenin v kompozicích podle vynálezu se budou měnit v závislosti na druhu formulace, způsobu jejího podávání, příslušném místě podávání a pacien55 tovi, který je léčen.
-4CZ 292002 B6
Při použití karvedilolu se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky. Následující příklady nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Studie úmrtnosti u CHF pacientů
Souhrn
Do multicentrálního experimentálního programu, jehož cílem bylo zjistit, zda by β-adrenergická blokace mohla inhibovat nežádoucí účinky sympatické nervové soustavy na přežití při srdečním selhání, se perspektivně přihlásilo 1052 pacientů s CHF, který byli nahodile rozděleni (zdvojený slepý pokus) do skupin pro 6 až 12 měsíční léčení placebem (PBO) nebo karvedilolem (CRV). Po běžné screenovací periodě, se z pacientů s CHF třídy Π až IV (viz následující odstavec, který diskutuje definici klasifikace Cl) na základě výkonu při testu šestiminutové chůze vyřadila frakce, která představovala méně než 0,35. Podáním PBO nebo CRV se doplnilo probíhající léčení digoxinem, diuretiky a ACE inhibitorem. Veškerá úmrtnost (bez ohledu na příčinu) se monitorovala perspektivně konstituovaným Data and Safety Monitoring Board (DSMB). Po 25 měsících DSMB doporučil, vzhledem k zaznamenání příznivých účinků CRV na přežití, probíhající experiment ukončit. Úmrtnost u skupiny, které se aplikovalo placebo dosáhla 8,2 %, zatímco u skupiny léčené CRV dosáhla pouze 2,9 % (P = 0,0001, Cochran-Mantel-Haeselova analýza). To představuje 67% snížení rizika úmrtí v důsledku podávání CRV (95% Cl: 42% až 81%). Podobného léčebného efektu se dosáhlo u pacientů s příznaky CHF třídy Π a třídy IH až IV. U pacientů, spadajících do Π skupiny, se úmrtnost snížila z 5,9 % na 1,9 %, což představuje 68% redukci (95% Cl: 20% až 97%) [P = 0,015] a u pacientů, spadajících do ΙΠ až IV skupiny, se úmrtnost snížila z 11,0 % na 4,2 %, což představuje 67% redukci (95% Cl: 30% až 84%), [P = 0,004, log-ůroveň]. Důležité je, že účinek CRV byl podobný jak u ischemického srdečního selhání (67% snížení rizika, P = 0,003) tak u neischemické dilatované kardiomyopatie (67% snížení rizika, P = 0,014). Z provedeného experimentu vyplývá, že přidání CRV k běžné terapii je spojeno s podstatnou (67%) redukcí úmrtnosti pacientů, trpících chronickým CHF. Léčebný efekt je patrný v širokém rozsahu stupňů závažnosti a etiologie onemocnění.
Výrazem „CHF třídy Π“, se zde označují pacienti s onemocněním srdce, které vede k mírnému nebo střednímu omezení fyzické aktivity. Při odpočinku se tito pacienti cítí být v pořádku. Normální fyzická aktivita však u těchto pacientů vyvolává únavu, bušení srdce, dušnost nebo anginózní bolest. Výrazem „CHF třídy ΠΙ“ se zde označují pacienti s onemocněním srdce, které vede k podstatnému omezení fyzické činnosti. Tito pacienti se cítí při odpočinku dobře. I menší než normální fyzická aktivita způsobuje u těchto lidí únavu, bušení srdce, dušnost nebo anginózní bolesti. Výrazem „Cl třídy IV“ se označují pacienti s onemocněním srdce, které vede k neschopnosti provádět jakoukoliv fyzickou činnost bez toho, že by nepociťovali nepohodlí, příznaky srdeční nedostatečnosti nebo anginózní syndrom. Výraz „menší než normální fyzická aktivita“ se zde rozumí zdolání jednoho patra schodiště nebo překonání vzdálenosti 219 metrů chůzí.
Návrh studie
Pacienti, podrobující na léčbě diuretiky, ACE inhibitory a/nebo digoxinem, se rozdělili do čtyř sledovaných skupin na základě základního submaximálního tělesného výkonu:
• studie 220, studie dávkové odezvy u pacientů trpících středním (NYHA Π-IV) CHF, při kterých se za rozhodující kritérium považoval výkon při tělesné aktivitě,
-5CZ 292002 B6 • studie 221, studie dávkové odezvy u pacientů trpících středním (NYHA II-IV)CI, při kterých se za rozhodující kritérium považoval výkon při tělesné aktivitě, • studie 239, dávková titrační studie u pacientů trpících vážným (NYHA HI-IV)CHF, při kterých byla rozhodujícím kritériem kvalita života, • studie 240, dávková titrační studie u pacientů trpících mírným (NYHA n-II)CHF, při kterých byl rozhodujícím kritériem vývoj CHF.
ío Na zkušebním programu se podílelo šedesát čtyři míst v USA. Všechna místa prováděla protokol 239 a 240, zatímco protokol 220 provádělo pouze 33 míst a protokol 221 provádělo pouze 31 míst.
Ačkoliv měl každý pokus svůj vlastní subjekt, výsledky tohoto experimentu zahrnovaly veškerá 15 úmrtí (bez ohledu na příčinu). Na základě naznačeného počtu 1100 pacientů, kteří se experimentu účastnili, měl program 90% schopnost detekovat 50% redukci úmrtnosti mezi skupinou, které se aplikovalo placebo, a skupinou, které se podával karvedilol za předpokladu, že úmrtnost v placebo-skupině po dobu trvání experimentů dosáhla 12% úmrtnosti a = 0,05.
Roztřídění pacientů se provádělo v rámci periody, ve které se provádělo screenováni a imunologické testy, které byly společné pro všechny čtyři protokoly. Účelem screenováni periody bylo kvalifikovat pacienty pro začlenění do studií, získat reprodukovatelná základní měření a rozdělit pacienty do jednotlivých experimentálních skupin na základě výsledků testování submaximálního tělesného výkonu. V průběhu periody imunologických testů pacienti přijímali po dobu dvou 25 týdnů nízkou dávku neoznačeného karvedilolu (6,25 mg dvakrát denně) po dobu dvou týdnů. Pacienti, neschopní snášet tuto dávku, nebyli zařazeni do experimentálních skupin. Pacienti, kteří snášeli tuto nízkou dávku karvedilolu se následně nahodile rozdělili do skupin a podával se jim buď karvedilol nebo placebo, přičemž dávka karvedilolu (bez označení) se v průběhu několika týdnů titrovala v rozmezí od 6,25 do 50 mg dvakrát denně (nebo ekvivalentní koncentrace placeba). Udržovací fáze každé studie se pohybovala od šesti do dvanácti týdnů. Po ukončení této periody měli pacienti možnost přijímat neoznačený karvedilol v rámci rozšířené studie.
Výsledky
Níže uvedená analýza odpovídá souboru dat, na základě kterého DSMB doporučil ukončit experimenty. Do této analýzy jsou zařazeni všichni pacienti účastnící se experimentů prováděných v USA 20. ledna 1995, přičemž 624 pacientů přijímalo karvedilol a 356 placebo. Analýza základních charakteristik pacienta ukazuje dobrou vyváženost mezi nahodile sestavenými skupinami.
Tabulka 1 US testy vlivu karvedilolu na selhání srdce - základní charakteristiky
| Charakteristika | Placebo (n = 356) | Karvedilol (n = 624) |
| Věk, průměr + SD (roky) | 59,9+11,7 | 58,8+11,8 |
| Pohlaví (% mužů) | 62% | 62% |
| Etiologie (% ischemická) | 43 % | 40% |
| Závažnost CHF Třída Π | 41 % | 41 % |
| Třída ΠΙ-IV | 40% | 39% |
| Neznámá | 19% | 20% |
| LV vyřazená frakce, průměr + SD | 0,22 + 0,07 | 0,23 - 0,80 |
-6CZ 292002 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Charakteristika | Placebo (n = 356) | Karvedilol (n = 624) |
| 6 minutová chůze (m + SD) | 373 + 88 | 379 + 81 |
| Krevní tlak (mmHg) | 115/73 | 115/73 |
| Srdeční rychlost (tepy/min + SD) | 85 ± 13 | 86 ±13 |
SD = standardní odchylka
Níže uvedená tabulka 2 zaznamenává výsledky programu, týkající se celkové úmrtnosti. Do výsledků jsou zahrnuta všechna úmrtí, ke kterým došlo během periody, kdy se aplikoval karvedilol nebo placebo. Léčení karvedilolem vedlo k 67% redukci rizika veškeré úmrtnosti. Analýza úmrtnosti pomocí určitých základních charakteristik ukazuje široké účinky tohoto léčení, přičemž se úspěšnost při redukci úmrtnosti nemá vliv ani závažnost onemocnění ani etiologie CI. U pacientů s mírným selháním srdce a u pacientů se středním selháním srdce byla účinnost léčení srovnatelná. Ke srovnatelnému snížení úmrtnosti došlo rovněž u pacientů s ischemickým a s neischemickým selháním srdce.
Tabulka 2 Hodnocení úmrtnosti v rámci US karvedilolových CHF studií
| Karvedilol | Placebo | Snížení rizika (95 % Cl) | p hodnota* | |
| Veškerá úmrtnost | 18/624 (2,9 %) | 29/356 (8,2 %) | 67 % (42 - 81) | <0,001 |
| Třída Π CHF | 7/361 (1,9 %) | 12/202 (5,9 %) | 68% (20-97) | 0,015 |
| Třída ΠΙ-IV CHF | 11/263(4,2%) | 17/154(11,0%) | 66% (30-84) | 0,004 |
| Ischemická etiologie | 10/311(3,2%) | 16/178 (8,9 %) | 67% (32-85) | 0,003 |
| Neischemická etiologie | 8/313 (2,5 %) | 13/178 (7,3 %) | 67 % (20 - 86) | 0,014 |
*Cochran-Mantel-Haenselova analýza.
Cílem předcházející studie je ilustrovat použití sloučenin podle vynálezu. Nicméně tento vynález se neomezuje pouze na toto jediné konkrétní provedení ale zahrnuje rovněž veškeré modifikace, spadající do rozsahu vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Použití karvedilolu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro snížení úmrtnosti způsobené městnavým selháním srdce u savců, samotného nebo ve spojení s alespoň jedním dalším terapeutickým činidlem, které se zvolí ze skupiny sestávající z inhibitoru enzymu, konvertujícího angiotensin, diuretik a kardiálních glykosidů.
2. Použití podle nároku 1 pro výrobu léčiva obsahujícího buď 3,125 nebo 6,25 mg karvedilolu v jednotkové dávkovači formě.
3. Použití podle nároku 1 pro výrobu léčiva obsahujícího 12,5 mg karvedilolu v jednotkové dávkovači formě.
4. Použití podle nároku 1 pro výrobu léčiva obsahujícího buď 25,0 nebo 50,0 mg karvedilolu v jednotkové dávkovači formě.
5. Použití podle nároku 1 pro výrobu léčiva, které jako inhibitor enzymu konvertuj ícího 5 angiotensin obsahuje látku zvolenou ze skupiny sestávající zkaptoprilu, lisinoprilu, fosinoprilu nebo enalaprilu a jejich libovolných vhodných solí.
6. Použití podle nároku 1 pro výrobu léčiva, které jako diuretikum obsahuje látku zvolenou ze skupiny sestávající z hydrochlorothiazidu, torasemidu a furosemidu a jejich libovolných farma-
10 ceuticky vhodných solí.
7. Použití podle nároku 1 pro výrobu léčiva, které jako kardiální glykosid obsahuje látku zvolenou ze skupiny sestávající z digoxinu, β-methyldigoxinu a digotoxinu.
15
8. Použití karvedilolu pro výrobu léčiva pro snížení úmrtnosti způsobené městnavým selháním srdce u savců podle následujícího režimu (a) farmaceutická formulace, která obsahuje buď 3,125 nebo 6,25 mg karvedilolu na jednotkovou dávku, se podává dvakrát denně po dobu 7 až 28 dnů;
(b) potom se po dobu dalších 7 až 28 dnů podává farmaceutická formulace, která obsahuje 12,5 mg karvedilolu na jednotkovou dávku; a (c) nakonec se jednou nebo dvakrát denně podává jako udržovací dávka farmaceutická 25 formulace, která obsahuje buď 25,0 nebo 50,0 mg karvedilolu na jednotkovou dávku.
9. Použití podle nároku 8, kde karvedilol se podává ve spojení s alespoň jedním dalším terapeutickým činidlem, které se zvolí ze skupiny sestávající z inhibitoru enzymu, konvertujícího
30 angiotensin, diuretik a kardiálních glykosidů.
10. Použití karvedilolu pro výrobu léčiva pro léčení městnavého selhání srdce, které má být podáváno v denní udržovací dávce 10 až 100 mg, přičemž toto léčivo se podává podle schématu rostoucích dávek, které zahrnuje tři dávkové režimy, přičemž první režim zahrnuje podávání
35 množství, odpovídajícího 10 až 30 % denní udržovací dávky po dobu 7 až 28 dnů, druhý režim zahrnuje podávání množství, odpovídajícího 20 až 70 % uvedené denní udržovací dávky po dobu 7 až 28 dnů a třetí režim, kteiý se zahájí po ukončení druhého režimu zahrnuje podávání 100% denní dávky.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1995103995 DE19503995C2 (de) | 1995-02-08 | 1995-02-08 | Verwendung von Carvedilol zur Verminderung der Mortalität bei Patienten mit eingeschränkter myocardialer Funktion |
| US08/483,635 US5760069A (en) | 1995-02-08 | 1995-06-07 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ246397A3 CZ246397A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ292002B6 true CZ292002B6 (cs) | 2003-07-16 |
Family
ID=26012210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972463A CZ292002B6 (cs) | 1995-02-08 | 1996-02-07 | Léčivo pro snížení úmrtnosti způsobené městnavým selháním srdce u savců |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5760069A (cs) |
| EP (1) | EP0808162B1 (cs) |
| JP (1) | JP3546058B2 (cs) |
| KR (1) | KR100295940B1 (cs) |
| CN (1) | CN1093760C (cs) |
| AT (1) | ATE179891T1 (cs) |
| AU (1) | AU702106C (cs) |
| BR (1) | BR9607111A (cs) |
| CA (1) | CA2212548C (cs) |
| CZ (1) | CZ292002B6 (cs) |
| DE (1) | DE69602424T2 (cs) |
| DK (1) | DK0808162T3 (cs) |
| ES (1) | ES2134588T3 (cs) |
| FI (1) | FI973255A7 (cs) |
| GR (1) | GR3030966T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900773A3 (cs) |
| NO (1) | NO314830B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ301692A (cs) |
| PL (1) | PL321737A1 (cs) |
| RO (1) | RO121629B1 (cs) |
| RU (1) | RU2197242C2 (cs) |
| SI (1) | SI0808162T1 (cs) |
| SK (1) | SK106897A3 (cs) |
| UA (1) | UA55382C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996024348A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA96994B (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760069A (en) * | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
| CA2267967A1 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corp. - Smithkline Beecham Corporati On Limited Partnership No.1 | Method for inhibiting stress-activated protein kinases |
| ZA989365B (en) * | 1997-10-15 | 1999-04-15 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Preparation for treating alzheimer's disease |
| WO1999024017A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Bechman Corporation Limited Partnership No.1 | Novel oral dosage form for carvedilol |
| US20020054911A1 (en) * | 2000-05-11 | 2002-05-09 | Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi | Novel oral dosage form for carvedilol |
| DE19833119A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol |
| US6664284B2 (en) | 1998-07-23 | 2003-12-16 | Roche Diagnostics Gmbh | Stabilized carvedilol injection solution |
| PE20001302A1 (es) * | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
| CA2383974A1 (en) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Nitromed Inc. | Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| WO2001035961A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-25 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7708989B2 (en) * | 1999-10-29 | 2010-05-04 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7235237B2 (en) * | 1999-10-29 | 2007-06-26 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7537785B2 (en) * | 1999-10-29 | 2009-05-26 | Nitromed, Inc. | Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US20010036959A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-11-01 | Gabel Rolf Dieter | Carvedilol-hydrophilic solutions |
| WO2002000216A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
| JP2004525941A (ja) * | 2001-04-02 | 2004-08-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 治療方法 |
| WO2003028718A1 (en) * | 2001-10-01 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Novel formulations of carvedilol |
| CA2462275A1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Novel composition of carvedilol |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| SE0103749D0 (sv) * | 2001-11-08 | 2001-11-08 | Sahltech Ab | Treatment of congestive heart failure |
| EP1474133A4 (en) * | 2002-01-15 | 2006-02-01 | Teva Pharma | SOLID CRYSTALLINE CARVEDILOL BODIES AND METHODS OF MAKING SAME |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| RU2203063C1 (ru) * | 2002-03-12 | 2003-04-27 | Нестерук Владимир Викторович | Способ получения твердой лекарственной формы препарата, обладающего диуретическим действием |
| CA2483054A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol monocitrate monohydrate |
| US6951880B2 (en) * | 2002-05-16 | 2005-10-04 | Genelabs Technologies, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds as antibacterial and antifungal agents |
| JP2005533822A (ja) * | 2002-06-27 | 2005-11-10 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | 臭化水素酸カルベジロール |
| JP2005533823A (ja) * | 2002-06-27 | 2005-11-10 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | リン酸カルベジロール塩および／またはその溶媒和物、対応する組成物、および／または治療方法 |
| ES2211846T3 (es) * | 2002-07-25 | 2004-07-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Uso de cilobradina o sus sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento o la prevencion de la insuficiencia cardiaca. |
| US6632832B1 (en) | 2002-09-10 | 2003-10-14 | Dabur Research Foundation | Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers |
| US20050032879A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Temple Okarter | Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases |
| EP1686986A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-05-27 | Sb Pharmco Inc | CARVEDILOL SALTS, CORRESPONDING COMPOSITIONS, METHODS OF ADMINISTRATION AND / OR TREATMENT |
| WO2005051325A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol compositions methods of treatment and delivery |
| JP5072364B2 (ja) * | 2003-11-25 | 2012-11-14 | スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド | カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法 |
| EP1778267A4 (en) * | 2004-07-16 | 2010-01-06 | Nitromed Inc | COMPOSITIONS AND METHODS ASSOCIATED WITH HEART FAILURE |
| KR20070088507A (ko) * | 2005-06-09 | 2007-08-29 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 카베딜올의 결정질 형태 및 이것의 제조 방법 |
| AU2007217980A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| US8367112B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
| WO2007144785A2 (en) * | 2006-03-26 | 2007-12-21 | Uti Limited Partnership | Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto |
| CA2652135A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Nitromed, Inc. | Solid dosage formulations of hydralazine compounds |
| WO2008002683A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| EP2114881A1 (en) * | 2007-02-26 | 2009-11-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the purification of carvedilol or its salts thereof |
| US20090076116A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched carvediolo |
| HUE025483T2 (en) | 2008-05-16 | 2016-02-29 | Corthera Inc | Relaxin for use in the treatment of dyspnoea associated with acute heart failure |
| ES2552166T3 (es) * | 2010-04-12 | 2015-11-26 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para producir sales de viloxazina y polimorfos novedosos de las mismas |
| KR20140053307A (ko) | 2011-08-12 | 2014-05-07 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 맛이 차폐된 약제학적 조성물 |
| CA3027368A1 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Ascendia Pharmaceuticals, Llc | Parenteral sustained-release delivery of carvedilol disperse systems |
| US10772869B1 (en) | 2019-07-24 | 2020-09-15 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3319027A1 (de) | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| SE460945B (sv) * | 1987-01-15 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multipel-unit-dos komposition av furosemid |
| RU2058144C1 (ru) * | 1988-12-15 | 1996-04-20 | Центр по химии лекарственных средств | Средство для лечения сердечной недостаточности |
| US5312828A (en) * | 1989-06-14 | 1994-05-17 | Finkelstein Joseph A | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity |
| US5225401A (en) * | 1991-08-12 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Treatment of congestive heart failure |
| RU2032685C1 (ru) * | 1991-12-16 | 1995-04-10 | Центр по химии лекарственных средств | Производные пиридо (3,2-а)карбазола, обладающие кардиотонической активностью |
| US5308862A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-03 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 | Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
| US5760069A (en) | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/483,635 patent/US5760069A/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-02-07 EP EP96902984A patent/EP0808162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 SI SI9630081T patent/SI0808162T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 JP JP52398296A patent/JP3546058B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 ES ES96902984T patent/ES2134588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 RU RU97114836/14A patent/RU2197242C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 US US10/721,022 patent/USRE40707E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 PL PL96321737A patent/PL321737A1/xx unknown
- 1996-02-07 AT AT96902984T patent/ATE179891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 CA CA002212548A patent/CA2212548C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-07 KR KR1019970705480A patent/KR100295940B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 DK DK96902984T patent/DK0808162T3/da active
- 1996-02-07 BR BR9607111A patent/BR9607111A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-07 CZ CZ19972463A patent/CZ292002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 CN CN96192902A patent/CN1093760C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-07 US US08/875,603 patent/US5902821A/en not_active Ceased
- 1996-02-07 AU AU47181/96A patent/AU702106C/en not_active Revoked
- 1996-02-07 NZ NZ301692A patent/NZ301692A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 HU HU9900773A patent/HUP9900773A3/hu unknown
- 1996-02-07 DE DE69602424T patent/DE69602424T2/de not_active Ceased
- 1996-02-07 WO PCT/EP1996/000498 patent/WO1996024348A2/en not_active Ceased
- 1996-02-07 RO RO97-01454A patent/RO121629B1/ro unknown
- 1996-02-07 SK SK1068-97A patent/SK106897A3/sk unknown
- 1996-02-08 ZA ZA9600994A patent/ZA96994B/xx unknown
- 1996-07-02 UA UA97094498A patent/UA55382C2/uk unknown
-
1997
- 1997-08-07 FI FI973255A patent/FI973255A7/fi unknown
- 1997-08-08 NO NO19973667A patent/NO314830B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-11 GR GR990402047T patent/GR3030966T3/el unknown
-
2001
- 2001-05-23 US US09/863,535 patent/US20010044455A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-19 US US10/324,856 patent/US20030105138A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-11-25 US US10/721,020 patent/USRE40000E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292002B6 (cs) | Léčivo pro snížení úmrtnosti způsobené městnavým selháním srdce u savců | |
| KR20190116416A (ko) | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 | |
| US20250099468A1 (en) | Treating liver disorders with an ssao inhibitor | |
| US20110124724A1 (en) | Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for regulating the potasium level in the blood | |
| US20080161329A1 (en) | Pharmaceutical uses | |
| US20090239844A1 (en) | Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations | |
| US20050009897A1 (en) | Method of treatment | |
| CN116113408B (zh) | 治疗慢性肾病的方法和药物组合物 | |
| TW202245742A (zh) | 預防、治療或改善潰瘍性結腸炎的方法 | |
| EP1253945B1 (en) | Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations | |
| WO2021224494A1 (en) | New treatments of viral infections | |
| RU2729425C2 (ru) | Дозы панобиностата для множественной миеломы | |
| MXPA05005344A (es) | Formulaciones farmaceuticas liquidas que contienen 3,7-diazabiciclo [3,3,1] nonanos para tratar eventos antiarritmicos. | |
| MXPA97006042A (en) | Use of carbazol compounds for the treatment of cardiac congest insufficiency | |
| HK1014861B (en) | Use of carbazole compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of congestive heart failure | |
| HK40084818A (en) | Method for treating chronic kidney disease and pharmaceutical composition | |
| US20160082012A1 (en) | Combination of a PI3 Kinase Inhibitor with Pacitaxel for Use in the Treatment or Prevention of a Cancer of the Head and Neck | |
| HUP0402593A2 (hu) | Kariporidból és ramiprilből álló kombinációs készítmény és alkalmazása | |
| AU2015203811A1 (en) | Use of organic compound for the treatment of noonan syndrome |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20080903 |