TW202245742A - 預防、治療或改善潰瘍性結腸炎的方法 - Google Patents

Abstract

本文描述了使用阿米莫德(amiselimod)治療潰瘍性結腸炎(UC)以及其他炎症性胃腸疾病的方法。治療方法包括與最終維持劑量相比以更大的初始劑量給藥阿米莫德。

Description

預防、治療或改善潰瘍性結腸炎的方法

本申請要求2021年2月8日提交的題為「治療或改善潰瘍性結腸炎的方法」的美國臨時專利申請序列號63/147,060的優先權，其公開內容通過引用整體併入本文。

本案係關於預防、治療或改善潰瘍性結腸炎的方法。

潰瘍性結腸炎(UC)是影響結腸的慢性特發性炎症性疾病。它的發病率呈雙峰模式，主要在年齡為15至30歲之間的患者中發病，並在50至70歲之間出現第二個較小的高峰。它的特點是典型地局限於黏膜表面的復發和緩解炎症。疾病分佈根據結腸受累程度進行分層，從直腸炎到左側結腸炎或廣泛性結腸炎(全結腸炎)。隨著時間的推移，全球潰瘍性結腸炎的發病率和流行率一直在增加。

對UC和其他胃腸道紊亂的安全有效治療的需求仍未得到滿足。本公開內容解決了這種需要。

提供了在其有需要的受試者的胃腸道中預防、治療和/或改善的潰瘍性結腸炎和/或炎症的方法。

在某些實施方式中，方法包括：在第一施用期期間向受試者施用第一劑量的阿米莫德(amiselimod)或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物；和在第二施用期期間向受試者施用第二劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物，其中第一劑量大於第二劑量。

在某些實施方式中，方法包括：在第一施用期期間向受試者施用治療有效的第一劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物；和在第二施用期期間向受試者施用治療有效的第二劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物，其中第一劑量大於第二劑量。

在某些實施方式中，本公開內容包括在有需要的受試者中治療或改善潰瘍性結腸炎的方法，方法包括以下步驟：在第一施用期期間向受試者施用第一劑量的包含阿米莫德的組成物；和在第二施用期期間向受試者施用第二劑量的包含阿米莫德的組成物，其中第一劑量大於第二劑量。

在某些實施方式中，本公開內容包括在有需要的受試者中治療或改善潰瘍性結腸炎的方法，方法包括以下步驟：在第一施用期期間向受試者施用第一劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽；和在第二施用期期間向受試者施用第二劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽，其中第一劑量大於第二劑量。

在某些實施方式中，本公開內容包括在有需要的受試者中治療或改善潰瘍性結腸炎的方法，方法包括以下步驟：在第一施用期期間向受試者施用治療有效的第一劑量的阿米莫德；和在第二施用期期間向受試者施用治療有效的第二劑量的阿米莫德，其中第一劑量大於第二劑量。

在某些實施方式中，本公開內容包括在有需要的受試者中治療輕度至中度潰瘍性結腸炎的方法，方法包括以下步驟：在第一施用期期間向受試者施用第一劑量的包含阿米莫德的組成物；和在第二施用期期間向受試者施用第二劑量的包含阿米莫德的組成物，其中第一劑量大於第二劑量。

在某些實施方式中，本公開內容包括在有需要的受試者中治療輕度至中度潰瘍性結腸炎的方法，方法包括以下步驟：在第一施用期期間向受試者施用第一劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽；和在第二施用期期間向受試者施用第二劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽，其中第一劑量大於第二劑量。

在某些實施方式中，本公開內容包括在有需要的受試者中治療輕度至中度潰瘍性結腸炎的方法，方法包括以下步驟：在第一施用期期間向受試者施用治療有效的第一劑量的阿米莫德；和在第二施用期期間向受試者施用治療有效的第二劑量的阿米莫德，其中第一劑量大於第二劑量。

在某些實施方式中，本公開內容包括在有需要的受試者的胃腸道中治療或改善炎症的方法，方法包括以下步驟：在第一施用期期間向受試者施用第一劑量的包含阿米莫德的組成物；和在第二施用期期間向受試者施用第二劑量的包含阿米莫德的組成物，其中第一劑量大於第二劑量。

在某些實施方式中，本公開內容包括在有需要的受試者的胃腸道中治療或改善炎症的方法，方法包括以下步驟：在第一施用期期間向受試者施用第一劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽；和在第二施用期期間向受試者施用第二劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽，其中第一劑量大於第二劑量。

在某些實施方式中，本公開內容包括在有需要的受試者的胃腸道中治療或改善炎症的方法，方法包括以下步驟：在第一施用期期間向受試者施用治療有效的第一劑量的阿米莫德；和在第二施用期期間向受試者施用治療有效的第二劑量的阿米莫德，其中第一劑量大於第二劑量。

在前述方法的一些實施方式中，向受試者施用第一劑量不會在受試者中誘導負變時效應。

在前述方法的一些實施方式中，第一劑量是第二劑量的約1.5至約2.5倍。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用約0.05 mg至約10 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用約0.05 mg至約10 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用約0.1 mg至約1 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用約0.1 mg至約1 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用至少約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用少於約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用約0.8 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用約0.4 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用約0.4 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用約0.2 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量和第二劑量包括獨立地施用一個或多個單位劑量。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每單位劑量約0.05 mg至約10 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用每單位劑量約0.05 mg至約10 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每單位劑量約0.1 mg至約1 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用每單位劑量約0.1 mg至約1 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每單位劑量至少約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每單位劑量少於約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每單位劑量約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每單位劑量約0.8 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每單位劑量約0.4 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用每單位劑量約0.4 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用每單位劑量約0.2 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量和第二劑量包括獨立地施用阿米莫德的每日劑量。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每日劑量約0.05 mg至約10 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用每日劑量約0.05 mg至約10 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每日劑量約0.1 mg至約1 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用每日劑量約0.1 mg至約1 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每日劑量至少約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每日劑量少於約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每日劑量約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每日劑量約0.8 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第一劑量包括施用每日劑量約0.4 mg的阿米莫德。

在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用每日劑量約0.4 mg的阿米莫德。在前述方法的一些實施方式中，施用第二劑量包括施用每日劑量約0.2 mg的阿米莫德。

現在將詳細參考所公開主題的某些實施方式。儘管將結合所列舉的請求項來描述所公開的主題，但是應當理解，示例性主題並不旨在將請求項限制於所公開的主題。

在整個文件中，以範圍格式表示的值應以靈活的方式解釋，不僅包括明確列舉為範圍限制的數值，還包括包含在該範圍內的所有單個數值或子範圍，如同每個數值和子範圍都被明確地列舉。例如，「約0.1%至約5%」或「約0.1%至5%」的範圍應解釋為不僅包括約0.1%至約5%，還包括各個值(例如，1%、2%、3%和4%)和指定範圍內的子範圍(例如，0.1%到0.5%、1.1%到2.2%、3.3%到4.4%)。除非另有說明，否則陳述「約X到Y」與「約X到約Y」具有相同的含義。同樣，除非另有說明，否則「約X、Y或約Z」的陳述與「約X、約Y或約Z」具有相同的含義。

在本文件中，除非上下文另有明確規定，否則術語「一個」、「一種」或「該」用於包括一個或多個。除非另有說明，否則術語「或」用於指代非排他性的「或」。陳述「A和B中的至少一個」或「A或B中的至少一個」與「A、B、或A和B」具有相同的含義。此外，應當理解，本文使用的措辭或術語，並且沒有另外定義，是僅用於描述的目的而不是限制的目的。任何章節標題的使用都是為了幫助文件的閱讀，不應被解釋為限制性的；與章節標題相關的信息可能出現在該具體章節之內或之外。本文件中提及的所有出版物、專利和專利文件通過引用以其整體併入本文，如同單獨通過引用併入一樣。

在本文描述的方法中，可以以任何順序執行動作，除非明確地敘述了時間或操作順序。此外，可以同時進行指定的動作，除非明確的請求項語言敘述它們是分開進行的。例如，要求保護的進行X的動作和要求保護的進行Y的動作可以在單個操作中同時進行，並且所產生的過程將落入要求保護的過程的字面範圍內。 定義

如本文所用，術語「約」可以允許值或範圍內的可變程度，例如，在規定值或範圍的規定限制的10%內、5%內或1%內，和包括確切的規定值或範圍。

如本文所用，術語「基本上」是指大多數或大部分，例如至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、99.99%或至少約99.999%或更多，或100%。如本文所用，術語「基本上不含」可以表示沒有或具有微量的，使得存在的材料的量不影響包括材料的組成物的材料性質，使得組成物含約0 wt%至約5 wt%、或約0 wt%至約1 wt%、或約5 wt%或更少，或少於、等於或大於約4.5wt%、4 wt%、3.5 wt%、3 wt%、2.5 wt%、2 wt%、1.5 wt%、1 wt%、0.9 wt%、0.8 wt%、0.7 wt%、0.6 wt%、0.5 wt%、0.4 wt%、0.3 wt%、0.2 wt%、0.1 wt%、0.01 wt%、或約0.001 wt%或更少的材料。術語「基本上不含」可以表示具有微量的，使得組成物含約0 wt%至約5 wt%、或約0 wt%至約1 wt%、或約5wt%或更少、或少於、等於或大於約4.5 wt%、4 wt%、3.5 wt%、3 wt%、2.5 wt%、2 wt%、1.5 wt%、1 wt%、0.9 wt%、0.8 wt%、0.7 wt%、0.6 wt%、0.5 wt%、0.4 wt%、0.3 wt%、0.2 wt%、0.1 wt%、0.01 wt%，或約0.001 wt%或更少、或約0 wt%的材料。

「疾病」是動物的健康狀態，其中動物不能維持體內平衡，並且其中如果疾病沒有得到改善，那麼動物的健康會繼續惡化。

相反，動物中的「紊亂」是一種健康狀態，其中動物能夠維持體內平衡，但其中動物的健康狀態比其沒有紊亂時的健康狀態差。如果不進行治療，紊亂不一定會導致動物健康狀況的進一步下降

如本文所用，術語「有效量」、「醫藥上有效量」和「治療有效量」是指無毒但足以提供所期望生物學結果的藥劑量。該結果可以是減少和/或減輕疾病的體徵、症狀或原因，或生物系統的任何其他所期望的改變。在任意個體情況下的適當治療量可由本領域普通技術人員使用常規實驗確定。

如本文所用，術語「療效」是指在測定中實現的最大效果(Emax)。

如本文所用，術語「醫藥上可接受的」是指一種材料，例如載劑或稀釋劑，它不會消除化合物的生物活性或性質，並且是相對無毒的，即該材料可以被施用至個體不會引起不期望的生物學效應或以有害方式與包含它的組成物的任何組分相互作用。

如本文所用，術語「醫藥上可接受的鹽」是指由醫藥上可接受的無毒酸或鹼製備的施用的化合物的鹽，包括其無機酸或鹼、有機酸或鹼、溶劑化物、水合物或包合物。例如，醫藥上可接受的鹽可以是鹽酸鹽。

合適的醫藥上可接受的酸加成鹽可以由無機酸或有機酸製備。無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸(包括硫酸鹽和硫酸氫鹽)和磷酸(包括磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽)。合適的有機酸可選自脂肪族、脂環族、芳香族、芳脂族、雜環族、羧酸和磺酸類有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、丙二酸、糖精、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、谷胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、環己基胺基磺酸(cyclohexylaminosulfonic)、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。

本文所述化合物的合適的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如銨鹽、金屬鹽(包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽和過渡金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽)。醫藥上可接受的鹼加成鹽還包括由鹼性胺製成的有機鹽，例如N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。所有這些鹽都可以由相應的化合物通過例如使適當的酸或鹼與化合物反應來製備。

如本文所用，術語「醫藥上可接受的載劑」或「醫藥上可接受的賦形劑」是指醫藥上可接受的材料、組成物或載劑，例如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮液、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或包封材料，其涉及在患者體內或向患者攜帶或運輸本文所述的化合物以使得其可以發揮其預期功能。通常，這種構建體從一個器官或身體的部分被攜帶或運輸到另一個器官或身體的部分。每種載劑必須是「可接受的」，即與調配物的其他成分相容，包括本文所述的一種或多種化合物，並且對患者無害。可用作醫藥上可接受的載劑的材料的一些實例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；表面活性試劑；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；和其他用於藥物調配物的無毒相容性物質。如本文所用，「醫藥上可接受的載劑」還包括與本文所述的一種或多種化合物的活性相容並且在生理上對患者來說是可接受的任何和所有包衣、抗菌劑和抗真菌劑和吸收延遲劑等。補充活性化合物也可以併入組成物中。「醫藥上可接受的載劑」可以進一步包括本文所述的一種或多種化合物的醫藥上可接受的鹽。可包含在與本文所述的方法或化合物一起使用的藥物組成物中的其他額外成分是本領域已知的並且例如在Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)中描述，其通過引用併入本文。

術語「患者」、「受試者」或「個體」在本文中可互換使用，並且是指任何動物或其細胞，無論是體外還是原位，都適用於本文所述的方法。在一個非限制性實施方式中，患者、受試者或個體是人。

如本文所用，術語「效價」是指產生一半最大反應(ED ₅₀)所需的劑量。

「治療性」治療是對表現出病理體徵的受試者施用的治療，目的是減少或消除這些體徵。

如本文所用，術語「治療」或「處理」定義為向患者應用或施用治療劑，即如本文所述的一種或多種化合物(單獨或與另一種藥劑組合)，或將治療劑應用或施用至來自患者的分離的組織或細胞系(例如，用於診斷或離體應用)，該患者患有本文設想的病症或本文設想的病症的症狀，目的是治癒、痊癒、減輕、緩解、改變、補救、改善、改進或影響本文設想的病症，或本文設想的病症的症狀。基於從藥物基因組學領域獲得的知識，可以專門定制或修改此類治療。

如本文所用，術語「調節」和「調制」是指生物分子(例如蛋白質、基因、肽、抗體等)的生物活性的變化，其中這種變化可能涉及生物分子的生物活性增加(例如，增加的活性、激動、活化、表達、上調和/或增加的表達)或生物活性的降低(例如，降低的活性、拮抗作用、抑制、失活、下調和/或降低的表達)。

術語「QD」、「qd」或「q.d」。意思是每日一次、一天一次，或者一日一次。術語「BID」、「bid」或「b.i.d.」指每日兩次、一天兩次，或一日兩次。術語「TID」、「tid」或「t.i.d.」意味著每日三次、一天三次，或者一日三次。術語「QID」、「qid」或「q.i.d」意味著每日四次、一天四次或一日四次。 組成物

在一些實施方式中，本文描述的本公開內容涉及施用化合物阿米莫德(MT-1303)和/或包含其的組成物的方法。阿米莫德是口服的選擇性S1P受體調節劑。游離鹼形式的阿米莫德如式I所示。

(I)

在一些實施方式中，並且在適用的情況下，術語阿米莫德包括其游離鹼及其醫藥上可接受的鹽(例如，阿米莫德鹽酸鹽)兩者。例如，在美國專利號8,809,304中描述了阿米莫德，其全部內容通過引用併入本文。

阿米莫德在體內有效轉化為其活性代謝物，即式II所示的MT-1303-P (( S)-MT-1303-P)的鏡像異構物。

(II)

( S)-MT-1303-P是高度選擇性的S1P ₁受體激動劑。( S)-MT-1303-P對人S1P ₁受體顯示出比對人S1P ₄受體和人S1P ₅受體更有效的激動劑活性，並且對人S1P ₂受體或S1P ₃受體沒有顯示出激動劑活性。阿米莫德和MT-1303-P的長半衰期(在人體中約為400小時)表明兩者都將在約10週內緩慢累積至穩定狀態。

0.1 mg/kg或更高的口服劑量的阿米莫德顯著減少小鼠、大鼠和食蟹猴的週邊血液淋巴細胞(PBL)數量。MT-1303施用後週邊淋巴細胞計數的減少被認為是由於通過誘導淋巴細胞S1P ₁受體內化來抑制S1P ₁受體依賴性淋巴細胞從次級淋巴器官排出。口服阿米莫德可減少SCID小鼠CD4 ⁺CD45RB ^高T細胞過繼轉移中的結腸炎，並且阿米莫德的效果與該模型中的鼠類抗腫瘤壞死因子-α (TNF-α)抗體相當。

在一些實施方式中，本文所述的組成物是指包括阿米莫德和醫藥上可接受的賦形劑的組成物。

在一些實施方式中，本文所述的組成物包括阿米莫德和/或其醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的賦形劑。

在一些實施方式中，本文所述的組成物包括阿米莫德的醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的賦形劑。

在一些實施方式中，本文所述的組成物包括治療有效量的阿米莫德和/或其醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，本文所述的組成物包括治療有效量的阿米莫德的醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的賦形劑。

含有本文所述的一種或多種化合物的組成物包括藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種如本文所述的化合物和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在某些實施方式中，將組成物配製用於施用途徑，例如口服或腸胃外，例如經皮、經黏膜(例如，舌下、舌、(經)口頰、(經)尿道、陰道(例如，經陰道和陰道周圍))、鼻(內)和(經)直腸、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入和局部施用。在某些實施方式中，本文所述的組成物是可口服的組成物。

在一些實施方式中，本文所述的組成物可以是錠劑或膠囊劑型。在一些實施方式中，本文所述的組成物是錠劑形式。在一些實施方式中，本文所述的組成物為膠囊形式。

在一些實施方式中，本文所述的組成物包括阿米莫德和/或其醫藥上可接受的鹽，以及選自由甘露醇、無水磷酸氫鈣和滑石的醫藥上可接受的賦形劑。

在一些實施方式中，本文所述的組成物包括阿米莫德和/或其醫藥上可接受的鹽，以及甘露醇、無水磷酸氫鈣和滑石中的一種或多種。

在一些實施方式中，本文所述的組成物包括阿米莫德和/或其醫藥上可接受的鹽，以及包含甘露醇、無水磷酸氫鈣和滑石的醫藥上可接受的賦形劑。

在一些實施方式中，本文所述的組成物為膠囊劑形式並且包括阿米莫德和/或其醫藥上可接受的鹽，以及選自甘露醇、無水磷酸氫鈣、滑石及其組合的醫藥上可接受的賦形劑。

本文所述的組成物可以根據所述方法以本文敘述的劑量提供阿米莫德。

在具體實施方式中，將化合物配製成劑量單位形式是特別有利的，以便於施用和劑量的均勻性。如本文所用的劑量單位形式是指適合作為待治療患者的單位劑量的物理離散單位；每個單元含有預定量的治療化合物，經計算以產生與所需藥物溶媒相關的所期望的治療效果。本文所述的一種或多種化合物的劑量單位形式受以下決定並直接取決於以下：(a)治療化合物的獨特特性和要實現的具體治療效果，和(b)配混/配製這樣的治療化合物領域固有的限制。

在某些實施方式中，本文所述的組成物使用一種或多種醫藥上可接受的賦形劑或載劑配製。在某些實施方式中，本文所述的組成物包含治療有效量的本文所述的化合物和醫藥上可接受的賦形劑。

載劑可以是溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其合適的混合物和植物油。例如，可以通過使用包衣如卵磷脂、通過在分散的情況下維持所需的粒徑和通過使用表面活性劑來維持適當的流動性。可以通過各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等來實現對微生物的作用的預防。在許多情況下，優選在組成物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇(如甘露醇和山梨糖醇)。可通過在組成物中包括延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁或明膠來實現可注射組成物的延長的吸收。

在某些實施方式中，本文所述的組成物以每日1至5次或更多的範圍的劑量施用至患者。在其他實施方式中，本文所述的組成物以包括但不限於每日一次、每兩日一次、每三日一次至每週一次和每兩週一次的劑量範圍施用至患者。本領域技術人員顯而易見的是，本文所述的多種組合組成物的施用頻率因個體而異，這取決於許多因素，包括但不限於年齡、待治療的疾病或紊亂、性別、總體健康等因素。因此，本文所述的化合物和組成物的施用不應被解釋為限於任何具體的劑量方案，並且要向任何患者施用的精確劑量和組成物由主治醫師在考慮到與患者有關的所有其他因素後確定。

在某些實施方式中，本文所述的組成物是包裝的藥物組成物，其包括容納單獨或與第二藥劑組合的治療有效量的本文所述的化合物的容器；和使用該化合物治療、預防或減少患者疾病或紊亂的一種或多種症狀的說明書。

調配物可以與常規賦形劑混合使用，即適用於口服、腸胃外、鼻腔、靜脈內、皮下、腸內或本領域已知的任何其他合適的施用方式的醫藥上可接受的有機或無機載劑物質。醫藥製劑可以是滅菌的，如果需要，可以與助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓緩衝液的鹽、著色劑、調味劑和/或芳香物質等。它們還可以在需要時與其他活性劑(例如其他鎮痛劑)組合。

本文所述的任何組成物的施用途徑包括口服、鼻腔、直腸、陰道內、腸胃外、口頰、舌下或局部。可將用於本文所述組成物中的化合物配製成通過任何合適的途徑例如口服或腸胃外施用，例如經皮、經黏膜(例如，舌下、舌、(經)口頰、(經)尿道、陰道(例如，經陰道和陰道周圍)、鼻(內)和(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入和局部施用。

合適的組成物和劑型包括例如錠劑、膠囊劑、囊片、丸劑、凝膠膠囊、含片、分散劑、懸浮液、溶液、糖漿劑、顆粒劑、珠粒、經皮貼劑、凝膠、粉末、小丸、漿液、菱形錠劑、霜劑、糊劑、膏藥、洗劑、圓片、栓劑、用於鼻腔或口服施用的液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化調配物、用於膀胱內施用的組合物和調配物等。應當理解，本文所述的調配物和組成物不限於本文所述的具體調配物和組成物。

口服施用

對於口服應用，具體合適的是錠劑、糖衣丸、液體、滴劑、栓劑或膠囊劑、囊片和凝膠膠囊。旨在用於口服使用的組成物可以根據本領域已知的任何方法製備，並且此類組成物可以包含一種或多種選自適合於製造錠劑的惰性、無毒的醫藥上賦形劑的藥劑。此類賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖；製粒劑和崩解劑，例如玉米澱粉；黏結劑，例如澱粉；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂。錠劑可以是未包衣的，或者它們可以通過已知的技術進行包衣，以簡練或延遲活性成分的釋放。口服使用的調配物也可以呈現為硬明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性稀釋劑混合。

對於口服施用，本文所述的一種或多種化合物可以是通過常規方法與以下醫藥上可接受的賦形劑一起製備的錠劑和膠囊劑的形式：例如黏結劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉)；或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。如果需要，可以使用合適的方法和包衣材料對錠劑進行包衣，例如購自Colorcon, West Point, Pa.的OPADRY™薄膜包衣系統(例如，OPADRY™ OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型和OPADRY™白色，32K18400)。用於口服施用的液體製劑可以是溶液、糖漿或懸浮液的形式。液體製劑可以通過常規方法與以下醫藥上可接受的添加劑一起製備：例如混懸劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水溶媒(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。

如本文所述的組成物可以以適合口服或口頰施用的調配物製備、包裝或銷售。包括如本文所述的化合物的錠劑可以例如通過壓縮或模製活性成分，任選地與一種或多種額外成分一起製備。壓製錠劑可以通過在合適的裝置中壓製自由流動形式的活性成分來製備，例如粉末或顆粒製劑，任選地與一種或多種黏結劑、潤滑劑、賦形劑、表面活性試劑、和分散劑混合。模製錠劑可以通過在合適的裝置中模製活性成分、醫藥上可接受的載劑的混合物和至少足以潤濕該混合物的液體來製備。用於製備錠劑的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑、製粒劑和崩解劑、分散劑、表面活性試劑、崩解劑、黏結劑和潤滑劑。

合適的分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188。一種或多種分散劑可以各自相對於劑型的重量以約0.01% w/w至約90% w/w的量獨立存在於組成物中。一種或多種分散劑可以各自相對於劑型的重量以至少、大於或小於約0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90% w/w的量獨立存在於組成物中。

表面活性試劑(表面活性劑)包括陽離子、陰離子或非離子表面活性劑，或其組合。合適的表面活性劑包括，但不限於，山崳基三甲基氯化銨、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨、苯紮溴銨(benzododecinium bromide)、carbethopendecinium bromide、西他氯銨、西曲溴銨、西曲氯銨、氯化十六烷基吡啶、雙十烷基二甲基氯化銨、二甲基雙二十八烷基溴化銨、雙十八烷基二甲基氯化銨、溴化度米芬、月桂基甲基葡糖醇聚醚-10羥丙基二甲基氯化銨、四甲基氫氧化銨、通佐溴銨、司拉氯銨、奧替尼啶二鹽酸鹽、奧拉氟、N-油基-1,3-丙二胺、2-丙烯醯胺-2-甲基丙磺酸、烷基苯磺酸鹽、月桂醯硫酸銨、全氟壬酸銨(ammonium perfluorononanoate)、多庫酯、椰油醯兩性基二乙酸二鈉、月桂醇聚醚硫酸酯鎂、全氟丁磺酸、全氟壬酸、全氟辛磺酸(perfluorooctanesulfonic acid)、全氟辛酸、月桂基硫酸鉀、烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、月桂酸鈉、月桂醇聚醚硫酸酯鈉、月桂醯肌胺酸鈉、肉豆蔻醇聚醚硫酸鈉、壬酸磺苯酯鈉(sodium nonanoyloxybenzenesulfonate)、烷醇聚醚硫酸鈉(sodium pareth sulfate)、硬脂酸鈉、磺基琥珀酸鈉酯、聚西托醇1000、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、椰油醯胺二乙醇胺、椰油醯胺單乙醇胺、癸基葡糖苷、癸基聚葡萄糖(decyl polyglucose)、甘油單硬脂酸酯、辛基苯氧基聚乙烯乙氧基乙醇CA-630 (octylphenoxypolyethoxyethanol CA-630)、異鯨蠟醇聚醚-20 (isoceteth-20)、月桂基葡糖苷、辛基苯氧基聚乙烯乙氧基乙醇P-40 (octylphenoxypolyethoxyethanol P-40)、壬苯醇醚-9、壬苯醇醚、壬基苯氧基聚乙烯乙氧基乙醇(nonyl phenoxypolyethoxylethanol)(NP-40)、八乙二醇單十二烷基醚、N-辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、辛基葡糖苷、油醇、PEG-10向日葵甘油酯、五乙二醇單十二烷基醚、聚多卡醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、牛脂基伯胺(polyethoxylated tallow amine)、聚甘油聚蓖麻油酸酯(polyglycerol polyricinoleate)、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、山梨糖醇酐、山梨糖醇單月桂酸酯、山梨糖醇單硬脂酸酯、山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂醇、表面活性素、Triton X-100和吐溫80。一種或多種表面活性劑可以各自相對於劑型的重量以約0.01% w/w至約90% w/w的量獨立存在於組成物中。一種或多種表面活性劑可以各自相對於劑型的重量以至少、大於或小於約0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90% w/w的量獨立存在於組成物中。

合適的稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈉、Cellactose®80 (75% α-乳糖一水合物和25%纖維素粉末)、甘露醇、預糊化澱粉、澱粉、蔗糖、氯化鈉、滑石、無水乳糖和粒狀乳糖。一種或多種稀釋劑可以各自相對於劑型的重量以約0.01% w/w至約90% w/w的量獨立存在於組成物中。一種或多種稀釋劑可以各自相對於劑型的重量以至少、大於或小於約0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90% w/w的量獨立存在於組成物中。

合適的製粒劑和崩解劑包括但不限於蔗糖、共聚維酮、玉米澱粉、微晶纖維素、甲基纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、預糊化澱粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、檸檬酸、交聯羧甲基纖維素鈉、纖維素、羧甲基纖維素鈣、膠體二氧化矽、交聯聚維酮和海藻酸。一種或多種製粒劑或崩解劑可以各自相對於劑型的重量以約0.01% w/w至約90%w/w的量獨立存在於組成物中。一種或多種製粒劑或崩解劑可以各自相對於劑型的重量以至少、大於或小於約0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90% w/w的量獨立存在於組成物中。

合適的黏結劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、無水乳糖、乳糖一水合物、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、聚丙烯醯胺、蔗糖、右旋糖、麥芽糖、明膠、聚乙二醇。一種或多種黏結劑可以各自相對於劑型的重量以約0.01% w/w至約90% w/w的量獨立存在於組成物中。一種或多種黏結劑各自可以各自相對於劑型的重量以至少、大於或小於約0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90% w/w的量獨立存在於組成物中。

合適的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、礦物油、聚乙二醇、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、月桂醇聚醚硫酸酯鈉、苯甲酸鈉、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、二氧化矽和滑石。一種或多種潤滑劑可以各自相對於劑型的重量以約0.01% w/w至約90% w/w的量獨立存在於組成物中。一種或多種潤滑劑可以各自相對於劑型的重量以至少、大於或小於約0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90% w/w的量獨立存在於組成物中。

錠劑可以是非包衣的，或者它們可以使用已知的方法進行包衣，以實現在受試者胃腸道中的延遲崩解，從而提供活性成分的持續釋放和吸收。舉例來說，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料可用於包衣錠劑。進一步舉例來說，錠劑可以使用美國專利號4,256,108、4,160,452；和4,265,874中描述的方法進行包衣以形成滲透控制釋放的錠劑。錠劑可包含甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑或這些的一些組合，以提供醫藥上簡練和可口的製劑。

錠劑也可以被腸溶包衣，使得包衣在一定的pH下開始溶解，例如在約pH 5.0至約pH 7.5，從而釋放如本文所述的化合物。包衣可以包含，例如，具有酸性或鹼性基團的EUDRAGIT®L、S、FS和/或E聚合物，以允許如本文所述的化合物在具體位置釋放，包括腸的任何所期望的一個或多個部分中。包衣還可以包含例如具有陽離子或中性基團的EUDRAGIT®RL和/或RS聚合物，以允許如本文所述的化合物通過不依賴pH的溶脹進行時間控制的釋放。 治療、改善和 / 或預防的方法

在一些實施方式中，本公開內容包括預防、治療和/或改善潰瘍性結腸炎(UC)的方法以及減輕有需要的受試者的胃腸道(GI)中炎症的方法。此類方法包括施用至少第一劑量和第二劑量的本文所述的組成物，其中與第二劑量相比，第一劑量包括更大量的阿米莫德。部分由於阿米莫德缺乏負變時活性(其他S1P調節劑的已知副作用)，令人驚訝地發現阿米莫德可用於本文所述的治療方法中而無需向上劑量滴定。實際上，如本文的方法所證明的，通過提供負荷(loading)阿米莫德劑量以達到選定的體內濃度，然後分別提供較小的維持阿米莫德劑量以維持選定的體內濃度來使用阿米莫德治療疾病(例如，UC)。

UC的病因學

UC的確切原因仍然未知。結腸上皮細胞(結腸細胞)、黏液屏障和上皮屏障的屏障缺陷與UC的發病機制密切相關。發生在UC患者結腸黏膜中的損傷與強烈的炎症性級聯反應有關，包括淋巴細胞外流。有幾個因子被描述為促成這種病理生理學，其中包括：增殖物激活受體γ (PPAR-γ，NF-κB依賴性炎症的負調節劑)的表達減少；三葉因子(有助於屏障完整性的蛋白質)的改變、生態失調、Toll樣受體2 (TLR2)和TLR4的表達增加，以及1-磷酸鞘胺醇(S1P)的上調。

目前尚不清楚其中一些發現是結腸組織原發性炎症的原因還是繼發性。先天性淋巴細胞(ILC)可能通過ILC3 (慢性腸道炎症的主要介質)在UC的發病機制中起到核心作用。ILC可能是疾病發病機制的驅動因素的可能性導致了潛在的新治療靶點。UC病因學的另一個可能原因是免疫系統功能障礙。先天性和適應性細胞免疫都是疾病發病機制的關鍵。UC是一種改良的T-輔助細胞-2 (Th2)疾病。來自UC患者的結腸固有層細胞被發現含有產生白細胞介素5 (IL-5)的Th2極化T細胞，並且在來自UC患者的直腸活檢中IL-4和IL-13 mRNA水平顯著增加。

此外，由非經典自然殺傷T細胞(可能是ILC家族的成員)產生的IL-13是潰瘍性結腸炎的上皮細胞的細胞毒性和屏障功能障礙關鍵介質。通過釋放化學引誘劑(例如CXCL8 (在潰瘍性結腸炎患者中上調))將循環白細胞從體循環募集到發炎的黏膜，這對於放大炎症反應很重要。促炎細胞因子上調黏附分子，例如黏膜選址素細胞黏附分子-1 (MadCAM-1)，在黏膜血管的血管內皮上的表達，其促進白細胞黏附和外滲進入組織，從而使炎症循環持續下去。MAdCAM-1通過與α4β7整合素相互作用，在炎症期間介導淋巴細胞歸位至腸道相關淋巴組織。

UC的治療

UC醫療管理的主要目的是誘導和維持緩解，以預防殘疾、結腸切除術和結直腸癌為長期目標。緩解的目標包括臨床症狀的解決，定義為直腸出血停止和排便習慣的改善，以及內鏡下癒合，通常定義為內鏡下梅奧評分(Mayo Score)為零或一。輕至中度UC的一線療法是5-ASA (5-胺基水楊酸)藥物，可作為栓劑、灌腸劑或口服調配物施用。對5-ASA藥物無反應或未達到緩解的患者可以用皮質類固醇治療。然而，皮質類固醇不應用於維持緩解，因為缺乏長期療效和副作用風險。中度UC患者也可以使用含有或不含有免疫調節劑(硫嘌呤類或甲胺蝶呤)的生物劑來誘導緩解。硫嘌呤類(硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤)可用於依賴類固醇的中度至重度疾病的患者以維持緩解。抗TNF-α藥物，如英夫利昔單抗、阿達木單抗和戈利木單抗，已被證明可有效誘導和維持中度至重度疾病中的緩解。UC的治療可以是輕度至中度UC的治療，其中輕度UC定義為3或4的改良的Mayo評分，而中度UC定義為5至8的改良的Mayo評分。

針對UC的多種致病途徑的療法正在開發中或最近已獲得批准，主要用於中度至重度疾病。這些包括α4整合素拮抗劑(例如，維多珠單抗、etrolizumab、AJM300)、磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑(例如，阿普斯特)、有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑(例如RDP-58(醋酸地米肽)(delmitide acetate))、兩面激酶(Janus kinase)(JAK)抑制劑(例如，托法替尼、非洛替尼(filgotinib)、烏帕替尼(upadacitinib)、TD-1473和ASP015K)和鞘胺醇受體調節劑(例如，奧紮莫德、依曲莫德和阿米莫德)。

UC中的1-磷酸鞘胺醇(S1P)

S1P是結構性、代謝性和生物活性脂質，其涉及調節多種生理反應，包括細胞生長、轉化、遷移和細胞死亡。它是多功能磷脂介質，由通過鞘胺醇激酶的鞘胺醇生成，並結合5種類型的G蛋白偶聯S1P受體(S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5)。S1P和S1P1受體在淋巴細胞從次級淋巴器官排出中起重要作用。在缺乏淋巴細胞S1P1受體的小鼠中，淋巴細胞無法從次級淋巴器官排出到週邊。在腸道的炎症性疾病的炎症部位檢測到的增強的S1P濃度會增強炎症信號傳導、免疫細胞的參與以及其他促炎劑的進一步釋放。UC中對S1P受體的關注是由這些受體在幾乎所有GI組織中的普遍表達以及經由改良S1P信號傳導機制的修正炎症相關病理的可能性來定義的。

在有需要的受試者中預防、治療和/或改善潰瘍性結腸炎的方法包括以下步驟：在第一施用期期間，向受試者施用第一劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物；和在第二施用期期間，向受試者施用第二劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物，其中第一劑量大於第二劑量。

在多種實施方式中，本文所述的方法不包括將阿米莫德施用於目前使用或在過去1-30天內使用以下的任何受試者：任何其他1-磷酸鞘胺醇(S1P)受體調節劑、非口服(IV或直腸)皮質類固醇、免疫阻抑劑、環孢黴素、嗎替麥考酚酯或沙利度胺、他克莫司、靜脈注射免疫球蛋白、血漿去除術或細胞淨化療法，任何生物劑或新批准的UC治療劑(例如，英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗、依那西普、維多珠單抗、優特克單抗、托法替尼或那他珠單抗)、I類或III類抗心律失常藥物、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、確定為延長QT間期的藥物以及前述的組合。

在多種實施方式中，本文所述的方法不包括向使用選自口服或直腸5-ASA和口服皮質類固醇的藥劑的不穩定劑量的任何受試者施用阿米莫德。如本文所用，「不穩定劑量」是根據本文描述的方法從第一劑量的阿米莫德起在28天內發生改變的藥物劑量。

在多種實施方式中，可以使用本文所述的治療UC的任何方法來完成受試者GI道中的炎症的治療。在多種實施方式中，受試者GI道中的炎症是除了UC以外的炎症性腸病(IBD)、UC、克羅恩病(CD)、乳糜瀉、腸易激綜合征(IBS)等的結果或由其引起。在一些實施方式中，本文所述的方法可被提供用於治療輕度至中度UC。在一些實施方式中，本文所述的方法可被提供用於治療輕度UC。在一些實施方式中，本文所述的方法可被提供用於治療中度UC。

在多種實施方式中，向受試者施用第一劑量不會在受試者的心率中誘導負變時效應(negative chronotropic effect)。心臟中的變時效應可能包括心率或節律的變化。負變時效應是導致心率降低的效應，並且包括緩慢心律失常(心動過緩)。

至少部分由於知道S1P受體調節劑可能誘導負變時效應，技術人員已經認識到某些給藥方案可能是減少或消除變時效應發病率所必需的。例如，美國專利號8,492,441具體指導技術人員以確保初始劑量(通常稱為負荷劑量)低於標準每日劑量的方式施用S1P受體調節劑或激動劑，並且劑量可以在一個或多個步驟中從初始劑量增加到標準每日劑量。與現有技術中公開的基於S1P受體調節劑的療法不同，阿米莫德獨特的安全性和PK曲線導致了本文所述方法的開發，其允許遞送比後續或持續維持劑量的阿米莫德更大的阿米莫德初始劑量(即負荷劑量)以快速達到目標穩態濃度。

本文所述的方法包括至少兩個劑量，其中初始劑量(例如，第一劑量)大於後續劑量(例如，第二劑量)。例如，可以在藥物治療的負荷劑量階段施用初始劑量，然後在治療的維持劑量階段施用隨後的較小劑量。在一些實施方式中，方法包括施用本文所述組成物的第一劑量和本文所述組成物的第二劑量。

在一些實施方式中，第一劑量大於第二劑量約1.1至約5倍，或大於第二劑量約1.5至約2.5倍。在一些實施方式中，第一劑量大於第二劑量約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.8、2.9、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8或5.0倍。在一些實施方式中，第一劑量大於第二劑量至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、18. 1.9、2.0、2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.8、2.9、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8或5.0倍。在一些實施方式中，第一劑量大於第二劑量至多約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、18. 1.9、2.0、2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.8、2.9、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8或5.0倍。在多種實施方式中，第一劑量大於第二劑量約2倍。

在多種實施方式中，第一劑量和第二劑量各自是每日劑量。在一些實施方式中，當施用時，以每日一次(QD)、兩次(BID)、三次(TID)或四次(QID)給予受試者第一劑量。在多種實施方式中，將第一劑量每日一次施用於受試者。在一些實施方式中，當施用時，以每日一次(QD)、兩次(BID)、三次(TID)或四次(QID)給予受試者第二劑量。在多種實施方式中，將第二劑量以每日一次施用於受試者。

阿米莫德的半衰期約為400小時。例如，阿米莫德的終末半衰期比依曲莫德長約20倍，依曲莫德的半衰期約為17-20小時。在一項研究中，每日劑量的阿米莫德在0.4 mg QD施用14天后達到治療穩定狀態。與第1天相比，在第13天，阿米莫德0.4 mg QD的穩態AUC和Cmax針對阿米莫德和阿米莫德-P增加了10倍和4倍。AUC和Cmax的增加與絕對淋巴細胞計數的逐漸減少相關。阿米莫德停藥後淋巴細胞計數的減少得以維持，表明部分由於相關的半衰期，持續存在治療性阿米莫德AUC。因此，阿米莫德可以根據本文所述的方法以低於每日一次的頻率施用以實現所期望的治療，例如潰瘍性結腸炎的維持。在一些實施方式中，第二劑量可以在第二施用期期間(例如，維持劑量階段)在第二施用期期間每隔一日、或在第二施用期期間每兩日、或在第二施用期期間每三日、或在第二施用期期間每四日、或在第二施用期期間每五日、或在第二施用期期間每六日、或在第二施用期期間每七日以QD、BID、TID或QID施用。

在一些實施方式中，第二劑量可以在第二施用期期間(例如，維持劑量階段)在第二施用期期間每隔一日或在第二施用期期間每兩日或在第二施用期期間每三日或在第二施用期期間每四日或在第二施用期期間每五日或在第二施用期期間每六日或在第二施用期期間每七日以QD施用。在一些實施方式中，第二劑量可以在第二施用期期間(例如維持劑量階段)在第二施用期期間每隔一日或在第二施用期期間每兩日或在第二施用期期間每三日或在第二施用期期間每四日或在第二施用期期間每五日或在第二施用期期間每六日或在第二施用期期間每七日以BID施用。在一些實施方式中，第二劑量可以在第二施用期期間(例如，維持劑量階段)在第二施用期期間每隔一日或在第二施用期期間每兩日或在第二施用期期間每三日施用或在第二施用期期間每四日或在第二施用期期間每五日或在第二施用期期間每六日或在第二施用期期間每七日以TID施用。在一些實施方式中，第二劑量可以在第二施用期期間(例如，維持劑量階段)在第二施用期期間每隔一日以QD、BID、TID或QID施用。在一些實施方式中，第二劑量可以在第二施用期期間(例如，維持劑量階段)在第二施用期期間每隔一日以QD施用。在一些實施方式中，第二劑量可以在第二施用期期間(例如，維持劑量階段)在第二施用期期間每隔一日以BID施用。在一些實施方式中，第二劑量可以在第二施用期期間(例如，維持劑量階段)在第二施用期期間每隔一日以TID施用。

第一劑量和第二劑量可以各自獨立地包括約0.05 mg至約10 mg的阿米莫德。在一些實施方式中，第一和第二劑量各自獨立地包括約0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2、3、4、5、6、7、8、9、或10 mg的阿米莫德。在一些實施方式中，第一和第二劑量各自獨立地包括至少約0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2、3、4、5、6、7、8、9、或10 mg的阿米莫德。在一些實施方式中，第一和第二劑量各自獨立地包括至多約0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2、3、4、5、6、7、8、9、或10 mg的阿米莫德。

在多種實施方式中，第一劑量和第二劑量各自獨立地包括約0.1 mg至約1 mg的阿米莫德，條件是第一劑量大於第二劑量。在多種實施方式中，第一劑量包括約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 mg的阿米莫德。在多種實施方式中，第一劑量包括至少約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 mg的阿米莫德。在多種實施方式中，第一劑量包括至多約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 mg的阿米莫德。在多種實施方式中，第一劑量包括約0.8 mg或約0.4 mg。

阿米莫德劑量可配製成以本文所述的量包含本文所述的任何賦形劑。在多種實施方式中，阿米莫德被配製用於口服施用。在一些實施方式中，阿米莫德的口服劑量可以包括甘露醇、無水磷酸氫鈣和滑石。

在一些實施方式中，根據本文描述的方法遞送的阿米莫德劑量可以是表1中描述的膠囊劑形式的組成物。 表1：實例阿米莫德組成物

組分	功能	量 (mg/ 膠囊 )
0.2 mg	0.4 mg
阿米莫德藥品(HCl鹽) (阿米莫德游離鹼形式)	活性成分	0.22 1 (0.2)	0.44 1 (0.4)
甘露醇	稀釋劑	28.39	28.28
無水磷酸氫鈣	稀釋劑	28.39 1	28.28 1
滑石	潤滑劑	3.00	3.00
總填充重量(mg)	-	60.0	60.0
明膠膠囊大小 #3 2	膠囊殼	1件	1件

1) 根據效價調整阿米莫德藥品的實際重量。也根據存在的阿米莫德藥品的量調整無水磷酸氫鈣的量。 2)明膠膠囊由明膠、二氧化鈦、十二烷基硫酸鈉、滑石組成。

在一些實施方式中，第一施用期(例如，負荷劑量階段)為1至21天。在一些實施方式中，第一施用期為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21天。在一些實施方式中，第一施用期為至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21天。在一些實施方式中，第一施用期為至多約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21天。在多種實施方式中，第一施用期為1至14天。在一些實施方式中，第一施用期為至少11、12、13或14天。在一些實施方式中，第一施用期為至少11天。

第二施用期(例如，維持劑量階段)為至少約20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、或90天。在一些實施方式中，第二施用期為至多約20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、或90天。在一些實施方式中，第二施用期為約20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、或90天。在一些實施方式中，第二施用期為約20至90天。在一些實施方式中，第二施用期持續長達治療受試者所需的時間。在多種實施方式中，第二施用期為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個月。在一些實施方式中，第二施用期為至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個月。在一些實施方式中，第二施用期為至多約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個月。在一些實施方式中，第二施用期為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12年。在一些實施方式中，第二施用期為至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12年。在一些實施方式中，第二施用期為至多約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12年。在一些實施方式中，第二施用期持續受試者的一生。

阿米莫德的第一或第二劑量可以是本文所述的任何組成物，包括各種劑型的組成物。儘管阿米莫德劑量的量，阿米莫德的第一或第二劑量在組成上可以相同或不同(例如醫藥上可接受的賦形劑或載劑的不同類型或量)，並且各自可以包括至少一種如本文所述的藥用賦形劑或載劑。在一些實施方式中，阿米莫德是第一劑量或第二劑量中的唯一活性劑。在一些實施方式中，施用阿米莫德的方法進一步包括施用至少一種額外的治療劑。額外的治療劑可以與阿米莫德順序或同時施用。阿米莫德的單位劑量形式可以包括阿米莫德和至少一種額外的治療劑。在多種實施方式中，額外的治療劑是抗炎劑。

合適的額外治療劑包括但不限於5-ASA，例如美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦或巴柳氮等；NSAID如阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、塞來昔布、甲芬那酸、依託考昔或吲哚美辛等；類固醇如潑尼松、倍氯米松或布地奈德。

在某些實施方式中，與在治療受試者的GI道中的UC或炎症中實現類似結果所需的單獨的額外治療劑的劑量相比，向受試者施用本文所述的組成物允許施用較低劑量的額外治療劑。例如，在某些實施方式中，本文所述的組成物增強了額外的治療劑的活性，從而允許較低劑量的額外治療劑在受試者中提供相同的效果。

在某些實施方式中，將本文所述的一種或多種組成物和額外的治療劑共同施用至受試者。在一些實施方式中，本文所述的一種或多種組成物和額外的治療劑依次施用至受試者。在一些實施方式中，本文所述的一種或多種組成物和額外的治療劑同時施用至受試者。在一些實施方式中，第一劑量的本文所述的組成物與額外的治療劑共同施用。在一些實施方式中，第二劑量的本文所述的組成物與額外的治療劑共同施用。在一些實施方式中，第一劑量的本文所述的組成物和第二劑量的本文所述的組成物與額外的治療劑共同施用。 實施例

通過參考以說明方式提供的以下實施例，可以更好地理解本文描述的多種實施方式。本文所述方法的範圍不限於本文給出的實施例。 實施例 1

在一項1期隨機、雙盲、安慰劑對照研究中評估了阿米莫德在健康受試者中的安全性，其中阿米莫德的劑量向上滴定。

本研究的目的是評估阿米莫德的安全性曲線，阿米莫德是一種選擇性1-磷酸鞘胺醇受體調節劑，已被表明調節淋巴細胞運輸，並正在被開發用於治療炎症性腸病。

一項採用嵌套交叉設計的隨機、雙盲、多劑量、安慰劑對照、平行研究評估了阿米莫德的安全性和耐受性曲線。健康成人在28天的治療期期間以2:1:1的比例隨機分組：單劑量安慰劑，然後口服阿米莫德(劑量範圍從0.4到1.6 mg向上滴定以達到穩態濃度)；單劑量口服莫西沙星400 mg，然後是安慰劑；或安慰劑，然後是單劑量的莫西沙星400 mg (為了安全性分析，聯合莫西沙星組)。安全性人群包括接受至少一劑治療的所有受試者。收集不良事件(AE)和嚴重AE。治療後出現的AE定義為在研究藥物施用時或之後開始或惡化的AE。記錄臨床實驗室參數(包括淋巴細胞計數)、身體檢查、生命體徵和心電圖參數(包括心率、PR、QRS和QT間期)的變化。如果淋巴細胞計數≤0.2×10 ⁹/L，則允許受試者退出。

安全性人群包括190名受試者，其中95名接受阿米莫德治療，95名在聯合莫西沙星組。受試者40%為女性，83%為白人，平均(標準差)年齡為39.0 (8.8)歲。阿米莫德組的停藥率為8% (n=8)，和莫西沙星組為4% (n=4)。三名受試者因符合低淋巴細胞計數的停止標準而停藥。一名受試者在第26天經歷了與阿米莫德相關的房顫的嚴重AE (在前4天中的3天接受阿米莫德1.6 mg後)，需要住院、複律並導致停藥。沒有死亡報告。所有其他AE的嚴重程度均為輕度至中度。白細胞計數下降是最常報告的TEAE (治療後出現的不良事件)，接著是頭痛和便秘(表2)。 表 2 ：按治療組的治療後出現的不良事件 (＞5%)—— 報告事件的受試者的人數 ( 給藥的受試者的百分比 )

不良事件， n (%)	阿米莫德 ( 第 1–13 天 ) n=95	阿米莫德 ( 第 14+ 天 ) n=92	莫西沙星 ( 第 1–26 天 ) n=95	莫西沙星 ( 第 27+ 天 ) n=46
具有不良事件的受試者人數	55 (58)	57 (62)	49 (52)	7 (15)
白細胞計數下降	18 (19)	13 (14)	0	0
便秘	8 (8)	6 (7)	11 (12)	0
頭暈	5 (5)	6 (7)	1 (1)	1 (2)
頭痛	4 (4)	11 (12)	12 (13)	0
上呼吸道感染	1 (1)	6 (7)	1 (1)	0

研究停藥後，白細胞計數的降低恢復到正常範圍，沒有後遺症。經報道，中性粒細胞、淋巴細胞和血紅蛋白減少，肌酸激酶、丙胺酸胺基轉移酶和天冬胺酸胺基轉移酶增加，所有這些都消失了，沒有後遺症。阿米莫德的平均絕對淋巴細胞計數表現為從給藥前(1.681 thou/μL)逐漸減少到第27天的最低點0.424 thou/μL (圖1)。生命體徵、身體檢查和ECG參數的變化均在正常範圍內。

該研究表明，多次向上滴定劑量的阿米莫德在健康受試者中通常具有良好的耐受性。 實施例 2

將使用阿米莫德進行一項具有開放標簽延長期的隨機、雙盲、安慰劑對照、3組、多中心、平行組研究。本研究的主要目的是評估口服阿米莫德(MT-1303)與安慰劑相比在12週對具有活動性輕度至中度潰瘍性結腸炎受試者的療效和安全性。

次要目標是在雙盲期完成後評估開放標簽阿米莫德維持治療長達36週的療效和安全性。 研究設計

該研究包括所有受試者的篩查期(長達28天)和12週的雙盲治療期(第1天至第85天)。在第85天完成研究的受試者將有機會繼續研究的OLE期，如果符合條件，則接受治療直至第48週(第337天)，並在第60週(第421天)進行安全性追蹤。選擇不參加OLE期或不符合條件的受試者將在雙盲期後的84天在安全性追蹤期中追蹤84天，直至第24週(第169天/EOS)。

在雙盲期期間，大約336名受試者將以1:1:1的比例(每個治療組大約112名)隨機分配以接受3次治療中的1次治療，持續12週。將評估以下劑量組。 •A組(低劑量)：阿米莫德負荷劑量0.4 mg QD (第1-14天)，然後維持劑量0.2 mg QD (第15-85天)； •B組(高劑量)：阿米莫德負荷劑量0.8 mg QD (第1-14天)，然後維持劑量0.4 mg QD (第15-85天)； •C組(安慰劑)：匹配安慰劑，QD。

每個治療組大約有20名受試者將參加選定地點的系列PK採樣。其餘受試者將具有收集的稀少的PK樣本。隨機化將按嚴重程度(輕度UC [改良的Mayo評分3或4]或中度UC [改良的Mayo評分5至8])和同時使用皮質類固醇(Y/N)進行分層。最多80%的隨機的受試者將患有中度UC，最多30%的隨機的受試者將患有輕度UC。在第85天訪視期間進行的評估將作為入組OLE (開放標簽延長)期的受試者的基線評估。

對於未進入OLE期的受試者，第85天的最終劑量將根據雙盲期的隨機分配(即盲法安慰劑或活性IMP)。對於入組OLE期的受試者，第85天劑量將是OLE期的第一劑量的開放標簽阿米莫德(即0.4 mg QD)。雙盲期的研究設計圖在圖2中提供。OLE期的圖在圖3中提供。 研究人群的選擇

北美、歐洲、非洲和亞太地區約175個臨床中心的約336名受試者(每個治療組112名)將入組該研究。 資格納入標準

對於研究人員關於受試者資格或異常臨床意義的問題，強烈建議與研究醫學監測員進行討論。為了有資格參加本研究，候選人必須在篩查和基線訪視期間或在列出的單個資格標準中指定的時間點滿足以下資格標準： 1. 在受試者簽署知情同意書時年齡在18歲至75歲(含)之間的男性或女性受試者。 2. 生命體徵正常。•無發熱，•心率55-100 bpm，•收縮壓＞90且＜150 mmHg，• 舒張壓＞50且＜90 mmHg，•呼吸頻率＞10且＜20/min。 3. 在隨機分組前至少12週通過臨床和內鏡證據(由組織病理學報告證實)確認活動性輕度至中度UC的診斷(改良的Mayo評分為3至8)。 • 輕度UC定義為改良的Mayo評分3或4。 • 中度UC定義為改良後的Mayo評分5到8。 4. 由中央審查員確定的篩查結腸鏡檢查的內窺鏡檢查子評分≥2。 5. 由篩查結腸鏡檢查確定的從肛門邊緣延伸≥15 cm的活動性UC的證據。 6. 如果受試者正在接受口服或直腸5-胺基水楊酸鹽(5-ASAs)或口服皮質類固醇(≤20 mg 潑尼松龍當量)治療其UC，他們必須在隨機分組前至少28天保持穩定劑量。 7. 所有有生育能力的婦女(WOCBP)必須在篩查訪視時進行陰性血清妊娠試驗，並在隨後的每次研究訪視中進行尿妊娠試驗，並同意在參與研究期間和在最後一劑IMP後持續12週內使用可接受的避孕方法。 8. 完成使用受試者日記的訓練並在整個研究過程中及時完成受試者日記的意願和能力。 排除標準

如果在篩查或基線訪視時或在列出的單個標準中指定的時間點存在以下任何排除標準，則候選人將被排除在研究條目之外。

與潰瘍性結腸炎相關的排除標準 1. 克羅恩病、不確定性結腸炎、結腸炎(假膜性、顯微鏡下或缺血性)或乳糜瀉的診斷。 2. 當前或近期(隨機分組前12週內)有暴發性結腸炎、腹腔膿腫、中毒性巨結腸、腸梗阻或腸穿孔的證據。 3.直腸炎的診斷，定義為距肛門邊緣15 cm以內的直腸炎症。 4. 隨機分組前1年內任何結腸切除術或結腸次全切除術的病史或證據。 5. 回腸造口術、結腸造口術或已知的固定症狀性腸狹窄的病史或證據。 6. 未切除的腺瘤性結腸息肉或結腸黏膜發育不良的病史或證據。 7. 研究期間對UC手術干預的當前需求或預期需求。

與一般健康和伴隨病症相關的排除標準 8. 隨機分組前4週內的臨床明顯感染(例如肺炎、腎盂腎炎、敗血症)或隨機分組前6個月內需要住院治療的既往臨床明顯感染 9. 活動性SARS-CoV-2感染或與COVID-19相關的併發症。 10. 淋巴瘤或其他淋巴組織增生性疾病病史。 11. 如以下任何一項證明的活動性或潛伏性結核病， a. 結核病病史。 b. 在篩查期間，QuantiFERON-TB Gold®(或T-SPOT®)的陽性或不確定結果。如果確認QuantiFERON-TB Gold(或T-SPOT)的不確定結果，則僅允許重新測試一次。 c. 在篩查期期間不能排除活動性或潛伏性結核病的胸部X光檢查的陽性或不確定結果。 12. 如以下任何一項所證明的乙型肝炎、丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒(HIV)或水痘帶狀皰疹病毒(VZV)感染， a. 乙型肝炎、丙型肝炎病史。 b. 篩查期期間HBV、HCV或HIV檢測的陽性結果。 c. 帶狀皰疹爆發史。 13. 有原發性或繼發性免疫缺陷病史或其目前活動性。 14. 進行性多病灶腦白質病(PML)的病史或由隨機分組前的陽性PML客觀檢查表確定存在PML。 15. 脫髓鞘疾病的病史或存在。 16. 篩查訪視後60天內出現艱難梭菌結腸炎/腹瀉。在成功治療艱難梭菌後7日可能會進行重新篩查。 17. 在隨機分組前4週內收到活疫苗或減毒活疫苗(包括VZV (水痘帶狀皰疹病毒)疫苗)。(注：允許進行非活疫苗接種。) 18. 最近(最近6個月內)發生心肌梗塞、不穩定型心絞痛、中風、短暫性腦缺血發作、住院時失代償性心力衰竭或III/IV級心力衰竭。 19. Mobitz II型2度或3度房室(AV)傳導阻滯或病竇綜合征的病史。 20. 使用I類或III類抗心律失常藥物，或使用降低心率的鈣通道阻滯劑(例如，維拉帕米或地爾硫卓)、β受體阻滯劑，或使用任何其他可降低心率的藥物(例如，伊伐佈雷定，硫酸鎂)。 21. 已知QT/QTc延長的高風險(例如，長QT綜合征或猝死的家族史)。 22. 惡性腫瘤的病史或存在(篩查前5年內)，成功治療的皮膚基底細胞癌和原位鱗狀細胞癌除外。 23. 黃斑水腫(在篩查期間通過OCT (光學相干斷層掃描)評估)、葡萄膜炎或發展性視網膜病，或任何其他可能增加研究人員認為黃斑水腫風險的病症的病史或存在。 24. 1型糖尿病或2型糖尿病，其使用胰島素或其診斷後病程＞8年或有明顯的合併症(例如，視網膜病、腎病或神經病)。篩查期期間的血紅蛋白A1c (HbA1c)＞7的受試者也將被排除在外。 25. 物質濫用(例如，藥物或酒精)或任何其他限制受試者配合研究程序能力的因素(例如，嚴重的精神疾病)的病史或證據。

與所用藥物相關的排除標準 26. UC生物治療兩次或多次失敗的病史或證據(主要無反應者)。 27. 篩查訪視前28天內不穩定劑量的口服或直腸5-ASA或口服皮質類固醇。 28. 在篩查訪視前28天內或如指定的使用以下任何一項： a. 非口服(IV或直腸)皮質類固醇。 b. 環孢黴素、嗎替麥考酚酯或沙利度胺。 c. 他克莫司。 d. 靜脈注射免疫球蛋白、血漿去除術或細胞淨化療法。 e. 篩查訪視的8週內的任何生物劑或新批准的UC治療劑(例如，英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗、依那西普、維多珠單抗、優特克單抗、托法替尼或那他珠單抗)。 29. 隨機分組前28天使用免疫抑制劑(例如AZA、6-巰基嘌呤或甲胺蝶呤)。 30. 在篩查訪視前14天內不穩定劑量的益生菌。 31. 在篩查訪視前14天內服用不穩定劑量的止瀉藥(洛呱丁胺、地芬諾酯)。 32. 在篩查訪視前14天內使用灌腸劑或栓劑(穩定劑量的5-ASA除外)治療UC。 33. 在篩查訪視前12個月內使用糞便菌群移植(FMT)。 34. 使用淋巴細胞耗竭療法(例如抗CD4、克拉屈濱、利妥昔單抗、奧瑞組單抗(ocrelizumab)、環磷醯胺、米托蒽醌、全身照射、骨髓移植、阿侖單抗、達利珠單抗)的病史或證據。 35. 對於WOCBP，在篩查訪視前12週內開始使用口服避孕藥或不穩定劑量的口服避孕藥。 36. 1-磷酸鞘胺醇(S1P)受體調節劑(包括阿米莫德、芬戈莫德、奧紮莫德和依曲莫德)無反應或治療失敗的病史。 37. 已知對IMP的任何成分(例如甘露醇或明膠)過敏、超敏反應或任何嚴重反應的病史。 38. 隨機分組前12週內使用任何研究藥劑的先前治療或研究產品的5個半衰期，以較長者為准。 39. 計劃參加或目前正在參加本研究期間的任何其他介入性臨床試驗(其中施用研究性治療或批准用於研究使用的治療)。

與ECG和PFT檢查結果相關的排除標準 40. 在篩查或隨機分組(給藥前)時的12導聯ECG中心率低(＜55次/分鐘 [bpm])。 41. 使用Fridericia公式(QTcF)校正的QT間期，在篩查或隨機分組(劑量前)時，女性≥470毫秒(msecs)和男性≥450毫秒。 42. 任何傳導異常，例如預激綜合征(Wolff Parkinson White)。 43. 研究者認為可能危害受試者健康(例如，急性缺血、傳導異常或心律失常)的12導聯ECG (篩查或隨機分組[劑量前])和/或24小時ECG(篩查時)中的臨床明顯異常發現。 44. 在篩查時，一秒用力呼氣容積(FEV1)或用力呼氣肺活量(forced expiratory vital capacity)(FVC)＜預測值的70%。 45. 對於將評估DLCO的地點，該值(mL/min/mmHg)小於年齡、身高和性別的預測正常值的80%。

與實驗室檢查結果相關的排除標準 46. 在篩查期間的任何以下的實驗室異常： a. 血紅蛋白(Hb)＜9.0 g/dL。 b. 白細胞(WBC)計數＜3.50×10 ⁹/L (＜3,500/μL)。 c. 中性粒細胞計數＜1.50×10 ⁹/L (＜1,500/μL)。 d. 淋巴細胞計數＜0.80×10 ⁹/L (＜800/μL)。 e. 天冬胺酸胺基轉移酶(AST)或丙胺酸胺基轉移酶(ALT)＞2×正常上限(ULN)。 f. 膽紅素＞1.5×ULN。可以入組總膽紅素高達5.0 mg/dl的患有吉爾伯特綜合征的受試者。 47. 在篩查訪視前60天內，腸道病原體、致病性蟲卵或寄生蟲或艱難梭菌( C. difficile)的大便檢測呈陽性。 48. (僅限女性受試者)在篩查訪視(血清β人絨毛膜促性腺激素[hCG]水平或尿試紙)或基線訪視(尿試紙)時妊娠試驗陽性，但提供的絕經證明(激素或手術)除外。正在母乳餵養的受試者也被排除在外。

一般排除 49. 任何會干擾研究參與、數據收集或研究收集或研究完成的身體或精神病症。 50. 研究者或申辦者認為受試者不適合入組的其他未說明原因。 受試者完成

受試者在最後預定的研究程序時完成了研究。對於未繼續進入OLE期的受試者這將是第169天(第24週)，對於完成OLE期的受試者是第421天(第60週)。 受試者停藥

所有受試者都可以在任何時候出於任何規定或未規定的原因自由撤出參與本研究，且不得有任何偏見。不會對普通受試者管理施加任何限制，並且在適當時，受試者將根據要求或在臨床上由其醫師確定的必要時接受其他常規療法。出於以下任何原因，通過研究者與申辦者或指定人員之間的協商，將考慮將受試者從IMP治療或研究中撤出： • 受試者撤回同意。 • 受試者必須服用違禁藥物或受試者服用違禁藥物。 • 確認的絕對淋巴細胞計數(ALC)≤0.2×10 ⁹/L。 −如果報告的單個ALC值≤0.2×10 ⁹/L，將在48小時內獲得第二值。除非另有說明，否則受試者在此時間期間將保持IMP。 −如果重複值＞0.2×10 ⁹/L，受試者將繼續治療而不會中斷。 −如果重複值≤0.2×10 ⁹/L，將停止IMP治療並密切監測淋巴細胞計數。此外，受試者應完成治療結束(EOT)訪視。ALC≤0.2×10 ⁹/L的受試者應每週監測一次，直至其ALC值達到正常下限(LLN)。 • 在12導聯安全ECG中檢測到任何具有臨床意義的異常的發展，包括但不限於： −新發的二度AV傳導阻滯，Mobitz II型。 −新發的三度AV傳導阻滯。 −確認QTc＞500毫秒和/或QTc從基線增加＞60毫秒，至少相隔1小時測量2次。 基線安全ECG將定義為施用前第1天。應排除具有任何臨床明顯異常ECG的受試者，並將其轉介給心臟病專家進行必要的管理和追蹤。 • 基於安全ECG監測，受試者的非睡眠HR降至45 bpm以下，並且研究者認為其臨床意義明顯。 • 受試者的ALT增加和/或AST＞3×ULN，同時總膽紅素增加＞2×ULN或出現相關臨床症狀且沒有可選病因的證據(例如，吉爾伯特綜合征)。 • 受試者的ALT增加和/或AST＞5×ULN。−如果報告單個ALT和/或AST值＞5×ULN，則將在48小時內獲得第二值。除非另有說明，否則受試者在此期間將保持IMP。−如果重複值≤5×ULN，受試者將繼續治療而不會中斷。−如果重複值＞5×ULN，則IMP治療停藥。 • 受試者發展了ALT增加和/或AST＞8×ULN：將儘快(在24小時內)獲得第二值；在收到異常值的確認之前，應扣留IMP。如果確認，IMP應永久停藥。 • ALT/AST升高且符合上述標準的任何受試者都應進行監測，直到ALT/AST達到基線水平。 • 受試者在研究期間發展黃斑水腫。 • 受試者經歷無法忍受的AE或SAE。 • 受試者入組另一項介入性臨床研究，其中施用了研究性治療或經批准的研究性使用的治療。 • 受試者懷孕。研究治療必須立即停藥。根據7.5.2小節中的說明報告懷孕。 • 受試者不願意或不能遵守協議。 • 由研究者或申辦者自行決定。 • 研究者決定繼續參與研究不符合受試者的最佳醫療利益

在受試者停藥之前，應盡一切努力聯繫受試者，安排最終研究訪視以獲得盡可能多的追蹤數據並檢索所有研究材料。在第85天之前撤出或停藥的受試者將按照第85天/EOT訪視的預定評估接受治療程序的結束。在OLE期間撤出或停藥的受試者將按照第48週(第337天/EOT)訪視的預定評估接受治療程序的結束。對於雙盲期和OLE期，將鼓勵所有受試者在研究藥物停藥後84天(±10天)返回以進行安全性追蹤。受試者撤出將清楚地記錄在源文件和適用的病例報告表格(eCRF)上。將向申辦者或指定人員發出受試者撤出通知。撤出研究或失去追蹤的受試者將不會被替換。 失去追蹤

如訪視時間表所定義的，不返回進行預定訪視的受試者可能被視為失去追蹤。該場所將嘗試通過至少2次電話聯繫受試者。如果仍然無法聯繫到受試者，該場所將向受試者最後已知的地址發送一封經過認證的信函或類似的經過驗證的投遞。如果受試者沒有聯繫，場所將認為該受試者失去追蹤。所有後續嘗試都將被記錄並與受試者的源文檔一起保存，並且將完成適用的eCRF。 研究持續時間

計劃的入組期大約為24個月。每個受試者將被篩查長達4週，然後是12週的雙盲期。入組研究的OLE期的受試者將有最多額外36週的研究治療(至第48週)，並在治療完成後12週(第60週)進行安全性追蹤。未入組研究的OLE期的受試者將在治療完成後跟蹤12週(第24週)。雙盲期和OLE期的總預期研究持續時間約為40個月。 治療

用於本研究的阿米莫德將以0.2 mg或0.4 mg膠囊二者之一提供。對於雙盲期，受試者將被隨機分組為3組之一：A組、B組或C組。0.2 mg、0.4 mg和安慰劑膠囊看起來相同以維持盲狀態。研究者、場所工作人員、受試者和申辦者研究人員(或其指定人員)將不知道受試者被隨機分組到的研究組。受試者應每天在大約在同一時間服用IMP。受試者將如下給藥。 • 負荷劑量(第1-14天)： ○ A組(低劑量)：兩粒0.2毫克阿米莫德膠囊，口服，QD， ○ B組(高劑量)：兩粒0.4毫克阿米莫德膠囊，口服，QD， ○ C組(安慰劑)：兩粒安慰劑膠囊，口服，QD。

在給藥的第一個14天后，所有受試者將從每天兩粒膠囊轉換為每天一粒膠囊，並且如下給藥： • 維持劑量(第15-85天)： ○A組(低劑量)：一粒0.2 mg阿米莫德膠囊，口服，QD， ○ B組(高劑量)：一粒 0.4 毫克阿米莫德膠囊，口服，每日一次， ○ C組(安慰劑)：一粒安慰劑膠囊，口服，QD。

繼續進入研究的OLE期的受試者將接受0.4 mg QD的開放標簽的阿米莫德直至第48週(第337天)。 療效和安全性變量 主要療效變量

改良的Mayo評分將用於主要療效評估。潰瘍性結腸炎疾病活動性的Mayo評分提供了對疾病嚴重程度的評估，並可用於在療法期間監測受試者。評分是通過對內窺鏡檢查結果、大便頻率、直腸出血和/或醫師整體評估(PGA)的子評分的合計來完成的，評分越高表示嚴重程度越糟。每個子評分的範圍從0到3。本研究的主要療效分析將使用改良的Mayo評分，其定義為內窺鏡檢查結果子評分+大便頻率子評分+直腸出血子評分的總和，範圍從0到9。進行內窺鏡檢查以確定Mayo內窺鏡檢測子評分。結果的本地和集中讀取都會發生。用於終點分析的內窺鏡檢查子評分將基於集中讀取的內窺鏡檢查結果。基於患者報告的症狀評估直腸出血子評分和大便頻率子評分。受試者將完成每日日記以記錄他們最嚴重的每日直腸出血和大便頻率。 次要和探索性療效變量

除了用於主要療效分析的改良的Mayo評分外，還將評估使用內窺鏡檢查結果、大便頻率、直腸出血和/或醫師整體評估(PGA)進行的多種Mayo評分迭代，以用於次要和探索性分析。這些包括完整的Mayo評分(內窺鏡檢查+大便次數+直腸出血+PGA子評分)、2分量Mayo評分(直腸出血+內窺鏡檢查子評分)以及基於Mayo評分的臨床和緩解結果。來自內窺鏡檢查的原始Geboes指數核心(OGS)將由中央審查員提供給申辦者。將檢查UC相關的生物標誌物。用於安全性實驗室評估獲得的血液樣本也將用於確定血清CRP水平。將收集大便樣本以確定糞便鈣衛蛋白和糞便乳鐵蛋白的存在/不存在。分別使用PGI-C和EQ-5D-3L評估受試者改善和生活質量的評估。 安全性變量 不良事件 (AE) 和嚴重不良事件 (SAE)

AE和SAE將在整個研究過程中收集，並根據嚴重程度和與IMP的關係進行分級。 身體檢查

將在篩查訪視時進行全面體格檢查，並在基線訪視時重複。在其他訪視時將進行症狀驅動的體格檢查。 生命體徵

將測量體溫、呼吸頻率、血壓和心率(HR)。

血壓和HR測量將在受試者仰臥位至少5分鐘的情況下進行，除非他們因為研究程序和/或AE (例如噁心、頭暈)或研究者或指定人員認為有必要而坐下或半躺著。

生命體徵將在第一劑量前的第1天進行測量。在所有其他訪視中，將在給藥前測量生命體徵。當安排與抽血同時進行時，將在采血前進行測量生命體徵。 ECG 監測

如果根據研究人員或指定人員的醫學判斷，如果存在使繼續參與研究不符合受試者最大利益的ECG發現或受試者滿足本文所述的停藥資格，則他們將受試者從研究中撤出。 24 小時 ECG

二十四(24)小時監測器將用於在篩查訪視中收集連續的ECG數據，以排除患有心臟病症的受試者。從篩查訪視後24小時收集的數據將在基線訪視前或基線訪視時由中央審查員審查以確定資格。

24小時ECG的收集將在IMP劑量前1小時內開始。 標準 12 導聯 ECG

研究ECG計劃為標準的單12導聯ECG，由研究者或指定人員在現場解釋。如果需要，可以諮詢中央ECG審查員。在每個12導聯ECG之前，受試者應該躺下至少10分鐘。如果認為有必要，研究者可以在其他時間進行額外的ECG檢查以確保安全性。 肺功能測試 (PFT)

要評估的PFT是1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力呼氣肺活量(FVC)和肺一氧化碳彌散量(DLCO)。DLCO將在設備可用的場所進行。篩查PFT必須在第1天前至少8天完成。如果受試者的PFT由於質量問題符合排除標準，則PFT可以在篩查期間重複一次。 眼科檢查

將進行光學相干斷層掃描(OCT)以確定是否存在黃斑水腫。 進行性多病灶腦白質病 (PML) 檢查表

將在每次訪視時使用PML檢查表監測受試者是否存在PML的體徵或症狀。PML主觀檢查表將在研究員或適當的指定人員每次訪視時以及受試者或其家庭成員報告症狀時進行施用。當確認陽性主觀檢查表時，IMP劑量將被中斷，研究者將執行客觀檢查表。只有與陽性主觀檢查表的部分相對應的客觀檢查表中部分才會被執行。基於研究者對症狀嚴重程度的評估，可以重新開始IMP劑量。 臨床實驗室測試

將在禁食(8小時)狀態下採集血液。如果研究者或指定人員認為有必要，可以在多種計劃外的時間點進行實驗室安全測試。實驗室手冊中提供了血液和尿液樣本的採集、製備和運輸的詳細信息。

除了表3中指定的實驗室測試外，還將收集大便樣本用於微生物學測試和糞便UC相關生物標誌物測試(鈣衛蛋白和乳鐵蛋白)。實驗室手冊中提供了大便樣本的收集、製備和運輸的詳細信息。 表 3: 臨床實驗室測試 血液學 血清化學 ²血紅蛋白                                  血 尿素 氮 血細胞比容                               膽紅素(總計和直接) 總計和差別的白細胞計數 ¹鹼性磷酸酶 紅血細胞計數                            天冬胺酸胺基轉移酶 血小板計數                               丙胺酸胺基轉移酶 白蛋白 凝固鈉 凝血酶原時間/國際標準化比值      鉀 活化部分促凝血酶原激酶時間       鎂 鈣 血清 C- 反應蛋白 (CRP)氯化物 葡萄糖 肌酸激酶 肌酐 ³血脂： 總膽固醇 HDL LDL 甘油三酯 尿液分析 額外測試pH                                              HIV測試 比重                                            HBsAg 蛋白質 ⁴HBcAb 葡萄糖                                              HBsAb 酮類                                            HCV RNA 膽紅素                                              SARS-CoV-2篩查 血液 ⁴尿液藥物篩查： 亞硝酸鹽 ⁴鴉片製劑 尿膽素原                                           鴉片樣物質 白細胞酯酶 ⁴苯丙胺 可卡因 大麻素 尿酒精篩查 尿可替寧 血清妊娠試驗(僅適用於WOCBP) HbA1c 1   WBC和絕對中性粒細胞計數(ANC)將提供給研究者。所有其他WBC差異值、絕對值和百分比，包括淋巴細胞計數結果(絕對值、百分比和亞群)將在整個雙盲期間保持盲態。淋巴細胞計數僅對非盲態的審查者可用。 2   血清化學測試將在至少8小時禁食後進行。 3   在篩查時，肌酐清除率將使用Cockcroft-Gault公式計算。 4   如果尿液分析的蛋白質、血液、亞硝酸鹽和/或白細胞酯酶呈陽性，將進行顯微鏡檢查(紅細胞、白細胞、細菌、管型和上皮細胞)。 藥物動力學 (PK) 和藥效學 (PD) 變量

雙盲期的所有受試者將在第1、15、29、57、85和169天/EOS收集劑量前(1小時內) PK樣品。在OLE期間，所有受試者將在第99、113、169、225、281、337和421天收集劑量前(1小時內) PK樣本。

每個治療組中大約20名受試者的亞群將在第1天和第85天進行系列PK採樣。將在(給藥前)1小時內和給藥後1、2、4、6、8、10、12和24小時內收集血液樣本。

血液樣本採集的窗口為前2小時±5分鐘，4小時到12小時時間點±30分鐘，24小時時間點±2小時。給藥前樣本收集的窗口是1小時。在實驗室手冊中提供PK樣品的收集、製備、標簽和運輸的說明。

除了上述PK樣本的採集之外，如果發生與心臟相關的SAE，也將獲得PK樣本採集。如果受試者從進一步治療中停藥，將在受試者最後一次給藥後3天內收集額外的血液樣本用於PK分析。

將對阿米莫德和MT-1303-P的PD性質評估總淋巴細胞計數和淋巴細胞計數從基線的變化。應在研究藥物施用之前收集用於淋巴細胞計數的血液樣本。從臨床實驗室測試中獲得的淋巴細胞計數將被發送給獨立、非盲、合格的醫療專業人員進行審查。 探索性 PD 變量

將評估每個淋巴細胞亞群的淋巴細胞亞群計數和從基線的變化。除篩查外，在所有訪視中都將收集用於淋巴細胞亞群評估的分開的血液樣本。應在研究藥物施用之前收集用於淋巴細胞亞群計數的血液樣本。淋巴細胞亞群包括以下組：(1) T細胞、B細胞和自然殺傷細胞和(2) T細胞亞群。 伴隨用藥和程序 伴隨用藥

伴隨用藥是在簽署知情同意書和EOS(研究結束)訪視之間施用的任何藥物或物質。

不允許入組任何其他藥物、生物或裝置臨床研究或使用已批准的用於研究開發或未經批准的正在開發的研究藥物的療法。

與施用伴隨用藥有關的不良事件必須記錄在適當的eCRF中。

如果受試者正在接受以下UC治療，他們必須在隨機分組前至少28天服用穩定劑量，並在整個研究期間保持該穩定劑量： • 口服或直腸5-ASA， • 口服皮質類固醇(≤20 mg 潑尼松龍當量)。 違禁藥物

在研究期間服用違禁藥物的受試者將被停藥。將不予考慮違禁藥物的協議偏差。研究期間不允許使用以下產品進行治療： • 使用任何其他1-磷酸鞘胺醇(S1P)受體調節劑(包括芬戈莫德、奧紮莫德和依曲莫德)。 • 使用不穩定劑量的口服或直腸5-ASA(例如，美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦或巴柳氮)。 • 開始使用口服皮質類固醇治療或在篩查訪視時評估的口服皮質類固醇的穩定劑量改變(≤20 mg 潑尼松龍當量)。 • 使用非口服(IV或直腸)皮質類固醇。 • 使用免疫抑制劑(例如AZA、6-MP或MTX)。 • 使用環孢黴素、嗎替麥考酚酯或沙利度胺。 • 使用他克莫司。 • 使用靜脈注射免疫球蛋白、血漿除去或細胞淨化療法。 • 使用任何生物製劑或新批准的UC治療藥物(例如，英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗、依那西普、維多珠單抗、優特克單抗、托法替尼或那他珠單抗)。 • 使用I類或III類抗心律失常藥物、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑或延長QT間期的藥物。 伴隨程序

伴隨程序是在受試者入組研究和EOS或EOT訪視的時間進行的任何治療干預(例如，手術/活檢、物理療法)或診斷評估(例如，血氣測量、細菌培養)。

根據eCRF完成的說明，伴隨治療或程序的使用必須記錄在受試者的eCRF上。與這些療法或程序的施用相關的不良事件必須記錄在適當的eCRF中。 繼續治療

完成第85天訪視的受試者將有機會繼續進入OLE期，如果有資格，接受長達一年的活性阿米莫德。不能耐受IMP、不符合資格或選擇不繼續進入OLE期的受試者將不會繼續接受IMP，並將在完成IMP治療的84天[12週]的第169天返回診所進行安全性追蹤。

繼續進入OLE期的受試者將接受長達一年(48週)的IMP治療，之後將停止使用阿米莫德治療。

本文所使用的術語和表達被用作描述性而非限制性術語，並且在使用這些術語和表達時無意排除所顯示和描述的特徵或其部分的任何等同物，但應認識到，在本文描述的實施方式的範圍內的多種修改是可能的。因此，應當理解，儘管本文公開內容包括具體的實施方式和任選的特徵，但本文公開的組成物、方法和概念的修改和變化可以由本領域普通技術人員採用，並且這些修改和變化被認為在本公開內容的實施方式的範圍內。

無

附圖通過實例而非限制的方式總體地示出了本申請的多種實施方式。

圖1顯示1期臨床研究中相對於基線的絕對淋巴細胞計數(Thou/μL)的算術平均值(標准偏差)對於治療時間的變化。

圖2顯示擬議的阿米莫德研究的雙盲期時間線。

圖3顯示擬議的阿米莫德研究的開放標簽延長(OLE)期的時間線。

Claims (50)

1. 一種在有需要的受試者中治療或改善潰瘍性結腸炎的方法，該方法包括： 在第一施用期期間向受試者施用第一劑量的阿米莫德(amiselimod)或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物；和 在第二施用期期間向受試者施用第二劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物， 其中所述第一劑量大於所述第二劑量。
2. 根據請求項1所述的方法，其中向該受試者施用該第一劑量不會在該受試者的心率中誘導負變時效應。
3. 根據請求項1或2所述的方法，其中該第一劑量大於該第二劑量約1.5至約2.5倍。
4. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第一劑量大於該第二劑量約2倍。
5. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第一劑量和該第二劑量中的至少一個是每日劑量。
6. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第一劑量和該第二劑量各自獨立地為約0.05 mg至約10 mg。
7. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第一劑量和該第二劑量各自獨立地為約0.1 mg至約1 mg。
8. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第一劑量為約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg。
9. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第一劑量為約0.8 mg或約0.4 mg。
10. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第一施用期為1至21天。
11. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第一施用期為1至14天。
12. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第一施用期為至少11天。
13. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第二施用期為至少1年。
14. 根據前述請求項中任一項所述的方法，進一步包括向該受試者施用至少一種治療或改善潰瘍性結腸炎的額外的治療劑。
15. 一種減輕受試者胃腸(GI)道炎症的方法，該方法包括： 在第一施用期期間向該受試者施用第一劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物；和 在第二施用期期間向該受試者施用第二劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物， 其中該第一劑量大於該第二劑量。
16. 根據請求項15所述的方法，其中向該受試者施用該第一劑量不會在該受試者的心率中誘導負變時效應。
17. 根據請求項15或16所述的方法，其中該第一劑量大於該第二劑量約1.5至約2.5倍。
18. 根據請求項15至17中任一項所述的方法，其中該第一劑量大於該第二劑量約2倍。
19. 根據請求項15至18中任一項所述的方法，其中該第一劑量和該第二劑量中的至少一個是每日劑量。
20. 根據請求項15至19中任一項所述的方法，其中該第一劑量和該第二劑量各自獨立地為約0.05 mg至約10 mg。
21. 根據請求項15至20中任一項所述的方法，其中該第一劑量為約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg。
22. 根據請求項15至21中任一項所述的方法，其中該第一劑量為約0.8 mg或約0.4 mg。
23. 根據請求項15至22中任一項所述的方法，其中該第一施用期為1至14天。
24. 根據請求項15至23中任一項所述的方法，其中該第二施用期為至少1年。
25. 根據請求項15至24中任一項所述的方法，進一步包括向該受試者施用至少一種治療或改善潰瘍性結腸炎的額外的治療劑。
26. 一種在有需要的受試者中治療輕度至中度潰瘍性結腸炎的方法，所示方法包括： 在第一施用期期間向該受試者施用第一劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物；和 在第二施用期期間向該受試者施用第二劑量的阿米莫德或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物， 其中該第一劑量大於該第二劑量。
27. 根據請求項26所述的方法，其中向該受試者施用該第一劑量不會在該受試者的心率中誘導負變時效應。
28. 根據請求項26或27所述的方法，其中該第一劑量大於該第二劑量約1.5至約2.5倍。
29. 根據請求項26至28中任一項所述的方法，其中該第一劑量大於該第二劑量約2倍。
30. 根據請求項26至29中任一項所述的方法，其中該第一劑量和該第二劑量中的至少一個是每日劑量。
31. 根據請求項26至30中任一項所述的方法，其中該第一劑量和該第二劑量各自獨立地為約0.05 mg至約10 mg。
32. 根據請求項26至31中任一項所述的方法，其中該第一劑量和該第二劑量各自獨立地為約0.1 mg至約1 mg。
33. 根據請求項26至32中任一項所述的方法，其中該第一劑量為約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或約1.0 mg。
34. 根據請求項26至33中任一項所述的方法，其中該第一劑量為約0.8 mg或約0.4 mg。
35. 根據請求項26至34中任一項所述的方法，其中該第一施用期為1至21天。
36. 根據請求項26至35中任一項所述的方法，其中該第一施用期為1至14天。
37. 根據請求項26至36中任一項所述的方法，其中該第一施用期為至少11天。
38. 根據請求項26至37中任一項所述的方法，其中該第二施用期為至少1年。
39. 根據前述請求項中任一項所述的方法，進一步包括向該受試者施用至少一種治療或改善潰瘍性結腸炎的額外的治療劑。
40. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第一劑量以每日一次(QD)、每日兩次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)施用。
41. 根據請求項40所述的方法，其中該第一劑量以每日一次(QD)施用。
42. 根據前述請求項中任一項所述的方法，其中該第二劑量以每日一次(QD)、每日兩次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)施用。
43. 根據請求項42所述的方法，其中該第二劑量以每日一次(QD)施用。
44. 根據請求項40至43中任一項所述的方法，其中該第二劑量在該第二施用期期間每隔一日以QD、BID、TID或QID施用。
45. 根據請求項40至43中任一項所述的方法，其中該第二劑量在該第二施用期期間每兩日以QD、BID、TID或QID施用。
46. 根據請求項40至43中任一項所述的方法，其中該第二劑量在該第二施用期期間每三日以QD、BID、TID或QID施用。
47. 根據請求項40至43中任一項所述的方法，其中該第二劑量在該第二施用期期間每四日以QD、BID、TID或QID施用。
48. 根據請求項40至43中任一項所述的方法，其中該第二劑量在該第二施用期期間每五日以QD、BID、TID或QID施用。
49. 根據請求項40至43中任一項所述的方法，其中該第二劑量在該第二施用期期間每六日以QD、BID、TID或QID施用。
50. 根據請求項40至43中任一項所述的方法，其中該第二劑量在該第二施用期期間每七日以QD、BID、TID或QID施用。

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