KR20200062241A - 시포니모드의 투여 요법 - Google Patents

Abstract

본 개시는 뇌졸중, 특히 허혈성 뇌졸중, 예컨대, 급성 허혈성 뇌졸중의 치료에 있어서, 시포니모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 공결정 또는 염의 투여를 위한 신규한 투여 요법에 관한 것이다.

Description

시포니모드의 투여 요법

본 개시는 시포니모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 혼합물로 뇌졸중을 치료하는 안전하고 효과적인 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 뇌졸중의 치료 방법, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 예컨대, 급성 허혈성 뇌졸중(AIS)의 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 개시는 뇌졸중의 치료, 특히 허혈성 뇌졸중, 예컨대, AIS의 치료에서, 시포니모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 혼합물의 투여를 위한 투여 요법에 관한 것이다.

뇌졸중은 뇌로의 혈류가 중단될 때 발생하여 신경 조직의 사망 및 국소 신경 결손을 유발한다. 징후 및 증상은 뇌졸중의 위치 및 정도에 따라 달라질 수 있다. 미국에서는 해마다 거의 800,000건의 모든 유형의 뇌졸중이 존재하고, 허혈성 뇌졸중이 이러한 뇌졸중의 약 80%를 차지한다. 거의 140,000명이 미국에서 매해 뇌졸중으로 사망한다. 유럽에서는, 추정 연간 뇌졸중 발생 건수가 110만 건이 넘고, 이 중 유사한 백분율인 약 80%가 허혈성 뇌졸중이다.

급성 뇌졸중 환자의 평가 및 치료 지침은 뇌졸중 또는 복잡한 임상 과정을 악화시킬 수 있는 재관류 요법 및 인자에 초점을 맞춘다. 급성 허혈성 뇌졸중의 진단은 국소 허혈 및 생성되는 신경 결손과 일치하는 신체 검사 및 이력의 조합을 통해 이루어진다. 전산화 단층촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI)의 뇌 영상은 출혈 및 기타 국소 병리를 배제하고 가역적 허혈 또는 비가역적 경색의 조기 징후를 기록하는 데 사용된다.

재조합 조직 플라스미노겐 활성화제(rtPA)는 급성 허혈성 뇌졸중을 위한 유일하게 승인된 약리학적 요법이다. 이는 미국에서는 뇌졸중 발병 3시간 이내에, 많은 유럽 국가에서는 4.5시간 이내에 사용이 승인된다. 현재 미국 심장 협회 지침은 또한 뇌졸중 발병 후 4.5시간까지 사용할 것을 제안하고 있지만, 치료 효과는 경시적으로 감소하고 경색된 뇌 조직으로의 출혈 위험, 또는 허혈성 뇌졸중의 출혈성 전환이 증가한다(Jauch (2013)). 좁은 시간 창으로 인해, 뇌졸중 환자의 3%만이 rtPA를 받는다고 추정된다.

염증은 특히 재관류의 맥락에서, 뇌졸중 병태생리학의 중요한 부분이다. 대뇌 혈류를 회복시키는 것은 명백하고 주요한 목표이다. 그러나 허혈성 뇌 자체의 재관류는 또한 2차 손상의 수많은 캐스케이드를 유발할 수 있다. 반응성 라디칼이 생성될 것이고, 혈액-뇌 장벽 무결성이 손상될 수 있으며, 예정 괴사, 세포자멸사, 및 자가포식 현상으로 구성된 다중모드 신경 사멸 과정이 여전히 누그러지지 않고 지속될 수 있다. 이러한 중심 뉴런 반응과 함께, 말초 면역 반응의 활성화도 이제 발생하는 것으로 알려져 있다. 며칠에서 몇 주에 걸쳐, 복잡하고 조직화된 염증 세포 유입이 발생하기 시작한다.

혈전 용해 중재를 넘어서, 다른 약리학적 중재는 허혈성 뇌졸중, 예컨대 AIS 후 기능적 결과를 개선하는 데 현저한 효능을 나타내지 않았다. 따라서, 허혈성 뇌졸중, 예컨대 AIS에 대한 치료 옵션은 매우 제한적이고, 신경학적 회복을 개선하고 뇌졸중 후 장애를 감소시킬 수 있는 작용제에 대한 충족되지 않은 의학적 필요성이 매우 크다.

소수의 임상 연구만이 허혈성 뇌졸중, 예컨대 AIS의 치료에 있어서 엔리노맙(항 ICAM-1 단클론 항체), rhIL-1ra(IL-1 수용체 길항제), e-셀렉틴, 미노사이클린 및 나탈리주맙(Fu et al, Nat. Rev. Neurol, 11, 2015)과 같은 약리학적 작용제의 효과를 조사하였다. 이러한 연구는 질병의 자세한 사항에 대한 귀중한 정보를 제공하지만, 허혈성 뇌졸중에 있어서 어떠한 효과적인 면역학적, 항염증성 중재도 초래하지 않았다. 따라서, 현재까지 허혈성 뇌졸중에 대한 어떠한 면역 및 항염증 치료법도 이용할 수 없다.

또 다른 S1P-수용체 조절제인 핀골리모드를 이용한 최근의 두 가지 공개 표지 시험(Fu et al. JAMA Neurol. 2014; Fu et al. PNAS 2014)은 뇌내 출혈(ICH) 및 허혈성 뇌졸중에서 부종 형성 및 개선된 신경학적 결과에 대한 영향을 시사한다.

AIS에서의 핀골리모드 연구(Fu et al. PNAS, 2014)에서 저자들은 11명의 대조군 환자와 매치된 표준 치료 이외에 11명의 환자에서 72시간에 걸쳐 3회 경구로 제공된 0.5 mg의 핀골리모드로의 개방 표지 치료가 확산 강조 영상(DWI)에 의해 측정된 경색 크기의 확대를 감소시키고 수정 바르텔 지수(modified Barthel Index, mBI) 점수를 증가시키고 수정 랭킨 척도(modified Rankin Scale, mRS) 점수를 낮추어 측정된 신경학적 기능을 현저하게 증가시킴을 보여주었다. 그러나 Fu 등의 연구의 한계는 무작위 배정의 결여, 위약 대조의 결여, 제한된 치료 기간, 및 작은 샘플 크기를 포함한다. 나아가, 핀골리모드는 5개의 공지된 S1P 수용체 중 4개, 즉 S1P1, S1P3, S1P4 및 S1P5와 상호 작용한다.

오늘의 시점에서, 뇌졸중, 특히 허혈성 뇌졸중에 관여하는 염증 및 면역 메커니즘은 완전히 이해되지 않는다. 또한, 비교적 접근하기 어려운 뇌 미세환경에서 염증 과정 중에 발생하는 매우 역동적인 사례를 표적으로 하는 것은 어렵고, 뇌졸중 과정 중에 면역계와 뇌 사이의 상호 작용에 대한 불완전한 이해는 발전을 제한한다.

따라서, 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 예컨대, AIS의 치료를 위한, 효과적이면서 동시에 최소한의 부작용을 갖거나 부작용이 없으며 효능이 우수한 의약에 대한 충족되지 않은 필요성이 크다.

본 개시는 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 예컨대, AIS의 치료에서, 시포니모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 공결정, 염, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 혼합물의 투여를 위한 신규한 투여 요법을 제공한다.

놀랍게도, 뇌졸중 치료를 위한 본 개시의 신규한 투여 요법에 따라 시포니모드를 투여함으로써, 심박수에 영향을 미치는 심박동 감소 부작용과 같은 시포니모드의 투여와 관련될 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있고, 동시에 속효성 항염증 효과를 생성하여 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 예를 들어 AIS와 관련된 염증 과정 및 2차 손상을 제거 또는 감소시킬 수 있음이 발견되었다.

본 개시는 그 중에서도 뇌졸중, 예를 들어 허혈성 뇌졸중, 예를 들어 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 방법, 및 본 개시의 투여 요법에 따른 시포니모드를 사용하여, 뇌졸중, 예를 들어 허혈성 뇌졸중, 예를 들어 급성 허혈성 뇌졸중과 관련된 경색 크기 및/또는 기타 신경학적 결손을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 시포니모드가 예를 들어 명시된 투여 요법으로 투여될 때 뇌졸중, 예를 들어 허혈성 뇌졸중, 예를 들어, 급성 허혈성 뇌졸중의 경색 크기 및 기타 관련된 신경학적 결손을 효과적으로 감소시킬 수 있음이 발견되었다.

특히, 본 개시는 시포니모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 공결정 및/또는 혼합물을 이용한 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중 또는 더욱 바람직하게는 급성 허혈성 뇌졸중의 치료 방법을 제공하며, 이때, 시포니모드는 (a) 주어진 기간에 걸쳐 다중 연속 용량으로 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여되고, 이때,

(i) 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;

(ii) 최초 용량 이후에 투여된 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;

(iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮고; 그 후

(b) 적어도 2일의 유지 기간 동안 시포니모드의 유지 1일 용량이 투여되는데, 이때, 유지 1일 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드이다.

기간 (a)에 걸쳐 제공된 다중 연속 용량은 비경구로, 예컨대, 정맥 내(i.v.) 투여를 통해, 또는 경구로, 예컨대, 정제로 투여될 수 있다.

시포니모드의 유지 1일 용량은 비경구로, 예컨대, 정맥 내(i.v.) 투여를 통해, 또는 경구로, 예컨대, 정제로 투여될 수 있다.

대상체에 대한 시포니모드의 투여는 뇌졸중과 관련된 2차 손상에 대해 효과적인 치료를 제공하기 위하여, 뇌졸중, 예컨대, 허혈성 뇌졸중의 발병 후, 6시간 이하, 예컨대, 6, 5, 4.5, 4, 3시간 이하의 기간 내에 있을 것이다.

따라서, 일 양태에서, 본 개시는 뇌졸중, 예컨대, 허혈성 뇌졸중, 예컨대, 급성 허혈성 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 치료 방법으로, 시포니모드를 대상체에게 대상체의 뇌졸중 발병 후 6시간 이하, 예컨대, 6, 5, 4.5, 4, 3시간 이하 이내에 투여하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 시포니모드는 뇌졸중 발병 후 6시간 이하 이내에, 예컨대, 뇌졸중 발병 후 3 내지 6시간, 3 내지 4.5시간, 4.5 내지 6시간, 4.5 내지 6시간, 또는 5 내지 6시간 이내에 투여된다.

따라서, 본 개시의 일 양태에서, 시포니모드는 rTPA와 조합하여, 바람직하게는, 허혈성 뇌졸중 발병 후, 4.5시간 이내에, 바람직하게는 3시간 이내에 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 뇌졸중은 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)에 의해 정의된 4등급 이상의 뇌졸중이다. 일부 구현예에서, 뇌졸중은 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 6등급 이하의 뇌졸중, 예컨대 4등급 내지 6등급의 뇌졸중이다. 특정 구현예에서, 뇌졸중은 중등도 뇌졸중, 중등도 내지 중증 뇌졸중 또는 중증 뇌졸중이다. 특정 구현예에서, 뇌졸중은 색전증 관련, 혈전 관련 또는 관류저하 관련 뇌졸중이다. 특정 구현예에서, 뇌졸중을 앓는 대상체는 두개 내 출혈을 나타내지 않는다.

또한, 본 개시는 시포니모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 공결정 및/또는 혼합물, 및 1종 이상의 치료적 활성 성분을 포함하는 조합물을 이용한, 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 급성 허혈성 뇌졸중(AIS)의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 개시는 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 급성 허혈성 뇌졸중(AIS)의 치료에서 액체이고 바람직하게는 정맥 내로 투여(i.v. 투여)되는 시포니모드의 새로운 비경구 제형의 용도를 제공한다.

도 1: 투여 요법 일정의 예, 이때, 시포니모드는 적정을 수반하는 7일의 i.v.에 이어 7일의 p.o.(경구)로 투여되고, 유지 1일 용량은 10 mg의 시포니모드이다.
도 2: 12일에 걸친 용량 적정 연구(0.25 mg 내지 10.0 mg) 대 10.0 mg의 시포니모드의 1일 고정 용량의 평균 1일 최소 심박수 요약.
도 3: *1/*1 대상체에서 시포니모드의 시뮬레이션된 평균 약물동역학(PK) 프로파일. i.v. 치료 첫날(총 1일 용량 1.75 mg) 대 1.75 mg & 0.25 mg의 시포니모드의 경구 고형 약물. 0.25 mg의 경구 용량(경구 용량 적정 요법의 출발 용량)과 비교하여 처음 12시간의 주입에서 i.v. 투여(2 x 0.25 mg/6 h)에 대한 더 평평한 농도-시간 곡선 기울기. 두 번째 12시간의 주입에서 i.v. 투여(0.5 mg/6h 및 0.75 mg/6h)에 대한 비슷한 농도-시간 기울기. 첫날 이후의 농도-시간 곡선의 더 큰 기울기는 탈감작이 대부분 완료되었기 때문에 서맥 부정맥을 초래할 것으로 예상되지 않는다.
도 4a: i.v. 치료 대 1.75 mg & 0.25 mg의 시포니모드를 함유하는 경구 원료 의약품의 제1일의 *1/*1 대상체에서 시뮬레이션된 시포니모드의 절대 림프구 수(ALC) 프로파일. 1.75 mg의 시포니모드의 제-1일 용량에 이르는 새로 제안된 피보나치 i.v. 적정은 본 개시의 단계 (a)의 초기 치료 단계 중에 효과적으로 서맥 부정맥 효과를 완화시키면서 제1일에 1.75 mg 경구 용량과 유사한 ALC의 감소를 달성한다. 평균 체중이 평균 70.5 kg이고 표준 편차가 6인 정규 분포된 체중을 갖는 1000명의 환자 집단을 시뮬레이션한다. 이 시뮬레이션에서 생체이용률은 0.84로 간주된다. 음영 영역은 95% 예측 구간을 나타내며, 굵은 선(i.v. 처리), 파선(시포니모드 0.25 mg) 및 점선(시포니모드 1.75 mg)은 시뮬레이션된 집단의 평균이다.
도 4b: 10 mg(72시간)의 시포니모드의 목표 1일 용량에 이를 때까지의 i.v. 적정의 제1일 내지 제3일 대 1.75 mg(제1일), 8.25 mg(제2일) 및 10 mg(제3일)의 경구 용량에서의 *1/*1 대상체에서 시뮬레이션된 시포니모드의 절대 림프구 수(ALC) 프로파일. 평균 체중이 평균 70.5 kg이고 표준 편차가 6인 정규 분포된 체중을 갖는 1000명의 환자 집단을 시뮬레이션한다. 이 시뮬레이션에서 생체이용률은 0.84로 간주된다. 음영 영역은 95% 예측 구간을 나타내며, 굵은 선(i.v. 처리)과 파선(경구 처리)은 시뮬레이션된 집단의 평균이다.

본 개시의 투여 요법은 뇌졸중 사례, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중 사례, 더욱 바람직하게는 급성 허혈성 뇌졸중(AIS) 사례와 같은 임상적/의학적 응급 상황에서 시포니모드 요법의 개시를 위한 요법을 포함하는데, 이는 최소한의 심박동 감소 효과를 나타내고, 예컨대, 시포니모드 요법과 관련된 일시적인 서맥, 동휴지(sinus pause, SP) 및/또는 AV 차단(ABV) 효과가 최소이거나 또는 전혀 없으며, 시포니모드의 유지 1일 용량의 신속한 달성을 가능하게 하는 장점이 있다.

나아가, 놀랍게도 본 개시의 신규한 투여 요법에 따른 시포니모드 투여가 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 AIS 환자가 시포니모드 사용과 관련된 원치 않는 심장 효과, 예컨대, 방실(AV) 차단 또는 심장 휴지 또는 심박수의 갑작스런 저하를 (추가로) 겪을 수 있는 위험을 현저히 감소, 또는 심지어 완전히, 제거할 수 있고, 동시에 경색 크기 또는 부종 형성을 예방 또는 최소화하고, 마비 또는 운동 조절 문제, 통증을 포함한 감각 장애, 언어 사용 또는 이해 문제, 사고 및 기억 문제, 및/또는 정서적 장애와 같은 신체적, 정신적 손상을 예방 또는 감소시킨다는 점을 발견하였다.

놀랍게도, 본 개시의 신규 투여 요법에 따른 시포니모드 투여는 또한 뇌졸중 환자, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중 환자, 더욱 바람직하게는 AIS 환자의 기능적 결과 개선, 예컨대, 허혈성 뇌졸중 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS)에 의해 측정된 전체적 기능의 개선을 가져온다는 점이 밝혀졌다.

신규한 시포니모드 투여 요법, 예컨대 매일 투여된 시포니모드로의 2주 치료(적정을 수반하는 7일의 i.v.에 이은 7일의 p.o.)는 위약과 비교하여 허혈성 뇌졸중 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS) 점수에 의해 측정된 전체적 기능을 개선한다.

본 개시의 투여 요법은 S1P 수용체 내재화에 의해 시스템을 시의적절하게 탈감작시키고 시포니모드의 투여와 관련이 있을 수 있는 서맥 부정맥(예컨대, 임계값 아래 탈감작)을 유발하지 않으면서 GIRK 활성화(즉, G 단백질이 결합된 내향성 정류형 칼륨 채널의 활성화)를 감소시키면서 조기 치료제 치료 효과를 제공하는 장점이 있다.

나아가, 본 개시의 투여 요법은 또한 위험/편익비가 덜 유리할 수 있는 범주의 환자에게 시포니모드를 투여하는 것을 허용한다. 이러한 환자는 예를 들어 CYP2C9*2*3 및 CYP2C9*3*3 불충분 대사자(poor metabolizer)인 환자를 포함할 수 있다.

투여 요법, 투여 경로 및 치료 기간에 대한 이론

시포니모드의 안전성 프로파일은 다음의 확인된 위험을 포함한다: (i) 서맥 부정맥(최초 용량의 심박동 감소 효과 및 AV 차단 포함), (ii) 간 효소 상승, 예컨대 아미노 전이효소 상승 및 (iii) 림프구 재분배로 인한 림프구 감소증(시포니모드의 주요 표적화된 약역학적(PD) 효과). 그러나 (ii) 간 아미노 전이효소 상승 및 (iii) 림프구 감소증 위험은 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 AIS를 앓는 환자의 비교적 단기간 치료에 대해 더 높은 노출 수준에서도 모니터링/관리가 가능한 것으로 간주된다. 따라서 (i) 서맥 부정맥이 여전히 뇌졸중 치료 중 통제 하에 두어야 할 가장 관련 있는 유해 사례(AE)이다.

시포니모드는 강력하고 선택적인 S1P1/S1P5 수용체 조절제이며, 건강한 대상체 및 MS 환자 모두에서 초기의 일시적인 심박동 감소 및 변전도(AV 결절의 전도 속도, 및 이어서 심장에서의 전기 충격의 속도) 효과를 갖는다. 이러한 심박동 감소 및 변전도 효과는 뇌졸중 환자에게도 영향을 미칠 것으로 예상된다. 명백한 서맥은 서맥 부정맥(예컨대, AV 차단(AVB) 및 동휴지(SP))과 관련이 있을 수 있다. 이러한 서맥 및 이의 잠재적인 연관 부작용은 건강한 환자에게는 크게 문제가 되지 않을 수 있지만, 특히 취약하고 생명을 위협받는 환자 집단인 뇌졸중 환자에게는 결정적일 수 있다. 따라서, 뇌졸중 환자에서 안전하게 시포니모드를 사용하는 방법에 대한 철저한 평가가 필요하다. 동시에, 뇌졸중의 효과적인 치료, 즉 뇌졸중 사례와 관련된 면역 및 염증 성분의 효과적인 예방 및/또는 관리는 시포니모드가 신속하게 작용하고 신속한 치료 효과를 제공할 것을 요구한다. 그러므로, 효능과 안전성의 균형을 유지하는 투여 요법이 개발되어야 한다.

따라서, 뇌졸중에서 시포니모드의 신규 투여 요법의 기반을 이루는 이론은 면역학적, 신경학적, 임상적 효능 및 안전성 고려의 균형에 기초하며, 이는 이하에 요약된다.

건강한 지원자에서의 시포니모드 단일 용량 연구(SAD 연구)의 결과에 기초하여, 건강한 대상체에서 단일 최대 내약 용량(단일 MTD)은 25 mg인 것으로 결정되었다. 25 mg의 단일 용량은 유리한 안전성 및 내약성 프로파일을 보여주었다.

건강한 대상체에서의 또 다른 연구에서는, 시포니모드를 28일에 걸쳐 다중 용량, 즉 0.3, 1, 2.5, 10 및 20 mg으로 투여하였다(다중 상승 투여 연구, MAD 연구). 20 mg의 시포니모드의 조사된 최대 다중 용량은 유일한 관련 유해 사례로서 증상성 서맥과 관련이 있는 것으로 결정되었다.

위에 언급된 바와 같이, S1P 수용체 조절제는 약물 섭취 2 내지 3시간 이내에 용량 의존적인 심박수의 일시적 감소를 초래하는 것으로 알려져 있다(Legangneux et al 2012, Hoch et al 2014). 시포니모드의 서맥 부정맥 위험을 가장 잘 완화하는 방법을 평가하기 위하여, 건강한 대상체에서 다중 용량 적정 임상 연구를 수행하였다.

이 연구의 일차 목표는 12일에 걸친 경구 시포니모드 10 mg(고정 용량, 1일 1회)과 위약의 매일의 심박동 효과와 비교한 두 가지 시포니모드 용량-적정 요법(0.25 mg 내지 10 mg; 각각 용량 적정(DT) 1# 및 2#)의 1일 심박동 효과를 측정하는 것이었다. 두 가지 상이한 상향 적정 계획과 함께 또는 이러한 계획 없이 1일 1회(QD) 10 mg의 시포니모드에 노출된 대상체 사이에서 심박수(HR) 변화를 비교하였다. 이 연구의 적정 계획은 다음과 같았다:

· DT 1#: 제1일: 0.25 mg; 제2일: 0.25 mg; 제3일: 0.25 mg; 제4일: 0.5 mg; 제5일: 1.0 mg; 제6일: 2.0 mg; 제7일: 4.0 mg; 제8일: 8.0 mg 및 제9일부터 제12일까지: 매일 10.0 mg.

· DT 2#: 제1일: 0.25 mg; 제2일: 0.25 mg; 제3일: 0.5 mg; 제4일: 0.75 mg; 제5일: 1.25 mg; 제6일: 2.0 mg; 제7일: 3.0 mg; 제8일: 5.0 mg; 제9일부터 제12일까지: 매일 10.0 mg.

DT 1#와 DT 2# 둘 다 임상적으로 유의미한 서맥 또는 AV 전도 효과를 초래하지 않았다. 심박수 효과에 대한 제1일의 비적정 요법에 비해 두 가지의 적정 요법은 모두 제1일 내지 제12일의 각 날에 유리한 치료 차이를 보여주었다. 연구 전반에 걸쳐 비적정 요법의 심박수는 위약과 상당한 분리를 보여주었다(도 2). 어느 적정 요법에서든 제1일의 위약에 비해 통계적으로 유의미한 심박수 감소는 없었다. 제3일 내지 제7일에는, DT 1# 및 DT 2#의 대상체들은 HR의 약간의 감소를 경험하였다. 제9일까지, 두 적정 요법의 심박수는 위약과 비슷했다. 이 효과는 제12일에 치료가 끝날 때까지 유지되었다. 시험한 두 가지의 DT 요법의 0.25 mg의 출발 용량은 서맥 부정맥과 관련이 없었다. 이어서, 두 적정 요법 모두 시포니모드 10 mg의 일일 고정 용량으로의 치료 제1일에 관찰된 초기 서맥을 효과적으로 약화시킨다는 결론을 내렸다.

재발 경감 다발성 경화증(CBAF312A2201) 환자에서 시포니모드의 제2 단계 용량 검색 연구에서, 안전성, 내약성 및 자기 공명 영상(MRI) 뇌 병변 파라미터에 대한 효능을 평가하였다. 위약과 비교한 1일 1회 경구 제공된 시포니모드의 MRI 기반 효능에 대한 용량 반응 곡선을 결정하였다.

시포니모드 용량 수준 10 mg은 2 mg에 비해 추가 효능에 거의 기여하지 않는 것으로 보였고, 더 나쁜 안전성 프로파일을 갖는 것으로 보였다. 시포니모드 1.25 mg 내지 2 mg의 용량 범위는 양호한 안전성 프로파일과 함께 최대 효능에 가까운 것으로 보였다. 용량이 적을수록 효능이 감소하는 것으로 보였으므로, 일차 종점에 의해 정의된 용량-반응 곡선은 이 범위의 윗부분, 즉, 시포니모드 2 mg의 범위의 용량을 뒷받침하였다. 시포니모드는 RRMS 환자의 치료를 위한 임상 시험에서 긍정적인 결과를 달성하였으며(Selmaj et al., Lancet Neurol, 2013, 12, 756-767), 현재 SPMS 환자에서 진행 중인 제3 단계 연구(EXPAND)에서 조사되고 있다. 2 mg의 시포니모드의 용량은 이 후속 제3 단계 연구를 위한 선택된 용량이었다.

시포니모드는 RRMS 환자의 치료를 위한 임상 시험에서 긍정적인 결과를 달성하였으며(Selmaj et al., Lancet Neurol, 2013, 12, 756-767), 현재 SPMS 환자에서 진행 중인 제3 단계 연구(EXPAND)에서 조사되고 있다. 2 mg의 시포니모드의 용량을 이 후속 제3 단계 연구를 위해 선택하였고, 5일의 적정을 수행하였다.

만성 질환인 MS와는 달리, 뇌졸중은 뇌졸중 후 심각한 신체적 및 인지적 장애를 초래할 수 있는 뇌졸중 후 염증/면역학적 캐스케이드를 예방하거나 적어도 최소화하기 위하여 즉각적인 치료적으로 유효한 중재를 필요로 하는 급성의 생명을 위협하는 사례이다. 위에 언급된 임상 시험의 적정 계획은, 안전하지만, 뇌졸중의 병태생리학, 예를 들어 허혈성 뇌졸중 및 특히 AIS에 영향을 미치기 위하여 요구되는 고용량에 충분히 빠르게 도달하는 것을 허용하지 않을 수 있다. 뇌졸중 환자의 치료는 안전할 뿐만 아니라, 뇌졸중의 발병으로부터 짧은 시간의 경과 내에 효과적이기도 해야 한다. 위에 언급된 건강한 자원자 다중 용량 적정 임상 연구에서와 같이 8일의 적정 기간, 또는 MS의 제3 단계 임상 시험에 사용된 투여 요법에서와 같이 심지어 5일의 적정 기간도 뇌졸중, 특히 허혈성 뇌졸중, 예컨대 AIS 환자에 대해 효과적인 치료임을 보장하기에는 충분히 빠르지 않을 것이다.

뇌졸중, 특히 허혈성 뇌졸중 후 2차 손상의 부정적인 영향을 최소화할 수 있는 치료 방법은 허혈성 뇌졸중 사례의 발병으로부터 가장 짧은 기간 이내에 시포니모드를 고용량으로 투여하여 뇌졸중을 앓는 대상체에게 시포니모드에 대한 높은 노출을 신속하게 제공할 수 있는 치료일 것이다.

염증 감소에 기여할 수 있고 따라서 시포니모드에 의한 치료의 효능에 기여할 수 있는 다양한 잠재적인 인자 중에서, 한 가지 중요한 인자는 절대 림프구 수(ALC)의 감소인데, ALC는 뇌의 염증 과정을 포함한 염증 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. S1P 수용체 조절이 뇌졸중 병태생리학을 완화시킬 수 있는 정확한 메커니즘은 여전히 완전히 해명되지 않았고, 따라서 절대 림프구 수 관련 효과(ALC 관련 효과) 이외에도 기타 잠재적인 메커니즘이 역할을 할 수 있다.

건강한 지원자에서의 위에서 언급된 다중 상승 투여 연구에서, 치료 제1일의 시포니모드 0.3 mg 용량과 10 mg 용량 사이의 급성 반응은 용량 의존적인 ALC의 감소를 나타낸다는 점이 밝혀졌다. 만성 반응은, ALC 감소가 용량 및 시간 의존적이며, 10 mg에서는 약 80%에서 안정 상태를 유지한 반면, 2.5 mg은 70%에 가까운, 더 적은 감소를 나타낸다는 점을 보여주었다(표 1).

위의 일련의 고려 사항에 기초하여, 10 mg의 유지 1일 용량은 뇌졸중, 특히 허혈성 뇌졸중, 예를 들어 AIS의 치료에서 시포니모드의 효과를 증명하는 데 특히 적합하다.

임상 데이터에 따르면, 시포니모드의 서맥 부정맥 효과는 AUC 또는 C_max보다 C_max가 달성되는 속도(즉, 농도-시간 기울기)와 더 양호한 상관 관계가 있는 것으로 나타났다. 따라서, 치료의 첫 12 내지 24시간 동안, T_max를 지연시키면서 C_max를 감소시킴으로써 치료의 안전성을 개선하고, 확립된 경구 용량 적정 요법의 출발 용량을 나타내는 0.25 mg의 시포니모드의 경구 용량을 모방하는 것이 유리한 것으로 간주되었고, 서맥 부정맥 효과가 없는 것으로 증명되었다.

또한, 임상 데이터는 심장 S1P 수용체의 내재화를 통한 대부분의 탈감작이 첫 12 내지 24시간 동안 발생했음을 시사한다. 이는 서맥 부정맥 사례가 주로 처음 24시간의 치료에서 발생함을 보여주는 임상적 관찰과 일치하였다.

위의 연구는, 용량을 서서히 증가시키고, 동시에 10 mg의 경구 용량을 사용하여, 서맥을 최소화할 수 있음을 보여주었다.

이전 연구에서 얻은 1 mg의 경구 용량과 건강한 대상체에서 24시간에 걸쳐 주입된 1 mg/일의 i.v. 용량의 서맥 부정맥 효과(HR, AVB, SP)의 비교는 이러한 효과가 농도-시간 곡선의 기울기와 관련이 있다는 가설을 뒷받침하였다.

정맥 내로 투여된 시포니모드를 이용한 상기 연구에서, PK와 PD를 결정하였다. 3시간에 걸친 0.25 mg의 단일 용량 및 24시간에 걸친 1 mg(4 x 0.25 mg/6시간 주입)의 시포니모드의 i.v. 주입은 우수한 심장 안전성 프로파일을 나타내었다. 이러한 결과는 이전의 0.25 mg(경구 초기 기간 투여 요법의 출발 용량)의 경구 투여와 일치하였다. 이 임상 연구의 결과는 다음과 같았다:

a) 3시간에 걸친 0.25 mg의 용량 및 24시간에 걸친 1 mg의 용량의 i.v.의 PD (ALC) 효과 %E_max의 규모는 이 연구(0.25 mg) 및 이전의 임상 연구(1 mg)에서의 동일한 용량 수준에서의 경구 용량 후 효과와 비슷하였다.

b) 경구 투여된 시포니모드는 양호한 생체이용률을 나타내었다(경구 생체이용률 F%는 84%였다).

c) 투여 8시간 후에 중간값 경구 시포니모드 T_max가 관찰되었다.

d) 3시간 및 24시간의 주입 종료 시에 중간값 i.v. 시포니모드 T_max가 관찰되었다.

e) 기하 평균 경구 시포니모드 C_max는 평균 i.v 시포니모드 C_max보다 약 48% 낮았다.

f) 투여 경로는 말기 T_1/2(대략 27시간 내지 33시간 사이)을 변경하지 않았다.

g) 시포니모드는 용량 선형 및 시간 독립적 약동학(PK)을 나타낸다.

위에 언급된 임상 시험의 결과로부터 시작하여, 본 개시의 새롭고 진보적인 투여 요법을 설계하였다. 위의 결과에 기초하여, 본 투여 요법의 발명자들은 최초 투여된 용량, 즉, 최초 용량의 하한 임계값을 0.25 mg 이상의 시포니모드가 되도록, 그리고 유지 1일 용량을 2 mg 이상의 시포니모드가 되도록 설정하였다.

이전에 기술한 이점 이외에도, 본 개시의 투여 요법은 또한 CYP2C9 불충분 대사자에 의해 수행되는 추가 위험을 크게 감소시키는 장점이 있다. 인간에서, 시포니모드는 대사(주로 CYP2C9에 이어 CYP3A4에 의한 대사)에 의해 전신 순환으로부터 제거된다고 알려져 있다. 불충분 대사자에서 시포니모드 약동학(PK) 파라미터를 연구하는 또 다른 임상 연구인 시포니모드의 CYP2C9 대사와 관련하여, 광범위 대사자(extensive metabolizer)(= CYP2C9*1*1 유전자형)의 기준 AUC와 비교할 때 시포니모드의 AUC는 대략 2배 및 4배였지만, C_max는 불충분 대사자(= CYP2C9*2*3 및 CYP2C9*2*3 유전자형)에서 약간 더 컸고, T_max는 불충분 대사자와 광범위 대사자에서 비슷하였음이 실험적으로 결정되었다.

위에서 이미 설명한 바와 같이, 뇌졸중 사례는 임상적/의학적 응급 상황이다. 대규모 환자 집단에서 뇌졸중, 예를 들어 허혈성 뇌졸중으로 인한 2차 손상의 유해한 결과를 예방하거나 최소화하기 위하여, 신속하고 강력한 중재, 즉 아마도 최대 내약 용량(MTD)에 근접한, 고용량의 시포니모드의 투여는 결정적일 수 있다.

본 개시의 투여 요법은 수정 피보나치 i.v. 용량 적정기를 포함하는데, 이는 최소한의 심박동 감소 효과와 함께, 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드의 신속한 달성을 가능하게 하는 장점이 있다.

10 mg 유지 1일 용량과 같은 유지 1일 용량은, 효과적이며 동시에 뇌졸중, 예컨대 허혈성 뇌졸중 환자와 같은 쇠약한 대상체뿐만 아니라, 더 나아가 불충분 대사자인 뇌졸중, 예컨대 허혈성 뇌졸중 환자에게도 내약성이 우수한 고용량이다. 실제로, 이 질환의 급성 특성 및 허혈성 뇌졸중에서 발생하는 조기 병태생리학적 사례를 중단시키기 위한 신속한 중재의 필요성 때문에, 일반적으로 획득하는 데 14일이 넘게 소요되는 CYP2C9 유전자형 분석을 기초로 한 전체 치료 창 내에서, 등록 시 환자를 계층화하거나 환자의 용량을 조정하는 것은 불가능하다. 따라서, 이 급성 치료 연구로부터, 일반적인 집단의 1% 미만을 구성하는 CYP2C9*3*3 환자를 제외하는 것은 불가능하다. 짧은 기간 동안 MAD 최대 수준을 초과하는 환자 소집단에서 시포니모드 노출의 위험은 허혈성 뇌졸중의 중증도, 특히 급성 허혈성 뇌졸중 및 이의 후유증보다는 덜 중요하다.

본 개시의 i.v. 투여 요법 일정 및 집중 치료실 모니터링은 가장 중증의 유해 사례, 즉 서맥 부정맥을 완화시키고; 두통, 현기증, 및 비인두염의 나머지 일반적인 AE는 급성 뇌졸중 치료실/ICU 환경의 급성 허혈성 뇌졸중 집단에서는 중요하지 않으며, 약물 중단 후 완전히 해결된다.

더욱 구체적으로, 본 개시의 투여 요법에 따른 허혈성 뇌졸중의 치료에서 시포니모드의 사용은 허혈성 뇌졸중 사례 후에 생성된 염증 과정의 캐스케이드로 인한 신경학적 및 기타 임상적 손상을 예방 또는 최소화할 수 있고, 이는 안전하다. 또한, 본 개시의 투여 요법에 따른 시포니모드의 투여는 환자가 고용량의 시포니모드에, 그리고 (적어도) 환자의 급성 신경학적 악화를 초래하고 장기적인 빈약한 기능적 결과와 관련이 있는 경색 부피의 증가, 부종 형성 시간의 지속 기간 동안, 신속하게 노출되게 한다.

급성 허혈성 뇌졸중, 허혈성 사례 또는 허혈성 뇌졸중의 증상은 예를 들어, 편마비, 얼굴의 감각 감소 및 근육 약화, 마비, 감각 또는 진동 감각의 감소, 후각, 미각, 청각 또는 시력(전체 또는 부분) 변화, 눈꺼풀 처짐(하수증) 및 안구 근육의 약화, 감소된 반사, 균형 문제 및 안진증, 호흡 및 심박수 변화, 머리를 한쪽으로 돌릴 수 없는 흉쇄유돌근의 약화, 혀의 약화(내밀지 못함 및/또는 좌우로 움직일 수 없음), 실어증, 운동 불능, 시야 결손, 기억 결함, 편측무시, 사고 붕괴, 혼란, 성욕 항진 제스처, 질병 부인, 걷기 장애, 운동 조정 변화, 및 현기증 및/또는 평형 장애를 포함한다.

투여 요법

본 개시는 뇌졸중 후의 유해한 결과, 특히 허혈성 뇌졸중, 특히 AIS 후 경색 구역의 급격한 확대와 연관된 2차 손상을 예방하거나 최소화하고, 시포니모드의 투여와 관련이 있을 수 있는 부작용, 예컨대 심박동 감소 부작용 또는 기타 심장 효과를 제거하거나 감소시키도록 조정된 신규한 투여 요법을 제공한다.

심장 효과

심장 효과는 예를 들어, 1도 AV 차단(예컨대, 0.2초 초과의 PR 간격) 및 2도 AV 차단을 포함하는 AV 차단을 포함한, 심박수 감소, 일시적인 서맥, 심박동 또는 변전도 효과, 예컨대 1도 AV 차단이다. 심장 효과는 동휴지, 예컨대, 2초를 초과하는 동휴지를 포함한다.

본 개시의 구현예

본 개시에 따르면, 다음의 구현예가 제공된다:

구현예 1.1: 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서,

(a) 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 96시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 투여하는 단계로서, 이때

(i) 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;

(ii) 최초 용량 이후에 투여된 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;

(iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮은 것인 단계; 그 후

(b) 적어도 2일의 유지 기간 동안 유지 1일 용량의 시포니모드를 투여하는 단계로서, 이때

(i) 유지 1일 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드인 것인, 단계

를 포함하는 방법.

구현예 1.2: 구현예 1.1에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)에 따른 다중 연속 용량의 시포니모드의 상기 대상체에 대한 투여는 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 72시간 이하의 기간에 걸쳐 이루어지는 것인, 방법.

구현예 1.3: 구현예 1.1 또는 1.2에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)에 따른 다중 연속 용량의 시포니모드의 상기 대상체에 대한 투여는 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 이루어지는 것인, 방법.

구현예 1.4: 구현예 1.1 내지 1.3 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)에 따른 다중 연속 용량의 시포니모드의 상기 대상체에 대한 투여는 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 24시간 이하의 기간에 걸쳐 이루어지는 것인, 방법.

구현예 1.5: 구현예 1.1 내지 1.4 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.25 mg인 것인, 방법.

구현예 1.6: 구현예 1.1 내지 1.4 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.5 mg인 것인, 방법.

구현예 1.7: 구현예 1.1 내지 1.4 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.75 mg인 것인, 방법.

구현예 1.8: 구현예 1.1 내지 1.4 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.0 mg인 것인, 방법.

구현예 1.9: 구현예 1.1 내지 1.4 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.25 mg인 것인, 방법.

구현예 1.10: 구현예 1.1 내지 1.9 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 15 mg 이하의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.11: 구현예 1.1 내지 1.10 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 10 mg 이하의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.12: 구현예 1.1 내지 1.11 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 5 mg 이하의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.13: 구현예 1.1 내지 1.9 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 20 mg의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.14: 구현예 1.1 내지 1.10 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 15 mg의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.15: 구현예 1.1 내지 1.11 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 10 mg의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.16: 구현예 1.1 내지 1.12 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 5 mg의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.17: 구현예 1.1 내지 1.12 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.18: 구현예 1.1 내지 1.17 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 3일의 유지 기간 동안, 예컨대 3, 4, 또는 5일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.19: 구현예 1.1 내지 1.18 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 7일의 유지 기간 동안, 예컨대 12일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.20: 구현예 1.1 내지 1.19 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 14일의 유지 기간 동안, 예컨대 14일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.21: 구현예 1.1 내지 1.20 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 1일 유지 용량은 적어도 21일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.22: 구현예 1.1 내지 1.21 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 28일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.23: 구현예 1.1 내지 1.22 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 35일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.24: 구현예 1.1 내지 1.23 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 방법.

구현예 1.25: 구현예 1.1 내지 1.24 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 방법.

구현예 1.26: 구현예 1.1 내지 1.23 및 1.25 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 투여는 경구이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 방법.

구현예 1.27: 구현예 1.1 내지 1.23 및 1.25 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 투여는 경구이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 방법.

구현예 1.28: 구현예 1.1 내지 1.24 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 투여는 정맥 내이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 방법.

구현예 1.29: 구현예 1.1 내지 1.24 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 투여는 정맥 내이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 방법.

구현예 1.30: 구현예 1.1 내지 1.29 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 제1 단계에서 정맥 내 투여에 의해, 제2 단계에서 경구 투여에 의해 이루어지고, 바람직하게는 제1 단계는 5일의 지속기간을 갖고 제2 단계는 7일의 지속기간을 갖는 것인, 방법.

구현예 1.31: 구현예 1.1 내지 1.30 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 뇌졸중 치료 방법으로서,

(c) 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 상기 대상체를 지속적으로 모니터링하는 단계

를 더 포함하는, 방법.

구현예 1.32: 구현예 1.1 내지 1.31 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 연속 용량이 증분만큼 증가되는 경우, 상기 증분은 수정 피보나치 수열에 의해 결정되며, 즉 주어진 용량은 두 개의 바로 전의 용량의 합 ± 40%, 예를 들어 ± 35%, 예를 들어 ± 30%, 예를 들어 ± 20%, 예컨대 약 ± 23%, 또는 예를 들어 ± 10%인 것인, 방법.

구현예 1.33: 구현예 1.3, 1.5, 1.10, 1.11, 1.15 또는 1.18 내지 1.25 및 1.28 내지 1.32 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 뇌졸중 치료 방법으로서,

(a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 정맥 내 투여하는 단계로서, 이때

제1일에는, 투여된 용량이, 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg이고;

제2일에는, 투여된 용량이, 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg인 것인, 단계; 및

(b) 제3일부터 제7일까지 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드를 정맥 내 투여하고;

선택적으로 제8일 및 그 이후에는, 바람직하게는 제8일부터 제14일까지는 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드를 경구 투여하는 단계

를 포함하고;

상기 방법은 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 상기 대상체를 지속적으로 모니터링하는 단계

를 선택적으로 더 포함하는, 방법.

구현예 1.34: 구현예 1.1 내지 1.33에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)가 시포니모드를 경구로 투여하는 것을 포함할 때, 이는 경구 고형 투여 형태로 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.35: 구현예 1.34에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 시포니모드의 경구 고형 투여 형태는 즉시 방출 경구 고형 투여 형태인 것인, 방법.

구현예 1.36: 구현예 1.35에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 시포니모드의 경구 즉시 방출 고형 투여 형태는 표 2.1 또는 표 2.2에 제공된 바와 같은 조성을 갖는 정제 형태인 것인, 방법.

구현예 1.37: 구현예 1.34 내지 1.36 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)의 10 mg의 1일 용량의 시포니모드는 상기 인간 대상체에게

(a) 2 mg 농도의 5개 정제; 또는

(b) 5 mg 농도의 2개 정제; 또는

(c) 10 mg 농도의 1개 정제의 형태로 투여되고;

용량이 1개 초과의 정제에 의해 투여될 때, 정제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로, 바람직하게는 동시에 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.38: 구현예 1.34 내지 1.37 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 시포니모드를 함유하는 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 희석하여 수득되고, 이때, 상기 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고;

(iii)

- 7 wt.% 내지 13 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 완충제; 및

- 선택적으로 등장화제를 함유하는 것인, 방법.

구현예 1.39: 구현예 1.38에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중은 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 AIS이고, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 원하는 시포니모드 농도까지 희석하여 수득되고, 이때, 상기 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고; 또한,

(iii)

- 10 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 3 wt.% 만니톨; 및

- 0.06 wt.% 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스)를 함유하고;

(iv) 이의 pH는 약 8인 것인, 방법.

구현예 1.40: 구현예 1.1 내지 1.39 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중인 것인, 방법.

구현예 1.41: 구현예 1.40에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중은 급성 허혈성 뇌졸중(AIS)인 것인, 방법.

구현예 1.42: 구현예 1.1 내지 1.41 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중, 바람직하게는 AIS이고, 상기 방법의 최초 용량은 허혈성 뇌졸중 사례의 발병으로부터 6시간 이내, 5시간 이내, 바람직하게는 4.5시간 이내, 4시간 이내, 더욱 바람직하게는 3시간 이내에 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.43: 구현예 1.1 내지 1.42 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중, 예컨대 허혈성 뇌졸중은 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 4등급 이상의 뇌졸중인 것인, 방법.

구현예 1.44: 구현예 1.1 내지 1.43 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중, 예컨대 허혈성 뇌졸중은 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 6등급 이하의 뇌졸중인 것인, 방법.

구현예 1.45: 구현예 1.1 내지 1.44 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 인간 대상체는 6 이상의 글래스고 혼수 척도(Glasgow Coma Scale, GCS) 운동 점수를 나타내는 것인, 방법.

구현예 1.46: 구현예 1.1 내지 1.45 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 대상체는 CYP2C9*2*3 불충분 대사자 또는 CYP2C9*3*3 불충분 대사자인 것인, 방법.

구현예 1.47: 구현예 1.1 내지 1.46 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 경구 고형 투여 형태의 시포니모드는 푸마르산과의 공결정 형태인 것인, 방법.

구현예 1.48: 허혈성 뇌졸중 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS)에 의해 측정된, 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중 또는 더욱 바람직하게는 AIS를 앓는 인간 대상체의 전체적 기능을 0, 1 또는 2의 mRS 점수를 달성하도록 개선하는 방법으로, 시포니모드의 투여는 구현예 1.1 내지 1.47 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 뇌졸중 치료 방법 중 임의의 방법에 따른 것인, 방법.

구현예 2.1: 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 뇌졸중 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서,

(a) 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 96시간 이하의 기간에 걸쳐 상기 대상체에게 투여되고, 이때,

(i) 시포니모드의 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;

(ii) 최초 용량 이후에 투여되는 시포니모드의 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;

(iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 시포니모드의 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮고; 그 후

(b) 유지 1일 용량의 시포니모드는 적어도 2일의 유지 기간 동안 투여되며, 이때,

(i) 상기 유지 1일 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.2: 구현예 2.1에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 72시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.3: 구현예 2.1 또는 2.2에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.4: 구현예 2.1 내지 2.3 중 임의의 구현예에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 24시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.5: 구현예 2.1 내지 2.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.25 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.6: 구현예 2.1 내지 2.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.5 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.7: 구현예 2.1 내지 2.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.75 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.8: 구현예 2.1 내지 2.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.0 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.9: 구현예 2.1 내지 2.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.25 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.10: 구현예 2.1 내지 2.9 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 15 mg 이하의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.11: 구현예 2.1 내지 2.10 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 10 mg 이하의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.12: 구현예 2.1 내지 2.11 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 5 mg 이하의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.13: 구현예 2.1 내지 2.9 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 20 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.14: 구현예 2.1 내지 2.10 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 15 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.15: 구현예 2.1 내지 2.11 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 10 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.16: 구현예 2.1 내지 2.12 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 5 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.17: 구현예 2.1 내지 2.12 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.18: 구현예 2.1 내지 2.17 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 3일의 유지 기간 동안, 예컨대 3, 4, 또는 5일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.19: 구현예 2.1 내지 2.18 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 7일의 유지 기간 동안, 예컨대 12일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.20: 구현예 2.1 내지 2.19 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 14일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.21: 구현예 2.1 내지 2.20 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 1일 유지 용량은 적어도 21일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.22: 구현예 2.1 내지 2.21 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 28일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.23: 구현예 2.1 내지 2.22 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 35일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.24: 구현예 2.1 내지 2.23 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 시포니모드.

구현예 2.25: 구현예 2.1 내지 2.24 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 시포니모드.

구현예 2.26: 구현예 2.1 내지 2.23 및 2.25 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 시포니모드의 투여는 경구이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 시포니모드.

구현예 2.27: 구현예 2.1 내지 2.23 및 2.25 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 투여는 경구이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 시포니모드.

구현예 2.28: 구현예 2.1 내지 2.24 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 투여는 정맥 내이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 시포니모드.

구현예 2.29: 구현예 2.1 내지 2.24 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 투여는 정맥 내이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 시포니모드.

구현예 2.30: 구현예 2.1 내지 2.29 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 제1 단계에서 정맥 내 투여에 의해, 제2 단계에서 경구 투여에 의해 이루어지고, 바람직하게는 제1 단계는 5일의 지속기간을 갖고 제2 단계는 7일의 지속기간을 갖는 것인, 시포니모드.

구현예 2.31: 구현예 2.1 내지 2.30 중 임의의 구현예에 있어서,

(c) 상기 대상체는 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 지속적으로 모니터링되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.32: 구현예 2.1 내지 2.31 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 연속 용량이 증분만큼 증가되는 경우, 상기 증분은 수정 피보나치 수열에 의해 결정되며, 즉 주어진 용량은 두 개의 바로 전의 용량의 합 ± 40%, 예를 들어 ± 35%, 예를 들어 ± 30%, 예를 들어 ± 20%, 예컨대 약 ± 23%, 또는 예를 들어 ± 10%인 것인, 시포니모드.

구현예 2.33: 구현예 2.1, 2.3, 2.5, 2.10, 2.11, 2.15 또는 2.18 내지 2.25 및 2.28 내지 2.32 중 임의의 구현예에 있어서,

(a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 정맥 내 투여하는 단계로서, 이때

제1일에는, 투여된 용량이, 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg이고;

제2일에는, 투여된 용량이, 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg인 것인, 단계; 및

(b) 제3일부터 제7일까지 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드를 정맥 내 투여하고;

선택적으로 제8일 및 그 이후에는, 바람직하게는 제8일부터 제14일까지는 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드를 경구 투여하는 단계

를 포함하고;

상기 방법은 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 상기 대상체를 지속적으로 모니터링하는 단계

를 선택적으로 더 포함하는 것인, 시포니모드.

구현예 2.34: 구현예 2.1 내지 2.33 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)가 시포니모드를 경구로 투여하는 것을 포함할 때, 이는 경구 고형 투여 형태로 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.35: 구현예 2.34에 있어서, 시포니모드의 경구 고형 투여 형태는 즉시 방출 경구 고형 투여 형태인 것인, 시포니모드.

구현예 2.36: 구현예 2.35에 있어서, 시포니모드의 경구 즉시 방출 고형 투여 형태는 표 2.1 또는 표 2.2에 제공된 바와 같은 조성을 갖는 정제 형태인 것인, 시포니모드.

구현예 2.37: 구현예 2.34 내지 2.36 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 10 mg의 1일 용량의 시포니모드는 상기 인간 대상체에게

(a) 2 mg 농도의 5개 정제; 또는

(b) 5 mg 농도의 2개 정제; 또는

(c) 10 mg 농도의 1개 정제의 형태로 투여되고;

용량이 1개 초과의 정제에 의해 투여될 때, 정제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로, 바람직하게는 동시에 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.38: 구현예 2.1 내지 2.37 중 임의의 구현예에 있어서, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 시포니모드를 함유하는 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 희석하여 수득되고, 이때, 상기 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고;

(iii)

- 7 wt.% 내지 13 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 완충제; 및

- 선택적으로 등장화제를 함유하는 것인, 시포니모드.

구현예 2.39: 구현예 2.38에 있어서, 뇌졸중은 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 AIS이고, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 원하는 시포니모드 농도까지 희석하여 수득되고, 이때, 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고; 또한,

(iii)

- 10 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 3 wt.% 만니톨; 및

- 0.06 wt.% 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스)를 함유하고;

(iv) 이의 pH는 약 8인 것인, 시포니모드.

구현예 2.40: 구현예 2.1 내지 2.39 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중인 것인, 시포니모드.

구현예 2.41: 구현예 2.40에 있어서, 뇌졸중은 급성 허혈성 뇌졸중(AIS)인 것인, 시포니모드.

구현예 2.42: 구현예 2.1 내지 2.41 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중, 바람직하게는 AIS이고, 최초 용량은 허혈성 뇌졸중 사례의 발병으로부터 6시간 이내, 5시간 이내, 바람직하게는 4.5시간 이내, 4시간 이내, 더욱 바람직하게는 3시간 이내에 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.43: 구현예 2.1 내지 2.42 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중, 예컨대 허혈성 뇌졸중은 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 4등급 이상의 뇌졸중인 것인, 시포니모드.

구현예 2.44: 구현예 2.1 내지 2.43 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중, 예컨대 허혈성 뇌졸중은 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 6등급 이하의 뇌졸중인 것인, 시포니모드.

구현예 2.45: 구현예 2.1 내지 2.44 중 임의의 구현예에 있어서, 인간 대상체는 6 이상의 글래스고 혼수 척도(GCS) 운동 점수를 나타내는 것인, 시포니모드.

구현예 2.46: 구현예 2.1 내지 2.45 중 임의의 구현예에 있어서, 대상체는 CYP2C9*2*3 불충분 대사자 또는 CYP2C9*3*3 불충분 대사자인 것인, 시포니모드.

구현예 2.47: 구현예 2.1 내지 2.46 중 임의의 구현예에 있어서, 경구 고형 투여 형태의 시포니모드는 푸마르산과의 공결정 형태인 것인, 시포니모드.

구현예 2.48: 허혈성 뇌졸중 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS)에 의해 측정된, 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중 또는 더욱 바람직하게는 AIS를 앓는 인간 대상체의 전체적 기능을 0, 1 또는 2의 mRS 점수를 달성하도록 개선하는 데 사용하기 위한 시포니모드로서, 시포니모드의 투여는 구현예 1.1 내지 1.47 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 뇌졸중 치료 방법 중 임의의 방법에 따른 것인, 시포니모드.

구현예 3.1: 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 치료용 의약의 제조를 위한 시포니모드 또는 시포니모드의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 이의 혼합물의 용도로서, 이때, 상기 용도는

(a) 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 96시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 투여하는 단계로서, 이때

(i) 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;

(ii) 최초 용량 이후에 투여된 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;

(iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 시포니모드의 유지 1일 용량보다 낮은 것인, 단계를 이용하고; 상기 용도는 그 후

(b) 적어도 2일의 유지 기간 동안 유지 1일 용량의 시포니모드를 투여하는 단계로서, 이때

(i) 1일 유지 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드인 것인, 단계

를 더 이용하는 것인, 용도.

구현예 3.2: 구현예 3.1에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 72시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.3: 구현예 3.1 또는 3.2에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.4: 구현예 3.1 내지 3.3 중 임의의 구현예에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.5: 구현예 3.1 내지 3.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.25 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.6: 구현예 3.1 내지 3.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.5 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.7: 구현예 3.1 내지 3.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.75 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.8: 구현예 3.1 내지 3.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.0 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.9: 구현예 3.1 내지 3.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.25 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.10: 구현예 3.1 내지 3.9 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 15 mg 이하의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.11: 구현예 3.1 내지 3.10 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 10 mg 이하의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.12: 구현예 3.1 내지 3.11 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 5 mg 이하의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.13: 구현예 3.1 내지 3.9 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 20 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.14: 구현예 3.1 내지 3.10 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 15 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.15: 구현예 3.1 내지 3.11 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 10 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.16: 구현예 3.1 내지 3.12 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 5 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.17: 구현예 3.1 내지 3.12 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.18: 구현예 3.1 내지 3.17 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 3일의 유지 기간 동안, 예컨대 3, 4, 또는 5일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.19: 구현예 3.1 내지 3.18 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 7일의 유지 기간 동안, 예컨대 12일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.20: 구현예 3.1 내지 3.19 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 14일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.21: 구현예 3.1 내지 3.20 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 21일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.22: 구현예 3.1 내지 3.21 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 28일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.23: 구현예 3.1 내지 3.22 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 35일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.24: 구현예 3.1 내지 3.23 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.25: 구현예 3.1 내지 3.24 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.26: 구현예 3.1 내지 3.23 및 3.25 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 투여는 경구이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.27: 구현예 3.1 내지 3.23 및 3.25 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 투여는 경구이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.28: 구현예 3.1 내지 3.24 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 투여는 정맥 내이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.29: 구현예 3.1 내지 3.24 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 투여는 정맥 내이고, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.30: 구현예 3.1 내지 3.29 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 제1 단계에서 정맥 내 투여에 의해, 제2 단계에서 경구 투여에 의해 이루어지고, 바람직하게는 제1 단계는 5일의 지속기간을 갖고 제2 단계는 7일의 지속기간을 갖는 것인, 용도.

구현예 3.31: 구현예 3.1 내지 3.30 중 임의의 구현예에 있어서, 상기 용도는

(c) 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 상기 대상체를 지속적으로 모니터링하는 단계

를 더 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.32: 구현예 3.1 내지 3.31 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 연속 용량이 증분만큼 증가되는 경우, 상기 증분은 수정 피보나치 수열에 의해 결정되며, 즉 주어진 용량은 두 개의 바로 전의 용량의 합 ± 40%, 예를 들어 ± 35%, 예를 들어 ± 30%, 예를 들어 ± 20%, 예컨대 약 ± 23%, 또는 예를 들어 ± 10%인 것인, 용도.

구현예 3.33: 구현예 3.1, 3.3, 3.5, 3.10, 3.11, 3.15 또는 3.18 내지 3.25 및 3.28 내지 3.32 중 임의의 구현예에 있어서, 상기 용도는

(a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 정맥 내 투여하는 단계로서, 이때

제1일에는, 투여된 용량이, 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg이고;

제2일에는, 투여된 용량이, 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg인 것인, 단계; 및

(b) 제3일부터 제7일까지 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드를 정맥 내 투여하고;

선택적으로 제8일 및 그 이후에는, 바람직하게는 제8일부터 제14일까지는 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드를 경구 투여하는 단계

를 포함하고;

상기 용도는 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 상기 대상체를 지속적으로 모니터링하는 단계

를 선택적으로 더 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.34: 구현예 3.1 내지 3.33 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)가 시포니모드를 경구로 투여하는 것을 포함할 때, 이는 경구 고형 투여 형태로 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.35: 구현예 3.34에 있어서, 시포니모드의 경구 고형 투여 형태는 즉시 방출 경구 고형 투여 형태인 것인, 용도.

구현예 3.36: 구현예 3.35에 있어서, 시포니모드의 경구 즉시 방출 고형 투여 형태는 표 2.1 또는 표 2.2에 제공된 바와 같은 조성을 갖는 정제 형태인 것인, 용도.

구현예 3.37: 구현예 3.34 내지 3.36 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 10 mg의 1일 용량의 시포니모드는 이를 필요로 하는 인간 대상체에게

(a) 2 mg 농도의 5개 정제; 또는

(b) 5 mg 농도의 2개 정제; 또는

(c) 10 mg 농도의 1개 정제의 형태로 투여되고;

용량이 1개 초과의 정제에 의해 투여될 때, 정제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로, 바람직하게는 동시에 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.38: 구현예 1.1 내지 1.37 중 임의의 구현예에 있어서, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 시포니모드를 함유하는 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 희석하여 수득되고, 이때, 상기 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고;

(iii)

- 7 wt.% 내지 13 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 완충제; 및

- 선택적으로 등장화제를 함유하는 것인, 용도.

구현예 3.39: 구현예 3.38에 있어서, 뇌졸중은 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 AIS이고, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 원하는 시포니모드 농도까지 희석하여 직접 수득되고, 이때, 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고; 또한,

(iii)

- 10 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 3 wt.% 만니톨; 및

- 0.06 wt.% 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스)를 함유하고;

(iv) 이의 pH는 약 8인 것인, 용도.

구현예 3.40: 구현예 3.1 내지 3.39 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중인 것인, 용도.

구현예 3.41: 구현예 3.40에 있어서, 뇌졸중은 급성 허혈성 뇌졸중(AIS)인 것인, 용도.

구현예 3.42: 구현예 3.1 내지 3.41 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중, 바람직하게는 AIS이고, 상기 방법의 최초 용량은 허혈성 뇌졸중 사례의 발병으로부터 6시간 이내, 5시간 이내, 바람직하게는 4.5시간 이내, 4시간 이내, 더욱 바람직하게는 3시간 이내에 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.43: 구현예 3.1 내지 3.42 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중, 예컨대 허혈성 뇌졸중은 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 4등급 이상의 뇌졸중인 것인, 용도.

구현예 3.44: 구현예 3.1 내지 3.43 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중, 예컨대 허혈성 뇌졸중은 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 6등급 이하의 뇌졸중인 것인, 용도.

구현예 3.45: 구현예 3.1 내지 3.44 중 임의의 구현예에 있어서, 인간 대상체는 6 이상의 글래스고 혼수 척도(GCS) 운동 점수를 나타내는 것인, 용도.

구현예 3.46: 구현예 3.1 내지 3.45 중 임의의 구현예에 있어서, 대상체는 CYP2C9*2*3 불충분 대사자 또는 CYP2C9*3*3 불충분 대사자인 것인, 용도.

구현예 3.47: 구현예 3.1 내지 3.46 중 임의의 구현예에 있어서, 경구 고형 투여 형태의 시포니모드는 푸마르산과의 공결정 형태인 것인, 용도.

구현예 3.48: 허혈성 뇌졸중 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS)에 의해 측정된, 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중 또는 더욱 바람직하게는 AIS를 앓는 인간 대상체의 전체적 기능을 0, 1 또는 2의 mRS 점수를 달성하도록 개선하기 위한 시포니모드의 용도로서, 시포니모드의 투여는 구현예 3.1 내지 3.47 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 뇌졸중 치료 방법 중 임의의 방법에 따른 것인, 용도.

본 개시에 따르면, 단계 (a)의 치료 기간은 시포니모드가 유지 1일 용량보다 낮은 1일 용량으로 투여되는 기간을 지칭한다. 단계 (a)의 치료 기간은 시포니모드의 최초 투여(예컨대, 최초 용량의 투여)부터 시작한다.

본 개시의 시포니모드의 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg이하이다. 일 구현예에서 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 0.75 mg 이하이고, 바람직하게는 0.5 mg, 더욱 바람직하게는 0.25 mg이다. 또 다른 구현예에서 최초 투여된 용량은 0.75 mg 내지 1.25 mg, 예컨대 0.75 mg 또는 1.0 mg, 바람직하게는 0.75 mg이다.

본 개시의 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드는 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드이다. 일 구현예에서, 유지 1일 용량은 2 mg 이상 10 mg 이하, 예컨대 2 mg 또는 5 mg이다. 또 다른 구현예에서, 유지 1일 용량은 10 mg 내지 20 mg, 예컨대 10 mg 또는 15 mg, 바람직하게는 10 mg이다. 용어 "1일"은 24시간의 기간을 나타낸다.

본 개시의 치료 방법의 단계 (a)에서 연속 용량의 시포니모드가 96시간 이하의 기간에 걸쳐 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중, 예컨대 AIS를 앓는 인간 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서 기간은 78 내지 96시간, 예컨대 84시간 또는 90시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 60 내지 78시간, 예컨대 66시간 또는 72시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 최대 72시간, 예컨대 42시간 내지 60시간, 예컨대 48시간 또는 54시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 최대 48시간, 예컨대 36시간 내지 48시간, 예컨대 42시간 또는 36시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 최대 40시간, 예컨대 30시간 내지 40시간, 예컨대 33시간 또는 39시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 최대 36시간, 예컨대 18시간 내지 36시간, 예컨대 24시간 또는 30시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 최대 24시간, 예컨대 3시간 내지 24시간, 예컨대 6시간 또는 12시간이다. 일 구현예에서, 기간은 48시간이다. 일 구현예에서, 기간은 24시간이다. 일 구현예에서, 단계 (a)의 치료 기간은 첫째 날의 시작에 종료되며, 이때, 이날 하루 종일, 즉, 이의 24시간의 범위에서 투여된 시포니모드의 총 용량은 유지 1일 용량과 동일하다.

일 구현예에서 연속 용량의 시포니모드의 각 용량은 24시간마다 투여된다. 또 다른 구현예에서 이는 12시간마다 투여된다. 추가 구현예에서 이는 6시간마다 또는 3시간마다 투여된다. 바람직하게는 이는 6시간마다 투여된다.

일 구현예에서 유지 1일 용량의 시포니모드는 최대 90일, 예를 들어 최대 77일, 예컨대 최대 63일의 기간 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서 이는 최대 56일, 예컨대 35일 내지 56일, 예를 들어 42일 또는 49일이다. 또 다른 구현예에서 이는 최대 30일, 예컨대 25일 내지 30일, 예를 들어 29일 또는 28일의 기간 동안 투여된다. 대안적으로, 이는 최대 25일, 예컨대 20일 내지 25일, 예를 들어 21일 또는 24일의 기간 동안 투여된다. 대안적으로, 이는 최대 20일, 예컨대 15일 내지 20일, 예를 들어 18일 또는 19일의 기간 동안 투여된다. 대안적으로, 이는 10일 내지 14일의 범위, 예컨대 12일 또는 14일의 기간 동안 투여된다. 대안적으로, 이는 더 짧을 수 있는, 예컨대 5일 내지 10일의 범위, 예컨대 7 또는 10일의 기간 동안 투여된다. 대안적으로, 시포니모드는 더 짧을 수 있는, 예컨대 1 내지 4일의 범위, 예컨대 1 내지 3일, 예컨대 2 또는 3일의 기간 동안 10 mg의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 시포니모드는 적어도 12일, 예컨대, 12일의 기간 동안 10 mg의 1일 용량으로 투여된다.

유지 1일 용량이 2 mg 내지 10 mg인 일 구현예에서, 본 개시에 기술된 치료 방법의 단계 (a)에서, 시포니모드의 투여된 1일 용량은 최대 9.5 mg, 예컨대 최대 9 mg, 또는 최대 8.5 mg, 예컨대 약 8.25 mg 또는 약 8 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 7.75 mg, 예컨대 약 7.5 또는 약 7.25 mg, 또는 최대 7 mg, 예컨대 최대 6.5 mg, 예컨대 6.25 mg, 또는 최대 6 mg, 예컨대 최대 5.75 mg, 예컨대 약 5.5 mg 또는 약 5 mg일 수 있다. 대안적으로 본 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 1일 용량은 최대 4 mg, 예컨대 약 3.75 mg 또는 약 3.5 mg, 또는 최대 3 mg, 예컨대 약 2.75 mg, 또는 최대 2.5 mg, 예컨대 약 2.25 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 2 mg, 예컨대 약 1.75, 또는 최대 1.5 mg, 예컨대 약 1.25 mg, 또는 최대 1 mg, 예컨대 약 0.75 mg 또는 0.5 mg일 수 있다. 단계 (a)의 시포니모드의 투여된 1일 용량은 단계 (b)의 유지 1일 용량보다 적다.

유지 1일 용량이 10 mg 내지 20 mg인 추가 구현예에서, 본 개시에 기술된 치료 방법의 단계 (a)에서, 시포니모드의 투여된 1일 용량은 최대 19.5 mg, 예컨대 최대 19 mg, 또는 최대 18.5 mg, 예컨대 약 18.25 mg 또는 약 18 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 17.75 mg, 예컨대 약 17.5 또는 약 17.25 mg, 또는 최대 17 mg, 예컨대 최대 16.5 mg, 예컨대 16.25 mg, 또는 최대 16 mg, 예컨대 최대 15.75 mg, 예컨대 약 15.5 mg 또는 약 15 mg일 수 있다. 대안적으로 본 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 1일 용량은 최대 14 mg, 예컨대 약 13.75 mg 또는 약 13.5 mg, 또는 최대 13 mg, 예컨대 약 12.75 mg, 또는 최대 12.5 mg, 예컨대 약 12.25 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 12 mg, 예컨대 약 11.75, 또는 최대 11.5 mg, 예컨대 약 11.25 mg, 또는 최대 11 mg, 예컨대 약 10.75 mg 또는 10.5 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 10.25, 예컨대 약 10 mg 또는 약 9.75 mg, 또는 최대 9 mg, 또는 최대 8.5 mg, 예컨대 약 8.25 mg 또는 약 8 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 7.75 mg, 예컨대 약 7.5 또는 약 7.25 mg, 또는 최대 7 mg, 예컨대 최대 6.5 mg, 예컨대 6.25 mg, 또는 최대 6 mg, 예컨대 최대 5.75 mg, 예컨대 약 5.5 mg 또는 약 5 mg일 수 있다. 대안적으로 본 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 1일 용량은 최대 4 mg, 예컨대 약 3.75 mg 또는 약 3.5 mg, 또는 최대 3 mg, 예컨대 약 2.75 mg, 또는 최대 2.5 mg, 예컨대 약 2.25 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 2 mg, 예컨대 약 1.75, 또는 최대 1.5 mg, 예컨대 약 1.25 mg, 또는 최대 1 mg, 예컨대 약 0.75 mg 또는 0.5 mg일 수 있다. 단계 (a)의 시포니모드의 투여된 1일 용량은 단계 (b)의 유지 1일 용량보다 적다.

추가 구현예에서, 단계 (a)에서 치료의 제1일에 투여된 1일 용량으로서, 시포니모드는 최대 4 mg, 예컨대 약 3.75 mg 또는 3.5 mg, 또는 최대 3 mg, 예컨대 최대 2.75 mg, 예컨대 2.5 mg 또는 2.25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 단계 (a)에서 치료의 제1일에 투여된 1일 용량으로서, 시포니모드는 최대 2 mg, 예컨대 약 1.75 mg 또는 1.5 mg, 또는 최대 1.25 mg, 예컨대 약 1 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로 최대 0.75 mg, 예컨대 0.5 mg 또는 0.25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 단계 (a)의 시포니모드의 투여된 1일 용량은 단계 (b)의 유지 1일 용량보다 적다.

추가 구현예에서, 단계 (a)에서, 치료의 제2일에 투여된 1일 용량으로서, 시포니모드는 최대 9 mg, 예컨대 약 8.75 mg 또는 약 8.5 mg, 또는 최대 8 mg, 예컨대 최대 7.75 mg, 예컨대 7.5 mg 또는 7 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 단계 (a)에서, 치료의 제2일에 투여된 1일 용량으로서, 시포니모드는 최대 6.75 mg, 예컨대 약 6.5 mg 또는 6.25 mg, 또는 최대 5.75 mg, 예컨대 약 5.5 mg 또는 5.25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로 최대 4.75 mg, 예컨대 약 4.5 mg 또는 4.25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 최대 3.75 mg, 예컨대 약 3.5 mg 또는 3.25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 단계 (a)의 시포니모드의 투여된 1일 용량은 단계 (b)의 유지 1일 용량보다 적다.

본 개시에 따르면, 단계 (a)에서 최초 용량 이후에 투여되는 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 (a)(ii) 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고, (a)(iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮다.

위의 단락의 위의 조건 (a)(ii) 및 (a)(iii) 하에서, 시포니모드의 유지 1일 용량이 2 mg인 구현예에서, 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 용량은, 임의의 주어진 투여에서, 2 mg의 시포니모드보다 약 8배, 또는 약 4배, 또는 약 8배 내지 4배, 또는 약 3배, 예컨대 2.7배 또는 약 2배, 예컨대 1.6배 더 작을 수 있다.

위의 단락의 위의 조건 (a)(ii) 및 (a)(iii) 하에서, 시포니모드의 유지 1일 용량이 5 mg인 구현예에서, 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 용량은, 임의의 주어진 투여에서, 5 mg의 시포니모드보다 약 20배, 또는 약 10배, 또는 약 8배 내지 5배, 예컨대 약 6.7배, 또는 약 4배, 약 3배, 예컨대 약 3.3배 또는 2.7배, 또는 약 2배 더 작을 수 있다.

위의 단락의 위의 조건 (a)(ii) 및 (a)(iii) 하에서, 시포니모드의 유지 1일 용량이 10 mg인 구현예에서, 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 용량은, 임의의 주어진 투여에서, 10 mg의 시포니모드보다 약 40배, 또는 약 20배, 또는 약 15배, 예컨대 약 13.3배, 또는 약 10배, 약 8배, 또는 약 6.7배 또는 5배, 예컨대 약 4배 더 작을 수 있다.

위의 단락의 위의 조건 (a)(ii) 및 (a)(iii) 하에서, 시포니모드의 유지 1일 용량이 20 mg인 구현예에서, 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 용량은, 임의의 주어진 투여에서, 20 mg의 시포니모드보다 약 80배, 또는 약 40배, 또는 약 30배, 예컨대 약 27배, 또는 약 15배, 예컨대 13배, 또는 약 8배 더 작을 수 있다.

추가 구현예에서 본 개시의 방법의 단계 (a)에서 하루, 즉 24시간의 시간 범위에서 투여된 용량의 합이 단계 (b)의 유지 1일 용량보다 적고 시포니모드의 유지 1일 용량까지 정의된 증분 비율로 단계별로 증가된다는 조건 하에, 바람직하게는, 치료의 처음 7일 동안, 예컨대 제1일부터 제7일까지, 또는 바람직하게는 처음 6일 동안, 예컨대 제1일부터 제6일까지, 또는 바람직하게는 처음 5일 동안, 예컨대 제1일부터 제5일까지, 또는 바람직하게는 처음 4일 동안, 예컨대 제1일부터 제4일까지, 또는 더욱 바람직하게는 처음 3일 동안, 예컨대 제1일부터 제3일까지, 또는 훨씬 더 바람직하게는 처음 2일 동안, 예컨대 제1일부터 제2일까지, 시포니모드의 투여된 용량은 각 투여에서 단계별로 증가되고, 각각의 투여된 용량은 시포니모드의 바로 전의 용량보다 0.1배 내지 3배, 예를 들어 0.1배 내지 2.5배, 또는 바람직하게는 시포니모드의 바로 전의 용량보다 0.1배 내지 2배, 예를 들어, 0.2배 내지 1.7배, 예컨대 0.2배 내지 1.5배, 예컨대 0.5배 또는 1배 더 크다.

일 구현예에서, 본 개시의 치료 방법의 단계 (a)에서 투여되는 연속 용량의 수는 최대 32, 예컨대 20 내지 32, 예컨대 26 또는 28일 수 있다. 또한, 이는 최대 24, 예컨대 20 내지 24, 예컨대 18 또는 16일 수 있다. 대안적으로, 이는 최대 18, 예컨대 10 내지 18, 예컨대 12 또는 14일 수 있다. 또한, 이는 최대 12, 예컨대 6 내지 12, 예컨대 10 및 8일 수 있다. 대안적으로, 이는 최대 6, 예컨대 2 내지 5, 예컨대 3 또는 4일 수 있다.

허혈성 사례 또는 뇌졸중, 예컨대, 허혈성 뇌졸중의 발병 시간은 임의의 이용 가능한 방법에 의해 결정할 수 있다. 예를 들어, 뇌졸중 발병의 대략적인 시간을 확인하기 위하여, 예컨대, 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 뇌졸중의 다양한 증상에 관하여, 예컨대, 의사가 대상체에게 질문할 수 있다.

경우에 따라, 대상체가 뇌졸중을 깨닫게 될 때 또는 증상의 개시가 검출 불가능한 경우와 같이, 뇌졸중 발병 시간을 정확히 지목하기가 어렵다. 이러한 경우, 뇌졸중 발병은 대상체가 괜찮음이 마지막으로 확인된 시간, 예컨대 마지막 정상 확인 시간(last known normal, LKN)을 확인하여 결정할 수 있다. 경우에 따라 뇌의 MRI가 대상체에서 발병 시간 및/또는 뇌졸중 지속 시간을 결정하는 데 사용될 수 있다(예컨대, 문헌[Petkova et al.; Radiology (2010), MR imaging helps predict time from symptom onset in patients with acute stroke: implications for patients with unknown onset time] 참조).

따라서, 일 구현예에서, 본 개시는 뇌졸중, 예컨대, 허혈성 뇌졸중, 예컨대, 급성 허혈성 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 치료 방법으로, 시포니모드를 대상체에게 대상체의 뇌졸중 발병 후 6시간 이하, 예컨대, 6, 5, 4.5, 4, 3시간 이하 이내에 투여하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 시포니모드는 뇌졸중 발병 후 6시간 이하 이내에, 예컨대, 뇌졸중 발병 후 3 내지 6시간, 3 내지 4.5시간, 4.5 내지 6시간, 4.5 내지 6시간, 또는 5 내지 6시간 이내에 투여된다.

또한, 뇌졸중을 치료하는 데 사용되는 치료법은 예컨대 혈전용해(예컨대, 조직 플라스미노겐 활성제(tPA)), 혈전제거술, 혈관성형술 및 스텐팅, 치료적 저체온법 및 약물치료(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐 및 디피리다몰)를 포함할 수 있다.

따라서, 본 개시의 일 구현예에서, 시포니모드는 rTPA와 조합하여, 바람직하게는, 허혈성 뇌졸중 발병 후, 4.5시간 이내에, 바람직하게는 3시간 이내에 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 뇌졸중은 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)에 의해 정의된 4등급 이상의 뇌졸중이다. 일부 구현예에서, 뇌졸중은 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 6등급 이하의 뇌졸중, 예컨대 4등급 내지 6등급의 뇌졸중이다. 특정 구현예에서, 뇌졸중은 중등도 뇌졸중, 중등도 내지 중증 뇌졸중 또는 중증 뇌졸중이다. 특정 구현예에서, 뇌졸중은 색전증 관련, 혈전 관련 또는 관류저하 관련 뇌졸중이다. 특정 구현예에서, 뇌졸중을 앓는 대상체는 두개 내 출혈을 나타내지 않는다.

본 개시는 뇌졸중, 예컨대 허혈성 뇌졸중, 예컨대 AIS를 앓는 대상체에게 시포니모드를 투여함으로써, 뇌졸중, 예컨대 급성 허혈성 뇌졸중을 치료(예컨대, 하나 이상의 증상을 안정화, 감소, 또는 제거하거나 뇌졸중 척도에서 대상체의 점수를 안정화)하는 방법을 제공한다.

또한, 본 개시는 뇌졸중을 발달시킬 위험이 있는 대상체(예컨대, 전신성 저관류를 경험한 대상체)에게 시포니모드를 투여함으로써 뇌졸중 또는 이의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.

신경 회복에 대한 일반 시험(예컨대, 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS), 바텔 지수(Barthel Index), 수정 랭킨 척도(mRS), 글래스고 결과 척도, 몬트리올 인지 평가(MoCA), 뇌졸중 충격 척도(SIS-16))이 효능을 결정하기 위하여 당업자에 의해 사용될 수 있다. NIHSS는 질문에 답하고 의식, 언어, 시야 감소, 안구외 운동, 운동 강도, 실조증, 구음 장애, 감각 상실 및 소실 및 부주의의 수준과 관련된 활동을 수행하는 대상체의 능력에 기초하여 뇌졸중의 중증도를 분류한다. 15개의 항목이 있고, 각 항목에 대한 등급은 모든 항목에 대해 정상 0 내지 최대 중증도 점수 42의 3 내지 5개 등급으로 점수화한다. 1 내지 4의 NIHSS는 최소 뇌졸중을 나타내고; 5 내지 15의 점수는 중간 정도의 뇌졸중을 나타내고, 16 내지 20의 점수는 중간 내지 중증 뇌졸중을 나타내고; 21 내지 42의 점수는 중증 뇌졸중을 나타낸다.

제2 치료법, 예컨대 혈전용해(예컨대 조직 플라스미노겐 활성제(tPA)), 혈전제거술, 혈관성형술 및 스텐팅, 치료적 저체온법, 및/또는 약물치료(예를 들면, 아스피린, 클로피도그렐 및 디피리다몰)와 조합하여 시포니모드를 투여함으로써 뇌졸중을 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 바람직한 구현예에서, 제2 치료법은 예컨대 혈전용해제, 신경보호제, 항염증제, 스테로이드, 사이토카인 또는 성장 인자이다. 사용된 혈전용해제는 조직 플라스미노겐 활성제 또는 우로키나제일 수 있다. 사용된 신경보호제는 N-메틸-D 아스파르트산 수용체(NMDA), a-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로프리온산수용체(AMPA), 글리신 수용체, 칼슘 채널 수용체, 브라디키닌 B2 수용체 및 나트륨 채널 수용체로 구성된 군으로부터, 또는 브라디키닌 B1 수용체, a-아미노 부티르산(GABA) 수용체, 및 아데노신 A1 수용체로 구성된 군으로부터 선택된 수용체에 대한 효현제일 수 있다.

또한, 본 명세서에서 기재된 방법은 또 다른 치료적 양상, 예를 들면 추가 작용제(예컨대 약리학적 작용제) 또는 절차와 조합하여 시포니모드를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "조합하여" 투여된다는 것은 장애를 앓는 대상체가 고통을 겪는 동안 두 가지(이상)의 상이한 치료가 대상체에게 전달되는 것, 예를 들어 대상체가 장애를 앓고 있다고 진단된 후 및 장애가 치유되거나 제거되거나 다른 이유로 치료가 중단되기 전에 두 가지 이상의 치료가 전달됨을 의미한다.

일부 구현예에서, 하나의 치료의 전달은 제2 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있는 중이어서, 투여 면에서 중첩이 존재한다. 이것은 때때로 본 명세서에서 "동시" 또는 "병행 전달"로 지칭된다. 다른 구현예에서, 하나의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 이전에 종료된다. 어느 하나의 경우의 일부 구현예에서, 치료는 조합 투여로 인해 더욱 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 더욱 효과적이거나(예를 들어, 더 적은 제2 치료로 동등한 효과가 나타나거나), 제2 치료는 제2 치료가 제1 치료의 부재 하에 투여된 경우에 확인되는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 비슷한 상황이 제1 치료로 확인된다. 일부 구현예에서, 전달은, 증상의 감소, 또는 장애와 관련된 다른 파라미터가 다른 것의 부재 하에 전달된 하나의 치료에 의해 관찰되는 것보다 더 크도록 하는 것이다. 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 완전히 상가적이거나, 또는 상가적인 것보다 클 수 있다.

시포니모드 및 적어도 하나의 추가 치료제, 예컨대, rTPA는, 동시에, 동일한 또는 개별적인 조성물로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여의 경우, 길항제가 먼저 투여될 수 있고 추가 작용제가 두 번째로 투여될 수 있거나, 또는 투여의 순서가 역전될 수 있다.

추가 작용제는 바람직하게는 급성 뇌 손상을 치료하는 데 어느 정도의 치료적 효능을 갖는 작용제이다. 이러한 작용제는 혈전용해제, 예컨대 플라스미노겐, 조직 플라스미노겐 활성제(t-PA) 또는 우로키나제, 흥분독성 메커니즘을 표적화하는 작용제, 예컨대 셀포텔(Selfotel™) 또는 압티가넬(Aptiganel™), 산화질소 관련 신경 손상을 표적화하는 작용제, 예컨대 루벨루졸(Lubeluzole™), 허혈 관련 신경 세포막 손상을 표적화하는 작용제, 예컨대 티릴리자드(Tirilizad™), 항염증 메커니즘을 표적화하는 작용제, 예컨대 엔리모맙(Enlimomab™)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이들은 길항제의 투여 전, 중, 또는 후에 투여될 수 있다.

시포니모드

시포니모드의 IUPAC 명칭은 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘 카르복시산이고, 화합물은 화학식 I에 따른 화학 구조로 표시된다:

[화학식 I]

.

시포니모드는 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증(MS)의 치료 및 신경변성 질환의 치료에 사용되는 선택적인 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제이다.

WO 2004/103306 A2는 면역억제 화합물 및 이의 생산 방법에 관한 것이다. 그 중에서도, 시포니모드의 합성 경로가 기술되어 있다. WO 2013/113915 A1에서는, 시포니모드의 대안적인 합성 경로가 기술되어 있다. 나아가, WO 2004/103306 A2는 시포니모드가 일반적으로 경구, 비경구, 국소 및 코 또는 좌약 형태와 같은 임의의 통상적인 투여 경로로 투여될 수 있음을 언급하고 있다. 그러나 상기 문헌은 어떠한 구체적인 투여 형태도 기술하고 있지 않다.

스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체는 밀접하게 관련된, 지질 활성화된 G 단백질 결합된 수용체의 패밀리에 속한다. S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, 및 S1P5(각각 EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 및 EDG-8로도 지칭됨)는 S1P에 특이적인 수용체로 확인된다. 특정 S1P 수용체는 예를 들어 이식 거부에서, 림프구 상호 작용에 의해 매개되는 질환, 자가면역 질환, 예컨대 MS 및 염증성 근육질환, 염증성 질환, 감염성 질환 및 암과 관련이 있다.

시포니모드는 선택적으로 S1P 수용체 서브타입 1과 5를 표적화한다. 이는 현재 다발성 경화증(MS), 구체적으로 2차 진행성 MS(SPMS)의 치료를 위한 경구 제형으로 제3 단계 EXPAND 임상 개발 중에 있다. 뇌졸중의 의약으로서의 시포니모드의 용도는 일반적으로 WO 2010/080409 A1, WO 2010/080455 A1, WO 2010/071794 A1 및 WO 2012/093161에서 최초로 언급되었다. 그러나 상기 문헌은 뇌졸중에서 이의 구체적인 용도에 관하여 어떠한 지침도, 또는 뇌졸중을 앓는 환자를 위한 어떠한 치료 방법도, 그리고 비경구 투여에 적합한 어떠한 구체적인 투여 형태도 제공하지 않는다.

시포니모드는 다섯 가지 스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체 중 두 가지: S1P1 및 S1P5의 선택적인 조절제로서 작용한다. T 세포는 선택적으로 흉선으로부터의 이출을 위하여 S1P1 활성화를 필요로 하고, T 세포와 B 세포는 둘 다 말초 림프양 기관으로부터의 이출을 위하여 이 수용체를 필요로 한다(Matloubian et al. 2004, Brinkmann et al. 2004). 림프구에서 S1P1의 결함이 있는 발현을 나타내는 마우스로부터의 전임상 데이터는 림프 조직으로부터 림프구의 이출에서 S1P1의 의무적인 역할을 제안한다.

시포니모드는 최초 용량으로부터 대략 4 내지 6시간(h) 후 말초 림프구 수를 감소시키는 2세대 S1P 수용체 조절제이다. 시포니모드의 반감기는 대략 30시간이며, 이는 치료 철회 후 일주일 이내에 약역학적 효과의 역전 및 기준선 림프구 수의 회복을 가능하게 한다. 시포니모드의 작용 방식은 림프 조직으로부터 염증 부위, 예컨대, 중추 신경계(CNS)로의 이펙터 림프구 재순환의 S1P1 매개성 방지를 포함하는 것으로 여겨진다. 또한, S1P1 및/또는 S1P5에 의해 매개되는 CNS에서의 직접적인 유익한 효과가 있을 수 있다. 시포니모드는 혈액 뇌 장벽을 용이하게 가로지르며, 전임상 모델로부터의 증거는 시포니모드가 뉴런, 별아교세포 및 희소돌기아교세포에서 S1P1 및 S1P5를 표적화할 수 있고, 신경생물학적 과정을 조절할 수 있음을 시사한다(Choi et al 2011). 따라서, 시포니모드는 CNS에서 추가의 유익한 활성을 나타낼 수 있다.

본 개시의 투여 요법은 ICH 후 말초 백혈구 수를 급격히 감소시키며, 이런 방식으로 ICH 후 2차 손상을 감소시켜 결과를 개선한다.

뇌졸중 치료에 사용되는 약학적 조성물은 시포니모드를 유리 형태로서 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 공결정 및/또는 혼합물로서 함유할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 시포니모드는 산 부가 생성물, 예컨대 염 또는 공결정의 형태로 제형에 첨가된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 시포니모드는 약학적으로 허용 가능한 공결정으로 첨가된다.

약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 산과 시포니모드의 반응에 의해 수득될 수 있다. 시포니모드의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산 및 황산과의 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 벤조산, 시트르산, 말산과의 염, 및 설폰산, 예컨대, 메탄설폰산 또는 벤젠설폰산과의 염, 또는, 적절한 경우, 금속, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과의 염, 아민, 예컨대, 트리메틸아민과의 염, 및 이염기아미노산, 예컨대, 리신과의 염을 포함한다.

화합물 및 약학적 조성물의 조합물의 염은 수화물 및 용매화물 형태를 포함한다. 바람직한 약학적 조성물에서 시포니모드는 푸마르산과의 산 부가 생성물의 형태이다. 더욱 바람직한 약학적 조성물에서 시포니모드는 공결정의 형태이다.

일반적으로, 공결정은 동일한 격자 내에서 2개 이상의 상이한 분자로 구성된 결정형 물질로 지칭될 수 있으며, 이때 이들 2개 이상의 분자는 비휘발성이다. 공결정은 바람직하게는 염과 구별될 수 있는데, 염과 달리, 공결정의 성분들은 중성 상태이고, 비이온식으로 상호 작용하기 때문이다.

특히 바람직한 약학적 조성물에서, 시포니모드는 푸마르산과 시포니모드의 공결정 형태이며, 이는 이하에서 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산-푸마르산 공결정으로도 지칭된다.

1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산에 대한 푸마르산, 즉 (2E)-부트-2-엔디오산의 비율은 예컨대 0.3 내지 0.7일 수 있고, 바람직하게는 약 0.5일 수 있다.

푸마르산과 시포니모드의 바람직한 공결정의 IUPAC 명칭은 (2E)-부트-2-엔디오산 - 1-({4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}에탄이미도일]-2-에틸페닐}메틸)아제티딘-3-카르복시산 (1:2)이다.

또한, 더욱 바람직한 약학적 조성물에서, 시포니모드는 6.9, 10.1, 10.6, 12.1, 17.5, 18.1 및 20.7°(2θ)에서 특이적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴의 다형체 형태 A의 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산-푸마르산 공결정으로 사용된다.

또한, 더욱 바람직한 약학적 조성물에서, 시포니모드는 6.9, 10.1, 10.6, 12.1, 17.5, 18.1 및 20.7°(2θ)에서 특이적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴(XRPD 패턴)의 다형체 형태 A의 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산-푸마르산 공결정으로 사용된다.

대안적으로 바람직한 약학적 조성물에서, 시포니모드는 유리 형태로 사용된다. 본 출원 내에서 달리 언급되지 않는 한, 시포니모드의 양 또는 중량%는 유리 형태의 시포니모드의 양을 기준으로 한다. 즉, 시포니모드가 염의 형태로 존재할 경우, 유리 형태의 양이 이에 따라 계산되어야 한다. 예를 들어, 시포니모드가 1.00 g 양의 이의 HCl 염의 형태로 존재할 경우, 이 양은 약 0.93의 유리 시포니모드에 상응한다.

추가 약학적 조성물에서, 비경구 제형은 추가 API, 바람직하게는 비경구 제형의 효과를 증진시키기에 적합한 API를 포함할 수 있다. 추가 API는 다른 약물, 예컨대 면역억제제(들), 스테로이드(들), 예컨대 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 하이드로코르티손 등 또는 비스테로이드성 항염증제(들)을 포함할 수 있다. 조합 치료의 투여 요법은 각 활성제의 효과 및 작용 부위뿐만 아니라, 병용요법에 사용되는 작용제들 사이의 상승 효과에 의존할 수 있다.

대안적인 바람직한 약학적 조성물에서, 시포니모드는 본 개시에 따른 제형 및/또는 치료에서 단독 활성 약학적 성분으로서 사용된다.

비경구 제형은 바람직하게는 0.05 내지 3.5 mg/mL, 바람직하게는 0.1 내지 2.0 m/mL, 더욱 바람직하게는 0.015 내지 1.5 mg/mL의 농도의 시포니모드를 함유한다. 특히 바람직한 약학적 조성물에서, 농축물의 형태로 존재하는 비경구 제형은 0.25 mg/mL, 0.5 mg/mL 또는 1.0 mg/mL, 특히 1 mg/mL의 농도로 시포니모드를 함유할 수 있다. 전에 기술된 농도의 시포니모드에 관한 한, 이는 농축물로 존재하는 비경구 제형에 적용된다. 즉, 추가로 더 희석되지 않은 형태에 적용된다. 농축물이 예를 들어, 주입 용액을 형성하기 위하여 추가로 희석될 경우, 농도가 낮아지는 것은 명백하다.

제형

일 구현예에서 시포니모드를 포함하는 완제 의약품은 경구 투여에 적합한 고형 형태, 예컨대, 정제이다.

추가 구현예에서 시포니모드를 포함하는 완제 의약품은 비경구 투여, 예컨대, 주입 또는 정맥 내 투여(i.v. 투여)에 적합한 농축물 형태, 예컨대, 바이알에 든 액체이다.

시포니모드를 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물

시포니모드는 경구 투여를 위한 필름 제피정으로서 이용 가능하다. 시포니모드의 경구 투여 형태는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 시포니모드를 함유하는 정제는 WO 2012/093161 A1 및 WO 2015/155711 A1에 기술되어 있다. 또한, WO 2007/021666 A2는 S1P-수용체 효현제의 경구 액체에 관한 것이다.

시포니모드의 경구 고형 조성물의 예는 이하에 제공된 필름 제피정이다:

2 mg 정제 형태의 경구 고형 조성물의 추가 예를 이하에 제공한다.

시포니모드를 함유하는 비경구 투여용 약학적 조성물

일반적으로, 비경구 제형은 위장관을 우회하여 투여되는 제형으로 간주될 수 있다. 유럽 약전 8.0, 섹션 "Parenteralia"를 참조한다. 바람직한 구현예에서, 본 개시의 제형은 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 특히, 본 개시의 제형은 정맥 내로 투여된다.

본 개시에 사용된 비경구 제형에서, 시포니모드는 액체 형태로 존재한다. 바람직하게는, 시포니모드를 포함하는 비경구 제형은 용액이다. 현탁액은 덜 바람직하다. 바람직하게는 시포니모드를 포함하는 비경구 제형은 농축물의 형태이다.

본 출원 내에서, "농축물"은 바람직하게는 환자에게 직접 투여되지 않고 투여 전에 희석되는 비경구 제형으로 지칭된다. 예를 들어, 농축물은 적합한 액체, 예컨대 식염수 또는 5% 글루코스 용액으로 희석되어 바로 사용할 수 있는 제형을 제공할 수 있으며, 바로 사용할 수 있는 제형은 예컨대 주입 또는 주사로 투여될 수 있다. 대안적으로(그러나 덜 바람직함), 농축물은 직접 투여되도록 사용될 수 있다. 일반적으로, 당해 분야에서 농축물은 "Parenteralia diluenda"로도 지칭된다.

본 개시에서 사용하기에 적합한 대안적인 비경구 제형은 "바로 사용할 수 있는(ready-to-use)" 제형일 수 있다. 본 개시의 맥락에서 용어 "바로 사용할 수 있는"은 전형적으로, 예를 들어 제형을 주사하여, 비경구 제형을 환자에게 투여하기 전에, 추가 준비 단계가 전혀 필요하지 않음을 의미한다. 나아가, 비경구 제형의 투여 전에 주사를 위하여, 추가 첨가제 또는 용매, 예컨대 물을 첨가할 필요가 없다.

본 개시의 비경구 제형은 바람직하게는 0.05 내지 3.5 mg/mL, 바람직하게는 0.1 내지 2.0 mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.015 내지 1.5 mg/mL의 농도의 시포니모드를 함유한다. 특히 바람직한 구현예에서, 농축물의 형태로 존재하는 비경구 제형은 0.25 mg/mL, 0.5 mg/mL 또는 1.0 mg/mL, 특히 1 mg/mL의 농도로 시포니모드를 함유할 수 있다.

전에 기술된 농도의 시포니모드에 관한 한, 이는 농축물로 존재하는 비경구 제형에 적용된다. 즉, 추가로 더 희석되지 않은 형태에 적용된다. 농축물이 예를 들어, 주입 용액을 형성하기 위하여 추가로 희석될 경우, 농도가 낮아지는 것은 명백하다.

본 개시에서 사용되는 비경구 제형, 바람직하게는 농축물 형태의 비경구 제형은 다음을 포함한다:

(A) 0.05 내지 3.5 mg/mL, 바람직하게는 0.1 내지 2.0 mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.015 내지 1.5 mg/mL, 특히 1.0 mg/mL의 농도의 시포니모드;

(B) 50 내지 300 mg/mL, 바람직하게는 65 내지 200 mg/mL, 더욱 바람직하게는 80 내지 150 mg/mL, 특히 약 100 mg/mL의 농도의 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린;

(C) 5 내지 200 mg/mL, 바람직하게는 10 내지 100 mg/mL, 더욱 바람직하게는 20 내지 80 mg/mL, 특히 30 mg/mL의 농도의 만니톨;

(D) 0.2 내지 2.0 mg/mL, 바람직하게는 0.3 내지 1.5 mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 1.0 mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 0.5 내지 0.8 mg/mL, 특히 약 0.60 mg/mL, 즉, 5 mM의 농도의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올; 및

(E) 물.

제형 저장 조건: 시포니모드 필름 제피정뿐만 아니라 기타 이용 가능한 정제 및 캡슐 제형 및 현장 조제실에서 제조된 경구 용액은 2 내지 8℃에서 냉장 보관하여야 한다. 주입 용액을 위한 농축물은 2 내지 8℃에서 냉장 보관한다.

임상 연구

임상 연구는 허혈성 뇌졸중 환자에서 위약과 비교하여 표준 치료 외에 투여된 시포니모드의 초기 효능 및 안전성을 조사한다. 이는 3가지 에포크인 스크리닝/기준선, 치료, 및 후속으로 구성된, 허혈성 뇌졸중을 위한 표준 치료 외의 시포니모드의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병행군 연구이다(도 1 참조).

1. 목적 및 종점

1.1 일차 목적(들)

일차 목적은 허혈성 뇌졸중 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS)에 의해 측정된 전체적 기능 개선에 대한, 위약과 비교한, 매일 투여된 시포니모드로의 2주 치료(적정을 수반하는 7일의 i.v.에 이은 7일의 p.o.)의 효능을 증명하는 것이다.

1.2 이차 목적(들)

첫 번째 중요한 이차 목적은 허혈성 뇌졸중을 앓는 환자에서 시포니모드의 안전성을 증명하는 것이다. 이 이차 목적과 관련된 종점은 연구 과정(90일) 중에 AE/SAE의 지속적인 평가이다.

기타 이차 평가는 다음과 같다:

- 기준선부터 24시간, 제5일, 제30일, 및 제90일까지 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS) 점수의 변화[시간: 기준선, 24시간, 제5일, 제30일, 제90일]

- 제5일, 제30일, 및 제90일의 수정 랭킨 척도(mRS) 분포[시간:　제5일, 제30일, 및 제90일].

- 바텔 지수(BI) 점수[시간:　제5일 내지 제90일]

- 뇌졸중 충격 척도-16(SIS-16) 점수[시간:　제5일 내지 제90일]

SIS-16은 1(전혀 할 수 없음)부터 5(전혀 어렵지 않음)의 척도로 평가된 16가지의 신체적 측면을 측정하는 16개 항목의 신체적 관점의 도구이다.

- 몬트리올 인지 평가(MoCA) 점수[시간:　제5일 내지 제90일]

MoCA는 30점의 최고 점수를 갖는, 8가지 영역의 심리측정학적 특성: 시공간/실행, 명명, 기억, 주의, 언어, 추상, 지연 회상, 및 지남력을 스크리닝하는 전체적 인지 스크리닝 검사이다.

- 허혈성 뇌졸중 후 기준선으로부터 경색 부피의 상대 성장(상대 성장 = 기준선 DWI로 나눈 제5일의 FLAIR).

- 기준선으로부터 경색 부피의 상대 성장(상대 성장 = 기준선 DWI로 나눈 24시간에서의 FLAIR). 평균 로그 상대 성장의 지수로 계산된 기하 평균.

- 기준선으로부터 경색 부피의 상대 성장(상대 성장 = 기준선 DWI로 나눈 제30일의 FLAIR).

- 24시간으로부터 경색 부피의 상대 성장(상대 성장 = 24시간에서의 FLAIR로 나눈 제5일의 FLAIR). 평균 로그 상대 성장의 지수로 계산된 기하 평균.

2. 스크리닝/기준선 에포크

스크리닝/기준선 에포크는 환자가 정상적인 신경학적 기준선에 있음이 마지막으로 목격된 시간으로 정의된 허혈성 뇌졸중 발병 시간으로부터 12시간 이하로 지속되며, 다음으로 구성된다:

· 뇌졸중의 원인을 확인하기 위한 초기 진단 신경영상 연구(CT 또는 MRI)

· 발생 시 글래스고 혼수 척도(GCS, http://www.glasgowcomascale.org/) 점수 결정

· 현재의 약물요법을 포함한 병력 확보

· 병원 입원 실험실 연구

· 심전도(ECG)

· 폐경 전 여성 환자의 임신 검사

· 신경학적 검사를 포함한 활력 징후 및 신체 검사, 및

· 발생 시 NIH 뇌졸중 척도(NIHSS, https://www.ninds.nih.gov/Stroke-Scales-and-Related-Information) 점수 결정.

3. 치료 에포크

모든 적격성 기준을 충족하는 환자를 1:1의 비율로 두 치료군 중 하나로 무작위 배정한다. 치료는 가능한 한 빨리, 환자가 정상적인, 사례 전 신경학적 기준선에서 기능하는 것으로 정의된 건강한 상태임이 마지막으로 목격된 시간으로 정의된 허혈성 뇌졸중의 발병 시간 후 12시간 이내에 시작된다.

총 치료 기간은 14일이다(도 1 참조).

- 10 mg/일의 최종 1일 용량으로의 적정을 수반한 i.v. 시포니모드의 7일; i.v. 주입 치료의 7일 동안, 모든 환자는 치료 병원의 기관 지침 및 관행에 따라 삼킴 안전성 평가를 받는다.

- 환자가 삼킴 안전성 평가를 통과할 경우, 10 mg의 시포니모드 p.o. QD의 7일.

- 삼킴 안전성 평가를 성공적으로 통과하지 못한 환자는 p.o. 치료 단계로 이행되지 않고, 제7일 이후에 시포니모드가 중단된다; 그러나 이들은 연구에서 종료되지 않는다. 이들 환자는 나머지 평가 일정 동안 계속 추적된다(표 3).

i.v. 용량 적정

용량 적정 일정은 허혈성 뇌졸중 환자에서 신속하고 효과적인 시포니모드 농도를 달성하기 위한 치료 필요성과 균형을 이루는 시포니모드의 심혈관 효과의 판단을 기초로 하며, 여기서 예상되는 치료 농도의 적시 달성은 매우 중요하다.

시포니모드 i.v. 투여 요법은 다음과 같다:

· 제1일: 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg(x2), 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg

· 제2일: 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x2)

· 제3일부터 제7일까지: 10 mg의 총 1일 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x4).

· 환자가 삼킬 수 있다면, 제8일부터 제14일까지의 투여는 경구 투여이다.

i.v. 상향 적정 기간 동안, 환자를 면밀히 모니터링한다. 지속적인 심장 모니터링은 평가 일정에 표시된 날들 중에 모든 환자에서 뇌졸중 치료실/집중 치료실 환경(원격측정법 또는 병상 모니터링)에서 구현된다(실시예 섹션의 표 4). 모니터링은 최초 용량의 시포니모드 1시간 전부터 시작하여 최초 용량 투여 후 적어도 48시간까지 지속된다. 지속적인 심장 모니터링은 시험자 및/또는 치료하는 집중 치료사의 재량에 따라 사례별로 더 긴 기간 동안 수행된다. 심장 안전성 모니터링 데이터는 심장 리듬 평가(주로 서맥 부정맥, 예컨대 방실 차단 및 동휴지) 및 HR 평가(서맥)에 사용된다. 시포니모드 투여에 의한 서맥 및/또는 서맥 부정맥은 전형적으로 투약 후 최초 48시간 이내에 발생하는데, 본 개시에 의해 청구된 바와 같이 시포니모드 상향 적정으로 거의 완전히 제거된다. 서맥이 현저하게 증상성이거나 치료하는 집중 치료사가 판단하기에 임상 조건에 부적절한 경우, 또는 심장 리듬 이상(예컨대 AVB 또는 SP)의 경우, 시포니모드의 i.v. 투여, i.v. 주입이 중단된다.

S1P 조절제에 의한 서맥은 보통 양성이고, 일시적이며, 치료를 요하지 않는다(Schmouder et al. 2012). 치료하는 의사 및 시험자에게 치료를 지속하는 것이 허용 가능한지(예컨대, 1도 또는 2도 AV 차단)를 결정하기 위하여 환자를 평가하고, 환자가 증상성 서맥으로부터 회복되면 치료를 계속한다. 3도 AV 차단 및/또는 혈류역학적으로 영향을 받은 환자의 경우, 치료를 재개하지 않는다.

시험자 또는 치료하는 집중 치료사의 의견으로, 임상적으로 중요하며 중재가 필요한 심박수의 임의의 감소(예컨대, 심하게 변경된 정신 상태, 진행 중인 중증 허혈성 흉통, 울혈성 심부전, 저혈압, 또는 기타 충격 징후)는 표준적인 의료 관행에 따라 치료하며, 제안된 치료는 다음을 포함한다: (i) 항콜린제(예컨대, 아트로핀 피하 또는 i.v.) 또는 (ii) 베타-효현제/교감신경작용제(예컨대 도파민 또는 에피네프린). 이들의 투여는 치료하는 집중 치료사에 의해 원하는 임상적 효과와 관련하여 개별화된다.

p.o. 용량

삼킴 안전성 평가를 통과하는 적격 환자는 시포니모드 10 mg QD 치료의 7일의 p.o. 단계를 계속한다. 치료 에포크 동안, 모든 환자는 평가 일정에 따른 연구 특이적 평가를 받는다(실시예 섹션의 표 4).

4. 유효성/약역학

4.1 임상 결과 평가(COA)

4.1.1 수정 랭킨 척도(mRS)

수정 랭킨 척도(mRS)는 널리 사용되는, 임상의가 평가한 도구이며, 대부분의 보건 당국에 의해 뇌졸중 결과를 위한 현재의 표준적인 평가법으로 간주된다. 이는 6등급의 장애로 구성되며, 점수가 클수록 더욱 중증의 장애를 나타낸다(0 = 무증상, 6 = 사망).

mRS의 장점은 이것이 뇌졸중 후 활동 및 참여에 있어서의 모든 한계를 포착한다는 점이다. 이 척도의 평가자 간의 신뢰도는 중간 수준으로, 구조화된 인터뷰로 상당히 개선되며(0.56 대 0.78; Banks and Marotta 2007); 이 구조화된 접근법이 본 연구에 사용된다(Wilson et al. 2002, Wilson et al. 2005). mRS는 시험자, 연구 간호사 또는 연구 보조자에 의해 관리된다. 구조화된 mRS 인터뷰의 관리에 있어서 훈련이 필요한 경우 현장 직원에게 제공되며, 숙련도 인증을 모니터링하고, 중앙에서 기록한다. 이 연구에서, 구조화된 mRS 인터뷰는 비디오로 녹화된 다음, 중앙 독립 심사 패널에 안전하게 전송되어 이들에 의해 평가된다. 각 인터뷰에 대한 패널 합의 점수뿐만 아니라 개별(평가자) mRS 점수(및 패널 평균)가 기록된다.

허혈성 뇌졸중 후 90일에서의 mRS 점수는 이 연구에서 시포니모드 효능을 측정하기 위한 일차 종점이다.

90일 mRS 점수는 INTERACT2(Anderson et al. 2013) 및 ENOS(ENOS Trial Investigators 2015) 시험을 포함한 많은 뇌졸중 연구에서 종점으로 사용되었다.

4.1.2 NIH 뇌졸중 척도(NIHSS)

미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)는 급성 뇌졸중의 신경학적 영향을 평가하기 위하여 가장 널리 사용되는 임상 도구이다(Lyden 2017). NIHSS는 개별 점수가 매겨진 13개의 항목으로 구성되며, 최대 종합 점수는 42이고, 점수가 높을수록 뇌졸중 중증도가 더 크다. NIHSS는 시험자 또는 연구 간호사가 관리한다. NIHSS 훈련 인증을 모니터링하고, 중앙에서 기록한다.

허혈성 뇌졸중 환자는 뇌졸중 후 처음 며칠 이내에 혈전 확장 또는 재전색, 초기 경색의 진행, 경색된 뇌 조직 내에서의 출혈성 전환, 경색 영역의 부종 및 증가된 두개내압; 또는 이들 인자의 조합으로 인해 조기 신경학적 악화(END)를 경험할 수 있다.

5. 안전성

5.1 심전도(ECG)

환자가 뇌졸중/집중 치료실에 있을 때 수 일 동안 모든 환자의 병상 모니터링을 통해 지속적인 심장 모니터링을 시행한다. 심장 모니터링은 투여 전 1시간부터, 최초 약물 투여 후 48시간까지 수행한다. 지속적인 심장 모니터링은 환자의 상태에 따라 사례별로 더 긴 기간 동안 수행한다. 표 3에 나타낸 시점에서 모든 환자에 대해 표준 12-리드 ECG를 수행한다.

심장 안전성 모니터링 데이터는 심장 리듬 평가(주로 서맥 부정맥, 예컨대 방실 차단 및 동휴지: 동휴지의 빈도 및 지속시간(> 2초) 및 심박수(HR) 평가에 사용된다.

6. 기타 평가

6.1 CYP2C9 유전자형 분석

CYP2C9 유전자형이 시포니모드 약동학에 영향을 미치는지를 결정하기 위하여 유전자형 분석을 수행한다.

6.2 액티그래피

뇌졸중 재활을 포함한 다양한 신경 및 근골격 장애에서 웨어러블 또는 외부 모니터링 방식의 액티그래피 사용이 증가하고 있으며, 직접적인 환자 피드백을 제공할 수 있거나 제공하지 않을 수 있는 웨어러블 장치가 기능적 이동성 및 재활 결과를 측정하는 데 점점 더 많이 사용되고 있다(Wang et al. 2017). 액티그래피 장치는 손목 시계와 유사하며 가볍고 방수 기능이 있으며 며칠 동안 지속적으로 착용할 수 있다. 더 큰 감도로, 그리고 더욱 자연스러운(예를 들어, 가정) 환경에서 기능적 이동성을 측정하기 위하여, 본 개시의 연구의 환자에게 허혈성 뇌졸중 후 제14일, 제30일 및 제90일 경에 손목 착용식 액티그래피 장치가 장착된다.

일반 용어

본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 이들의 변형은 "포함하나 이에 한정되지 않는"을 의미하고, 다른 모이어티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 제외하려는 것은 아니다.

본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단수는 문맥상 달리 요구되지 않는 한 복수를 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 명세서(이 용어는 설명 및 청구범위 둘 다를 포함함)는 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수뿐만 아니라 복수도 고려하는 것으로 이해되어야 한다.

본 개시의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 관련하여 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는 부적합한 경우가 아닌 한 본 명세서에 기술된 임의의 기타 양태, 구현예 또는 실시예에 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면 포함)에 개시된 모든 특징 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 절차의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 개시는 임의의 전술한 구현예의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 개시는 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면 포함)에 개시된 특징 중 임의의 신규한 특징, 또는 임의의 신규한 특징의 조합, 또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 절차의 단계 중 임의의 신규한 단계, 또는 임의의 신규한 단계의 조합으로 확장된다.

용어 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 동물, 특히 포유동물 및 특히 상태, 장애 또는 병태를 앓을 수 있거나 그러한 성향이 있을 수 있으나, 아직 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상 출현의 방지 또는 지연; (2) 상태, 장애 또는 병태의 억제(예컨대 질환 또는 이의 재발, 유지 치료의 경우 이의 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상의 발달의 저지, 감소 또는 지연); 및/또는 (3) 병태의 완화(즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 임상 또는 준임상 증상의 적어도 하나의 퇴행 유발). 치료 대상 환자에 대한 이점은 통계적으로 유의미하거나 적어도 환자 또는 의사에게 인지될 수 있다. 그러나 질환을 치료하기 위하여 의약이 환자에게 투여될 때, 결과가 항상 효과적인 치료일 수는 없음은 이해될 것이다. 뇌졸중 치료의 구체적인 맥락에서, 가장 바람직하게는 치료는 허혈성 뇌졸중 증상의 발병 시점 이후 가능한 한 빨리 시작된다.

"허혈성 뇌졸중의 발병 시간"은 환자가 건강함이 마지막으로 목격된 시간 또는 환자의 이전의 신경 상태가 정상이 아닌 경우 환자가 사례 전 신경학적 기준선에 있는 시간으로 정의된다.

본 명세서에서 사용되는 "치료하다", "치료", "치료적 처치" 또는 "치료하는"은 치료적 목적으로 활성제를 투여하는 것을 의미하며, 특히 이는 예를 들어, 염증, 부종 형성 및 기타 뇌졸중 후 2차 손상의 감소에서, 임상 결과와 같이, 유리한 또는 원하는 결과를 얻는 것을 의미한다.

치료의 일 양태는 예를 들어, 치료가 환자에게 최소한의 역효과를 나타내야 한다는 점, 예컨대, 사용되는 작용제가 공지된 S1P 수용체 조절제 치료 요법의 부작용, 예컨대 심박동 감소 효과, 간 효소 상승, 또는 과도한 림프구 감소증을 초래하지 않으면서, 높은 수준의 안전성을 나타내야 한다는 점이다.

본 명세서에서 사용되는 표현 "시포니모드 치료를 도입하는"은 시포니모드의 초기 적정 요법을 투여한 후, 각각의 유지 요법을 투여하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "최초 용량"은 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 시포니모드의 "최초 용량"은 치료의 제1일에 최초로 투여된 용량이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "유지 용량"은 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 시포니모드의 "유지 용량"은 본 개시의 치료 방법의 단계 (b)에서 투여되는 용량이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "투여 요법"은 구체적으로 일정 기간 동안에 걸친 약물의 투여 패턴을 나타내는 치료 계획을 지칭한다. 투여 요법은 질환의 치료에 사용되는 명시된 기간에 걸쳐 약물의 양 및 이의 투여의 횟수 및 빈도를 정의한다. 투여 요법의 엄격한 고수는 약물의 치료 효과를 달성하고 치료법을 안전하게 유지하는 데 중요하다. 불응의 잠재적인 결과는 치료 효과의 상실 및/또는 유해 사례 위험의 증가이다. 투여 요법은 예를 들어, "투여량 및 투여" 섹션 또는 인간 처방 약물용 라벨링의 "약용량학 및 투여 방법" 섹션에서 설명될 것이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "용량"은 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 용어 "용량"은 한 번에 취해지는 의약의 명시된 양(예컨대, 제1 용량으로서 투여된 0.25 mg의 시포니모드)을 지칭하며, 이때, 의약의 양은 이의 유리 형태의 활성 성분의 중량을 기준으로 계산된다. 이는 하루에 매번(예컨대, 6시간마다) 환자에게 제공되거나 투여되는 약물의 양이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "투여 형태"는 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 용어 "투여 형태"는 원료 의약품 및 거의 예외 없이 기타 성분, 예컨대 부형제, 충전제, 향미제, 보존제, 유화제 등을 함유하는 완제 의약품(예컨대, 정제, 캡슐 또는 용액)의 물리적 특성을 설명한다. 용어 "투여 형태"는 단위 용량을 나타낸다. 투여 형태는 특정 구성(예컨대 캡슐, 정제, 연고, 액체 용액, 분말 등)으로, 활성 성분과 비활성 성분(부형제)의 소정의 혼합물과 함께 사용을 위하여 시판되며 특정 용량으로 배분된 형태의 완제 의약품이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "AV 차단" 또는 본 명세서에서 사용되는 약어 "AVB"는 "방실 차단"을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 약어 "SP"는 동심방 정지로도 알려져 있는 "동휴지"를 의미하며, 당해 분야에서 일반적인 의미를 갖고, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

본 명세서에서 사용되는 약어 "PR 비율"은 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 심전도에서, PR 간격은 P파의 시작(심방 탈분극의 시작)부터 QRS 복합체의 시작(심실 탈분극의 시작)까지 이어지는 밀리초 단위로 측정되는 기간이며, 이는 지속 시간이 보통 120 내지 200 ms이다. PR 간격을 PQ 간격이라고도 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "안정 심박수"(RHR)는 신체가 완전히 안정된 상태에 있는 동안 1분에 발생하는 심장 수축 횟수를 의미한다. 이 횟수는 사람의 연령, 성별 및 일반적인 건강 상태에 따라 다르다.

본 명세서에서 사용되는 "서맥"은 전형적으로 RHR < 50 bpm을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "기준선 심박수"는 다른 심박수, 예컨대 만성 베타 차단제 처리 하의 심박수와 비교할 수 있는 참고 심박수를 의미한다. 전형적으로, 임의의 심박수에 영향을 미치는 의약 부재 하의 RHR이 기준선 심박수로서 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 약어 "HR"은 "심박수"를 의미한다. 당업자는 일반적으로 심전계를 사용하여 HR을 측정한다.

본 명세서에서 사용되는 표현 "E_max"는 시간 매치된, 시간별 평균 HR의 기준선으로부터 최대 변화를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "CYP2C9 불충분 대사자" 또는 "불충분 대사자", 예컨대 CYP2C9*2*3 및 CYP2C9*2*3 "불충분 대사자" 또는 "불충분 대사자 유전자형"은 예컨대 1일 1회의 2 mg의 시포니모드의 주어진 약물 용량의 시포니모드 투여 후에 정상 환자보다 유의미하게 더 높은 노출을 경험하는 환자를 포함한다. 불충분 대사자 유전자형은 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘 카르복시산의 불충분한 대사와 관련된 CYP2C9 유전자형의 서브타입(들)을 포함할 수 있다. 불충분 대사자 유전자형은 CYP2C9*3*3 및 CYP2C9*2*3 유전자형, 예를 들어 CYP2C9*3*3 유전자형을 포함한다.

용어 "약학적 조성물"은 본 명세서에서 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위하여, 특히 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중을 치료하기 위하여, 투여되는 적어도 하나의 활성제("활성 성분" 또는 치료제라고도 지칭됨)를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 정의된다. 또 다른 구현예에서, 용어 "약학적 조성물"은 본 명세서에서 특정 질환 또는 병태를 예방하기 위하여, 특히 뇌졸중, 예컨대 허혈성 뇌졸중의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키기 위하여, 투여되는 적어도 하나의 활성제(즉, "활성 성분" 또는 치료제)를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 정의된다. 약학적 조성물은 경구 또는 국소 투여와 같은 특정 투여 경로를 위하여 제형화될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "공결정"은 비이온성 및 비공유적 결합에 의해 회합되고 일반적으로 화학량론 비율인 동일한 결정 격자 내에서 2개 이상의 상이한 분자로 구성된 결정질 물질을 나타낸다. 약학 분야에서, 공결정은 일반적으로 동일한 결정 격자에서 2개 이상의 상이한 분자, 전형적으로 약물 및 공결정 형성제("공형성제")로 구성된 결정질 물질로 정의된다. 염과 달리, 공결정의 성분들은 중성 상태이고, 비이온식으로 상호 작용하기 때문에, 공결정은 염과 용이하게 구별될 수 있다. 또한, 공결정은 다형체와 상이한데, 다형체는 결정 격자, 비정질 형태, 및 용매화물 및 수화물 형태와 같은 다성분 상에서 상이한 배열 또는 구조의 분자를 갖는 단일 성분 결정질 형태만을 포함하는 것으로 정의된다. 대신, 공결정은 격자에 하나 초과의 성분을 함유한다는 점에서 용매화물과 더 유사하다. 물리적 화학 관점에서, 공결정은 용매화물 및 수화물의 특별한 경우로 볼 수 있으며, 이때, 제2 성분인 공형성제는 비휘발성이다. 따라서, 공결정은 제2 성분이 비휘발성인 특별한 경우의 용매화물로 분류된다. 공결정은 완제 의약품의 생체이용률 및 안정성을 증진시키고 완제 의약품 제조 중에 활성 제약 성분(API)의 가공성을 증진시키도록 맞춤화될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 시포니모드는 공결정의 형태로 제형에 첨가된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "염"은 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 시포니모드의 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산 및 황산과의 염, 유기 산과의 염, 예컨대 아세트산, 푸마르산, 헤미푸마르산, 말레산, 벤조산, 시트르산, 말산, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산 염, 또는, 적절한 경우, 금속, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과의 염, 아민, 예컨대, 트리에틸아민과의 염, 및 이염기아미노산, 예컨대, 리신과의 염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 시포니모드는 헤미푸마르산염 형태이다. 본 발명의 화합물 및 조합물의 염은 수화물 및 용매화물 형태를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 시포니모드는 푸마르산과의 산 부가 생성물의 형태로 제형에 첨가된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "조합물", "약학적 조합물", "고정 조합물", "비고정 조합물", "공동 투여", "조합 투여" 등은 당해 분야에서 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 명세서에 사용되는 용어 "약학적 조합물"은, 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로부터 생성되고 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합물 둘 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 공동 작용제가 둘 다 단일 대상물 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 공동 작용제가 둘 다 개별 대상물로서 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한을 두지 않고 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 치료 유효 수준의 2가지 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.

실시예

다음의 실시예는 본 개시의 범위를 제한하지 않으면서 본 개시를 설명하는 역할을 하며, 한편, 이들은 본 개시의 반응 단계, 중간체 및/또는 방법의 바람직한 구현예를 나타낸다.

시포니모드 비경구 제형의 제조

실시예 1 : 884.2 g의 트레할로스를 18000 mL의 milliQ 물에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 12.0 g의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(트리스, 트로메타몰)을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 100 g의 폴리옥시에틸렌(20)-소르비탄-모노올레산(트윈 80, 폴리소르베이트 80)을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 5.56 g(정확히 칭량됨)의 시포니모드 헤미푸마르산염을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 용액의 pH를 8.0 ± 0.1의 값으로 조정하였다. 총 중량이 20.28 g이 될 때까지 MilliQ 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 균질한 용액을 수득하였다. 0.22 μm PVDF 필터 사이로 용액을 여과하고, 여과액의 첫 5000 mL을 버렸다. 용액을 6R 투명 바이알에 채웠다.

다음 사이클에 따라 생성물을 동결건조시켰다.

동결건조에 사용된 기기는 SP scientific의 "VIRTIS GENESIS 25EL"이었다.

재구성을 위하여, 주사용수를 사용하였다.

실시예 2: 250 mL의 milliQ 물을 적합한 유리병으로 옮기고, 50 g의 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린을 첨가하였다. 혼합물을 500 rpm으로 30분 동안 교반하였고, 맑은 용액이 형성되었다. 556 mg(정확하게 칭량됨)의 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산/푸마르산 (2:1) 공결정을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 15분 동안 교반하였고, 현탁액이 형성되었다. 305 mg의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(트리스, 트로메타몰)을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 60분 동안 교반하였고, 7.897의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성되었다. 250 μl의 1N NaOH를 첨가하고, 500 rpm으로 2분 동안 교반한 후, 7.983의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성되었다. 15 g의 만니톨을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 15분 동안 교반하였고, 맑은 용액이 형성되었다. MilliQ 물을 첨가하여 500 mL의 부피의 8.015의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 되도록 채웠다. 0.22 μm PVDF 필터 사이로 용액을 여과하고, 여과액의 첫 20 mL을 버렸다. 용액을 6R 투명 바이알에 채웠다. 채우기 전에 6 mL의 갈색 유리 바이알 및 회색 고무 마개, 알루미늄 플립오프 캡 네이처/네이처(nature/nature)를 30분 동안 121℃에서 오토클레이브 처리하였다. 사용 시까지 바이알을 2 내지 8℃에 보관하였고, 각 바이알은 다음을 함유한다:

실시예 3: 250 mL의 milliQ 물을 적합한 유리병으로 옮기고, 50 g의 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린을 첨가하였다. 혼합물을 500 rpm으로 30분 동안 교반하였고, 맑은 용액이 형성되었다. 556 mg(정확하게 칭량됨)의 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산/푸마르산 (2:1) 공결정을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 15분 동안 교반하였고, 현탁액이 형성되었다. 305 mg의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(트리스, 트로메타몰)을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 60분 동안 교반하였고, 7.878의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성되었다. 250 μl의 1N NaOH를 첨가하고, 500 rpm으로 2분 동안 교반한 후, 7.997의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성되었다. 3 g의 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 15분 동안 교반하였고, 8.112의 pH 값의 맑은 용액이 형성되었다. 220 μl의 1N HCl을 첨가하고, 500 rpm으로 10분 동안 교반한 후, 8.004의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성되었다. 500 mL의 부피의 8.002의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성될 때까지 MilliQ 물을 첨가하였다. 0.22 μm PVDF 필터 사이로 용액을 여과하고, 여과액의 첫 20 mL을 버렸다. 용액을 6R 투명 바이알에 채웠다. 채우기 전에 6 mL의 갈색 유리 바이알 및 회색 고무 마개, 알루미늄 플립오프 캡 네이처/네이처(nature/nature)를 30분 동안 121℃에서 오토클레이브 처리하였다. 사용 시까지 바이알을 2 내지 8℃에 보관하였고, 각 바이알은 다음을 함유한다:

2. 임상 연구

이전에 수행된 건강한 지원자에서의 1 mg/24시간까지의 절대 생체이용률 연구는 i.v. 투여 경로를 사용하였다(CBAF312A2126). 인간에서 i.v. 경로의 안전성은 토끼에서의 국소 내성 연구 및 i.v. (볼루스) 경로를 이용한 기니피그, 랫트 및 토끼에서의 심혈관 안전성 연구에 의해 뒷받침되었다. (기대했던 약리학과 일관된) Cmax 관련 일시적인 심혈관 효과가 i.v. 심혈관 안전성 연구에서 확인되었고, 이는 경구 경로에 의해 확인된 효과와 비슷하였다.

1. 연구 목적

1.1. 일차 목적

일차 목적은 허혈성 뇌졸중 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS) 점수에 의해 측정된 전체적 기능 개선에 대한, 위약과 비교한, 매일 투여된 시포니모드로의 2주 치료(적정을 수반하는 7일의 i.v.에 이은 7일의 p.o.)의 효능을 증명하는 것이다.

1.2 이차 목적

첫 번째 중요한 이차 목적은 허혈성 뇌졸중을 앓는 환자에서 시포니모드의 안전성을 증명하는 것이다. 이 이차 목적과 관련된 종점은 연구 과정(90일) 중에 AE/SAE의 지속적인 평가이다.

기타 이차 평가는 다음과 같다:

- 기준선부터 24시간, 제5일, 제30일, 및 제90일까지 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS) 점수의 변화[시간: 기준선, 24시간, 제5일, 제30일, 제90일]

- 제5일, 제30일, 및 제90일의 수정 랭킨 척도(mRS) 분포[시간:　제5일, 제30일, 및 제90일].

- 바텔 지수(BI) 점수[시간:　제5일 내지 제90일]

- 뇌졸중 충격 척도-16(SIS-16) 점수[시간:　제5일 내지 제90일]

SIS-16은 1(전혀 할 수 없음)부터 5(전혀 어렵지 않음)의 척도로 평가된 16가지의 신체적 측면을 측정하는 16개 항목의 신체적 관점의 도구이다.

- 몬트리올 인지 평가(MoCA) 점수[시간:　제5일 내지 제90일]

MoCA는 30점의 최고 점수를 갖는, 8가지 영역의 심리측정학적 특성: 시공간/실행, 명명, 기억, 주의, 언어, 추상, 지연 회상, 및 지남력을 스크리닝하는 전체적 인지 스크리닝 검사이다.

- 허혈성 뇌졸중 후 기준선으로부터 경색 부피의 상대 성장(상대 성장 = 기준선 DWI로 나눈 제5일의 FLAIR).

- 기준선으로부터 경색 부피의 상대 성장(상대 성장 = 기준선 DWI로 나눈 24시간에서의 FLAIR). 평균 로그 상대 성장의 지수로 계산된 기하 평균.

- 기준선으로부터 경색 부피의 상대 성장(상대 성장 = 기준선 DWI로 나눈 제30일의 FLAIR).

- 24시간으로부터 경색 부피의 상대 성장(상대 성장 = 24시간에서의 FLAIR로 나눈 제5일의 FLAIR). 평균 로그 상대 성장의 지수로 계산된 기하 평균.

2. 모집단

연구 모집단은 아래에 열거된 적격성 기준을 충족하는 허혈성 뇌졸중으로 인한 성인 뇌졸중 환자로 구성된다. 치료군당 약 50명의 환자(총 100명의 환자)가 무작위 배정되며, 약 20%의 예상 탈락률로 대략 80명의 완료자를 갖게 된다(제90일).

2.1. 포함 기준

본 연구에 포함될 자격이 있는 허혈성 뇌졸중 환자는 다음의 기준 모두를 충족한다:

2.1.1. 18세 내지 80세(18세와 80세 포함)의 남성 또는 여성 환자.

2.1.2. 급성 허혈성 뇌졸중의 진단

2.1.3. 스크리닝 시 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에서 6점 이상의 점수

2.1.4. 기준선 뇌 확산 강조 영상(DWI)에서 최대 직경이 2 cm를 초과하는 적어도 하나의 급성 경색.

2.1.5. 재관류 치료법을 받은 참가자는 참가 자격이 있으나, 재관류 치료법이 완료된 후에 모든 적격성 기준을 충족해야 하고, 기준선 연구 자기 공명 영상(MRI)을 수행해야 한다.

가임기 피험자는 연구 기간 동안 유효한 피임법을 실천해야 하며, 연구 치료 용량을 투여한 후 적어도 3개월 이상 기꺼이 피임을 지속해야 하며 지속할 수 있어야 한다.

2.1.6. 허혈성 뇌졸중 발병이 목격되고/목격되었거나 이전 12시간 이내에 건강한 것으로 마지막으로 확인되었거나, 정상적인 신경학적 기준선에서 기능하는 것으로 확인된 환자.

2.1.7. 글래스고 혼수 척도(GCS) 최고 운동 점수가 6 이상인 환자.

2.2. 제외 기준

2.2.1. 임의의 연구 약물 또는 유사한 화학적 부류의 약물(예를 들어, 핀골리모드)에 대한 과민증 이력.

2.2.2. 두부 전산화 단층촬영(CT)에서 임의의 두개 내 출혈(ICH) 또는 스크리닝 MRI에서 비 점출혈성 ICH의 존재

2.2.3. 강력한 CYP2C9/3A4 억제 또는 유도 잠재력이 있는 부수적인 약물의 현재 사용.

2.2.4. 뇌간에 국한된 뇌졸중.

2.2.5. 혼수상태의 존재

2.2.6. 사망할 것으로 예상되거나 5일 이내에 평가될 수 없음

2.2.7. 정맥 내(IV) 혈압상승제 지원 사용을 필요로 하는 저혈압 또는 무작위 배정 시 수축기 혈압 <90 mmHg.

2.2.8. 시험자가 결정한 바에 따라 면역시스템이 손상된 피험자.

2.2.9. 진행성 다초점 백색질뇌증(PML)의 이력.

2.2.10. MRI 금기 사항, 예컨대, 이식된 박동조율기 또는 기타 금기된 이식 금속 장치, 가돌리늄 부작용의 이력 또는 위험, 또는 의학적으로 관리할 수 없는 폐소공포증.

2.2.11. mRS 평가를 손상시켜 일차 결과를 방해하는 다른 질환의 존재로 인한 사전 장애(허혈성 뇌졸중 전의 ≥ 3의 (이력에 의한) 추정 mRS 점수로 운영상 정의됨).

2.2.12. 기존의 불안정적인 간질.

2.2.13. 활동적인 전신 박테리아, 바이러스 또는 곰팡이 감염 환자.

2.2.14. 부수적인 약물 관련 제외 기준:

- 정맥 내 면역글로불린, 면역억제제 및/또는 화학요법 약물.

- 무작위 배정 전 2개월 이내의 중간 정도의 면역억제제(예컨대 아자티오프린, 메토트렉세이트) 및/또는 핀골리모드.

- 무작위 배정 전 (최소로) 6개월 이내 또는 시험자가 결정한 바에 따라 오래 지속되는 면역억제제는 더 오랜 기간 내의 더 강한 면역억제제(예컨대 시클로포스파미드, 면역억제성 mAb).

2.2.15. 심혈관 제외 기준:

- 동정지 또는 동심방 차단, 심박수 <50 bpm, 동기능부전증후군, Mobitz II형 2도 AV 차단 또는 더 높은 등급의 AV 차단, 또는 (이력에 의하거나 스크리닝 시 관찰된) 기존의 심방 세동을 포함한 심장 전도 또는 리듬 장애.

- PR 간격 > 220 msec. 긴 QT 증후군 또는 스크리닝 심전도(ECG)에서 남성에서 QTcF 연장 >450 msec 또는 여성에서 >470 msec.

- 반감기가 긴 QT 연장 약물(예컨대, 아미오다론) 치료를 받는 환자.

2.2.16. 무작위 배정 전 다음의 임의의 비정상적인 실험실 값:

- 백혈구(WBC) 수 < 2,000/μl (< 2.0 x 109/L)

- 림프구 수 < 800/μl (< 0.8 x 109/L)

2.2.17. 임산부 또는 수유부로서, 여기서 임신은 수태 후 양성 hCG 실험실 시험에 의해 확인되는 잉태 종료 시까지의 여성 상태로서 정의된다.

2.2.18. 시험자가 결정한 바에 따른 임의의 기타 의학적으로 불안정적인 상태 또는 심각한 실험실 이상이 있는 환자.

2.3. 금지된 치료

표 3-1에 제시된 약물의 사용은 면역억제 위험의 증가, 효능의 혼동 및/또는 연구 치료와의 잠재적인 상호 작용으로 인해 시포니모드를 이용한 치료 중에는 허용되지 않는다(주의: CYP2C9 및 CYP3A4는 시포니모드의 주요 대사 효소이다).

강력한 CYP2C9 및 CYP3A4 억제제만 BAF312 노출에 유의미한 영향을 미칠 수 있으며, 간 사례를 피하거나 최소화하기 위하여 BAF312와 공동 투여해서는 안 된다.

CYP2C9/CYP3A4 유도로 인한 노출 부족의 경우 BAF312의 효능의 잠재적 감소를 피하기 위하여 강력한 CYP2C9 및/또는 CYP3A4 유도제는 BAF312와 공동 투여해서는 안 된다(국소 용도는 허용됨을 주의한다).

3. 연구 설계

이는 3가지 에포크인 스크리닝/기준선, 치료, 및 후속으로 구성된, 허혈성 뇌졸중을 위한 표준 치료 외의 시포니모드의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병행군 연구이다(도 1 참조).

3.1. 스크리닝/기준선 에포크

스크리닝/기준선 에포크는 환자가 정상적인 신경학적 기준선에 있음이 마지막으로 목격된 시간으로 정의된 허혈성 뇌졸중 발병 시간으로부터 24시간 이하로 지속되며, 다음으로 구성된다:

- 뇌졸중의 원인을 확인하기 위한 초기 진단 신경영상 연구(CT 또는 MRI)

- 사전 동의 획득

- 발생 시 글래스고 혼수 척도(GCS) 점수 결정

- 현재의 약물요법을 포함한 병력 확보

- 병원 입원 실험실 연구

- 심전도(ECG)

- 폐경 전 여성 환자의 임신 검사

- 신경학적 검사를 포함한 활력 징후 및 신체 검사, 및

- 발생 시 NIH 뇌졸중 척도(NIHSS) 점수 결정

3.2. 치료 에포크

모든 적격성 기준을 충족하는 환자를 1:1의 비율로 두 치료군 중 하나로 무작위 배정한다. 치료는 가능한 한 빨리, 그리고 환자가 정상적인, 사례 전 신경학적 기준선에서 기능하는 것으로 정의된 건강한 상태임이 마지막으로 목격된 시간으로 정의된 허혈성 뇌졸중의 발병 시간 후 24시간 이내에 시작된다.

총 치료 기간은 14일이다(도 1 참조).

- 10 mg/일의 최종 1일 용량으로의 적정을 수반한 i.v. 시포니모드의 7일;

- i.v. 주입 치료의 7일 동안, 모든 환자는 치료 병원의 기관 지침 및 관행에 따라 삼킴 안전성 평가를 받아야 한다.

- 환자가 삼킴 안전성 평가를 통과할 경우, 10 mg의 시포니모드 p.o. QD의 7일.

- 삼킴 안전성 평가를 성공적으로 통과하지 못한 환자는 p.o. 치료 단계로 이행되어서는 안 되며, 제7일 이후에 시포니모드가 중단되어야 한다; 그러나 이들은 연구에서 종료되어서는 안 된다. 이들 환자는 나머지 평가 일정 동안 계속 추적되어야 한다.

i.v. 용량 적정

용량 적정 일정은 허혈성 뇌졸중 환자에서 신속하고 효과적인 시포니모드 농도를 달성하기 위한 치료 필요성과 균형을 이루는 시포니모드의 심혈관 효과의 판단을 기초로 하며, 여기서 예상되는 치료 농도의 적시 달성은 매우 중요할 수 있다.

시포니모드 i.v. 적정 일정은 다음과 같다:

- 제1일: 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg(x2), 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg

- 제2일: 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x2)

- 제3일부터 제7일까지: 10 mg의 총 1일 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x4).

i.v. 상향 적정 기간 동안, 환자를 면밀히 모니터링한다. 뇌졸중 치료실/집중 치료실(ICU) 환경에서 지속적인 CV 원격측정법으로 HR 및 심장 리듬의 모니터링에 특별한 주의를 기울여야 한다. 증상성 서맥 또는 심장 리듬 비정상(예컨대, 방실 차단 또는 동휴지)의 경우, 시험자는 용량 연기/건너뜀을 고려해야 한다. 이러한 사전 정의된 조건 하에서 용량은 연기 또는 건너뛸 수 있지만, 연이어 2회 이하여야 한다. 환자가 7일의 i.v. 치료 단계를 완료하면, 시험자 및/또는 치료하는 의사의 재량에 따라 환자는 집으로 퇴원 또는 재활 시설로 이송될 수 있다.

p.o. 용량

삼킴 안전성 평가를 통과하는 적격 환자는 시포니모드 10 mg QD 치료의 7일의 p.o. 단계를 계속한다. 치료 에포크 동안, 모든 환자는 평가 일정에 따른 연구 특이적 평가를 받는다(표 4).

후속 에포크

평가 일정에 따라 환자는 ICU 또는 입원환자 병원 층에서 퇴원 후, 예정된 외래 환자(또는 여전히 재활 시설에 있을 경우 입원 환자) 후속 방문을 위하여 돌아온다. 후속 에포크는 허혈성 뇌졸중 후 제90일까지 지속된다.

4. 연구 치료

4.1. 임상시험용 치료 및 대조 약물(들)

4.2. 추가 연구 치료

모든 환자는 AHA/ASA(Jauch et al 2013, Powers et al 2015) 및 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작 관리를 위한 ESO 지침 2008(ESO Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008)에 따라 ICH 환자에 대한 표준 치료와 간호를 받는다. 이 시험에는 임상 시험 치료 이외의 추가 치료가 요구되지 않는다. 연구 전반에 걸쳐 일반 뇌졸중 치료실/집중 치료실 관리는 부수적인 약물(Concomitant Medication) eCRF에 기록해야 한다. 허혈성 뇌졸중 후 재활, 날짜 및 치료법 세션도 동일한 CRF에 기록한다.

4.3. 치료군

환자를 1:1의 비율로 다음 2개의 치료군 중 하나에 배정한다.

연구 치료는 다음과 같이 정의된다:

시포니모드

- 제1일: i.v. 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg(x2), 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg

- 제2일: i.v. 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x2)

- 제3일부터 제7일까지: i.v. 10 mg의 총 1일 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x4).

- 제8일부터 제14일까지; 10 mg p.o. QD

또는

위약

- 제1일부터 제7일까지: 매칭되는 I.V. 위약

- 제8일부터 제14일까지; 매칭되는 p.o. 위약

5. 유효성/약역학

5.1 임상 결과 평가(COA)

5.1.1 급성 뇌졸중의 확산 강조 MRI

확산 강조 영상(DWI)은 급성 허혈성 뇌졸중의 평가를 위하여 일반적으로 수행되는 MRI 시퀀스이며, 작은 경색과 조기 경색의 검출에 민감하다. 통상적인 MRI 시퀀스(T1WI, T2WI)는 6시간 동안 경색을 보여주지 않을 수 있으며, 작은 경색은 특히 사전 영상화의 이점 없이는 며칠 동안 CT 상에서 알아보기 어려울 수 있다. 허혈성 뇌 조직에서 증가된 DWI 신호는 동맥 폐색 후 몇 분 이내에 관찰되고, 겉보기 확산 계수(ADC) 감소에 이은 이후의 증가, 유사 정규화 및 최종적으로 영구적인 상승의 정형적인 시퀀스를 통해 진행된다. 보고된 민감도는 88 내지 100%의 범위이고, 특이도는 86 내지 100%의 범위이다. 자기 공명 확산 강조 영상(DWI)에서, 뇌의 영역은 기존의 MR 영상에서 영상 대비에 영향을 미치는 T2 완화 및 스핀 밀도와 같은 물리적 특성뿐만 아니라 물 분자 확산의 국소적 특성을 기초로 하여 묘사된다. 물 분자의 확산은 허혈성 뇌졸중을 포함한 다양한 질환 과정에서 변경된다. 급성 경색에서 발생하는 변화는 DWI가 매우 조기의 허혈을 검출할 수 있게 한다. 또한, 확산 소견의 예측 가능한 진행이 허혈의 진행 중에 발생하기 때문에, DWI는 종래의 영상보다 뇌졸중 발병 시간의 더욱 정확한 추정을 가능하게 한다.

방사선 촬영 특징:

DWI/ADC의 양상은 시기 선택에 따라 다르다.

급성(0 내지 7일)

· ADC 값은 1 내지 4일의 최대 신호 감소와 함께 감소한다

· DWI에서 현저한 고신호강도(T2와 확산 강조의 조합), 지수 영상에서 더 적은 고신호강도, 및 ADC 영상에서 저신호강도

· 그 후, 허혈성 뇌 조직으로부터 염증 매개체의 방출이 혈관으로부터 물 분자의 혈관 외 유출로 혈관성 부종을 일으켜 간질 공간을 확장시키는데, 간질 공간에서 물 분자 확산은 크게 제한되지 않는다

· 초기 DWI 역전(확산 병변 역전으로도 알려짐)은 재관류와 함께 가장 자주 발생할 수 있지만, 이는 궁극적인 경색의 크기를 거의 바꾸지 않으며, 아마도 '가성역전(pseudoreversal)' 3 내지 5이다.

아급성(1 내지 3주)

· ADC 가성 정규화(pseudonormalisation)는 두 번째 주(7 내지 15일)에 발생한다.

· ADC 값이 상승하여 기준선 근처로 돌아온다

· 정상적인 ADC 값에도 불구하고 비가역적인 조직 괴사가 존재한다

· T2 투영(shine through)으로 인해 DWI는 여전히 고신호강도를 나타낸다

· 2주 후 ADC 값은 정상 실질 이상으로 계속 상승하고 이 영역은 고신호강도 2로 나타난다.

만성(>3주)

· ADC 신호 높음

· DWI 신호 낮음(T2 고신호강도와 이에 따른 T2 투영이 해소되므로)

5.1.2 수정 랭킨 척도(mRS)

수정 랭킨 척도(mRS)는 널리 사용되는, 임상의가 평가한 도구이며, 대부분의 보건 당국에 의해 뇌졸중 결과를 위한 현재의 표준적인 평가법으로 간주된다. 이는 6등급의 장애로 구성되며, 점수가 클수록 더욱 중증의 장애를 나타낸다(0 = 무증상, 6 = 사망).

mRS의 장점은 이것이 뇌졸중 후 활동 및 참여에 있어서의 모든 한계를 포착한다는 점이다. 이 척도의 평가자 간의 신뢰도는 중간 수준으로, 구조화된 인터뷰로 상당히 개선되며(0.56 대 0.78; Banks and Marotta 2007); 이 구조화된 접근법이 본 연구에 사용된다(Wilson et al. 2002, Wilson et al 2005). mRS는 시험자, 연구 간호사 및 연구 보조자에 의해 관리될 수 있다. 구조화된 mRS 인터뷰의 관리에 있어서 훈련이 필요한 경우 현장 직원에게 제공되며, 숙련도 인증을 모니터링하고, 중앙에서 기록한다. 이 연구에서, 구조화된 mRS 인터뷰는 비디오로 녹화된 다음, 중앙 독립 심사 패널에 안전하게 전송되어 이들에 의해 평가된다. 각 인터뷰에 대한 패널 합의 점수뿐만 아니라 개별(평가자) mRS 점수(및 패널 평균)가 기록된다.

허혈성 뇌졸중 후 90일에서의 mRS 점수는 이 연구에서 시포니모드 효능을 측정하기 위한 일차 종점이다.

90일 mRS 점수는 INTERACT2(Anderson et al. 2013) 및 ENOS(ENOS Trial Investigators 2015) 시험을 포함한 많은 뇌졸중 연구에서 종점으로 사용되었다.

5.1.3 NIH 뇌졸중 척도(NIHSS)

미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)는 급성 뇌졸중의 신경학적 영향을 평가하기 위하여 가장 널리 사용되는 임상 도구이다(Lyden 2017). NIHSS는 개별 점수가 매겨진 13개의 항목으로 구성되며, 최대 종합 점수는 42이고, 점수가 높을수록 뇌졸중 중증도가 더 크다. NIHSS는 시험자 또는 연구 간호사가 관리한다. NIHSS 훈련 인증을 모니터링하고, 중앙에서 기록한다.

허혈성 뇌졸중 환자는 종종 뇌졸중 후 처음 며칠 이내에 혈전 확장 또는 재전색, 초기 경색의 진행, 경색된 뇌 조직 내에서의 출혈성 전환, 경색 영역의 부종 및 증가된 두개내압; 또는 이들 인자의 조합으로 인해 조기 신경학적 악화(END)를 경험한다.

대부분의 연구와 센터는 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)를 사용하여 허혈성 뇌졸중 후 END 기준을 정의하지만, 상이한 연구와 센터는 END를 2점 또는 4점의 증가로 정의하고, 뇌졸중 후 상이한 시간 창(24 내지 72시간) 내에서 발생하는 것으로 정의한다. 본 개시의 연구의 경우, END는 뇌졸중 후 초기 발생과 제7일 사이에 4점 이상의 NHISS 악화로 정의된다.

6. 안전성

6.1 심전도(ECG)

환자가 뇌졸중/집중 치료실에 있을 때 수 일 동안 모든 환자의 병상 모니터링을 통해 지속적인 심장 모니터링을 시행한다. 심장 모니터링은 투여 전 1시간부터, 최초 약물 투여 후 48시간까지 수행한다. 지속적인 심장 모니터링은 환자의 상태에 따라 사례별로 더 긴 기간 동안 수행된다. 표 4에 나타낸 시점에서 모든 환자에 대해 표준 12-리드 ECG를 수행한다.

심장 안전성 모니터링 데이터는 심장 리듬 평가(주로 서맥 부정맥, 예컨대 방실 차단 및 동휴지: 동휴지의 빈도 및 지속시간(> 2초) 및 심박수(HR) 평가에 사용된다.

7. 기타 평가

7.1 CYP2C9 유전자형 분석

CYP2C9 유전자형이 시포니모드 약동학에 영향을 미치는지를 결정하기 위하여 유전자형 분석을 수행한다.

7.2 액티그래피

뇌졸중 재활을 포함한 다양한 신경 및 근골격 장애에서 웨어러블 또는 외부 모니터링 방식의 액티그래피 사용이 증가하고 있으며, 직접적인 환자 피드백을 제공할 수 있거나 제공하지 않을 수 있는 웨어러블 장치가 기능적 이동성 및 재활 결과를 측정하는 데 점점 더 많이 사용되고 있다(Wang et al 2017). 액티그래피 장치는 손목 시계와 유사하며 가볍고 방수 기능이 있으며 며칠 동안 지속적으로 착용할 수 있다. 더 큰 감도로, 그리고 더욱 자연스러운(예를 들어, 가정) 환경에서 기능적 이동성을 측정하기 위하여, 환자에게 ICH 후 제14일, 제30일 및 제90일 경에 손목 착용식 액티그래피 장치가 장착된다.

8. 결과

위의 시포니모드 투여 요법, 즉, 매일 투여된 시포니모드로의 2주 치료(적정을 수반하는 7일의 i.v.에 이은 7일의 p.o.)는 위약과 비교하여 허혈성 뇌졸중 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS) 점수에 의해 측정된 전체적 기능을 개선하였다.

Claims (12)

1. 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서,
   (a) 최초 투여된 용량에서 출발하여 계산된 96시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 투여하는 단계로서, 이때
   (i) 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;
   (ii) 최초 용량 이후에 투여된 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;
   (iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮은 것인 단계; 그 후
   (b) 적어도 2일의 유지 기간 동안 유지 1일 용량의 시포니모드를 투여하는 단계로서, 이때
   (i) 유지 1일 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드인 것인, 단계
   를 포함하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.25 mg인 것인, 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (b)의 유지 1일 용량은 10 mg의 시포니모드인 것인, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 연속 용량이 증분만큼 증가되는 경우, 상기 증분은 수정 피보나치 수열에 의해 결정되며, 즉 주어진 용량은 두 개의 바로 전의 용량의 합 ± 40%, 예를 들어 ± 35%, 예를 들어 ± 30%, 예를 들어 ± 20%, 예컨대 약 ± 23%, 또는 예를 들어 ± 10%인 것인, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 5일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 제1 단계에서 정맥 내 투여에 의해, 그리고 제2 단계에서 경구 투여에 의해 이루어지는 것인, 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   (a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 정맥 내 투여하는 단계로서, 이때
   - 제1일에는 투여된 용량이, 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg이고;
   - 제2일에는 투여된 용량이, 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg인 것인, 단계; 및
   (b) 제3일부터 제7일까지 10 mg의 1일 유지 용량의 시포니모드를 정맥 내 투여하고; 선택적으로
   제8일 및 그 이후에는, 바람직하게는 제8일부터 제14일까지는 10 mg의 1일 유지 용량의 시포니모드를 경구 투여하는 단계; 및
   (c) 선택적으로 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지속적으로 모니터링하는 단계
   를 포함하는 것인, 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 시포니모드를 함유하는 농축물을 희석하여 직접 수득되고, 상기 농축물은
   (i) 액체 형태이고;
   (ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고;
   (iii) 7 wt.% 내지 13 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD); 완충제; 및 선택적으로 등장화제를 함유하는 것인, 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 시포니모드가 경구로 투여될 때, 시포니모드는 푸마르산과의 공결정 형태인 것인, 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중인 것인, 방법.
11. 제10항에 있어서, 뇌졸중은 급성 허혈성 뇌졸중(AIS)인 것인, 방법.
12. 뇌졸중, 바람직하게는 허혈성 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 전체적 기능을 개선하는 방법으로,
    (a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 96시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 투여하는 단계로서, 이때
    (i) 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;
    (ii) 최초 용량 이후에 투여된 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;
    (iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮은 것인 단계; 그 후
    (b) 적어도 2일의 유지 기간 동안 시포니모드의 유지 1일 용량이 투여되는데, 이때, 유지 1일 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드인 것인, 단계
    를 포함하는, 방법.

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