JP2021519349A - 幻覚とそれに関連する病態の治療のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、幻覚および/または幻覚関連症状の発症または進行を、それを必要とする被検体において治療、予防、および/または遅延させる方法を対象とする。一実施形態では、本発明が異常α−シヌクレイン(αS)病理と相関する幻覚および/または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防および/または遅延させる方法に関する。この方法は、1つ以上のアミノステロールまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を、必要とする被験体に投与する工程を包含する。幻覚の改善を達成するためにアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の投与が必要であるという本明細書中に記載される発見は、これらの化合物が経口送達される場合に乏しいバイオアベイラビリティーを有すると考えられるので、特に驚くべきことである。
幻覚は、外部刺激に基づかない5つの感覚(視覚、触覚、音、嗅覚、または味覚)のいずれかにおける、物体または事象の感覚的印象または知覚である。幻覚は、被験者が日常的な状況で正常に機能することを困難にすること、および睡眠障害を引き起こすことによって、自己または他者に害を及ぼすことによって、被験者の健康および生活に衰弱させる影響を及ぼし得る。幻覚の例としては、そこにいない誰かを「見る」(幻視)、他人が聞いていない声を「聞く」(幻聴)、あなたの足の上を這う何かを「感じる」(幻触)、「臭いがする」(嗅覚)、および「味覚」(味覚)が挙げられる。幻覚型の他の例としては、睡眠性幻覚(入眠時に起こる鮮やかな夢のような幻覚)、催眠性幻覚(覚醒時に起こる鮮やかな夢のような幻覚)、運動感覚性幻覚(体の動きの感覚を伴う幻覚)、体内で起こる身体的経験の知覚を含む幻覚、などがある。
幻覚は例えば、(a)脳腫瘍、(b)ナルコレプシーまたはREM睡眠行動障害(RBD)のような睡眠障害、または(c)後頭葉病変または側頭葉病変のような局所性脳病変などの神経学的障害によって引き起こされ得る。例示的な実施形態では、側頭葉病変が無月回、大脳脚、または黒質の病変であり得る。神経学的障害は例えば、(d)ウイルス性感染症によって引き起こされるような大脳皮質のびまん性の関与の結果であり得る。例えば、ウイルス感染症は、急性代謝性脳症、脳炎、および髄膜炎からなる群から選択することができる。別の実施形態では、大脳皮質のびまん性病変が大脳血管炎状態の結果である。例えば、脳血管炎状態は、自己免疫疾患、細菌またはウイルス感染、または全身性血管炎によって引き起こされ得る。例えば、自己免疫疾患は全身性エリテマトーデス(SLE)であり得る。
PDのような幻覚を引き起こす多くの神経疾患は腸神経系(ENS)内の毒性αS凝集体の形成と相関することが疑われる(Braakら、2003年)。迷走神経のような求心性神経を介したENSから中枢神経系(CNS)へのαS凝集体の正常な輸送の結果として(Holmqvistら、2014年; Svenssonら、2015年)、神経毒性凝集体は、脳幹およびより吻側構造内に漸進的に蓄積する。ENSにおけるαS凝集を阻害することにより、ENSおよびCNSのいずれにおいても神経疾患の継続過程が低下し(Phillipsら、2008年)、それによりαS病理異常に伴う幻覚にプラスの影響を及ぼす可能性がある。
幻覚と相関する、異常なαS病理、および/またはドーパミン作動性機能障害に関連する状態の例は本明細書に記載され、以下を含む、シナクレオパシー、神経疾患、心理的および/または行動障害、脳および全身の虚血性障害、および/または疾患を含むが、これらに限定されない。これらの病態には、例えば、シヌクレオパチー、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体を伴う認知症(DLB)、多系統萎縮症(MSA)、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、統合失調症、フリードライヒ失調症、血管性筋萎縮症、核上性麻痺、前頭側頭型認知症(FTD)、進行性核上性麻痺、グアデルーピアパーキンソニズム、脊髄小脳失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、REM睡眠行動障害(RBD)などの睡眠障害、うつ病、ダウン症候群、ゴーシェ病(GD)、クラッベ病(KD)、スフィンゴ糖脂質代謝に影響を及ぼすリソソーム病、ADHD、興奮、不安、焦燥、妄想および妄想、健忘、双極性障害、脱抑制、異常なモータおよび強迫行動、嗜癖、脳性麻痺、てんかん、加齢に伴う大うつ病性障害、および認知症などがある。
i.共核症
シヌクレイノパシー(α−シヌクレイノパシーとも呼ばれる)は、神経細胞およびグリアの選択的集団の細胞質におけるαS蛋白質の線維集合体の異常な蓄積を特徴とする神経変性疾患である。これらの疾患には、PD、DLB、純粋自律神経不全(PAF)、およびMSAがある。他のまれな疾患、例えば種々の神経軸索ジストロフィーもαS病理を有する。
iii. 筋委縮性側索硬化
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動ニューロン疾患(MND)、またはLou Gehrig病としても知られ、随意筋を制御するニューロンの死を引き起こす特異的疾患である。ALSの特徴は筋肉のこわばり、筋肉の攣縮、筋肉の大きさが小さくなることで徐々に脱力が悪化する。その結果、話すこと、飲みこむこと、最終的には呼吸が困難になる。原因は90%〜95%の症例では不明である。残りの5〜10%の症例は遺伝性である。その根底にある機序には、上位および下位の両方の運動ニューロンの損傷が関与している。ALSの治療法は知られていない。この病気はどの年代の人にも発症するが、通常は60歳前後から始まり、50歳前後の遺伝性の場合も発症する。発症から死亡までの平均生存期間は2〜4年であるが、約10%は10年以上生存する。
ハンチントン病(HD)は、欠陥遺伝子によって引き起こされる進行性の脳障害である。この病気は脳の中心部に変化を引き起こし、動き、気分、思考能力に影響を及ぼす。HDは、ヒトの全遺伝暗号をもつ23本のヒト染色体の1つである4番染色体上の1つの欠損遺伝子によって引き起こされる進行性の脳疾患である。この欠陥は「優性」であり、ハンチントン病の親から遺伝する人はだれでも、やがてこの病気を発症することになる。
統合失調症は慢性進行性疾患であり、白質と灰白質の両方に起源として脳の構造的変化を有する。これらの変化は、皮質領域、特に言語処理に関する臨床症状の発症前に始まる可能性が高い。その後、進行性の脳室拡大により検出できる。現在の磁気共鳴イメージング(MRI)技術は皮質萎縮および言語処理異常の初期変化を検出するための貴重なツールを提供することができ、それは、誰が統合失調症を発症するかを予測するかもしれない。統合失調症の幻覚症状には幻覚がある。Llorcaら、2016年(「統合失調症患者において、幻覚は幻覚症状であり、聴覚症状はより頻繁であると記載されている」)。
多発性硬化症(MS)は、脳や脊髄の神経細胞の断熱性被膜が損傷を受ける脱髄性疾患である。この損傷は神経系の一部の意思疎通能力を破壊し、身体的、精神的、時には精神的な問題を含む一連の徴候および症状をもたらす。具体的な症状としては、二重視、片眼の失明、筋力低下、感覚障害、協調運動障害などがある。MSはいくつかの病型をとり、新たな症状は孤発性発作(再発型)に生じるか、経時的に増大する(進行型)のいずれかである。発作の間、症状は完全に消失することがあるが、特に病気が進行することにつれて、永続的な神経学的問題が残ることが多い。MSの治療法は知られておらず、平均余命は非罹患集団よりも5〜10年低い。MSは中枢神経系を侵す最も一般的な免疫介在性疾患である。2015年には約230万人が世界的に罹患し、2015年には約18,900人がMSで死亡し、1990年の12,000人から増加した。
進行性核上性麻痺(PSP)は、Steele−Richardson−Olszewski症候群とも呼ばれ、歩行、バランスおよび眼球運動に重篤な問題を引き起こす脳障害である。この病気は、体の動きや思考を制御している脳の領域の細胞が悪化することによって起こる。PSPの治療法は知られておらず、管理は主に支援的である。幻視(VH)はパーキンソン病(PD)およびレビー小体を伴う認知症(DLB)でよく起こるが、頻度は低いが、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症および皮質基底核変性症候群のようなパーキンソン症候群の他の神経変性原因で報告される(K.Bertram and D.Williams、2012年)。PSPは散発性の神経変性疾患と考えられており、偶然発症するものである。脳内のタウ蛋白質の蓄積は、細胞損傷を引き起こすため、ニューロンの正常な機能に影響を及ぼす。PSPはADや他の前頭側頭脳障害と同様にタウオパシーと考えられている。他の研究者らは、タウおよびαSがin vitroおよびin vivoで互いに線維化および溶解性を促進すると報告しているので、PSPにおけるタウタンパク質の蓄積は重要である。これは、タウとαSとの間の相互作用が神経変性の発生および広がりに必須の有害なフィードフォワードループを形成することを示唆する(Moussaudら、2014年)。
i. 睡眠障害
睡眠障害および/または睡眠の断片化と、特に高齢者における幻覚の存在との間に相関関係があることが研究により明らかにされている。催眠幻覚とは起床時に起こる幻覚を指し、睡眠幻覚とは入眠時に起こる幻覚を指す。睡眠時幻覚は、パーキンソン病や統合失調症が原因で起こることがある。幻覚が始まることは、睡眠不足のより一般的な症状の一つである。
自閉症、または自閉症スペクトル障害(ASD)は、社会的技能、反復行動、言語および非言語コミュニケーションを伴う課題、ならびに独特の強さおよび差異を特徴とする一連の状態を指す。自閉症には多くの種類があり、遺伝的影響と環境的影響の異なる組み合わせによって引き起こされる。最近の報告では、幻覚は自閉症の成人では異常に多いと指摘されている(E.Milne、2017年)。
うつ病はしばしば異常なαS病理と関連し、この病態は幻覚ならびに幻覚関連症状とも相関しうる。さらに、うつ病性障害は、注意(集中)、記憶(学習)、意思決定(判断)を含む複数の認知領域における問題と関連している(E.Rubin、2016年)。
そ
本発明の方法および組成物はまた、幻覚が異常なα−シヌクレイン(αS)病理と相関し、かつ/またはドーパミン作動性機能不全と相関し、その場合、幻覚が脳または全身虚血性障害とも相関している、幻覚および/または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防、および/または遅延させるのに有用であり得る。
多種多様な疾患によって引き起こされる幻覚を治療するための現在の治療法は、一般的に薬物療法を含む。残念ながら、これらの治療に使用される薬物の多くは、重大かつ有害な副作用を有する。
本開示は、アミノステロールを使用する幻覚の治療の例を提供する。実施例4では、PDおよび幻覚に罹患している患者を、スクアラミン1日75mgから開始して治療した。投与量が増えるにつれて、患者は、幻覚の頻度が少ないと報告した。スクアラミンを125mgに増量したところ、幻覚は完全に消失した。175mgに増量し、175mg/日でさらに1〜2週間維持した後、中止した。患者は治療中止後さらに30日間、幻覚消失を維持した。実施例2および3は、同様の結果を有する同様の患者における同様の治療に向けられている。また、実施例4の患者はレム行動障害(RBD)に罹患し、スクアラミン治療によりRBD症状が改善するのが観察された。
本出願は、アミノステロールを使用する幻覚の治療および予防のための方法を提供する。したがって、一態様では幻覚および/または関連症状の発症または進行を治療、予防および/または遅延させる方法が提供され、この方法は幻覚を患っているか、または幻覚に潜在的に感受性である被検体を選択することと、治療有効量の少なくとも1つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を被検体に投与することとを含む。
一実施形態では本出願が年齢、サイズ、または体重に依存せず、むしろ個別に較正される被検体における幻覚および/または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防および/または遅延させるのに有用なアミノステロール組成物の「固定用量」を決定する方法の驚くべき発見に関する。一実施形態では幻覚が異常なαS病理学および/または機能不全DA神経伝達および/またはドーパミン作動性機能不全と相関する。この方法によって得られる「固定用量」が幻覚および/または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防および/または遅延させるのに非常に有効な結果をもたらす。
「固定されたアミノステロール用量」は治療的に有効であり、本明細書では「固定された漸増アミノステロール用量」とも呼ばれ、各被験者について、幻覚および/または幻覚関連症状の改善のための開始用量および閾値を確立することによって決定され、特定の被験者についてアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量を決定した後、次いで、幻覚および/または幻覚関連症状の所望の改善が達成されるまで、アミノステロール用量は一定の時間隔にわたって一定した量だけ漸増され、このアミノステロール用量はその特定の幻覚関連症状についてのその特定の被験者についての「固定された漸増アミノステロール用量」である。
アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の「固定」用量は、上昇したアミノステロール用量がある期間にわたって幻覚または幻覚関連症状に及ぼす効果に基づいて決定される。評価できる測定可能な幻覚関連症状には、例えば、(a)幻覚頻度、持続時間、感覚強度、複雑性、制御性、否定的内容の量、幻覚に伴う否定的情動の頻度、および慢性からなる群から選択されるシカゴ幻覚評価ツール(CHAT)からの症状;(b)発症および経過、数、量、トーン、場所からなる群から選択される精神衛生研究所の異常知覚スケジュール(MUPS)からの症状;(c)幻聴;(d)幻嗅;(e)幻触;(f)幻視;(g)幻味;(h)妄想;(i)固有感覚幻覚;(j)平衡感覚幻覚;(k)侵害受容性幻覚;(l)幻温;(m)幻聴;(n)非聴覚性指令幻覚;(o)精神病;(p)幻脚症;(q)せん妄;(r)認知症;(s)神経変性疾患;(t) 神経変性;(u)てんかん(v):痙攣;(w)片頭痛;(x)例えばIQスコアによって、または記憶もしくは認知機能検査によって決定される認知障害;(y)便秘;(z)うつ病;(aa)睡眠問題または睡眠障害;または(bb)胃腸障害がある。症状は本明細書中に詳述されるように、臨床的に認識されるスケールまたはツールを使用して測定され得る。
幻覚を定量的および定性的に診断および/または測定するための様々な当技術分野で受け入れられている方法が現在存在する。したがって、いくつかの実施形態において、(a)幻覚および/または関連症状のプラスの影響および/または進行はシカゴ幻覚評価ツール(CHAT)、精神病症状評価尺度(PSYRATS)、聴覚幻聴評価尺度(AHRS)、統合失調症音声質問票のためのハミルトン(Hamilton)プログラム(CAHQ)、精神衛生研究所異常知覚スケジュール(MUPS)、陽性および陰性症候群尺度(PANSS)、ラウナイ−スレード幻覚尺度(LSHS)、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度(CAPS)からなる群から選択される1つ以上の技術によって定量的または定性的に測定される 知覚異常(SIAPA)を評価するための構造化面接;および/または(b)幻覚の進行または発症および/または関連症状の進行は、医学的に認識された手法により測定されると、約5%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%遅延され、停止され、または逆転される。また、本発明の方法は、被験者が幻聴を起こさないようにすることもできる。
(1) マイアミ大学パーキンソン病幻覚質問票(UM−PDHQ);
(2) 統一パーキンソン病評価尺度(UPSRS)セクション1.2(幻覚と精神病);および
(3) 直接質問。
アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の投薬量を決定するためのマーカーとして使用され得る幻覚の症状は本明細書中に記載され、いくつかの症状は以下により詳細に記載される。
しばしば厳密には消化器症状として否定されるが、便秘はENS変性が後のCNS変性の指標となりうる程度では神経変性疾患の早期指標であると考えられている。実際、理論に束縛されているわけではないが、幻覚のある患者では便秘が観察される。したがって、本明細書に開示される方法の実施形態は、幻覚および神経変性に関連する症状である便秘の治療、または便秘に関連する基礎的幻覚誘発障害の治療および/または予防に関する。
(1) 便秘のRome−IV基準(7基準、便秘の診断には以下の2つ以上が必要である:(i)排便の少なくとも25%の間にいきみがある、(ii)排便の少なくとも25%にしこりまたは硬い便がある、(iii)排便の少なくとも25%に排便の不完全な排泄の感覚がある、(iv)排便の少なくとも25%に肛門直腸閉塞/閉塞の感覚がある、(v)排便の少なくとも25%を容易にするための手操作、(vi)1週間に3回未満の排便、(vii)緩下剤を使用せずに軟便が存在することはまれである);
(2) 便秘−排出の容易さの尺度(1〜7、7=失禁、4=正常、1=手動摘便);
(3) 便の特徴(便の硬さの評価は腸の運動性の妥当性が確認されている代用指標である)および便の記録を分類する患者に優しい手段であるブリストル便図;
(4) 統一パーキンソン病評価尺度(UPSRS)、1.11節(便秘の問題点);
(5) 便秘症状の患者評価(PAC−SYM);および
(6) 便秘QOL(生活の質)の患者評価(PAC−QOL)。
幻覚に関連する別の症状はうつ病である。臨床的うつ病は、正常な悲しみまたは悲しみを超える悲しい暗い気分を特徴とする。大うつ病は少なくとも2週間連続して持続し、日常活動を中断するほど重度である他の症状とともに悲しみまたは無感情の期間である。抑うつ事象は、否定的な思考、気分、および行動だけでなく、身体機能の特定の変化(食事、睡眠、活力、および性的活動、ならびに潜在的に発症する疼痛または疼痛など)も特徴とする。10人に1人が生涯にうつ病を患う。医師はうつ病を臨床的に診断する。うつ病の臨床検査やX線検査はない。
(1) ベックうつ病インベントリー(BDI−II);
(2) 統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)、セクション1.3(抑うつ気分)、1.4(不安気分)、1.5(無感情)、1.13(疲労);および
(3) パーキンソン病疲労尺度(PFS−16)。
本明細書中に記載されるように、本発明は、幻覚および/または幻覚関連症状の発症または進行を、それを必要とする被験体において治療、予防および/または遅延させる方法に関する。この方法は、治療有効量の1つ以上のアミノステロールまたはその薬学的に等価な誘導体もしくは塩を、必要とする被験体に投与する工程を包含する。「それを必要とする対象」とは、幻覚に罹患しているか、または幻覚に罹患する危険性があるヒトである。アミノステロールを投与することによって、幻覚を治療および/または予防することができる。
Xは、3β−H2N−(CH2)4−NH−(CH2)3−NH−または3α−H2N−(CH2)4−NH−(CH2)3−NH−;
Yは、20R−CH3;Zは7αまたは7β−OHである。
本明細書中に開示される「固定用量」は経口または鼻腔内送達、注射(IP、IV、またはIM)、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、任意の適切な投与経路を介して投与され得ることが理解される。
E.構成要素
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物が水性担体、緩衝液、および/または希釈剤などの1つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む。
開示されたアミノステロールの投与には、様々な製剤を使用することができる。製剤は単位剤型において好都合に提供してよく、そして製剤の当該分野で良く知られている何れかの方法により製造してよい。任意の薬学的に許容される投薬形態が、本発明の方法において使用され得る。例えば、組成物は、液体分散体、ゲル、エーロゾル、凍結乾燥製剤、錠剤、またはカプセルからなる群から選択される剤形に製剤化することができる。いくつかの実施形態において、アミノステロールは、制御放出製剤、高速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動放出製剤、および混合即時放出および制御放出製剤からなる群から選択される剤形に組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、剤形が前述の製剤オプションの組み合わせ(例えば、放出制御錠剤)を含んでもよい。
G.例示的な投与量および投与レジメン
効果的な投与法は、幻覚の減少を観察するのに必要な用量に基づいて、臨床的に確立することもできる。
本発明のアミノステロール製剤または組成物は、説明書または添付文書とともに、一緒に包装されてもよいし、またはキットに含まれてもよい。そのような使用説明書又は添付文書は、アミノステロールまたはその誘導体若しくは塩の有効期間を考慮して、時間、温度及び光のような推奨される貯蔵条件に対処することができる。そのような説明書または添付文書はまた、管理された病院、診療所、またはオフィス状態以外の、現場での使用を必要とし得る製剤の貯蔵の容易さなど、アミノステロールまたはその誘導体もしくは塩の特定の利点に対処し得る。
開示された組成物は、哺乳類動物を含むヒトおよび非ヒト動物、ならびにヒトの子供および成体を含む未成熟および成熟動物を含む、一連の被験体を治療するために使用され得る。治療されるべきヒト被験体は、乳児、幼児、学齢の子供、十代、若年成人、成人、または高齢の患者であり得る。
「固定用量」により治療する方法
本開示の局面は、本明細書中に開示されるようなアミノステロールの「固定用量」の投与による幻覚および/または幻覚関連状態の発症または進行を治療、予防および/または遅延させる方法に関する。幻覚は異常なα−シヌクレイン(αS)病理と相関し得る。あるいは、幻覚はドーパミン作動性機能不全としても知られる、相関する機能不全性DA神経伝達である可能性がある。
幻覚は、外部刺激に基づかない5つの感覚(視覚、触覚、音、嗅覚、または味覚)のいずれかにおける、物体または事象の感覚的印象または知覚である。幻覚の例としては、そこにいない誰かを「見る」(幻視)、「他人が聞いていない声を聞く」(幻聴)、あなたの足を這いあがる「何かを感じる」(幻触)、「においがする」(嗅覚)、および「味覚」(味覚)が挙げられる。幻覚型の他の例としては、睡眠性幻覚(入眠時に起こる鮮やかな夢のような幻覚)、催眠性幻覚(覚醒時に起こる鮮やかな夢のような幻覚)、運動感覚性幻覚(体の動きの感覚を伴う幻覚)、体内で起こる身体的経験の知覚を含む幻覚、などがある。
本発明の方法および組成物は、異常なαS病理学および/または機能不全DA神経伝達と相関する幻覚の発症または進行を治療、予防および/または遅延させるのに有用であり得、ここで、基礎となる幻覚関連状態は、神経変性疾患または神経障害である。このような神経変性疾患または神経学的障害の例としては、PD、AD、LBD、FTD、核上性麻痺、MSA、パーキンソニズム、ALS、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、MS、脊髄性筋萎縮症、進行性核麻痺、加齢に関連する変性過程、加齢の認知症、グアデループパーパーキンソニズム、脊髄小脳失調症、および血管性認知症が挙げられるが、これらに限定されない。
PDはADに次いで多い加齢性神経変性疾患である(Reeveら、2014年)。PDは60歳以上の人口の1%以上が罹患しており、米国では500,000人以上に等しいが、85歳以上の人ではこの有病率は5%に達し、加齢がこの疾患の発症リスクに及ぼす影響が強調される(同著者)。
(1) 総UPDRSスコアはベースライン時64.4、固定用量期間終了時60.6、休薬期間終了時55.7であり、同様に、UPDRSの運動成分はベースライン時35.3から固定用量終了時33.3に改善し、休薬終了時30.2に改善した。運動症状および非運動症状の総合評価であるUPDRSスコアは、有意な改善を示した。改善は、運動構成要素においても見られた。運動成分の改善は、2週間の休薬期間中、すなわち治験薬非投与時に改善が持続したことから(表12)、胃運動の改善及びドーパミン作動薬の吸収増加による可能性は低いと考える。
(2) BDI−II(うつ病)はベースラインの10.9から治療中は9.9、休薬時は8.7に低下した。
(3) PDHQ(幻覚)はベースライン時の1.3から、治療中は1.8に、休薬中は0.9に改善した。幻覚はベースライン時に5例、妄想は1例に報告された。幻覚、妄想ともに治療中に6例中5例で改善または消失し、アミノステロール治療中止後4週間は再発しなかったのが1例、2週間は再発した。1例では、175mgで結腸運動促進用量に達していないにもかかわらず、100mgで幻覚は消失した。
(4) レム行動障害(RBD)と睡眠に改善が見られた。RBDと総睡眠時間も用量依存的に漸次改善した。睡眠日誌に報告された腕または脚の振戦の頻度は、ベースラインの2.2エピソード/週から最大用量の0に漸減した。総睡眠時間はベースラインの7.1時間から250mgで8.4時間に漸増し、125mgを超えるとベースラインよりも一貫して高かった(図6−8)。
異常な瘁|シヌクレイン(痰r)病理、および/またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全のDA神経伝達と相関する他の幻覚関連の状態または障害は、セクションI.B.に記載され、例えば、AD、MSA、および統合失調症を含む。
理論に束縛されることを望むものではないが、統合失調症患者への治療的に有効な固定用量のアミノステロール組成物の投与は、統合失調症に関連する幻覚関連症状を処置および/または予防し得ることが理論化される。いくつかの実施形態では、投与は経口であってもよく、ENSにおける吸収をもたらす。いくつかの実施形態では、投与は鼻腔内であってもよく、その結果、神経発生が刺激され、統合失調症被験者に特徴的な脳組織の喪失にプラスの影響を及ぼす。
本発明の方法および組成物はまた、基礎疾患が他の様々な神経変性疾患であるドーパミン作動性機能不全としても知られる、異常な瘁|シヌクレイン(痰r)病理、および/または機能不全のDA神経伝達と相関する幻覚の発症または進行を治療、予防、および/または遅らせるのに有用であり得る。例は、先にセクションI.B.において示し、限定されるものではないが、ハンチントン病(HD)、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、血管性認知症、多発梗塞性認知症(MID)および血管性認知障害(VCI)としても知られる、ALS、MS、SMA、およびフリードライヒ失調が挙げられる。
本発明の方法および組成物はまた、異常な痰r病理、および/またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全DA神経伝達と相関する幻覚の発症または進行を治療、予防、および/または遅延させるのに有用であり得、ここで、基礎状態は、心理的または行動的障害である。例は以下と同様にセクションI.B.で先に示し、限定されるものではないが、激越、不安、せん妄、易刺激性、錯覚および妄想、健忘、自閉症、無気力、双極性障害、脱抑制、異常運動および強迫行動、または睡眠障害を含む。
睡眠障害は幻覚を伴うことがある。正常な睡眠は多くの器官系が適切に機能するために極めて重要であり、その中で最も重要なのは脳である。正常な睡眠パターンの乱れは、正常な加齢過程と密接に関連しており、記憶の沈着および硬化の障害、ならびに神経発達、神経感情および神経変性障害の発生と関連している。24時間ごとに起こる睡眠と覚醒の交互パターンは概日リズムとして知られている。リズムは、視床下部に位置する視交叉上核(SCN)として知られる存在である「ツァイトゲーバー」(時間設定器)によって設定され、SCNは通常、外部の明暗周期によって「同調」または同期される。外界の明暗と、それにSCNによって同期化された睡眠覚醒周期との関係は、消化管で発して視床下部に中継される神経信号によって空腹の時期に乗り越えることができる。概日睡眠−覚醒サイクルはまた、1つの時間帯から別の時間帯への移動(ジェットラグ)の間に生じる非同期化のような、外部の明暗サイクルの変化に応答してシフトすることができる。このような状況下では、SCNが外部明暗サイクルと再同期されるまで、漸進的な調整が行われる。同様の「移相」および調整は、夜勤労働者においても起こる。
(1) 睡眠日記(参加者は研究全体を通して毎日睡眠日記を記入し、日記は、就寝時間および睡眠までの推定時間ならびに夜間の覚醒時間および持続時間を含む);
(2) Iボタン温度評価。Iボタンは温度を測定し、結果を保護されたメモリセクションに記録する、小型で頑丈な自己充足システムである。Thermochron I-Button DS1921H (Maxim Integrated、Dallas、TX)が皮膚温度測定に使用された。Iボタンは10分毎にサンプリングするようにプログラムされ、ベルクロ(登録商標)を使用して両面綿スポーツリストバンドに取り付けられ、Iボタンのセンサー面は利き手の橈骨動脈上の手首の内側の上に配置された。被験者は必要に応じて(すなわち、バスまたはシャワーを有するために)データロガーを取り外し、交換した。睡眠研究における皮膚温度評価の価値は、増加した皮膚血流から生じる内因性皮膚温暖化が睡眠傾向に機能的に関連することである。収集したデータから、メソール、増幅、アクロフェーズ(ピーク気温時)、レイライト検定(日間の安定性の指標)、平均波形を計算した;
(3) 統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)、セクション1.7(睡眠の問題)、1.8(日中の眠気)および1.13(疲労);
(4) パーキンソン病疲労尺度(PFS−16);
(5) レム睡眠行動障害スクリーニング質問票;および
(6) パーキンソン病睡眠尺度。
幻覚に関連する別の症状は認知障害である。軽度の認知障害(MCI)を含む認知障害は、同じ年齢の正常な被験体と比較して、被験体によって示される記憶または思考の問題の増加を特徴とする。65歳以上の人の約15〜20%がMCIを有し、MCIは特にパーキンソン病(PD)のような神経変性疾患またはシヌクレオパチーと関連している。2002年、米国では70歳以上の推定540万人(22.%)が認知症を伴わない認知障害を有していた(Plassmanら、2009年)。
(1) ミニメンタルステート試験(MMSE);
(2) Trail Making Test (TMT)パートAおよびパートB;ならびに
統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)、セクション1.1(認知障害)。
ベースライン時、および固定用量および休薬期間終了時に実施例4について評価を行い、認知症状に関して分析を行った。結果は、総UPDRSスコアがベースラインで64.4、固定用量期間の終わりで60.6、休薬期間の終わりで55.7(13.5%改善)であったことを示した。UPDRSのパート1(セクション1.1:認知障害を含む)では、ベースライン時の平均スコアが11.6、アミノステロール投与量の固定平均スコアが10.6、休薬の平均スコアが9.5であり、ほぼ20%の改善が認められた(UPDRS認知障害は1=軽度改善から4=重度障害まで評価されるため、スコアが低いほど認知機能が良好であることと相関する)。さらに、MMSEはベースライン時の28.4から治療中は28.7に、休薬中は29.3に改善した(MMSEは総可能スコアが30であり、スコアが高いほど認知機能が良好であることと相関していた)。便関連指標とは異なり、多くのCNS症状の改善は休薬期間中も持続した。
本発明の方法および組成物は、また、幻覚および/または幻覚関連症状の発症または進行を処置、予防および/または遅延させるのに有用であり得、ここで、幻覚は異常な瘁|S病理と相関し、そして/またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全DA神経伝達と相関し、そして幻覚はまた、脳または全身虚血障害と相関する。
いくつかの実施形態において、一般的な虚血性障害は、高血圧、高コレステロール、心筋梗塞、心不全、心不全、うっ血性心不全、心筋炎、心膜炎、心筋炎、冠動脈心疾患、狭心症、先天性心疾患、ショック、四肢の虚血、腎動脈の狭窄、糖尿病性網膜症、マラリアに関連する血栓症、人工心臓弁、貧血、脾機能亢進症候群、肺気腫、肺線維症、または肺水腫を含む。
本発明の方法はさらに、相加的または相乗的効果のいずれかを達成するために、少なくとも1つの追加の活性剤と組み合わせてアミノステロールを投与することを含むことができる。このような追加の薬剤は同時に、混合物として、別々に、同時に、または同時に、および別々に、および連続してからなる群から選択される方法を介して投与することができる。
幻覚またはうつ病に関連する関連症状の発症または進行を処置、予防および/または遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、うつ病を処置するために一般に使用される薬物と同時投与または組み合わせることができる。これらには、シタロプラム(Celexa(登録商標)、Cipramil(登録商標))、エスシタロプラム(Lexapro(登録商標)、Cipralex(登録商標))、パロキセチン(Paxil(登録商標)、Seroxat(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、フルボキサミン(Luvox(登録商標)、Faverin(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標)、Lustral(登録商標))、インダルピン(Upstene(登録商標))、ジメリディン(Normud) (登録商標)、Zelmid(登録商標))などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI);デスベンラファキシン(Pristiq(登録商標))、デュロキセチン(Cymbalta(登録商標))、レボミルナシプラン(Fetzima(登録商標))、ミルナシプラン(Ixel(登録商標)、Savella(登録商標))、ベンラファクシン(Effexor(登録商標))などのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI);ビラゾドン(Viibryd(登録商標))、ボルチオキセチン(Trintellix(登録商標))などのセロトニン調節薬および刺激薬(SMS);ネファゾドン(Dutonin(登録商標)、Nefadar(登録商標)、Serzone(登録商標))、エトペリドンなどのセロトニン拮抗薬および再取り込み阻害薬、レボキセチン(Edronax(登録商標))、テニルオキサジン(Lucelan(登録商標)、Metatone(登録商標))、ビロキサジン(Strattera(登録商標))などのノルエピネフリン再取り込み阻害薬;ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、アミネプチン(Survector(登録商標)、Maneon(登録商標))、ノミフェンシン(Merital(登録商標)、Alival(登録商標))、メチルフェニデート(Ritalin(登録商標)、Concerta(登録商標))、リスデクサムフェタミン(Vyvansel(登録商標))などのノルエピネフリン再取り込み阻害薬;アサミトリプチリン(Elavil(登録商標)、Endep(登録商標))、アミトリプチリンオキシド(Amioxid(登録商標)、Ambivalon(登録商標)、Equilibrin(登録商標))、クロミプラミド(Anafranil)、クロミプラミン(_Hlk53738910Anafranil_Hlk53738910(登録商標))、デシプラミン(Norpramin(登録商標)、Pertofrane(登録商標))、ジベンゼピン(Noveril(登録商標)、Victoril(登録商標))、ジメタクリン(Istonil(登録商標)、Prothiaden(登録商標))、ドスレピン(Adapin(登録商標)、Sinequan(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ロフェプラミン(Lomont(登録商標)、Gamanil(登録商標))、メリトラセン(Dixeran(登録商標)、Melixeran(登録商標)、Trausabun(登録商標))、ニトロキサゼピン(Sintami(登録商標)、ノルトリプチリン(Agedal(登録商標)、Elrononl(登録商標)、Nogedal(登録商標)パメロール(登録商標)、ノキシプチリン(Agedal(登録商標)、Elronon(登録商標)、Nogedal(登録商標))、エロノン(登録商標))、オピプラモール(インシドン(登録商標))、ピポフェジン(Azafen(登録商標)/Azaphen(登録商標))、プロトリプチリン(Vivactil(登録商標))、トリミプラミン(Surmontil(登録商標))、ブトリプチリン(Evadyne(登録商標))、デミペキシチン(Deparon(登録商標)、Tinoran(登録商標)、Phtorazisin(登録商標))、イミプラミノキシド(Imiprex(登録商標)、Elepsin(登録商標))、イブリンドール(Prondol(登録商標)、Galatur(登録商標)、Tertran(登録商標))、メタプラミン(Timaxel(登録商標))、プロピゼピン(Depressin(登録商標)、Vagran(登録商標))、キヌプラミン(Kinupril(登録商標)、 Kevopril(登録商標))、チアゼシム(Altinil(登録商標))、トフェナシン(Elamol(登録商標)、Tofacine(登録商標))、アミネプチン(Survector(登録商標)、Maneon(登録商標))、チアネプチン(Stablon(登録商標)、Coaxil(登録商標))などの三環系抗うつ薬;アモキサピン(Asendin(登録商標))、マプロチリン(Ludiomil(登録商標))、ミアンセリン(Bolvidon(登録商標)、Norval(登録商標)、Tolvon(登録商標))、ミルタザピン(Remeron(登録商標))、セチプチリン(Tecipul(登録商標))、ミアセリン、ミルタザピン、セプティリンなどの四環系抗うつ薬;イソカルボキサジド(Marplan(登録商標))、フェネルジン(Nardil(登録商標))、トラニルシプロミン((Parnate(登録商標))、ベンモキシン(Neuralex(登録商標))、イプロクロジド(Sursum(登録商標))、イプロニアジド(Marsilid(登録商標))、メバナジン(Actomol(登録商標))、ニアラミド(Niamid(登録商標))、オクタモキシン(Ximaol(登録商標))、フェニプラジン(Catron(登録商標))、フェノキシプロパジン(Drazine(登録商標))、ピブヒドラジン(Tersavid(登録商標))、サフラジン(Safra(登録商標))、セレギリン(Eldepryl(登録商標)、Zelapar(登録商標)、Emsam(登録商標))、カロキサゾン(Surodil(登録商標)、Timostenil(登録商標))、メトラリンドール(Inkazan(登録商標))、モクロベミド(Aurorix(登録商標)、Manerix(登録商標))、ピルリンドール(Pirazidol(登録商標))、トロキサトン(Humoryl(登録商標))、エプロベミド(Befol(登録商標)、Brantur(登録商標)、Cantor(登録商標))、ビフェメラン(Alnert,(登録商標)、Celeport(登録商標)などのモノアミン酸化酵素阻害薬;アミスルプリド(Solian(登録商標))、ルラシドン(Latuda(登録商標))、クエチアピン(Seroquel(登録商標))などの非定型抗精神病薬;およびケタミン(Ketalar(登録商標))などのN−メチルD−アスパラギン酸(NMDA)拮抗薬からなる群から選択され得る。
以下の定義は、本明細書を通して使用される特定の用語の理解を容易にするために提供される。
本実施例の目的は、アミノステロールを経口投与したパーキンソン病患者における幻覚の治療の有効性を評価することであった。
本実施例の目的は、アミノステロールを経口投与したパーキンソン病患者における幻覚の治療の有効性を評価することであった。
本実施例の目的は、アミノステロールを経口投与したパーキンソン病患者における幻覚の治療の有効性を評価することであった。
本実施例は、臨床試験環境におけるパーキンソン病(PD)の症状を治療および/または予防する例示的な方法を記載する。
(1)疼痛および腫脹の数値評価尺度(0〜10の尺度、0=疼痛なし、10=これまでに経験した最悪の疼痛);
(2)便秘のRome−IV基準(7基準、便秘の診断には以下の2つ以上が必要である:(i)排便の少なくとも25%の間にいきみがある、(ii)排便の少なくとも25%にしこりまたは硬い便がある、(iii)排便の少なくとも25%に排便の不完全な排泄の感覚がある、(iv)排便の少なくとも25%に肛門直腸閉塞/閉塞の感覚がある、(v)排便の少なくとも25%を容易にするための手操作、(vi)1週間に3回未満の排便、(vii)緩下剤を使用せずに軟便が存在することはまれである);
(3)便秘−排出の容易さの尺度(1〜7、7=失禁、4=正常、1=手動摘便);
(4)便の特徴(便の硬さの評価は腸の運動性の妥当性が確認されている代理指標である)および便日誌を分類する患者に優しい手段であるブリストル便図;
(5)睡眠日記(参加者は研究全体を通して毎日睡眠日記を記入し、日記は、就寝時間および睡眠までの推定時間ならびに夜間の覚醒時間および持続時間を含む);
(6)Iボタン温度評価。Iボタンは温度を測定し、結果を保護されたメモリセクションに記録する、小型で頑丈な自己充足システムである。Thermochron I-Button DS1921H (Maxim Integrated、Dallas、TX)を皮膚温度測定に使用した。Iボタンは10分毎にサンプリングするようにプログラムされ、ベルクロ(登録商標)を使用して両面綿スポーツリストバンドに取り付けられ、Iボタンのセンサー面は利き手の橈骨動脈上の手首の内側の上に配置された。被験者は必要に応じて(すなわち、バスまたはシャワーを有するために)データロガーを取り外し、交換した。睡眠研究における皮膚温度評価の価値は、増加した皮膚血流から生じる内因性皮膚温暖化が睡眠傾向に機能的に関連することである。収集したデータから、メサー、振幅、アクロフェーズ(ピーク温度の時間)、レイライト検定(日間安定性の指標)、平均波形を計算する。);
(7)非運動症状質問票(NMSQ);
(8)ベックうつ病インベントリー(BDI−II);
(9)統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)は、4つのサブスケール(Part I=非運動性日常生活体験側面(nM-EDL)(1.1認知障害、1.2幻覚および精神病、1.3抑うつ気分、Part II =運動性日常生活体験側面(M−EDL)、Part III =運動検査、およびPart IV =運動合併症)の42項目からなる;
(10)ミニメンタルステート試験(MMSE);
(11)Trail Making Test (TMT)パート A および B;
(12)マイアミ大学パーキンソン病幻覚質問票(UM−PDHQ);
(13)パーキンソン病疲労尺度(PFS−16);
(14)便秘症状の患者評価(PAC−SYM);
(15)期待クオリティ・オブ・ライフ(PAC−QOL)の患者評価;
(16)レム睡眠行動障害スクリーニング質問票;
(17)パーキンソン病睡眠尺度。
ベースライン時および固定用量および休薬期間終了時に評価を行った。公表された手順(Sarabia ら、2008)に従って、手首の皮膚温度を連続的にモニターすることによって、概日系状態を評価した(Thermochron iButton DS1921H; Maxim、Dallas)。
これらのデータに基づき、in vitroで膜から痰rを置換できる化合物であるスクアラミン(ENT−01)の投与は、in vivoで神経毒性痰r凝集体の形成を減少させ、PDおよび便秘患者の消化管運動を刺激すると考えられている。便秘の重症度とともに運動促進反応を達成するのに必要な用量が増加するという観察は、神経機能を妨げる痰rの負荷が大きいほど、正常な腸機能を回復するのに必要なスクアラミン(ENT−01)の用量が高いという仮説を支持している。
CSBMは治療期間中に両群で増加し、無作為化期間中治療群で高値を維持したが、プラセボ群ではベースライン値に低下した。
有効用量は75mg〜250mgの範囲であり、85%の患者がこの範囲内で奏効した。この用量はベースライン時の便秘の重症度と正の相関を示し、PDにおける消化管運動障害はENSにおける痰rの進行性蓄積に起因し、スクアラミン(ENT−01)は痰rを置換し腸ニューロンを刺激することによりニューロン機能を回復できるという仮説と一致した。これらの結果は、PDにおけるENSが不可逆的に損傷されず、正常な機能に回復され得ることを実証する。
認知機能(MMSEスコア)、幻覚、レム行動障害(RBD)および睡眠においても改善が見られた。登録された患者のうち6人例は毎日幻覚または妄想があり、これらは5例で治療中に改善または消失した。1例では、175mgで結腸運動促進用量に達していないにもかかわらず、100mgで幻覚は消失した。投与中止後1ヵ月間、幻覚は認められなかった。RBDと総睡眠時間も用量依存的に漸次改善した。
当業者によって理解されるように、任意のおよびすべての目的のために、特に記述された説明を提供することに関して、本明細書に開示されるすべての範囲はまた、エンドポイントを含む、任意のおよびすべての可能なサブ範囲およびそのサブ範囲の組み合わせを包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲が少なくとも半分に等しい部分、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1等に等しい部分に分割されうることを説明し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じる各範囲は、小さい3分の1、間の3分の1、大きい3分の1などに容易に分解することができる。また、当業者には理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などのすべての言語は列挙された数を含み、上述のように、後にサブレンジに分解することができるレンジを指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。
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異常なα−シヌクレイン(αS)病理、および/またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全のDA神経伝達と相関する他の幻覚関連の状態または障害は、セクションI.B.に記載され、例えば、AD、MSA、および統合失調症を含む。
本発明の方法および組成物はまた、基礎疾患が他の様々な神経変性疾患であるドーパミン作動性機能不全としても知られる、異常なα−シヌクレイン(αS)病理、および/または機能不全のDA神経伝達と相関する幻覚の発症または進行を治療、予防、および/または遅らせるのに有用であり得る。例は、先にセクションI.B.において示し、限定されるものではないが、ハンチントン病(HD)、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、血管性認知症、多発梗塞性認知症(MID)および血管性認知障害(VCI)としても知られる、ALS、MS、SMA、およびフリードライヒ失調が挙げられる。
本発明の方法および組成物はまた、異常なαS病理、および/またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全DA神経伝達と相関する幻覚の発症または進行を治療、予防、および/または遅延させるのに有用であり得、ここで、基礎状態は、心理的または行動的障害である。例は以下と同様にセクションI.B.で先に示し、限定されるものではないが、激越、不安、せん妄、易刺激性、錯覚および妄想、健忘、自閉症、無気力、双極性障害、脱抑制、異常運動および強迫行動、または睡眠障害を含む。
本発明の方法および組成物は、また、幻覚および/または幻覚関連症状の発症または進行を処置、予防および/または遅延させるのに有用であり得、ここで、幻覚は異常なαS病理と相関し、そして/またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全DA神経伝達と相関し、そして幻覚はまた、脳または全身虚血障害と相関する。
幻覚またはうつ病に関連する関連症状の発症または進行を処置、予防および/または遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、うつ病を処置するために一般に使用される薬物と同時投与または組み合わせることができる。これらには、シタロプラム(Celexa(登録商標)、Cipramil(登録商標))、エスシタロプラム(Lexapro(登録商標)、Cipralex(登録商標))、パロキセチン(Paxil(登録商標)、Seroxat(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、フルボキサミン(Luvox(登録商標)、Faverin(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標)、Lustral(登録商標))、インダルピン(Upstene(登録商標))、ジメリディン(Normud) (登録商標)、Zelmid(登録商標))などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI);デスベンラファキシン(Pristiq(登録商標))、デュロキセチン(Cymbalta(登録商標))、レボミルナシプラン(Fetzima(登録商標))、ミルナシプラン(Ixel(登録商標)、Savella(登録商標))、ベンラファクシン(Effexor(登録商標))などのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI);ビラゾドン(Viibryd(登録商標))、ボルチオキセチン(Trintellix(登録商標))などのセロトニン調節薬および刺激薬(SMS);ネファゾドン(Dutonin(登録商標)、Nefadar(登録商標)、Serzone(登録商標))、エトペリドンなどのセロトニン拮抗薬および再取り込み阻害薬、レボキセチン(Edronax(登録商標))、テニルオキサジン(Lucelan(登録商標)、Metatone(登録商標))、ビロキサジン(Strattera(登録商標))などのノルエピネフリン再取り込み阻害薬;ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、アミネプチン(Survector(登録商標)、Maneon(登録商標))、ノミフェンシン(Merital(登録商標)、Alival(登録商標))、メチルフェニデート(Ritalin(登録商標)、Concerta(登録商標))、リスデクサムフェタミン(Vyvansel(登録商標))などのノルエピネフリン再取り込み阻害薬;アサミトリプチリン(Elavil(登録商標)、Endep(登録商標))、アミトリプチリンオキシド(Amioxid(登録商標)、Ambivalon(登録商標)、Equilibrin(登録商標))、クロミプラミド(Anafranil)、クロミプラミン(Anafranil(登録商標))、デシプラミン(Norpramin(登録商標)、Pertofrane(登録商標))、ジベンゼピン(Noveril(登録商標)、Victoril(登録商標))、ジメタクリン(Istonil(登録商標)、Prothiaden(登録商標))、ドスレピン(Adapin(登録商標)、Sinequan(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ロフェプラミン(Lomont(登録商標)、Gamanil(登録商標))、メリトラセン(Dixeran(登録商標)、Melixeran(登録商標)、Trausabun(登録商標))、ニトロキサゼピン(Sintami(登録商標)、ノルトリプチリン(Agedal(登録商標)、Elrononl(登録商標)、Nogedal(登録商標)パメロール(登録商標)、ノキシプチリン(Agedal(登録商標)、Elronon(登録商標)、Nogedal(登録商標))、エロノン(登録商標))、オピプラモール(インシドン(登録商標))、ピポフェジン(Azafen(登録商標)/Azaphen(登録商標))、プロトリプチリン(Vivactil(登録商標))、トリミプラミン(Surmontil(登録商標))、ブトリプチリン(Evadyne(登録商標))、デミペキシチン(Deparon(登録商標)、Tinoran(登録商標)、Phtorazisin(登録商標))、イミプラミノキシド(Imiprex(登録商標)、Elepsin(登録商標))、イブリンドール(Prondol(登録商標)、Galatur(登録商標)、Tertran(登録商標))、メタプラミン(Timaxel(登録商標))、プロピゼピン(Depressin(登録商標)、Vagran(登録商標))、キヌプラミン(Kinupril(登録商標)、 Kevopril(登録商標))、チアゼシム(Altinil(登録商標))、トフェナシン(Elamol(登録商標)、Tofacine(登録商標))、アミネプチン(Survector(登録商標)、Maneon(登録商標))、チアネプチン(Stablon(登録商標)、Coaxil(登録商標))などの三環系抗うつ薬;アモキサピン(Asendin(登録商標))、マプロチリン(Ludiomil(登録商標))、ミアンセリン(Bolvidon(登録商標)、Norval(登録商標)、Tolvon(登録商標))、ミルタザピン(Remeron(登録商標))、セチプチリン(Tecipul(登録商標))、ミアセリン、ミルタザピン、セプティリンなどの四環系抗うつ薬;イソカルボキサジド(Marplan(登録商標))、フェネルジン(Nardil(登録商標))、トラニルシプロミン((Parnate(登録商標))、ベンモキシン(Neuralex(登録商標))、イプロクロジド(Sursum(登録商標))、イプロニアジド(Marsilid(登録商標))、メバナジン(Actomol(登録商標))、ニアラミド(Niamid(登録商標))、オクタモキシン(Ximaol(登録商標))、フェニプラジン(Catron(登録商標))、フェノキシプロパジン(Drazine(登録商標))、ピブヒドラジン(Tersavid(登録商標))、サフラジン(Safra(登録商標))、セレギリン(Eldepryl(登録商標)、Zelapar(登録商標)、Emsam(登録商標))、カロキサゾン(Surodil(登録商標)、Timostenil(登録商標))、メトラリンドール(Inkazan(登録商標))、モクロベミド(Aurorix(登録商標)、Manerix(登録商標))、ピルリンドール(Pirazidol(登録商標))、トロキサトン(Humoryl(登録商標))、エプロベミド(Befol(登録商標)、Brantur(登録商標)、Cantor(登録商標))、ビフェメラン(Alnert,(登録商標)、Celeport(登録商標)などのモノアミン酸化酵素阻害薬;アミスルプリド(Solian(登録商標))、ルラシドン(Latuda(登録商標))、クエチアピン(Seroquel(登録商標))などの非定型抗精神病薬;およびケタミン(Ketalar(登録商標))などのN−メチルD−アスパラギン酸(NMDA)拮抗薬からなる群から選択され得る。
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Claims (28)
- 必要とする被検体における幻覚および/または関連症状の発症または進行を治療、予防および/または遅延させる方法において使用するための、少なくとも1つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物であって、前記方法が、
(a) 幻覚に罹患しているかまたは潜在的に罹患している被験体を選択するステップ、および
(b) 少なくとも1種のアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物の治療有効量を被検体に投与するステップ、
を含む、組成物。 - 前記少なくとも1つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量が、
(a) 約0.001〜約500mg/日を含む、または
(b) 約0.001〜約500mg/日、約0.001〜約375mg/日、約0.001〜約250mg/日、または約0.001〜約125mg/日を含む、
請求項1に記載の組成物。 - (a) 前記投与は、経鼻投与を含み、少なくとも1つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の前記治療有効量は、
(i) 1日当たり約0.001〜約6mg、または
(ii) 1日当たり約0.001〜約4mg、または
(b) 前記投与は、経口投与を含み、前記治療有効量の少なくとも1つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、
(i) 1日当たり約1〜約300mg、または
(ii) 1日当たり約25〜約300mg、または
(c) 少なくとも1つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の前記治療有効量は、約0.1〜約20mg/kg被検体体重を含む、
請求項1または2に記載の組成物。 - 必要とする被検体における幻覚および/または関連症状の発症または進行を治療、予防および/または遅延させる方法において使用するための、少なくとも1つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物であって、前記方法が
(a) 被験体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量を決定するステップと、ここで該アミノステロール用量は、評価される幻覚症状の改善または解消におけるアミノステロール用量の有効性に基づいて決定され、
(b) 続いて、所定の期間、被検体にアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量を投与するステップとを含み、ここで前記方法は、
(i) 評価被検体の幻覚症状を特定するステップ、
(ii) 被検体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量を特定するステップ、および
(iii) 評価されている幻覚症状のための有効用量が特定されるまでの規定された期間にわたる被験体へのアミノステロールまたはその塩または誘導体の漸増用量を投与し、その特定の被験体におけるその特定の幻覚症状のためのレベルでアミノステロール用量を固定するステップを含み、ここで有効用量は幻覚症状の改善または消失が観察されるアミノステロール用量である、
組成物。 - 前記アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体が、薬学的に許容される品質等級のアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体である請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- (a) 前記幻覚は、異常なαS病理と相関している;および/または
(b) 前記幻覚は、ドーパミン作動性機能不全と相関している;および/または
(c) 前記幻覚は、視覚的、聴覚的、触覚的、味覚的または嗅覚的幻覚を含む;および/または
(d) 前記幻覚は、以下の結果である:
(i) 神経変性疾患;
(ii) 精神障害;
(iii) 神経疾患;
(iv) 脳腫瘍;
(v) 睡眠障害;
(vi) 限局性脳病変;
(vii) 大脳皮質のびまん性病変;
(viii) 感覚喪失;および/または
(ix) 腸神経系の機能不全;
請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。 - (a) 前記神経変性疾患は、シヌクレオパチー、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体を伴う認知症(DLB)、多系統萎縮症(MSA)、ハンチントン病、多発性硬化症(MS)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、統合失調症、フリードライヒ失調症、血管性認知症、脊髄性筋萎縮症、核上性麻痺、前頭側頭型認知症(FTD)、進行性核上性麻痺、グアデループ型パーキンソン症候群、パーキンソン症候群、脊髄小脳失調症、自閉症、脳卒中、外傷性脳損傷、レム睡眠行動障害(RBD)のような睡眠障害、うつ病、ダウン症候群、ゴーシェ病(GD)、クラッペ病、スフィンゴ糖脂質代謝に影響するリソソーム状態、ADHD、興奮、せん妄、易刺激性、錯覚および幻覚、記憶喪失、無気力、双極性障害、脱抑制、異常運動および強迫行動、嗜癖、脳性麻痺、てんかん、大うつ病性障害、加齢に伴う変性過程、および加齢認知症;からなる群から選択され、
(b) 前記精神障害は、双極性障害、境界性人格障害、うつ病(混合型)、解離性同一性障害、全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、精神病(NOS)、統合失調感情障害、統合失調症からなる群より選択され;
(c) 前記限局性脳病変は、後頭葉病変または側頭葉病変を含み;
(d) 前記限局性脳病変は、側頭葉病変を含み、側頭葉病変は鉤状回、大脳脚、黒質の病変からなる群から選択され、
(e) 前記大脳皮質のびまん性病変は、ウイルス感染症によって引き起こされ、場合によってはウイルス感染症が急性代謝性脳症、脳炎、および/または髄膜炎からなる群から選択され、および/または
(f) 前記大脳皮質のびまん性病変は大脳血管炎の結果であり、場合によっては大脳血管炎の状態は、全身性エリテマトーデス(SLE)、細菌またはウイルス感染、または全身性血管炎などの自己免疫疾患によって引き起こされる、
請求項6に記載の組成物: - 前記感覚喪失が、
(a) 視覚、
(b) 聴覚、
(c) 味覚、
(d) 触覚、および/または
(e) 嗅覚、
の感覚喪失である請求項6に記載の組成物。 - アミノステロールが、
(a) 前記神経変性疾患の機能不全を逆転させ、幻覚および/または関連症状を治療および/または予防し、
(b) 前記精神障害の機能不全を逆転させ、幻覚および/または関連症状を治療および/または予防し、
(c) 前記神経障害の機能不全を逆転させ、幻覚を治療および/または予防し、
(d) 前記感覚喪失の機能不全を逆転させ、幻覚を治療し、
(e) 前記腸神経系の機能不全を逆転させ、幻覚を治療する、
請求項6〜8のいずれか1項に記載の組成物。 - (a) 前記方法は、被験体の幻覚の数または重症度の減少をもたらし、
(b) 前記方法は、被験体に幻覚を生じさせず、および/または
(c) 前記方法は、幻覚の数の減少をもたらし、幻覚の数の減少は、規定された期間にわたる幻覚の回数の減少を含み、
(d) 前記方法は、規定された期間にわたる幻覚の重症度の減少をもたらし、ここで、幻覚の重症度の減少は、シカゴ幻覚評価ツール(CHAT)、精神病症状評価尺度(PSYRATS)、聴覚幻覚評価尺度(AHRS)、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度(HPSVQ)、聴覚幻覚質問票の特性(CAHQ)、精神衛生研究所異常知覚スケジュール(MUPS)、陽性および陰性症候尺度(PANSS)、陽性症状の評価の尺度(SAPS)、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度(LSHS)、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度(CAPS)、および知覚異常評価のための構造化面接(SIAPA)からなる群から選択される医学的に認められた技術によって測定される、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。 - (a) 前記規定された期間の各々は、独立して、約1日〜約10日、約10日〜約30日、約30日〜約3ヶ月、約3ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約12ヶ月、または約12ヶ月超であり、または
(b) 前記規定された期間の各々は、約1日、約1週間、約2週間、約3週間、約1ヶ月、約1.5ヶ月、約2ヶ月、約2.5ヶ月、約3ヶ月、約3.5ヶ月、約4ヶ月、約4.5ヶ月、約5ヶ月、約5.5ヶ月、または約6ヶ月から独立して選択される、
請求項10に記載の組成物。 - (a) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、経口、鼻腔内、またはそれらの組み合わせで投与され、
(b) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、経口投与され、
(i) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量は、約1mg〜約175mg/日の範囲であり、
(ii) 漸増後の被験体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約1mg〜約500mg/日の範囲に固定され、および/または
(iii) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約25mgずつ増加され、
(c) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、鼻腔内投与され、
(i) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量は、約0.001mg/日〜約3mg/日の範囲であり、
(ii) 漸増後の被検体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約0.001mg〜約6mg/日の範囲に固定され、
(iii) 漸増後の被験体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、経口または注射によって投与される場合には治療量以下である用量であり、および/または
(iv) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約0.1、約0.2、約0.25、約0.3、約0.35、約0.4、約0.45、約0.5、約0.55、約0.6、約0.65、約0.7、約0.75、約0.8、約0.85、約0.9、約0.95、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2mgの増分で漸増される、
請求項10に記載の組成物。 - (a) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約3〜約5日毎に漸増され、および/または
(b) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、または約14日ごとに漸増され、および/または
(c) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約1x/週、約2x/週、約1週間おき、または約1x/月に漸増され、および/または
(d) 固定用量のアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、1日1回、1日1回、1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、1週間に4回、1週間に5回、1週間に6回、1週間に1週間に1回、または数日ごとに投与され、および/または
(e) 固定用量のアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、第1の投与期間の間投与され、続いて第2の期間の間投与が停止され、続いて幻覚または幻覚の症状の再発時に投与が再開され、および/または
(f) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量は、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量がある期間被験体に投与された後、漸増的に減少され、および/または
(g) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量は、固定用量の適度な減少または増加を可能にするために、規定量をプラスまたはマイナスで変化され、および/または
(h) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量は、固定用量の適度な減少または増加を可能にするために、規定量をプラスまたはマイナスして変化され、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量は、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、または約20%増加または減少され、および/または
(i) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量は、評価されている症状が重篤である場合にはより高い、
請求項4〜12のいずれか1項に記載の組成物。 - (a) 幻覚および/または関連症状の進行または発症は、医学的に認められた技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量の投与後、規定された期間にわたって、遅延され、停止され、または逆転され、および/または
(b) 幻覚および/または関連症状は、医学的に認められた技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の投与によって積極的に影響され、および/または
(c) 幻覚および/または関連症状のプラスの影響および/または進行は、シカゴ幻覚評価ツール(CHAT)、精神病症状評価尺度(PSYRATS)、幻聴評価尺度(AHRS)、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度(HPSVQ)、幻聴質問票の特性(CAHQ)、精神衛生研究所異常知覚スケジュール(MUPS)、陽性および陰性症候尺度(PANSS)、陽性症状の評価のための尺度(SAPS)、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度(LSHS)、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度(CAPS)、および知覚異常評価のための構造化面接(SIAPA)からなる群から選択される1以上の医学的に認められた技法によって定量的または定性的に測定され、および/または
(d) 幻覚および/または関連症状の進行または発現は、1以上の医学的に認められた技法によって測定されるように、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%で遅延、停止または逆転される、
請求項4〜13のいずれか1項に記載の組成物。 - アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量が、
(a) 幻覚によって引き起こされる機能不全を逆転させ、評価される症状を治療、予防、改善、および/または解消し;
(b) 幻覚によって引き起こされる機能不全を逆転させ、評価される症状を治療、予防、改善、および/または解消し、幻覚症状の改善または解消を、臨床的に認識された尺度またはツールを用いて測定し;および/または
(c) 幻覚によって引き起こされる機能障害を逆転させ、そして臨床的に認識されるスケールを使用して測定されるように、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%だけ、評価される症状および幻覚を治療、予防、改善および/または解消する、
請求項4〜14のいずれか1項に記載の組成物。 - 評価される幻覚症状が、以下からなる群:
(a) 幻覚頻度、持続時間、感覚強度、複雑性、制御可能性、陰性内容量、陰性内容の程度、幻覚に伴う陰性情動の頻度、情動的衝撃の強さ、慢性化からなる群から選択されるシカゴ幻覚評価ツール(CHAT)からの症状;
(b) 発症と経過、数、量、緊張、および場所からなる群から選択された精神衛生研究所異常知覚スケジュール(MUPS)からの症状;
(c) 幻聴;
(d) 幻触;
(e) 幻視;
(f) 嗅覚幻覚;
(g) 味覚幻覚;
(h) 妄想;
(i) 固有感覚幻覚;
(j) 平衡感覚幻覚;
(k) 侵害受容性幻覚;
(l) 熱受容幻覚;
(m) 慢性感覚幻覚;
(n) 非聴覚指令幻覚;
(o) 精神病;
(p) 脚幻覚症;
(q) せん妄;
(r) 認知症;
(s) 神経変性疾患;
(t) 神経変性;
(u) てんかん;
(v) 発作;
(w) 片頭痛;
(x) 認知障害;
(y) 便秘;
(z) うつ病;
(aa) 睡眠障害、および/または
(bb) 胃腸障害、
より選択される、請求項4〜15のいずれか1項に記載の組成物。 - (a) 評価される幻覚症状は幻視であり、ここで
(i) 前記方法は、規定された期間にわたって幻視の回数を減少させ;
(ii) 前記方法は、規定された期間にわたる幻視の重症度の減少をもたらし、ここで、幻視の重症度の減少は、シカゴ幻覚評価ツール(CHAT)、精神病症状評価尺度(PSYRATS)、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度(HPSVQ)、精神衛生研究所異常知覚一覧表(MUPS)、陽性および陰性症候尺度(PANSS)、陽性症状の評価のための尺度(SAPS)、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度(LSHS)、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度(CAPS)、および知覚異常を評価するための構造化面接(SIAPA)からなる群から選択される1以上の医学的に認められた技術によって定量的または定性的に測定され;および/または
(iii) 前記方法は、被験体に幻視がないことをもたらし;または
(b) 評価される幻覚症状は幻聴であり;
(i) 前記方法は、規定された期間にわたって幻聴の回数を減少させ;
(ii) 前記方法は、一定期間にわたって幻聴の重症度を低下させ、ここで、幻聴の重症度の減少が、シカゴ幻覚評価ツール(CHAT)、精神病症状評価尺度(PSYRATS)、幻聴評価尺度(AHRS)、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度(HPSVQ)、幻聴の特徴質問票(CAHQ)、精神衛生研究所異常知覚一覧表(MUPS)、精神衛生研究所異常知覚スケジュール(PANSS)、陽性症状の評価のための尺度(SAPS)、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度(LSHS)、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度(CAPS)、および知覚異常を評価するための構造化面接(SIAPA)からなる群から選択される1以上の医学的に認められた技術によって定量的または定性的に測定され;および/または
(iii) 前記方法は、被験体に幻聴がないことをもたらし;または
(c) 評価される幻覚症状は触覚幻覚であり:
(i) 前記方法は、規定された期間にわたる触覚幻覚の回数の減少をもたらし;
(ii) 前記方法は、一定期間にわたる触覚幻覚の重症度の減少をもたらし、触覚幻覚の重症度の減少は、シカゴ幻覚評価ツール(CHAT)、精神病症状評価尺度(PSYRATS)、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度(HPSVQ)、精神衛生研究所異常知覚スケジュール(MUPS)、陽性および陰性症候尺度(PANSS)、陽性症状の評価のための尺度(SAPS)、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度(LSHS)、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度(CAPS)、知覚異常を評価するための構造化面接(SIAPA)からなる群から選択される1以上の医学的に認められた技術によって定量的または定性的に測定され;および/または;
(iii) 前記方法は、被験体に幻触がないことをもたらし;または
(d) 評価される幻覚症状は嗅覚幻覚であり:
(i) 前記方法は、規定された期間にわたって嗅覚幻覚の回数を減少させ;
(ii) 前記方法は、規定された期間にわたる嗅覚幻覚の重症度の減少をもたらし、ここではシカゴ幻覚評価ツール(CHAT)、精神病症状評価尺度(PSYRATS)、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度(HPSVQ)、精神衛生研究所異常知覚スケジュール(MUPS)、陽性および陰性症候尺度(PANSS)、陽性症状の評価のための尺度(SAPS)、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度スレード幻覚尺度(LSHS)、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度(CAPS)、および知覚異常を評価するための構造化面接(SIAPA)からなる群から選択される1以上の医学的に認められた技法により、量的または質的に測定され;および/または
(iii) 前記方法は、被験体が幻嗅を起こさず;および/または
(e) (a)(i)、(a)(i)、(b)(i)、(b)(ii)、(c)(i)、(c)(ii)、(d)(i)および(d)(ii)での「規定された期間」は、約1日〜約10日、約10日〜約30日、約30日〜約3ヶ月、約3ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約12ヶ月、または約12ヶ月超であり;
(f) (a)(i)、(b)(i)、(c)(i)、および(d)(i)での数の減少は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%であり、
(g) (a)(ii)、(b)(ii)、(c)(ii)および(d)(ii)での重症度の減少は、定量的に測定され、それは約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%または約100%である、
請求項16に記載の組成物。 - 評価される幻覚症状が認知障害であって、
(a) 医学的に認められた技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量の投与後に、認知障害の進行または開始が、規定された期間にわたって、遅延され、停止され、または逆転され、
(b) 認知障害は、医学的に認められた技術によって測定されるアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量によってプラスの影響を受け;
(c) 医学的に認められた技術によって測定される、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量によって認知障害がプラスの影響を受け、認知障害のプラスの影響および/または進行が、ADASCog、ミニメンタル状態試験(MMSE)、ミニコグ(Mini-cog)試験、認知能力のウッドコック-ジョンソン(Woodcock-Johnson)試験、ライター(Leiter)国際性能尺度、ミラー(Miller)アナロジー試験、ラベン(Raven's)漸進的マトリックス、ウォンダリック(Wonderlic)人員試験、IQ試験;またはカンタープモービル(Cantab Mobile)、コングニグラム(Cognigram)、コングニビュー(Cognivue)、コグニジョン(Cognision)、および自動化神経心理学評価測定基準の認識性能試験(CPT)から選ばれるコンピューター化試験、からなる群から選択される1以上の技術によって定量的または定性的に測定され;および/または
(d) 認知障害の進行または発症は、医学的に認められた技法により測定されて、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%で遅延され、停止されまたは逆転され、;および/または
(e) (a)で規定された期間は、独立して、約1日〜約10日、約10日〜約30日、約30日〜約3ヶ月、約3ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約12ヶ月、および約12ヶ月超の期間からなる群から選択される、
請求項16に記載の組成物。 - 評価される幻覚症状が便秘であって、ここで
(a) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量が、被験体に腸運動を起こさせ;
(b) 前記方法は、被験体における排便の頻度の増加をもたらし;
(c) 前記方法は、被験体の排便頻度の増加をもたらし、排便頻度の増加は以下のように定義され:
(i) 1週間あたりの排便回数の増加は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、および/または約100%であり;および/または
(ii) 約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%からなる群から選択される各連続する排便の間の時間量の減少パーセント;
(d) 前記方法の結果、被験体は、被験体の年齢層に対して医療当局によって推奨される排便の頻度を有し;および/または
(e) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量は、便秘の重症度によって決定され:ここで
(i) 平均完全自然排便(CSBM)または自然排便(SBM)が1週間に1回以下の場合、開始アミノステロール量は少なくとも約150mgであり;および
(ii) 平均CSBMまたはSBMが週1回を超える場合、開始アミノステロール用量は約75mg以下である、
請求項16に記載の組成物。 - 評価される幻覚症状が、睡眠問題および/または睡眠障害であり、ここで
(a) 睡眠問題、睡眠障害の治療は、幻覚および/または関連症状の発症および/または進行を予防または遅延させ;
(b) 睡眠障害または睡眠障害は、睡眠開始の遅延、睡眠断片化、レム行動障害、いびきおよび無呼吸を含む睡眠障害呼吸、日中の眠気、マイクロ睡眠期間、ナルコレプシー、幻覚、またはそれらの任意の組合せを含み、任意選択で、レム行動障害は、鮮明な夢、悪夢、睡眠中に話すか、さけぶか、そわそわするか、腕または脚を動かすことによっての夢の行動化を含み;
(d) 前記方法は、被験体の睡眠パターンに肯定的な変化をもたらし;
(e) 前記方法は、被験体の睡眠パターンに肯定的な変化をもたらし、肯定的な変化は、以下のように定義され;
(i) 得られる睡眠の総量の増加は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、および約100%であり;および/または
(ii) 夜間の覚醒回数の減少パーセントは、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%からなる群から選択され;および/または
(f) 前記方法の結果として、被験体は、被験体の年齢群について医学的機関によって推奨される睡眠の総時間数を得る、
請求項16に記載の組成物。 - 評価される幻覚症状がうつ病であって、
(a) うつ病の治療は、幻覚および/または関連症状の発症および/または進行を予防および/または遅延させ;
(b) 前記方法は、臨床的に認識された1以上のうつ病評価尺度によって測定される、被験体のうつ病の改善をもたらし;
(c) 前記方法は、1以上の臨床的に認識されたうつ病評価尺度によって測定される、被験体のうつ病の改善をもたらし、その改善は気分、行動;食事、睡眠、エネルギー、および/または性的活動のような身体機能;および/または悲しみまたは無感情の期間からなる群から選択される1以上のうつ病特性であり;および/または
(d) 前記方法は、患者健康質問票−9(PHQ−9)、ベック(Beck)抑うつ目録(BDI)、ツング(Zung)自己評価抑うつ尺度、Center for Epidemiologic Studies-抑うつ尺度(CES−D)、および抑うつのためのハミルトン(Hamilton)評価尺度(HRSD)からなる群から選択される1以上の臨床的に認識される抑うつ評価尺度によって測定されるように、被験体の抑うつの改善をもたらし、治療後に被験体が経験する改善は、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95または約100%である、
請求項16に記載の組成物。 - 評価される幻覚症状が幻覚と相関する神経変性であって
(a) 神経変性の治療は、幻覚および/または関連症状の発症および/または進行を予防および/または遅延させ、
(b) 前記方法は、被検体における神経変性の進行および/または発症を治療、予防および/または遅延させ、
(c) 神経変性の進行または開始は、医学的に認められた技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量の投与後、規定された期間にわたって、遅延され、停止され、または逆転され、
(d) 神経変性は、医学的に認められた技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量によって積極的に影響され、
(e) (c)で規定された期間は、独立して、約1日〜約10日、約10日〜約30日、約30日〜約3ヶ月、約3ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約12ヶ月、および約12ヶ月を超える期間からなる群から選択される、
請求項16に記載の組成物。 - (a) 神経変性のプラスの影響および/または進行は、脳波(EEG)、神経画像、機能的MRI、構造的MRI、拡散テンソルイメージング(DTI)、[18F]フルオロデオキシグルコース(FDG)PET、アミロイドを標識する薬剤、[18F]F−ドーパPET、放射性トレーサーイメージング、局所組織消失の容積測定分析、異常蛋白沈着の特異的イメージングマーカー、マルチモーダルイメージング、および/またはバイオマーカー分析からなる群から選択される1以上の技術によって定量的または定性的に測定され;および/または
(b) 神経変性の進行または発症は、医学的に認められた技術によって測定して、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%遅延され、停止され、または逆転される、
請求項16に記載の組成物。 - アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体が、相加的または相乗効果のいずれかを達成するために、少なくとも1つの追加の活性剤と組み合わせて投与され、
(a) 追加の活性剤は同時に、混合物として、別々に、同時に、または同時に、および別々に、および連続してからなる群から選択される方法を介して投与され、
(b) 追加の活性剤は、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法で投与されるものとは異なるアミノステロールであり、
(c) 追加の活性剤は、第1のアミノステロールが鼻腔内投与されるアミノステロール1436またはその塩もしくは誘導体であり、第2のアミノステロールが経口投与されるスクアラミンまたはその塩もしくは誘導体で請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法において投与されるものとは異なるアミノステロールであり、
(d) 追加の活性剤は幻覚またはその症状を治療するために使用される活性剤であり、これは、任意に、クロルプロマジン(Thorazine(登録商標))、フルフェナジン(Prolixin(登録商標))フルフェナジン(Haldol(登録商標))、ペルフェナジン(Trilafon(登録商標))、チオリダジン(Mellaril(登録商標))、チオチキセン(Navane(登録商標))およびチオフルオペラジン(Stelazine(登録商標))のような第一世代アンチプシコティクス;アリピプラゾール(Abilify(登録商標))、ラウロキシル(Aristada(登録商標))、セナピン(Saphris(登録商標))、クロザピン(Clozaril(登録商標))、イロペリドン(Fanapt(登録商標))、ルラシドン(Latuda(登録商標))、オランザピン(Zyprexa(登録商標))、パリペリドン(Invega Sustenna(登録商標))、パリペリドンパルミテート(Invega Trinza(登録商標))、クエチアピン(Seroquel(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))、ピマバンセリンとジプラシドン(Geodon(登録商標))のような不定形アンチプシコティクスから選択されるものである、
請求項1〜23のいずれか1項に記載の組成物。 - (a) 各アミノステロール用量は、空腹時に、任意選択で、被験体が覚醒してから2時間以内に投与され、および/または
(b) アミノステロールを服用した後約60〜約90分は、食物は摂取しない、
請求項1〜24のいずれか1項に記載の組成物。 - アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体が、
(a) ドッグフィシュサメの肝臓から分離された;または
(b) スクアラミンまたはその薬学的に許容される塩;または
(c) スクアラミン異性体またはその薬学的に許容される塩;または
(d) スクアラミンの薬学的に許容されるリン酸塩;または
(e) アミノステロール1436またはその薬学的に許容される塩;または
(f) アミノステロール1436の異性体またはその薬学的に許容される塩;または
(g) アミノステロール1436の薬学的に許容されるリン酸塩;または
(h) 分子が少なくとも+1の正味電荷を示すように、ステロール核およびステロール上の任意の位置に結合したポリアミンを含む化合物;または
(i) 胆汁酸核と、胆汁酸上の任意の位置に結合したポリアミンとを含み、その結果、分子は、少なくとも+1の正味電荷を示す化合物;または
(j) 以下の1つ以上を含むように修飾された誘導体;または
(i) スルホネート、ホスフェート、カルボキシレート、または硫酸塩部分の代謝除去およびコレステロール側鎖の酸化を回避するように選択された他のアニオン性部分による硫酸塩が置換;
(ii) フッ素原子などの非代謝性極性置換基による水酸基の置換により、その代謝的酸化または結合を防止する;
(iii) ステロイド環系の酸化的または還元的代謝を防止するための1個以上の環水素原子が置換;
(k) 生体分布、投与の容易さ、代謝安定性、またはそれらの任意の組み合わせを改善するために医薬化学によって修飾されたスクアラミンの誘導体;または
(l) 合成アミノステロール;または
(m) 下記化合物1〜8からなる群から選択される化合物;
- アミノステロールが、以下の1つ以上
(a) 水性担体;
(b) バッファ;
(c) 糖;および/または
(d) ポリオール化合物;
を含む組成物に含まれる、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物: - (a) 被験体はヒトである、および/または
(b) 被験体は、幻覚のリスクがある患者集団または個人の一員である、
請求項1〜27のいずれか1項に記載の組成物。
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