MX2014003997A

MX2014003997A - Metodos para el tratamiento de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular con el uso de aminopiridinas.

Info

Publication number: MX2014003997A
Application number: MX2014003997A
Authority: MX
Inventors: Andrew R Blight; Anthony O Caggiano; Tom J Parry; Jennifer F Iaci
Original assignee: Acorda Therapeutics Inc
Priority date: 2011-10-04
Filing date: 2012-10-04
Publication date: 2014-07-22
Also published as: CL2014000799A1; AR088764A1; JP2014531470A; BR112014008082A2; HK1201204A1; TWI592156B; TW201321000A; EA029558B1; HK1204965A1; CO7061067A2; BR112014008082A8; WO2013052575A1; AU2012318719A1; KR20140084120A; SG11201401248YA; US20160067232A1; CN104220072B; CN108451953A; IL231809A0; UA114486C2

Abstract

Métodos y composiciones relacionadas con el uso terapéutico de aminopiridinas en pacientes con un impedimento relacionado con un accidente cerebrovascular, en particular, en pacientes con un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular.

Description

MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE UN IMPEDIMENTO SENSORIAL-MOTRIZ RELACIONADO CON EL ACCIDENTE CEREBROVASCULAR CON EL USO DE AMINOPIRIDINAS 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al tratamiento de impedimentos, en particular, impedimentos sensoriales-motrices, asociados con el accidente cerebrovascular. 2. FUNDAMENTO Las lesiones del sistema nervioso central (SNC) son un problema serio para la salud. Las lesiones del SNC en general se curan en forma incompleta dejando en el sujeto algún grado de disfunción permanente. La disfunción residual puede incluir anormalidades motrices, sensoriales, cognitivas, emocionales y autónomas.

Una categoría clave de lesión del SNC comprende lesión cerebral como consecuencia del accidente cerebrovascular. El accidente cerebrovascular es la tercera causa importante de muerte y la causa principal de discapacidad en el mundo occidental. El accidente cerebrovascular, por lo tanto, presenta una carga socioeconómica grande. La etiología de un accidente cerebrovascular puede ser o bien isquémica, que es el caso de la mayoría de los accidentes cerebrovasculares, o hemorrágica. Un accidente cerebrovascular isquémico puede ser causado por un coágulo que se forma en cualquier parte del cuerpo y recorre el torrente sanguíneo hasta el cerebro (accidente cerebrovascular embólico) o por un coágulo de sangre que se forma dentro de la arteria del cerebro (accidente cerebrovascular trombótico). Después de la muerte celular masiva en el núcleo de infarto inmediato debido a la carencia de glucosa y oxígeno, el área del infarto se expande durante días, debido a mecanismos secundarios tales como excitotoxicidad, mecanismos apoptóticos, y generación de radicales libre. Después de las lesiones neuronales (por ej., un evento isquémico) los animales y las personas pueden recuperar la función con el transcurso de varios días, semanas y meses sin ninguna intervención terapéutica. Con muchísima frecuencia, sin embargo, esta recuperación es sólo parcial y los animales y las personas sufren de discapacidad a largo plazo o permanente que puede incluir deficiencias motrices, sensoriales y cognitivas. Los impedimentos motrices, sensoriales y cognitivos debido al accidente cerebrovascular pueden tener un impacto significativo sobre las actividades de la vida cotidiana y la calidad de vida. Los sobrevivientes del accidente cerebrovascular con frecuencia quedan con déficits neurológicos permanentes, con un estimado del 15-30% de los sobrevivientes de un accidente cerebrovascular que quedan discapacitados (Roger et al., Circulation 2012; 125:22-e220).

Los factores de riesgo que aumentan la probabilidad de que un individuo sufra un accidente cerebrovascular son muy conocidos. Estos incluyen, y no se limitan a, factores de riesgo que no pueden cambiarse: edad avanzada, herencia, raza, sexo, antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque cardíaco; y factores de riesgo que pueden cambiarse, tratarse o controlarse: presión arterial elevada, tabaquismo, diabetes mellitus, enfermedad de la atería carótida u otra arteria, fibrilación atrial, otra enfermedad cardíaca, enfermedad de las células falciformes, colesterol elevado, dieta deficiente e inactividad física y obesidad.

Hasta la actualidad, la terapia farmacológica directa del accidente cerebrovascular isquémico se limita a medicamentos administrados en la fase aguda posterior a un accidente cerebrovascular. La fase aguda oscila desde el momento de inicio de la lesión (por ej., accidente cerebrovascular) hasta aproximadamente seis horas después de la lesión. Actualmente no hay terapia farmacológica para tratar el accidente cerebrovascular hemorrágico.

Además de los dispositivos distintos activadores de plasminógenos de los tejidos ("tPA", por sus siglas en inglés) y ciertos dispositivos mecánicos de recuperación de coágulos para uso agudo (véase Eesa et al., 2011 , Expert Rev Neurother. 11(8): 1125-1139), actuales, no hay una terapia aprobada en los EE UU para el tratamiento del accidente cerebrovascular. Después de los tratamientos disponibles, los pacientes con frecuencia permanecen con cierto nivel de disfunción que como mucho puede mejorar en cierta forma de manera endógena durante aproximadamente 60 días y a continuación muy levemente durante hasta un año o más. Esta recuperación sólo puede aumentarse por fisioterapia. Desafortunadamente muchos pacientes quedan con discapacidad permanente con poca esperanza de mejora.

El tratamiento del accidente cerebrovascular agudo se logra recuperando el flujo sanguíneo en el vaso ocluido a través del uso sensible al tiempo de trombolíticos, específicamente tPA. El tPA desarma el coágulo de sangre en la sangre que ingresa a la arteria del cerebro, facilitando la recuperación del flujo sanguíneo y la oxigenación al cerebro. Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de pacientes que sufren un accidente cerebrovascular reciben tratamiento exitoso con tPA: el tPA está actualmente aprobado sólo por la FDA para usar dentro de las 3 horas posteriores a la aparición de los síntomas del accidente cerebrovascular y sólo se administra a alrededor del 3 por ciento de los individuos con accidente cerebrovascular. Muchos pacientes no son candidatos para el tratamiento con tPA, no llegan a tiempo al hospital para el tPA, o tienen múltiples infartos con el tiempo que no pueden tratarse con tPA. En forma adicional, incluso esos pacientes que pueden recibir tratamiento exitoso con tPA con frecuencia tienen cierto grado de daño celular en el cerebro. tPA es una proteasa de serina que convierte el plasminógeno en plasmina. La plasmina luego rompe la fibrina que es un componente de los coágulos que ocluyen los vasos en el cerebro y producen accidentes cerebrovasculares. En forma ideal, tPA se administra dentro de las primeras tres horas posteriores a la oclusión, pero puede ser administrado por algunos clínicos hasta seis horas posteriores a la oclusión. Desafortunadamente, la vasta mayoría de pacientes que experimentan un accidente cerebrovascular no logran llegar al hospital a tiempo para ser considerados para este tratamiento. Para esos pacientes que llegan al hospital dentro de la ventana temporal eficaz, el tPA se administra en un intento de revertir la oclusión del flujo sanguíneo, recuperar la oxigenación del cerebro y limitar el grado de estructura cerebral perdida. Sin embargo, hay algunas contraindicaciones significativas que limitan el uso de tPA. Los pacientes que reciben tPA después de 3 horas presentan un mayor riesgo de hemorragia seria mientras que la efectividad de tPA disminuye. Por dichos motivos, el tPA se limita a la administración durante la fase aguda con el fin de lograr cualquier eficacia terapéutica.

Hasta la actualidad, la FDA no ha aprobado ningún otro medicamento para el tratamiento del accidente cerebrovascular. Las terapias actuales en experimentación tales como pro-uroquinasa administrada en forma arterial se encuentran bajo investigación como medios potenciales para descomponer coágulos y restaurar el flujo sanguíneo. La bibliografía científica, sin embargo, describió agentes que han demostrado ser beneficiosos para la protección de la materia gris y recuperar la función en modelos animales experimentales de accidente cerebrovascular. La mayoría de los agentes se enfocan en la reducción de la muerte celular aguda, inflamación, y apoptosis y deben, por lo tanto, administrarse dentro de un lapso de horas (algunos hasta 24 horas) después del evento isquémico.

La aspirina (ASA) también la recomiendan varias organizaciones cuando los individuos sufren síntomas de accidente cerebrovascular. Algunos otros tratamientos anti-plaquetarios se usan para ayudar a reducir la probabilidad de accidente cerebrovascular.

Hasta ahora, se acepta en general que el tratamiento para el accidente cerebrovascular se requiere en forma aguda (Abe et al., 2008, J Cereb Blood Flow Metab. Jul 23, Epub ahead of print, Sun et al., 2008, Stroke Jul 10, Epub ahead of print; Dohare et al., 2008, Behav Brain Res. 193(2):289-97; Belayev et al., 2001 , Stroke cerebrovascular 32(2):553-60). Con algunas excepciones, por ejemplo con excepción del factor de crecimiento glial 2 (GGF2) (véase laci et al., 2010, Neuropharmacology 59:640-649), los agentes no han demostrado limitar el daño al cerebro, recuperar la función o potenciar la recuperación posterior al accidente cerebrovascular cuando se administra después de un tiempo de retraso de varias horas, y cuanto mucho, en algunos modelos en animales experimentales, alrededor de un día después del accidente cerebrovascular.

Después de la oclusión aguda, con frecuencia hay un área localizada de material cerebral destruida que está rodeada por una zona penumbral que morirá dentro de horas si no se recupera la circulación. El tiempo hasta la muerte de esta zona penumbral puede extenderse en algunas horas en modelos experimentales con neuroprotectores, tales como antagonistas de NMDA, bloqueadores del canal de calcio, depuradores de radicales y agentes atrapantes, anti-apoptóticos, inhibidores de caspasa, inhibidores de parp, etc. Después de 24 a 48 horas, sin embargo, hay poca esperanza de proteger a las células de la muerte necrótica y, mientras que la muerte apoptótica continúa durante varios días, la ventana terapéutica para las terapias anti-apoptóticas no ha demostrado ser mucho más amplia que las terapias protectoras agudas (Schulz et al., 1998, Cell Death Differ. 5(10):847-57; Komjati et al., 2004, Int J Mol Med. 13(3):373-82).

Los déficits sensoriales motrices permanentes en los individuos que sobreviven a un accidente cerebrovascular usualmente sólo se abordan parcialmente con fisioterapia. A pesar de esto, ha habido muy poca atención a la potencial intervención farmacológica para tratar deficiencias funcionales permanentes en dichos pacientes. Esto puede deberse a la creencia general de que no mucho puede hacerse para reemplazar células nerviosas y circuitos que se han perdido como resultado del accidente cerebrovascular.

Bloqueadores del Canal de Potasio Una propiedad ejemplificativa de ciertas aminopiridinas es que son Bloqueadores del Canal de Potasio. La 4-aminopiridina (4-AP) es un ejemplo de una aminopiridina con dichas propiedades de bloqueo del canal de potasio. En las concentraciones plasmáticas de 4-AP obtenidas en los estudios clínicos que normalmente son de <1 microM (94 ng/ml" 1), la actividad de bloqueo del canal de potasio de 4-AP resulta ser selectiva para ciertos tipos de estos canales. De manera interesante, a una concentración elevada (tales como en concentraciones mili molares) 4-AP es un bloqueador de los canales de potasio de amplio espectro. Los efectos neurológicos clínicos de 4-AP son consistentes con el mecanismo molecular del bloqueo de canales de potasio.

Los estudios de 4-aminopiridina (dalfampridina, fampridina) se han conducido usando formulaciones de administración intravenosa (i.v.) y formulaciones en cápsulas orales de liberación intermedia (IR) además de formulaciones de liberación controlada o de liberación prolongada. La administración de cápsulas de IR produjo picos rápidos y de corta duración de 4-aminopiridina en el plasma. Los estudios iniciales de farmacocinética se condujeron usando una formulación de liberación inmediata (IR) para administración oral, que consistía en 4-aminopiridina en polvo en una cápsula con base de gelatina o solución oral. La administración produjo niveles plasmáticos de 4-aminopiridina rápidamente cambiantes que no fueron bien tolerados. Un comprimido de matriz de liberación prolongada (conocido como Fampridina-SR o AMPYRA®, Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY) se desarrolló a continuación. El comprimido de matriz de liberación prolongada mostró una mejorada estabilidad y un perfil apropiado de farmacocinética para la administración dos veces por día. Las composiciones de liberación prolongada de 4-aminopiridina y el uso relacionado de dichas composiciones se indica en, por ej., la Patente de EE UU 5.370.879, la Patente de EE UU 5.540.938; la Patente de EE UU 8.007.826; y la publicación de Patente de EE UU US2005-0228030. Por ejemplo, las formulaciones apropiadas, métodos de fabricación, características farmacocinéticas de las composiciones de aminopiridina de liberación prolongada y métodos de tratamiento de varios trastornos neurológicos se describen en forma adicional en la Patente de EE UU No. 8.007.826 titulada "Sustained Reléase Aminopiridine Composition" emitida el 30 de agosto de 2011 ; y la Publicación de la Patente de EE UU No. 2005-0228030 titulada "Methods of Using Sustained Reléase Aminopiridine Compositions" publicada el 13 de octubre de 2005; cuyos contenidos se incorporan en este documento a modo de referencia en su totalidad.

El compuesto 4-aminopiridina es un bloqueador del canal de potasio (K+) aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE UU como tratamiento para pacientes con MS. Como se indica en la Figura 1 , la dalfampridina es el nombre adoptado en los EE UU (USAN, por sus siglas en inglés) para el agente químico 4-aminopiridina (4AP), que tiene una fórmula molecular de C5H6N2 y peso molecular de 94,1 ; el nombre USAN anterior para este compuesto era fampridina (que continúa siendo el Nombre Genérico Internacional). Los términos "dalfampridina", "fampridina" y "4-aminopiridina" se usará en toda esta memoria descriptica para referirse al principio farmacológico activo.

La Publicación Internacional No. WO 89/09600 divulga el uso de una combinación de un bloqueador del canal de calcio y colina o una fuente de colina para tratar ciertas enfermedades, incluyendo "los síndromes post accidente cerebrovascular o post síndromes tóxicos que afectan la memoria o la cognición" (véase p. 6).

Aún existe la necesidad no solucionada en el arte de tratar en forma efectiva los impedimentos inducidos por un accidente cerebrovascular, por ej., impedimentos sensoriales-motrices. En particular, existe la necesidad de lograr dicho tratamiento en situaciones demoradas, no agudas que incluyen más que horas, días o semanas después de una lesión aguda. Además del tratamiento fuera del período agudo, existe una necesidad médica no lograda de cualquier tratamiento que puede administrarse en la fase crónica que mejorará la función sensorial, motriz, cognitiva, emocional o autónoma. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en este documento métodos para el tratamiento de un paciente que ha sufrido un accidente cerebrovascular por medio de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En ciertas realizaciones, se divulga en este documento el tratamiento de un impedimento relacionado con un accidente cerebrovascular en un paciente que tuvo un accidente cerebrovascular. En particular, se divulga en este documento el tratamiento que genera la mejora en uno o más impedimentos sensoriales-motrices relacionados con o inducidos por un accidente cerebrovascular. En particular, se divulga el uso de aminopiridinas en dichos tratamientos. En una realización, una o más aminopiridinas se usan en los métodos divulgados en este documento. En una realización, la aminopiridina es una mono- o di-aminopiridina. En algunas realizaciones, la mono- aminopiridina es 3-aminopiridina o 4-aminopiridina. En una realización, la di- aminopiridina es 3,4-diaminopiridina.

En ciertas realizaciones, el paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es un mamífero. En una realización preferida, el paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es un humano. En ciertas realizaciones, el accidente cerebrovascular tratado de acuerdo con la invención es un accidente cerebrovascular isquémico. Los subtipos de accidente cerebrovascular isquémico que pueden tratarse de acuerdo con la invención incluyen, sin limitación, ateroesclerosis de arterias extensas (embolia/trombosis), cardioembolia (accidente cardio-cerebrovascular embólico), oclusión de vasos pequeños (accidente cerebrovascular lacunar), así como también el accidente cerebrovascular de otra etiología determinada o no determinada. En ciertas realizaciones, el accidente cerebrovascular tratado de acuerdo con la invención se asocia con vasculopatías no ateroescleróticas, estados hipercoagulables o trastornos hematológicos. En otra realización, el accidente cerebrovascular tratado de acuerdo con la invención es un accidente cerebrovascular hemorrágico. Los subtipos de accidente cerebrovascular hemorrágico que pueden tratarse de acuerdo con la invención incluyen, sin limitación, hemorragia sub-aracnoide y hemorragia intracerebral.

En algunas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una composición de liberación prolongada. En otras realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una composición de liberación inmediata. En ciertas realizaciones, el método de acuerdo con la invención comprende administrar una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico una vez por día, dos veces por día o tres veces por día. En una realización específica, una aminopiridina (por ej., 4-AP) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se encuentra en una composición de liberación prolongada, y se administra once o dos veces por día, con preferencia por vía oral. En otra realización específica, una aminopiridina (por ej., 4-AP) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se encuentra en una composición de liberación inmediata, y se administra tres veces o más de tres veces por día, con preferencia por vía oral.

En realizaciones específicas, una aminopiridina en sí misma, y no una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, se usa en cualquiera de los métodos descritos en este documento.

En ciertas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, se administra al paciente por vía oral, por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía subcutánea. En una realización, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra al paciente por vía oral. En algunas de las realizaciones en donde una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra por vía oral, se formula en la forma de un comprimido, una pildora o una cápsula. En una realización, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra al paciente por vía intravenosa.

En una realización específica, una aminopiridina o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, se administra al paciente por vía oral, en una composición de liberación prolongada b.i.d. (es decir, dos veces por día). En ciertas realizaciones, la administración dos veces por día comprende la administración de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico cada 12 horas. En una realización específica, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico en una composición de liberación prolongada proporciona un Tmax de alrededor de 2 horas hasta alrededor de 6 horas en un humano. En otra realización específica, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, se administra al paciente por vía oral, en una composición de liberación prolongada una vez por día.

En ciertas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una cantidad en el rango de entre alrededor de 4 mg y alrededor de 17,5 mg, o desde 4 mg hasta 17,5 mg, (por ej., alrededor de 4, 5, 6, 7, 7,5, 8, 9, 10, 11 , 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17, o 17,5 mg), que en realizaciones específicas, es una vez o dos veces por día, con preferencia en una composición de liberación prolongada. En ciertas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una cantidad en el rango de entre alrededor de 8 mg y alrededor de 30 mg, o desde 8 mg hasta 30 mg, (por ej., alrededor de 8, 9, 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mg), que en realizaciones específicas, es una vez o dos veces por día, con preferencia en una composición de liberación prolongada. En algunas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una cantidad en el rango de desde 4 mg hasta 40 mg. En algunas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una cantidad entre alrededor de 5 mg y 15 mg, 5 mg y 10 mg, 5 mg y 7,5 mg, o 7,5 mg y 10 mg dos veces por día, con preferencia en una composición de liberación prolongada, o desde alrededor de 5 mg hasta 15 mg, 5 mg hasta 10 mg, 5 mg hasta 7,5 mg, o 7,5 mg hasta 10 mg dos veces por día, con preferencia en una composición de liberación prolongada. En una realización, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra a una dosis de 5 mg dos veces por día, con preferencia en una composición de liberación prolongada. En otra realización, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra a una dosis de 10 mg dos veces por día, con preferencia en una composición de liberación prolongada. En otra realización, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una dosis de 10 mg una vez por día, con preferencia en una composición de liberación prolongada. En algunas de estas realizaciones, la aminopiridina es 4-aminopiridina. En otras realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra entre alrededor de 8 mg y 30 mg, 8 mg y 20 mg, 10 mg y 15 mg, o 10 mg y 20 mg una vez por día (por ej., en una composición de liberación prolongada).

Cualquiera de las dosificaciones y posologías que se describen en esta solicitud pueden servir como la cantidad terapéuticamente efectiva de aminopiridina o sus sales aceptables desde el punto de vista terapéutico usadas en los métodos de la invención.

En algunas realizaciones, un método de la invención comprende administrar una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico durante la etapa crónica inicial y/o durante la fase crónica estable que sigue a un accidente cerebrovascular. En otras realizaciones, un método de la invención comprende administrar una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico durante la fase aguda que sigue a un accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, el tratamiento se inicia durante la fase aguda, y continúa durante la etapa crónica inicial y/o la fase crónica estable post-el accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, el tratamiento se inicia durante la etapa crónica inicial y continúa durante la fase crónica estable. En una realización, el tratamiento se inicia durante la fase crónica estable. En realizaciones específicas, el tratamiento se inicia durante el período posterior al accidente cerebrovascular cuando la recuperación espontánea de las funciones sensoriales-motrices se espera o se observa en un paciente. En otras realizaciones específicas, el tratamiento se inicia durante el período posterior al accidente cerebrovascular cuando poca o ninguna recuperación espontánea mensurable de, o mejora en, las funciones sensoriales-motrices se espera o se observa en un paciente. En algunas realizaciones, el tratamiento se inicia durante el período posterior al accidente cerebrovascular cuando la recuperación espontánea de las funciones sensoriales-motrices se espera o se observa en un paciente, pero continúa durante cualquier período de tiempo más allá de dicho período (por ej., continúa durante 6 meses, 1 año, 5 años, 10 años, 20 años más allá de dicho período, o continúa durante el tiempo de vida del paciente tratado).

En ciertas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención comienza en o después de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27 o 28 días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , o 12 semanas; o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses posteriores al accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención continúa durante más de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , o 12 semanas; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses; o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 años desde el comienzo del tratamiento. En alguna realización el tratamiento de acuerdo con la invención comienza en cualquier momento posterior al accidente cerebrovascular.

En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza más de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 8 semanas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 4 semanas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En otra realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 1 semana desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. Incluso en otra realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza entre 2 y 7 días desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, o 8 semanas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 4 meses desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 6 meses desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 8 meses desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 12 meses desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza más de 4 meses desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza más de 6 meses desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular.

En realizaciones particulares, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24 o 48 horas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 6 horas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 12 horas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En otra realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 24 horas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En otra realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza por lo menos 48 horas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En una realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza más de 6 horas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En otra realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza más de 24 horas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular.

En otra realización, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza inmediatamente después de un accidente cerebrovascular o dentro de 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 24 horas, 36 horas o 48 horas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En realizaciones específicas, el paso de administrar de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o la sal, comienza dentro de 1 día o dentro de 2 días desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención comienza inmediatamente después del accidente cerebrovascular o dentro de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 36 o 48 horas que sigue a un accidente cerebrovascular, y continúa durante por lo menos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , o 12 semanas; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , o 12 meses; o 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 años desde el comienzo del tratamiento.

En ciertas realizaciones, se proporcionan en este documento métodos para el tratamiento de uno o más impedimentos sensoriales-motrices en un paciente que ha sufrido un accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, se proporcionan en este documento métodos para el tratamiento de uno o más impedimentos motrices o sensoriales en un paciente que ha sufrido un accidente cerebrovascular. Los impedimentos sensoriales-motrices tratados de acuerdo con los métodos descritos en este documento incluyen, sin limitación: ataxia, impedimentos del control del cuerpo en general, impedimentos de coordinación o equilibrio, impedimento en los sentidos corporales, impedimento de resistencia, impedimento en la función de las manos, pérdida o impedimento de la motricidad fina en las manos, hiper-reflexia, impedimento en la fuerza de agarre, impedimento en la fuerza de las manos, impedimento en la destreza manual, debilidad muscular, deficiencia del tono muscular, deficiencia del rango de movimiento, espasticidad, deficiencia de fuerza/ debilidad, tremor, impedimento en la función de las piernas, impedimento en la función de las extremidades superiores, impedimento en la función de las extremidades inferiores, impedimento en la resistencia muscular de las extremidades inferiores, impedimento para caminar (por ej., reducción de la velocidad para caminar o andar anormal), impedimentos del habla (por ej., disartria), impedimento en la función de la mandíbula, impedimento en la masticación, e impedimento en la articulación de la mandíbula.

En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en el caminar tales como a reducción de la velocidad para caminar. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es un impedimento en propriocepción. En otras realizaciones, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en el control del cuerpo en general o sentidos corporales. En otra realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la función de las piernas (por ej., un impedimento en la función de las extremidades inferiores, un impedimento en la resistencia muscular de las extremidades inferiores, o un impedimento en la función de las extremidades superiores). En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la función de las extremidades inferiores y/o la resistencia muscular de las extremidades inferiores. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la función de las extremidades superiores. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la espasticidad de las extremidades superiores. Incluso en otra realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la función de las manos, un impedimento en la motricidad fina en las manos, o un impedimento en la fuerza de agarre. En otra realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la fuerza de las manos. En otra realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la destreza manual. En una realización particular, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en el funcionamiento motriz oral. En una realización particular, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en el habla (por ej., disartria, apraxia, o disfonía). En una realización particular, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la masticación y/o tragado (por ej., disfagia). En una realización particular, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es parálisis facial. En una realización particular, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es parálisis de extremidades. En una realización particular, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es parálisis en las manos. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en el equilibrio. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la sensación. En algunas realizaciones, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento visual, tales como un impedimento motriz ocular y/o sensorial de la función visual.

En realizaciones específicas, el tratamiento de acuerdo con la invención es efectivo para tratar (por ej., mejorar, aliviar, reducir la severidad de, o reducir la duración de) los síntomas de uno o más impedimentos sensoriales-motrices relacionados con el accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención es efectivo para tratar (por ej., mejorar, aliviar, reducir la severidad de, o reducir la duración de) los síntomas de uno o más impedimentos motrices relacionados con el accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención es efectivo para tratar (por ej., mejorar, aliviar, reducir la severidad de, o reducir la duración de) los síntomas de uno o más impedimentos sensoriales relacionados con el accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención recupera uno o más motor, las funciones sensoriales-motrices o sensoriales perjudicadas debido al accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, se proporcionan además métodos para evaluar el nivel de dicho impedimento motriz, sensorial, o sensorial-motriz después de (o antes y después) la administración reiterada de una aminopiridina. Dicho método puede ser cualquier método para evaluar la función motriz, sensorial, o sensorial-motriz que se describe aquí o se conoce en el arte.

En algunas de las realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico usadas en los métodos descritos en este documento es tal que un Cm¡nss o Cminss promedio de por lo menos alrededor de 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng/ml se obtiene en un humano. En una realización, la cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es tal que un Cminss 0 Cm¡nss promedio en un rango de alrededor de 12 ng/ml hasta 20 ng/ml se obtiene en un humano. En algunas de estas realizaciones, la aminopiridina es 4-aminopiridina.

En realizaciones específicas, cualquiera de los métodos, dosificaciones, y posologías que se describen en esta solicitud pueden usarse para tratar un paciente con deficiencias motrices estables que siguen a un accidente cerebrovascular. 3.1 Terminología Con el fin de proporcionar una comprensión clara y consistente de la memoria descriptiva y reivindicaciones, se proporcionan las siguientes definiciones: Como se usa en este documento, el término "alrededor de" comprende el valor especificado más o menos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, o 15 % del valor especificado. En una realización "alrededor de" significa 98-102% del valor especificado. En una realización "alrededor de" significa 95-105% del valor especificado. En particular, sin embargo, un valor "alrededor de" a particular ng/ml incluye más o menos 0,6, 0,5. 0,4, 0,3, 0,2 o 0,1 ng/ml. El significado del término "alrededor de" resultará claro dependiendo del contexto en el cual aparece.

Como se usa en este documento, si no se menciona ningún fluido o el contexto no lo indica de otro modo, los valores Cm¡nss, Cmaxss, Cavss en general se refieren a plasma sanguíneo.

El término "mejora" con respecto a un impedimento designa una alteración en un parámetro en una orientación terapéutica. Como se usa en este documento, "mejora" también comprende la estabilización de un parámetro que de otro modo se deterioraría o se movería en una orientación terapéutica.

Por "aceptable desde el punto de vista farmacéutico", se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no estar prohibidos para administración a humanos o veterinaria (según sea el caso) por una agencia regulatoria tales como la Administración de Alimentos y Medicamentos o la Agencia Europea de Medicamentos.

El término "sal(es) aceptables desde el punto de vista farmacéutico," con referencia a una aminopiridina, como se usa en este documento, se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxico aceptable desde el punto de vista farmacéutico, incluyendo un ácido o base inorgánico, o un ácido o base orgánico. En una realización, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico se prepara a partir de un ácido no tóxico aceptable desde el punto de vista farmacéutico que puede ser un ácido orgánico o inorgánico. En una realización, los ácidos no tóxicos incluyen, sin carácter limitativo, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, ¡setiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, y ácido p-toluensulfónico. En una realización, el ácido no tóxico es ácido clorhídrico. Las sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico apropiadas resultarán obvias para aquellas personas con experiencia en el arte e incluyen las que se describen en S. M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts," 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19, que se incorpora en este documento a modo de referencia en su totalidad.

Como se usa en este documento, el término "estado estacionario" indica un sistema que tiene una o más propiedades que no cambian con el paso del tiempo o "estado estacionario" indica un sistema que tiene una o más propiedades que cambian dentro de un rango limitado con el paso del tiempo. Comúnmente, el estado estacionario es una situación más general que equilibrio dinámico. Si un sistema se encuentra en estado estacionario, entonces el comportamiento recientemente observado del sistema en general continuará en el futuro. En muchos sistemas, el estado estacionario no se logra hasta que un cierto tiempo ha pasado después de que el sistema se pone en funcionamiento o se inicia. Esta situación inicial con frecuencia se identifica como estado transitorio, período de titulación, período de inicio o de calentamiento.

Como se usa en este documento "el accidente cerebrovascular" también puede denominarse como un "ataque cerebral." El accidente cerebrovascular ocurre cuando la sangre que fluye a una región se obstruye, de modo que el suministro de oxígeno y nutrientes a las células cerebrales se corta, generando la muerte de partes de las células. Existen dos tipos principales de accidente cerebrovascular: isquémico y hemorrágico. El accidente cerebrovascular isquémico es el resultado de un bloqueo en el flujo sanguíneo al cerebro (isquemia) y casi siempre causado por un coágulo de sangre que bloquea el vaso sanguíneo, mientras que el accidente cerebrovascular hemorrágico se produce por sangrado (hemorragia) de un vaso sanguíneo roto.

Otros términos y/o abreviaturas se proporcionan a continuación: 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra información referida a 4-aminopiridina.

La Figura 2 es un esquema que muestra el cronograma de tiempos de administración y análisis de comportamiento.

La Figura 3 muestra los resultados del ensayo de colocación de las patas delanteras: el eje X representa la cantidad de días después del evento del accidente cerebrovascular (es decir, días después de MCAO). El eje Y representa el puntaje de comportamiento (0 hasta 12, donde 0 es función normal y 12 es el impedimento máximo). El gráfico muestra un puntaje de comportamiento promedio de los animales en cada grupo de ensayo (es decir, Grupos 1-3) el D-1 , D1 , D7, D14, D21 , D28, D30, D32, D42, D44, D46, D56, D58, D60 como se describe en los Ejemplos ("D" = día).

Las Figuras 4A-D muestran los resultados de la prueba de colocación de las patas traseras: el eje X representa la cantidad de días después del evento del accidente cerebrovascular (es decir, días después de MCAO). El eje Y representa el puntaje de comportamiento (0 hasta 6, donde 0 es función normal y 6 es el impedimento máximo). Figura 4A muestra un puntaje de comportamiento promedio de los animales en cada grupo de ensayo (es decir, Grupos 1-3) el D-1 , D1 , D7, D14, D21 , D28, D30, D32, D42, D44, D46, D56, D58, D60 como se describe en los Ejemplos. Figura 4B muestra un puntaje de comportamiento promedio de los animales en el Grupo 1 el D-1 , D1 , D7, D14, D21 , D28, D30, D32, D42, D44, D46, D56, D58, D60 como se describe en los Ejemplos. Figura 4C muestra un puntaje de comportamiento promedio de los animales en el Grupo 2 el D-1 , D1 , D7, D14, D21 , D28, D30, D32, D42, D44, D46, D56, D58, D60 como se describe en los Ejemplos. Figura 4D muestra un puntaje de comportamiento promedio de los animales en el Grupo 3 el D-1 , D1 , D7, D14, D21 , D28, D30, D32, D42, D44, D46, D56, D58, D60 como se describe en los Ejemplos.

La Figura 5 muestra los resultados de la prueba de balanceo corporal: el eje X representa la cantidad de días después del evento del accidente cerebrovascular (es decir, días después de MCAO). El eje Y representa el puntaje de comportamiento. El gráfico muestra un puntaje de comportamiento promedio de los animales en cada grupo de ensayo (es decir, Grupos 1-3) el D-1 , D1 , D7, D14, D21 , D28, D30, D32, D42, D44, D46, D56, D58, D60 como se describe en los Ejemplos.

La Figura 6 muestra el peso promedio (g) de los animales en cada grupo de ensayo (es decir, Grupos 1-3) en los días (es decir, D-1 , D1 , D7, D14, D21 , D28, D30, D32, D42, D44, D46, D56, D58, D60) después del evento del accidente cerebrovascular (es decir, MCAO).

La Figura 7 muestra los resultados de la prueba del cilindro: el eje X representa la cantidad de días después del evento del accidente cerebrovascular (es decir, días después de MCAO). El eje Y representa el puntaje de comportamiento. El gráfico muestra un puntaje de comportamiento promedio de los animales en cada grupo de ensayo (es decir, Grupos 1-3) el día -1 (previo a la operación), día 7, día 21 , día 30, día 32, día 44, día 46, día 58, día 60 como se describe en los Ejemplos.

La Figura 8 muestra el puntaje de movimientos totales de animales sometidos a la prueba del cilindro: el eje X representa la cantidad de días después del evento del accidente cerebrovascular (es decir, días después de MCAO). El eje Y representa el puntaje de comportamiento. El gráfico muestra un puntaje de comportamiento promedio de los animales en cada grupo de ensayo (es decir, Grupos 1-3) el día -1 (previo a la operación), día 7, día 21 , día 30, día 32, día 44, día 46, día 58, día 60.

La Figura 9 muestra el volumen medio de infartos (%) de los animales en los Grupos 1 , 2 y 3 después de MCAO.

La Figura 10 muestra el diseño del estudio del protocolo clínico que se describe en el Ejemplo 16.

La Figura 11 muestra los resultados del ensayo de colocación de las patas delanteras: El eje X representa la cantidad de días después del evento del accidente cerebrovascular (es decir, días después de MCAO). El eje Y representa el puntaje de comportamiento (0 hasta 12, donde 0 es función normal y 12 es el impedimento máximo). El gráfico muestra un puntaje de comportamiento promedio de los animales en cada grupo de ensayo (es decir, vehículo y 4-AP) como se describe en el Ejemplo 17 ("D" = día). Los datos se expresan como promedios ± SEM. *=p<0,05;†=p<0,001 ; f=?<0,0001.

La Figura 12 muestra los resultados de la prueba de colocación de las patas traseras: El eje X representa la cantidad de días después del evento del accidente cerebrovascular (es decir, días después de MCAO). El eje Y representa el puntaje de comportamiento (0 hasta 6, donde 0 es función normal y 6 es el impedimento máximo). El gráfico muestra un puntaje de comportamiento promedio de los animales en cada grupo de ensayo (es decir, vehículo y 4-AP) como se describe en el Ejemplo 17 ("D" = día). Los datos se expresan como promedios ± SEM. *=p<0,05;†=p<0,001 ; f=?<0,0001.

La Figura 13 muestra los resultados de la prueba de balanceo corporal: El eje X representa la cantidad de días después del evento del accidente cerebrovascular (es decir, días después de MCAO). El eje Y representa el puntaje de comportamiento. El gráfico muestra un puntaje de comportamiento promedio de los animales en cada grupo de ensayo (es decir, vehículo y 4-AP) como se describe en el Ejemplo 17 ("D" = día). Los datos se expresan como promedios ± SEM. *=p<0,05;†=p<0,001 ; t=p<0,0001. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA Como secuelas del accidente cerebrovascular, los individuos sufren una lesión neuronal, y como resultado, con frecuencia quedan con cierto grado de impedimento sensoriai-motriz, sensorial o motriz. Los productos terapéuticos en etapa de experimentación se han centrado en proteger las neuronas de la muerte durante y apenas después de la isquemia. No hay medicamentos aprobados por la FDA distintos de la administración de tPA por tiempo limitado que recupera la función en personas después del accidente cerebrovascular, TIA o síndromes de múltiples infartos.

La invención provee tratamiento de pacientes que han sufrido accidentes cerebrovasculares, y en algunas realizaciones, para el tratamiento de pacientes que han sufrido un daño neuronal debido al accidente cerebrovascular. En particular, la invención se refiere al tratamiento de pacientes que quedaron con cierto grado de impedimento motriz, sensorial o sensoriai-motriz que sigue a un accidente cerebrovascular. Este impedimento puede oscilar desde extremadamente leve a severo y generador de discapacidad. Dicho impedimento puede ser debido a la pérdida de neuronas y mielina a partir de un evento isquémico o por las respuestas inflamatorias e inmunológicas después del episodio isquémico. Dicho impedimento puede ser debido una pérdida o daño a las neuronas o mielina en las regiones del cerebro del cerebro (por ej., cortical, subcortical, o no cortical) que regulan las funciones sensoriales-motrices como resultado de un accidente cerebrovascular. Por ejemplo, dicho impedimento puede ser debido una pérdida o daño a las neuronas o mielina en la corteza motriz, corteza sensorial, o corteza somato-sensorial, o pérdida o daño a las neuronas o mielina en la corteza sensoriai-motriz o áreas de la corteza responsables de las funciones sensoriales-motrices. En algunas realizaciones, un paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. En una realización, un paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento ha sufrido un accidente cerebrovascular de la arteria cerebral media (tales como debido a la Oclusión de la Arteria Cerebral Media). En otras realizaciones, un paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento ha sufrido un accidente cerebrovascular hemorrágico. En algunas realizaciones, un paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento tiene un déficit sensoriai-motriz estable o crónico debido a un accidente cerebrovascular (tales como accidente cerebrovascular hemorrágico o accidente cerebrovascular isquémico, por ej., accidente cerebrovascular de la arteria cerebral media). En una realización, un paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento no tiene esclerosis múltiple.

Se divulga en este documento el uso de una aminopiridina (por ej., 4-AP o 3, 4-DAP) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para tratar la pérdida o daño neuronal relacionados con un accidente cerebrovascular, en particular en la región del cerebro (por ej., cortical, subcortical o no cortical) que regula una función sensorial-motriz. En particular, se divulga en este documento que 4-AP y otras aminopiridinas, o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, son útiles en la recuperación la pérdida de las funciones sensoriales-motrices que siguen a un evento de accidente cerebrovascular. Como se indica en este documento, en realizaciones preferidas, una aminopiridina (por ej., 4-AP) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra a individuos que han demostrado pérdida de la función sensorial-motriz asociada con o que sigue a un evento de accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, se describe en este documento el uso de una aminopiridina (por ej., 4-AP o 3, 4-DAP) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para tratar un impedimento relacionado con un accidente cerebrovascular de una función neurológica. En algunas de estas realizaciones, el tratamiento de un paciente con una cantidad efectiva de una aminopiridina recupera o mejora una función neurológica dañada debido al accidente cerebrovascular.

En realizaciones específicas, el impedimento que se encuentra bajo tratamiento de acuerdo con los métodos descritos en este documento no afecta la memoria o la cognición. En otras realizaciones específicas, la composición comprende una aminopiridina administrada a un paciente de acuerdo con la invención no contiene colina, una fuente de colina, un precursor de acetilcolina, o un precursor de colina.

Los pacientes o sujetos que reciben tratamiento por medio de los métodos de la invención incluyen, sin carácter limitativo, vertebrados humanos y no humanos tales como animales salvajes, domésticos y de granja. En ciertas realizaciones, el paciente tratado de acuerdo con la invención es un mamífero, por ej., un humano, una vaca, un perro, un gato, una cabra, una oveja, un caballo o un cerdo. En una realización preferida, el paciente es un humano.

Como se indica en este documento, los presentes inventores demuestran que una aminopiridina, y específicamente, 4-aminopiridina es efectiva en la recuperación de la función neurológica después de la Oclusión de la Arteria Cerebral Media en ratas que es un modelo para accidente cerebrovascular isquémico en humanos. Los estudios que se describen en el Ejemplo 2 y Ejemplo 7 usaron un modelo permanente en ratas de Oclusión de la Arteria Cerebral Media (MCAO) del accidente cerebrovascular para evaluar los efectos de 4-aminopiridina sobre la función sensorial-motriz en un momento en el cual la recuperación endógena se ha estabilizado. Como se describe aquí, los presentes inventores han hecho el descubrimiento sorprendente de que 4-aminopiridina es efectiva para el tratamiento de impedimentos sensoriales-motrices que siguen a un evento isquémico. Los datos obtenidos por los inventores y descritos en este documento muestran eficacia incluso cuando la dosificación se inicia durante una fase crónica que sigue a un evento isquémico, por ej., 4 semanas o 8 semanas después del evento isquémico. Como consecuencia, en ciertas realizaciones, se describen en este documento métodos de tratamiento de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular en un paciente usando una aminopiridina, por ej., 4-aminopiridina, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En realizaciones particulares, el tratamiento es durante la etapa crónica inicial y/o la fase crónica estable posterior al accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, se describe en este documento tratamiento de pacientes de acuerdo con los métodos divulgados en este documento en, o después de, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 semanas; 1 ,2 3, 4, 5, 6 meses; o 1 , 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 años, o cualquier momento, posterior al accidente cerebrovascular. En otras realizaciones, se describe en este documento tratamiento de pacientes de acuerdo con los métodos divulgados en este documento dentro de, o después de, 1 , 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, o 22 horas; o 1 ,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 días posterior al accidente cerebrovascular. 5.1 Aminopiridinas v Composiciones que comprenden Aminopiridinas La estructura de una aminopiridina se conoce muy bien en el arte. Como se muestra en la Patente de EE UU No. 5.952.357, una mono- o diaminopiridina tiene la siguiente estructura: , en donde x es 1 o 2.

Las aminopiridinas que tienen la fórmula estructural anterior en donde x es 1 son, por ej., 2-aminopiridina, 3- aminopiridina y 4- aminopiridina. Los compuestos con aminopiridina que tienen la fórmula estructural anterior en donde x es 2 son, por ej., 2,3-diaminopiridina; 2,5- diaminopiridina; 2,6- diaminopiridina; 3,4- diaminopiridina; 4,5-diaminopiridina y 4,6- diaminopiridina.

En una realización, la aminopiridina es una mono- o di-aminopiridina. En una realización, la mono- aminopiridina es 3-aminopiridina o 4-aminopiridina. En una realización la di- aminopiridina es 3,4-diaminopiridina.

Como se apreciará, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de una aminopiridina puede usarse en lugar de o además de una aminopiridina en cualquiera o la totalidad de los métodos de tratamiento discutidos en este documento. De este modo, en realizaciones específicas, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de una aminopiridina (es decir, cualquier sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de los compuestos con aminopiridina mencionados con anterioridad) se usa en los métodos de tratamiento de un impedimento relacionado con un accidente cerebrovascular, por ej., un impedimento sensorial-motriz, proporcionado en este documento. Estas sales pueden prepararse, por ejemplo, in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado y aislando la sal formada de este modo. En algunas realizaciones, una sal de una mono- o di-aminopiridina es usadas en los métodos de la invención. En otra realización, se usa una sal de 3-aminopiridina o 4-aminopiridina. Incluso en otra realización, se usa una sal de 3,4-diaminopiridina. En algunas realizaciones, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de una aminopiridina se prepara usando ácido acético, algínico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, o ácido p-toluensulfónico. En una realización, un equivalente de una aminopiridina, como se usa en este documento, puede formar una sal ácida con menos de uno o con uno o más de un equivalente de un ácido. En una realización una aminopiridina, como se usa en este documento, puede formar una sal de diclorhidrato. En una realización una aminopiridina, como se usa en este documento, puede formar una sal de fosfato. Para la descripción adicional de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico que pueden usarse en los métodos descritos en este documento ver, por ejemplo, S.M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts," 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19, que se incorpora en este documento a modo de referencia en su totalidad.

En realizaciones preferidas, una aminopiridina en sí misma, y no una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, se usa en cualquiera de los métodos de tratamiento impedimentos relacionados con el accidente cerebrovascular descritos en este documento.

Las aminopiridinas preferidas o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para usar de acuerdo con la invención son compuestos que específicamente inhiben los canales de potasio. Dichos compuestos con preferencia exhiben un perfil o patrón de inhibición selectiva de los canales de potasio neuronales, con relación a otros tejidos, análogo al perfil de inhibición de 4-aminopiridina o 3,4-diaminopiridina, o exhiben un perfil de inhibición selectiva de neuronal los canales de potasio, con relación a otros tejidos, análogo al perfil de inhibición común al de 3,4-diaminopiridina y 4-aminopiridina. Las aminopiridinas preferidas incluyen, sin limitación, 4-aminopiridina, y 3, 4-diaminopiridina.

Las aminopiridinas o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para usar de acuerdo con la invención pueden encontrarse en composición de liberación prolongada o de liberación inmediata. En ciertas realizaciones, las aminopiridinas o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para usar de acuerdo con la invención se formulan para administración oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa.

En una realización específica, la composición de liberación prolongada de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico genera la liberación de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico desde la formulación de dosificación a una velocidad prolongada de tal modo que un nivel en sangre beneficioso terapéuticamente se mantiene durante un período de por lo menos alrededor de 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, horas, o más de 18 horas, o más de 24 horas, o más de 30 horas. Con preferencia, la cantidad de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico en las formulaciones para dosificación oral de acuerdo con realizaciones de la presente invención establece una concentración plasmática o en el SNC terapéuticamente útil a través de la administración t.i.d., b.i.d., o q.d. de la composición farmacéutica. Los términos "liberación prolongada" y "liberación extendida" son en general sinónimos salvo que el contexto lo indique claramente de otro modo.

En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es entre 4 mg y 17,5 mg (por ej., 4, 5, 6, 7, 7,5, 8, 9, 10, 11 , 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17 o 17,5 mg), o en el rango de desde 4 hasta 40 mg, y en una realización específica, se administra una vez por día o dos veces por día, con preferencia en una composición de liberación prolongada. En realizaciones específicas, aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una composición de liberación prolongada. En otras realizaciones específicas, aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una composición de liberación inmediata. En ciertas realizaciones una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, es entre 4 mg y 17,5 mg (por ej., 4, 5, 6, 7, 7,5, 8, 9, 10, 11 , 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17 o 17,5 mg), o en el rango de desde 4 hasta 40 mg, and, en una realización específica, se administra una vez por día o dos veces por día, con preferencia en una composición de liberación prolongada. En una realización, la administración dos veces por día es la administración de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico cada 12 horas.

En ciertas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una cantidad en el rango de entre 4 mg y 17,5 mg (por ej., 4, 5, 6, 7, 7,5, 8, 9, 10, 11 , 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17 o 17,5 mg), o desde 4 mg hasta 17,5 mg, o desde 4 mg hasta 40 mg, una vez por día o dos veces por día, con preferencia en una composición de liberación prolongada. En realizaciones específicas, aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una composición de liberación prolongada. En otras realizaciones específicas, aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en una composición de liberación inmediata. En ciertas realizaciones una cantidad de 4-aminopiridina, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, se administra en el rango de entre 4 mg y 17,5 mg (por ej., 4, 5, 6, 7, 7,5, 8, 9, 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17 o 17,5 mg) , o desde 4 mg hasta 17,5 mg, o desde 4 mg hasta 40 mg, una vez por día o dos veces por día, con preferencia en una composición de liberación prolongada. En una realización, la administración dos veces por día es la administración de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico cada 12 horas.

En una realización específica de cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en este documento, una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) se administra en una cantidad en el rango de de 4 hasta 17,5 mg (por ej., 4, 5, 6, 7, 7,5, 8, 9, 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17 o 17,5 mg) dos veces por día en una composición de liberación prolongada, o se administra en una cantidad en el rango de de 8 hasta 40 mg (por ej., 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ,29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40 mg) una vez por día en una composición de liberación prolongada.

En una realización, un método de acuerdo con la invención se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (tales como 3,4-diaminopiridina, 4-aminopiridina y similares) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es de 10 miligramos en una composición de liberación prolongada dos veces por día.

En otra realización, un método se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es 5 miligramos en una composición de liberación prolongada dos veces por día. En otra realización, un método se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es 7,5 miligramos en una composición de liberación prolongada dos veces por día. En otra realización, un método se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es de 10 miligramos en una composición de liberación prolongada dos veces por día. En otra realización, un método se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es 12,5 miligramos en una composición de liberación prolongada dos veces por día. En otra realización, un método se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es 15 miligramos en una composición de liberación prolongada dos veces por día. En otra realización, un método se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es 17,5 miligramos en una composición de liberación prolongada dos veces por día.

En algunas realizaciones, un método se proporciona en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es 20 miligramos en una composición de liberación prolongada once-por día. En otra realización, un método se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es 8, 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19, 20, 20,5, 21, 21 ,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27,5, 30 o 35 miligramos en una composición de liberación prolongada una vez por día.

En otra realización, un método de acuerdo con la invención comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en una cantidad por día de 8, 10, 11 , 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19, 20, 20,5, 21 , 21 ,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27,5, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40 miligramos en una composición de liberación prolongada. Una realización ejemplificativa comprende la administración dos veces por día donde 15 miligramos en una composición de liberación prolongada se administra por la mañana; y 10 miligramos en una composición de liberación prolongada se administra por la noche. Una realización ejemplificativa comprende la administración dos veces por día donde 12,5 miligramos en una composición de liberación prolongada se administra por la mañana; y 7,5 miligramos en una composición de liberación prolongada se administra por la noche. Otra realización ejemplificativa comprende la administración de una cantidad total por día en una composición diaria.

Incluso en otra realización, un método de acuerdo con la invención comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en una cantidad por día de 8, 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19, 20, 20,5, 21 , 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27,5, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40 miligramos en una composición de liberación inmediata. En algunas realizaciones, una composición de liberación inmediata comprende una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra tres veces por día o más de tres veces por día (por ej., 4, 5, o 6 veces por día).

En ciertas realizaciones, una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se formula como un comprimido de matriz de liberación prolongada (SR) o liberación extendida (ER) en varias potencias, por ejemplo, desde 4 hasta 40 mg, donde 5-, 7,5-, 10-, 12,5-, 15-, y 17,5 se prefieren actualmente. Una realización de 4-aminopiridina-SR es 10 mg que se prefiere para la dosificación b.i.d., otros regímenes de dosificación se encuentran dentro del alcance de la invención; como consecuencia otras cantidades de principio activo en las formulaciones de liberación prolongada también se abarcan dentro del alcance de la invención.

Incluso en otras realizaciones, la formulación de liberación prolongada que se usa en los métodos descritos en este documento es 4-aminopiridina-SR, o AMPYRA® (Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY), o una composición de liberación prolongada para 4-aminopiridina como se indica en la Patente de EE UU 5.370.879, la Patente de EE UU 5.540.938; la Patente de EE UU 8.007.826; o, la Publicación de la Patente de EE UU US2005-0228030 (los contenidos de cada una de las cuales se incorporan en este documento a modo de referencia en su totalidad).

En ciertas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico puede estar presente en las composiciones farmacéuticas, tales como un comprimido, una tableta masticable, una pildora, una cápsula, una microcápsula, una solución, una suspensión, una solución parenteral, una pastilla, un polvo, un gránulo, una gragea, un jarabe, un supositorio, una inyección, o un blíster. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis por día, media dosis por día, o una fracción conveniente de una dosis por día, en una unidad de dosificación, que puede ser un comprimido o cápsula individual o un volumen conveniente de un líquido. En una realización, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, tales como la sal de clorhidrato, en general, todas las composiciones se preparan de acuerdo con métodos conocidos en la química farmacéutica. Las cápsulas pueden prepararse mezclando una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico con un vehículo o diluyente apropiado y llenando la cantidad apropiada de la mezcla en las cápsulas. Los vehículos y diluyentes usuales incluyen, sin carácter limitativo, sustancias inertes en polvo tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de granos y polvos comestibles similares.

Las formulaciones apropiadas pueden prepararse por métodos comúnmente empleados usando aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, tales como uno o más de: un excipiente (por ej., sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio), un aglutinante (por ej., celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un desintegrador (por ej., almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (por ej., estearato de magnesio, ácido silícico anhidro liviano, talco o lauril sulfato de sodio), un agente saborizante (por ej., ácido cítrico, mentol, glicina o polvo naranja), un conservante (por ej., benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizador (por ej., ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), un agente de suspensión (por ej., metilcelulosa, polivinil pirrolidona o estearato de aluminio), un agente dispersante (por ej., hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (por ej., agua), y cera base (por ej., manteca de cacao, vaselina o polietilenglicol). En algunas realizaciones, las formulaciones apropiadas de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden prepararse usando uno, dos, tres o más, o todos, los siguientes aditivos: dióxido de silicio coloidal, hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, y dióxido de titanio.

En una realización, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico usadas en los métodos de la invención se formula como un comprimido. Los comprimidos pueden prepararse por compresión directa, por granulación húmeda, o por granulación seca. En ciertas realizaciones, sus formulaciones incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegradores así como también el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato de calcio o sulfato, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo también son útiles. En una realización, la composición farmacéutica no contiene lactosa. Los aglutinantes típicos para comprimidos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sintéticas también son convenientes, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. También pueden servir como aglutinantes el polietilenglicol, etilcelulosa y ceras. En ciertas realizaciones, los siguientes excipientes pueden incluirse en el comprimido: hidroxipropil metilcelulosa, USP; celulosa microcristalina, USP; dióxido de silicio coloidal, NF; estearato de magnesio, USP; y/o Blanco Opadry.

Las composiciones farmacéuticas usadas en los métodos que se describen aquí pueden ser como se describe, por ejemplo, en la Publicación de la Solicitud de Patente de EE UU No. 2005/0276851 , publicada el 15 de diciembre de 2005 y la Publicación de la Solicitud de Patente de EE UU No. 2005/0228030, publicada el 13 de octubre de 2005, los contenidos de cada una de las cuales se incorporan a modo de referencia en este documento en su totalidad. Las aminopiridinas de acuerdo con la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como también formas solvatadas con solventes aceptables desde el punto de vista farmacéutico tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención.

En otra realización, un método de acuerdo con la invención se describe en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina, por ej., 4-aminopiridina, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, logra un CminsE de por lo menos o más de: 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng/ml. En otra realización, un método se describe en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra un promedio de Cminss de por lo menos o más de: 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng/ml. En algunas realizaciones, un método se describe en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra un promedio de Cm¡nss de alrededor de 20 ng/ml, que comprende un valor límite inferior promedio de desde 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 ng/ml, y un valor del límite superior promedio de 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, o 27 ng/ml. En una realización, una cantidad de fármaco se administra a un paciente individual (por ej., una cantidad de dosis) en donde esa cantidad de dosificación corresponde a una cantidad que cuando se administra a una población normativa o de referencia obtiene un promedio de Cminss de por lo menos o más de: 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng/ml. Los niveles de tejidos o fluidos (por ej., Cm¡nSs, Cmaxss, Cavss) en la población de referencia pueden denominarse valores normativos. En otra realización, un método se describe en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra un Cm¡nss en un rango de alrededor de 5 hasta 25 ng/ml, 10 hasta 18 ng/ml, 13 hasta 15 ng/ml, o 15 hasta 30 ng/ml. En otra realización, un método se describe en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra un Cm¡nSs de alrededor de 20 ng/ml. En otra realización, un método se describe en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra un Cminss de alrededor de 20 ng/ml; en ciertas realizaciones, un Cm¡nss de alrededor de 20 ng/ml comprende un valor límite inferior de desde 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 ng/ml, y un valor límite superior de 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, o 27 ng/ml.

En realizaciones alternativas, se proporciona un método de tratamiento de un impedimento motriz, sensorial o sensorial-motriz relacionado con un accidente cerebrovascular en un paciente comprende: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho paciente de tal modo que se obtiene un Cminss en un rango de 5 hasta 25 ng/ml, 10 hasta 20 ng/ml, 15 hasta 30 ng/ml, o 12 hasta 20 ng/ml. En otra realización, un método para el tratamiento de un impedimento motriz, sensorial o sensorial-motriz relacionado con un accidente cerebrovascular en un paciente comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho paciente de tal modo que un Cminss en un rango de por lo menos 12 ng/ml hasta 15 ng/ml se obtiene. En otra realización, un método para el tratamiento de un impedimento motriz, sensorial o sensorial-motriz relacionado con un accidente cerebrovascular en un paciente comprende: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho paciente de tal modo que un Cminss en un rango de por lo menos 13 ng/ml hasta 15 ng/ml se obtiene. En una realización, una cantidad de fármaco se administra a un paciente individual (por ej., una cantidad de dosis) en donde esa cantidad de dosificación corresponde a una dosis que cuando se administra a una población normativa o de referencia obtiene un promedio de Cminss de por lo menos o más de: 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng/ml; los niveles plasmáticos (por ej., Cm¡rss, Cmaxss, Cavss) en la población de referencia puede mencionarse como valores normativos. En una realización, un método de acuerdo con la invención comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina)O una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a un paciente de tal modo que un Cminssde por lo menos 11 o 12 ng/ml se obtiene.

En ciertas realizaciones, un método de acuerdo con la invención se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra a Tmax de alrededor de 2 horas hasta alrededor de 6 horas en un paciente. En algunas de estas realizaciones, la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra ¡n una composición de liberación prolongada (por ej., una vez por día, dos veces por día o tres veces por día). En una de estas realizaciones, la aminopiridina es 4-aminopiridina. La cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina puede ser cualquier cantidad divulgada en este documento. En una realización, el paciente es un humano. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina administrada una vez por día, dos veces por día o tres veces por día en una composición de liberación prolongada logra a Tmax de alrededor de 2 horas hasta alrededor de 6 horas en un humano.

En otra realización, un método de acuerdo con la invención se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina, por ej., 4-aminopiridina, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra un CmaxSs de los siguientes, o menos de los siguientes valores: 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51 , 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41 , 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 , 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 , o 20 ng/ml. En otra realización, un método se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra un promedio de Cmaxss de los siguientes, o menos de los siguientes valores: 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41 , 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 , 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, o 20 ng/ml. En una realización, una cantidad de fármaco se administra a un paciente individual (por ej., una cantidad de dosis) en donde esa cantidad de dosificación corresponde a una cantidad que cuando se administra a una población normativa o de referencia obtiene un promedio de CmSKSS de los siguientes, o menos de los siguientes valores: 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41 , 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 , 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 , o 20 ng/ml. Los niveles de tejidos o fluidos (por ej., Cminss, Cmaxss, CavSs) en la población de referencia pueden denominarse valores normativos. En otra realización, un método se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra a Cmaxss en un rango de alrededor de 15 hasta 30 ng/ml, 25 hasta 35 ng/ml, 25 hasta 40 ng/ml, o 35 hasta 55 ng/ml. En otra realización, un método se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra a Cmaxss de alrededor de 30 ng/ml. En otra realización, un método se proporciona en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra a Cmaxss en un rango que comprende un valor límite inferior de desde 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 ng/ml, y un valor límite superior de 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, o 60 ng/ml.

En otra realización, un método se describe en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico logra un promedio de CmaxSs de, o menos de: 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41 , 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 , 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 , o 20 ng/ml. En una realización, una cantidad de fármaco se administra a un paciente individual (por ej., una cantidad de dosis) en donde esa cantidad de dosificación corresponde a una dosis que cuando se administra a una población normativa o de referencia obtiene un promedio de Cmaxss of, o menos de: 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41 , 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 , 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 , o 20 ng/ml; los niveles plasmáticos (por ej., Cm¡nSs, Cmaxss, Cavss) en la población de referencia puede mencionarse como valores normativos.

En otra realización, se usa una dosis unitaria de una composición como se describe sustancialmente en este documento.

La cantidad de dosificación real de una aminopiridina, una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, o una composición comprende una aminopiridina administrada a un sujeto puede determinarse por medio de factores físicos y fisiológicos tales como la edad, el sexo, el peso corporal, la severidad de la enfermedad, el tipo de la enfermedad sometida a tratamiento, intervenciones terapéuticas previas o concurrentes, idiopatía del sujeto y la vía de administración. Estos factores se determinan ampliamente por un experto. El practicante responsable de la administración determinará comúnmente la concentración de principio(s) activo(s) presentes en una composición y la(s) dosis apropiadas para el sujeto individual. La dosificación puede ser ajustada por el practicante individual en el caso de surgir cualquier complicación o alteración en el estado del paciente.

Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y lograr uniformidad de la dosis. Forma de dosificación unitaria como se usa en este documento se refiere a unidades físicamente individuales aptas como dosificaciones unitarias para los sujetos que recibirán el tratamiento; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto terapéutico calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosificación unitarias de la invención se dictan por y son directamente dependientes de (a) las características únicas del compuesto terapéutico y el efecto terapéutico particular que desea lograrse, y (b) las limitaciones inherentes en el arte de la formación de compuestos tales como un compuesto terapéutico para el tratamiento de una enfermedad seleccionada en un paciente. Las formas de dosificación unitarias pueden ser comprimidos o blísteres. En ciertos protocolos de administración un paciente puede utilizar más de una dosis unitaria individual cada vez, por ej., consumir dos comprimidos incluidos en blísteres separados de una tableta de blísteres.

Isómeros ópticos - Diasterómeros - Isómeros geométricos - Tautómeros: Los compuestos descritos en este documento pueden contener un centro asimétrico y pueden existir de este modo como enantiómeros. Donde los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diasterómeros. La presente invención incluye todos dichos posibles estereoisómeros como enantiómeros resueltos sustancialmente puros, sus mezclas racémicas, así como también mezclas de diasterómeros. Las fórmulas se muestran sin una estereoquímica definitiva en determinadas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de dichas fórmulas y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los pares diasteroméricos de los enantiómeros pueden separarse por, por ejemplo, cristalización fraccional a partir de un solvente apropiado, y el par de enantiómeros obtenido de este modo puede separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo por el uso de un ácido o una base ópticamente activos como agente de resolución o en una columna de HPLC quiral. Además, cualquier enantiómero o diastereómero de un compuesto de la fórmula general puede obtenerse por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida.

Las aminopiridinas de la invención o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administran a una dosificación terapéuticamente efectiva suficiente para tratar un impedimento asociados con un accidente cerebrovascular en un paciente. En ciertas realizaciones, el tratamiento reduce la cantidad de síntomas del impedimento en el paciente en por lo menos alrededor de 10%, con mayor preferencia 20%, con mayor preferencia en por lo menos alrededor de 40%, incluso con mayor preferencia en por lo menos alrededor de 60%, y incluso con mayor preferencia en por lo menos alrededor de 80% con relación a sujetos no tratados. Dicho porcentaje de cuantificación de cambios se aplica con preferencia a ensayos de la función sensorial-motriz que proporcionan mediciones de los resultados en escalas lineales, tales como T25FW, etc. Otros estudios de la función sensorial-motriz no se expresarán como porcentaje del cambio sino que predecirá que produzcan un cambio con la comparación estadística apropiada. Dichos estudios incluyen medidas semi-cuantitativas que asignan valores de capacidad para realizar ciertas habilidades. En algunas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención produce una mejora estadísticamente significativa en un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular (por ej., medido por la capacidad del paciente de realizar una determinada tarea o habilidad) en comparación con un control. Dicho control puede ser la capacidad del paciente de realizar la tarea evaluada o habilidad antes del comienzo del tratamiento. 5.2 Impedimentos sensoriales-motrices v Resultados de La administración de Aminopiridina de acuerdo con la invención La presente invención presenta métodos para el tratamiento de una lesión neural inducida por un accidente cerebrovascular en un mamífero, y en particular, un método para el tratamiento de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, el paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento tiene uno o más impedimentos sensoriales-motrices (por ej., ha recibido diagnóstico de, o exhibe uno o más síntomas de un impedimento sensorial-motriz). En ciertas realizaciones, el paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento tiene un impedimento debido un daño neuronal (por ej., pérdida neuronal o desmielinización) en el área de la corteza u otra región del cerebro responsables de o involucrada con las funciones sensoriales-motrices. Las realizaciones preferidas de la presente invención se refieren a métodos de uso de 4-aminopiridina para el tratamiento de un impedimento de la función sensorial-motriz como resultado de un accidente cerebrovascular. Dicho tratamiento puede ser por medio de la administración de cualquiera de las dosis y posologías que se describen en esta solicitud.

Los impedimentos sensoriales-motrices, o un impedimento de la función sensorial-motriz, tratado de acuerdo con la invención incluyen, sin limitación: ataxia, impedimentos del control del cuerpo en general, impedimentos de coordinación o equilibrio, impedimento en los sentidos corporales, impedimento en propriocepción, impedimento en el andar, impedimento en los reflejos, impedimento en la destreza, impedimento de resistencia, impedimento en la función de las manos, pérdida o impedimento de la motricidad fina en las manos, hiper-reflexia, impedimento en la fuerza de las manos, impedimento en la destreza manual, impedimento en la fuerza de agarre, debilidad muscular, deficiencia del tono muscular, impedimentos en el rango de movimiento, espasticidad, deficiencia de fuerza/ debilidad, tremor, impedimento en la función de las piernas, impedimento en la función de las extremidades superiores, impedimento en la función de las extremidades inferiores, impedimento en la resistencia muscular de las extremidades inferiores, impedimento para caminar (por ej., reducción de la velocidad para caminar), impedimentos del habla (por ej., disartria), impedimento en la función de la mandíbula, impedimento en la masticación, o impedimento en la articulación de la mandíbula. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es un impedimento en propriocepción. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es un impedimento en el funcionamiento motriz oral. En realizaciones particulares, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es un impedimento en el habla (por ej., disartria, apraxia, o disfonía), o un impedimento en la masticación y/o tragado (por ej., disfagia). En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es un impedimento visual, tales como un impedimento motriz ocular y/o sensorial de la función visual. En otras realizaciones particulares, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es un impedimento en la velocidad para caminar, impedimento en la destreza manual, impedimento en la fuerza de las manos, o la espasticidad de las extremidades superiores. En algunas realizaciones, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es un impedimento en motor y/o función sensorial según la medición realizada usando Valoración de Fugl-Meyer. En realizaciones particulares, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es un impedimento en el funcionamiento motriz, impedimento en el equilibrio, impedimento en la sensación, o un impedimento en el funcionamiento de las articulaciones. En realizaciones específicas, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es parálisis facial, parálisis de extremidades o parálisis de las manos.

En ciertas realizaciones, los impedimentos sensoriales-motrices tratados de acuerdo con la invención incluyen, sin carácter limitativo impedimento en el caminar, impedimento en la función de las piernas, impedimento en la función de las extremidades inferiores, impedimento en la resistencia muscular de las extremidades inferiores, impedimento en el tono muscular, espasticidad, impedimento en la función de las extremidades superiores, impedimento en la función de las manos, impedimento en la motricidad fina en las manos, impedimento en la fuerza de agarre, impedimento en el equilibrio o coordinación, impedimento en el control del cuerpo en general, impedimento en la función de la mandíbula, impedimento en la masticación, o impedimento en la articulación de la mandíbula.

En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la función de las extremidades inferiores y/o la resistencia muscular de las extremidades inferiores. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la función motriz de las extremidades inferiores. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en el caminar (tales como reducción de la velocidad para caminar). En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la función de las extremidades superiores (por ej., función motriz de las extremidades superiores). En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es parálisis de extremidades. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en el tono muscular o espasticidad (por ej., la espasticidad de las extremidades superiores). En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en el equilibrio o coordinación. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la sensación. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en el funcionamiento motriz oral. En una realización particular, un impedimento en el funcionamiento motriz oral es un impedimento en la fuerza de los músculos de labios y lengua (tales como en la disartria). En otra realización particular, un impedimento en el funcionamiento motriz oral es un impedimento en la coordinación de los músculos de labios y lengua (tales como en apraxia). Incluso en otra realización particular, un impedimento en el funcionamiento motriz oral es un impedimento en la fuerza de los músculos involucrados en la respiración. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en el habla (por ej., disartria, apraxia, disfonía). En algunas realizaciones, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es una perturbación sensorial-motriz de la cara, lengua y/o músculos glosofaríngeos. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la masticación y/o tragado (por ej., disfagia). En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la función de la mandíbula o la articulación de la mandíbula. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es parálisis facial. En una realización, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento en la función de las manos, un impedimento en la coordinación de las manos (por ej., un impedimento en la motricidad fina en las manos), un impedimento en la fuerza de agarre, un impedimento en la destreza manual, o parálisis de las manos. En algunas realizaciones, en impedimento sensorial-motriz tratado de acuerdo con la invención es un impedimento o perturbación de la vista. El impedimento visual tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento puede ser un impedimento sensorial y/o un impedimento motriz de la función visual. En una realización, el impedimento visual tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es una insuficiencia sensorial de la función visual. En una realización, el impedimento visual tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento es un impedimento motriz ocular de la función visual.

En una realización, la administración de aminopiridina recupera una o más las funciones sensoriales-motrices. Esto se manifiesta o se mide como una mejora, por ej., en la capacidad para caminar, equilibrio, la capacidad de pararse, la fuerza de las manos, destreza, reflejos, respuestas a medidas aceptadas en el arte de calidad de vida, o mejora cualquier otra función sensorial-motriz se describe aquí o se conoce en el arte.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de un paciente por medio de la administración de una cantidad de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es efectivo para aliviar o prevenir un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular. En una realización, el tratamiento de un paciente por medio de la administración de una cantidad de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es efectivo para prevenir el inicio de los síntomas de un impedimento sensorial-motriz. En otras realizaciones, el tratamiento de un paciente por medio de la administración de una cantidad de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es efectivo para aliviar los síntomas (por ej., reducir la severidad) de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular. Incluso en otras realizaciones, el tratamiento de un paciente por medio de la administración de una cantidad de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es efectivo para reducir la duración de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular. En una realización específica, el tratamiento de un paciente por medio de la administración de una cantidad de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es efectivo para eliminar un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular, y/o efectivo para volver a ganar la función sensorial-motriz impedida por el accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, la administración de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es efectivo para recuperar la función sensorial-motriz impedida por un accidente cerebrovascular. En algunas de estas realizaciones, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular isquémico. En una realización, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular de la arteria cerebral media (tales como debido a Oclusión de la Arteria Cerebral Media). En otras realizaciones, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular hemorrágico.

En otra realización, un método para mantener la mejora de una función sensorial-motriz en un paciente se proporciona, en donde dicha función está perjudicada como resultado de un accidente cerebrovascular, dicho método comprende: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (tales como 3,4-diaminopiridina, 4-aminopiridina y similares) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho paciente después de lograr previamente una mejora de dicha función sensorial-motriz perjudicada en dicho paciente durante la administración de 4-aminopiridina.

En una realización, un método para mantener mejora(s) en una función sensorial-motriz en un paciente con un impedimento relacionado con un accidente cerebrovascular de dicha función comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho paciente durante un período de tiempo prolongado. En otra realización, un método para lograr la mejora prolongada en un paciente con un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular comprende continuar la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (tales como 3,4-diaminopiridina, 4-aminopiridina y similares) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho paciente durante un período de tiempo prolongado.

En realizaciones específicas, la(s) mejora(s) entre pacientes que experimentan el impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular ocurren durante períodos de por lo menos o más de: 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15,16, 17, 18, 19, 20, 21 días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 semanas; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 meses; o 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o más de 5 años de tratamiento.

Las funciones sensoriales-motrices, incluyendo impedimento de las funciones sensoriales-motrices y mejora en las funciones sensoriales-motrices, pueden evaluarse usando cualquier método conocido en el arte. Por ejemplo, las pruebas de evaluación pueden incluir, sin limitación la Caminata Cronometrada de 25 Pies (T25FW), caminada de 2 minutos, caminata de 6 minutos (6MW), test de Box & Block, Test Six Spot Step, el test de Músculos Manuales para la función de las extremidades inferiores, LEMMT, el puntaje de Ashworth, la Escala Modificada de Ashworth, la prueba de la fuerza de agarre, la prueba de peg de 9 hoyos, movimiento fino de dedos, alternación rápida de dedos para determinar la función de las extremidades superiores, puntaje de sistema funcional para la función sensorial, y dedo a nariz o talón a canilla para determinar la ataxia. En particular, T25W pueden usarse para medir el andar, LEMMT pueden usarse para medir la resistencia muscular de las extremidades inferiores, la Escala Modificada de Ashworth puede usarse para medir la espasticidad. Las evaluaciones aceptadas en el arte para evaluar la función de las extremidades superiores incluyen, sin limitación, medidas de auto-informe de escala de rendimiento, y el índice de Extremidades Superiores (UEI). Otras pruebas de evaluación que pueden usarse para medir las funciones sensoriales-motrices incluyen sin carácter limitativo: Escala de Equilibrio de Berg Scale (BBS), Test de Coordinación de Kela, Test de Estabilidad Postural, Test de Andar de 10 metros Cronometrado, Test de Rigidez de Hombros, Fuerza de agarre, Fuerza isométrica Máxima de los Extensores de las rodillas, Tests de Resistencia Muscular, Levantamiento de piernas con fuerza pasiva, TEMPA (test de rendimiento de extremidades superiores para los ancianos), Test de La función de las manos de Jebsen-, El Cuestionario de Incapacidades del Brazo, Hombro y Mano (The Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand (DASH)), y Medición de Capacidad Manual 36 (MAM-36). Otro test de evaluación que puede medir las funciones sensoriales-motrices es la Valoración de Fugl-Meyer. En algunas realizaciones, la Valoración de Fugl-Meyer puede usarse para medir el funcionamiento motriz (por ej., la función motriz de las extremidades inferiores y/o función motriz de las extremidades superiores), equilibrio, sensación y/o el funcionamiento de las articulaciones. En realizaciones específicas, la Valoración de Fugl-Meyer se usa para medir la función motriz de las extremidades inferiores, la función motriz de las extremidades superiores, o sensación. Dichas evaluaciones pueden realizarse antes y después de la administración de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a un paciente de acuerdo con los métodos divulgados en este documento. Por ejemplo, a la función sensorial-motriz de un paciente que sufre de un impedimento relacionado con un accidente cerebrovascular de dicha función pueden evaluarse antes de administrar una aminopiridina y/o después de administrar una aminopiridina, por ej., en o después de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 días; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 semanas; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 meses; o 1 , 2, 3, 4, 5 años desde el comienzo del tratamiento de acuerdo con los métodos descritos en este documento.

En una realización específica, un resultado terapéutico en un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular se evalúa para y se detecta en cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco o más, o cada uno, de los siguientes puntos de tiempo, y/o en un momento posterior a cualquiera de uno de los siguientes puntos de tiempo: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, y 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 y 6,5 años después del comienzo del tratamiento con una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. 5.3 Modos de administración de Aminopiridinas En algunas realizaciones, un método de acuerdo con la invención comprende administrar una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico una vez por día, dos veces por día o tres veces por día. En ciertas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra por vía oral. En otras realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra por vía intravenosa. Incluso en otras realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra, por ej., por vía intramuscular o por vía subcutánea.

En ciertas realizaciones, un método de la invención comprende administrar una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico durante la fase aguda posterior al accidente cerebrovascular. La fase aguda posterior al accidente cerebrovascular se caracteriza por el daño continuo al tejido cerebral (por ej., expansión de una lesión isquémica) posterior al accidente cerebrovascular. Por ejemplo, durante la fase aguda, el daño continuo al tejido cerebral puede ocurrir en el área penumbral que rodea el área central donde la lesión inicial a causa del accidente cerebrovascular ha ocurrido. Dicho daño puede incluir la muerte celular, por ej., debido a la falta de oxígeno.

Comúnmente, la fase aguda dura desde el momento de inicio del accidente cerebrovascular hasta aproximadamente seis horas después del accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención comprende administrar una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a un paciente durante el período posterior al accidente cerebrovascular en el cual el daño al tejido cerebral está en curso. En una realización, dicho tratamiento es durante el período posterior al accidente cerebrovascular cuando una lesión isquémica aún está en expansión. Por ejemplo, un paciente puede ser tratado de acuerdo con la invención durante la fase aguda dentro de 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 horas después del accidente cerebrovascular.

En algunas realizaciones, un método de la invención comprende administrar una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico durante la etapa crónica inicial posterior al accidente cerebrovascular. Después de la fase aguda posterior al accidente cerebrovascular, hay un período de recuperación espontánea de la función neurológica— la etapa crónica inicial— que puede durar varias semanas en especies de roedores (por ej., hasta 4, 5, o 6 semanas), y durante varios meses en humanos (por ej., hasta 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11 o 12 meses). La etapa crónica inicial se caracteriza por la recuperación endógena, continua y persistente de una función neurológica dañada por un accidente cerebrovascular, y en particular, la función sensorial-motriz. En algunas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención comprende administrar una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a un paciente durante el período posterior al accidente cerebrovascular durante el cual la recuperación espontánea o endógena de la función neurológica, por ej., la función sensorial-motriz, se observa. Por ejemplo, un paciente humano puede ser tratado de acuerdo con la invención durante la etapa crónica inicial en, o después de, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 horas; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10 días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6 semanas, o 1 , 2, 3, o 4 meses post el accidente cerebrovascular, y antes de los 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses, o 1 año posterior al accidente cerebrovascular.

En otras realizaciones, un método de la invención comprende administrar una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico durante la fase crónica estable posterior al accidente cerebrovascular. La fase crónica estable posterior al accidente cerebrovascular se caracteriza por poca o ninguna mejora espontánea o endógena de la función neurológica impedida por un accidente cerebrovascular, en particular la función sensorial-motriz. Comúnmente, en se alcanza después de 4 hasta 6 semanas posterior al accidente cerebrovascular; y en la especie humana se alcanza después de 4 hasta 8 meses (y, a veces, después de 1 año) posterior al accidente cerebrovascular. La fase crónica estable con frecuencia se manifiesta como discapacidad estable de por vida, y en particular impedimento sensorial-motriz estable de por vida, que no mejora de manera mensurable en ausencia de de tratamiento. En ciertas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es efectivo para mejorar un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular en un paciente cuando se administra durante la fase crónica estable posterior al accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención comprende administrar una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a un paciente durante el período posterior al accidente cerebrovascular durante el cual poca o ninguna mejora espontánea o endógena de la función neurológica, por ej., la función sensorial-motriz, se observa. Por ejemplo, un paciente humano puede ser tratado de acuerdo con la invención durante la fase crónica estable en, o después de, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 meses; 1 , 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 20 años, o en cualquier momento, posterior al accidente cerebrovascular.

En una realización de la invención, el tratamiento se inicia después de la fase aguda posterior al accidente cerebrovascular. En una realización de la invención, el tratamiento se inicia durante e incluso continúa después de la fase aguda posterior al accidente cerebrovascular. En una realización, el tratamiento se inicia después de la etapa crónica inicial posterior al accidente cerebrovascular. En otra realización, el tratamiento se inicia durante e incluso continúa después de la etapa crónica inicial posterior al accidente cerebrovascular. Incluso en otra realización, el tratamiento se inicia durante la fase crónica estable posterior al accidente cerebrovascular.

Los beneficios terapéuticos de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico puede lograrse por medio de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva a un mamífero. En ciertas realizaciones, el tratamiento se realiza antes, en o después de la hora 1 , la hora 2, la hora 6, la hora 8, la hora 12, la hora 24, la hora 30, la hora 36, la hora 42, el día 2, el día 3, el día 4, el día 5, semana 1 , semana 2, semana 3, semana 4 o más tarde posterior al accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, el tratamiento se realiza en o después de la hora 3, la hora 6, la hora 8, la hora 12, la hora 24, la hora 30, la hora 36, la hora 42, el día 2, el día 3, el día 4, el día 5, semana 1 , semana 2, semana 3, semana 4, semana 8 o más tarde después del accidente cerebrovascuiar. En una realización, el tratamiento se realiza en o después de la hora 6 posterior al accidente cerebrovascuiar. En una realización, el tratamiento se realiza en o después de la hora 24 posterior al accidente cerebrovascuiar. En una realización, el tratamiento se realiza en o después de 7 días (1 semana) posterior al accidente cerebrovascuiar. En una realización, el tratamiento se realiza en o después de 14 días (2 semanas) posterior al accidente cerebrovascuiar. En una realización, el tratamiento se realiza en o después de 1 un mes posterior al accidente cerebrovascuiar. En una realización, el tratamiento se realiza en o después de 4 meses posteriores al accidente cerebrovascuiar. En una realización, el tratamiento se realiza en o después de 6 meses posteriores al accidente cerebrovascuiar. En una realización, el tratamiento se realiza en o después de 8 meses posteriores al accidente cerebrovascuiar. En una realización, el tratamiento se realiza en o después de 12 meses posteriores al accidente cerebrovascuiar. En una realización específica, un método de la invención comprende administrar una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a un mamífero, donde la administración se realiza por lo menos dos, tres, cuatro, siete o diez días después del evento isquémico, y en una cantidad terapéuticamente efectiva suficiente para promover mejora en a la función sensorial-motriz durante la etapa crónica inicial y/o durante la fase crónica estable que siguen a un evento isquémico en un mamífero. En ciertas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención se realiza en cualquier momento después del accidente cerebrovascuiar. En realizaciones específicas, un método de la invención comprende administrar una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a un mamífero, donde la administración se realiza en cualquier momento después del accidente cerebrovascuiar, en una cantidad suficiente para promover mejora en a la función sensorial-motriz.

En ciertas realizaciones, la presente invención comprende la administración de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a un mamífero comenzando el día 1 , 2 o 3, y hasta, e incluyendo, días 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 días posterior al accidente cerebrovascuiar; a semana o más de una semana posterior al accidente cerebrovascuiar, dos semanas o más de dos semanas posterior al accidente cerebrovascuiar; tres semanas o más de tres semanas posterior al accidente cerebrovascuiar; cuatro semanas o más de cuatro semanas posterior al accidente cerebrovascular; un mes o más de un mes posterior al accidente cerebrovascular; dos meses o más de dos meses posteriores al accidente cerebrovascular; tres meses o más de tres meses posteriores al accidente cerebrovascular; cuatro meses o más de cuatro meses posteriores al accidente cerebrovascular; cinco meses o más de cinco meses posteriores al accidente cerebrovascular; seis meses o más de seis meses posteriores al accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra a los pacientes en o después de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 semanas posterior al accidente cerebrovascular.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, un método para promover la mejora en una función neurológica, por ej., a la función sensorial-motriz, durante un período fuera de la fase aguda que siguen a un evento isquémico en un mamífero se presenta. En una realización específica, el tratamiento de acuerdo con la invención puede comenzar dentro de la fase aguda pero incluye por lo menos uno, dos tres, cuatro, cinco, seis o más de seis tratamientos más allá de la fase aguda.

En ciertas realizaciones, el paso de administración comienza dentro de: 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 horas; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21 días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, o 30 años, o después, que sigue a un accidente cerebrovascular. En otras realizaciones, el paso de administración comienza después de: 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 horas; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21 días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 semanas; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, o 30 años, o después, que sigue a un accidente cerebrovascular.

En algunas realizaciones de la invención, un método de tratamiento de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular en un paciente: comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (tales como 3,4-diaminopiridina, 4-aminopiridina y similares) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho paciente durante un período de tiempo. En ciertas realizaciones, el paso de administración comienza dentro de: 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 horas; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21 días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, o 30 años, o después, que sigue a un evento de accidente cerebrovascular. En una realización adicional de lo que antecede, el paso de administración continúa durante un período de por lo menos, o más de: 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, y 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, o 35 años.

En algunas realizaciones, el régimen de tratamiento (una dosis y frecuencia de administración particular, que puede seleccionarse a partir de cualquiera de los descritos en este documento) es estable durante un período de tiempo, por ej., durante por lo menos 4 días, por lo menos 1 semana, por lo menos 2 semanas, por lo menos 3 semanas, por lo menos 1 mes, por lo menos 2 meses, por lo menos 3 meses, por lo menos 4 meses, o por lo menos 6 meses.

En una realización específica, la presente invención comprende un método de tratar en forma efectiva un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular, en un paciente durante una fase no crónica, inicial, de corta duración comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (tales como 3,4-diaminopiridina, 4-aminopiridina y similares) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho paciente. En ciertas realizaciones proporcionado en este documento el paciente se trata con una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para un período de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 día(s); 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15 semanas; 1 , 2, 3, o 4 meses. Se entiende que uno puede continuar más allá de dicho período y aún estar dentro del alcance de la invención.

En otra realización, la presente invención comprende un método de tratar en forma efectiva un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular en un paciente durante una fase crónica estable y/o crónica inicial comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (tales como 3,4-diaminopiridina, 4-aminopiridina y similares) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho paciente durante un período prolongado de tiempo. En otra realización, la invención comprende un método de tratar de manera durable un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular, comprende: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (tales como 3,4-diaminopiridina, 4-aminopiridina y similares) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho paciente durante un período de tiempo prolongado. En algunas realizaciones, el período prolongado por lo menos o es de más de: 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 semanas; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 meses; o 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 años.

En una determinada realización, una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina, por ej., 4-aminopiridina, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra por vía intravenosa durante la fase aguda que sigue a un accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina, por ej., 4-aminopiridina, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra por vía intravenosa dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días, o 1 , 2, 3, 4, 8 semanas posterior al accidente cerebrovascular. La administración intravenosa puede ocurrir una vez por día, dos veces por día, tres veces por día, once in dos días, once cada tres días, o once a semana. En una realización, el paciente se trata con a single intravenoso la administración de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

En otra realización, una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina, por ej., 4-aminopiridina, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra por vía oral durante la fase aguda, la etapa crónica inicial y/o la fase crónica estable posterior al accidente cerebrovascular. En una realización específica, una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina, por ej., 4-aminopiridina, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra por vía oral solamente durante la etapa crónica inicial y/o la fase crónica estable posterior al accidente cerebrovascular. La administración oral puede ocurrir una vez por día, dos veces por día, tres veces por día, o más de tres veces por día, tanto en una composición de liberación inmediata como prolongada.

Administrar de un compuesto que contiene aminopiridina puede lograrse por varias técnicas como se describe aquí. La administración de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo, por ej., por medio de la administración del compuesto en o sobre un tejido ponderado; proporcionar el compuesto en forma sistemática a un paciente por, por ej., inyección intravenosa (por ej., parenteral) o administración oral (por ej., enteral) o administración tópica (por ej., transdérmica, transcutánea, parche, supositorio) o inhalación (por ej., transmucosa), por la cual el compuesto alcanza un tejido ponderado. La administración de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a un paciente puede ser realizada por el/la paciente mismo/a o por una persona a cargo del cuidado, tales como un profesional médico; incluyendo el acto de ingestión por o la aplicación al paciente o similares en donde el compuesto puede ejercer sus efectos.

En una realización, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra en forma local, es decir, por administración directa por una vía no sistémica en o en las cercanías de un sitio de afección, trastorno o dolor percibido.

En ciertas realizaciones, un paciente se trata por vía intravenosa comenzando dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 14, 16, 18, 20, 22 horas, o comenzando el día 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7, después del accidente cerebrovascular con una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a una dosis entre 0,01 y 1,0 mg/kg por dosis, una vez por día, dos veces por día, día por medio, o una vez por semana, durante más de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 días, más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 semanas, o más de 1 , 2, 3, 4, 5 meses (o entre 1 día y 5 días, entre 2 días y 10 días, entre 10 días y 1 mes, entre 10 días y 6 meses, o entre 10 días y 1 año).

En forma alternativa, un paciente se trata por vía oral comenzando el día 1 , el día 2, el día 3, el día 4, el día 5, el día 6 o día 7 (o después de día 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7), comenzando, o después de, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, o 8 semanas, o comenzando, o después de, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, 8 meses, 10 meses, o 12 meses, posterior al accidente cerebrovascular con una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico in la cantidad entre 4 mg y 17,5 mg (por ej., 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16 o 17 mg), una vez por día o dos veces por día, durante más de 5, 10, 15, 20 días, más de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 semanas, más de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 9 meses, o más de 1 , 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 años (o entre 10 días y 3 meses, entre 10 días y 6 meses, entre 10 días y 1 año, entre 3 meses y 1 año, entre 6 meses y 1 año, entre 6 meses y 5 años, o entre 1 año y 50 años). En algunas realizaciones, un paciente se trata comenzando a las 4 semanas posterior al accidente cerebrovascular (o después de 4 semanas posterior al accidente cerebrovascular) con 5 mg, 7,5 mg, 10 mg o 12,5 mg 4-aminopiridina dos veces por día. En otras realizaciones, un paciente se trata comenzando a las 4 meses posteriores al accidente cerebrovascular (o después de 4 meses posteriores al accidente cerebrovascular) con 5 mg, 7,5 mg, 10 mg o 12,5 mg 4-aminopiridina dos veces por día. Incluso en otras realizaciones, un paciente se trata comenzando en, o después de, 4, 5, 6, 7, 8 semanas, o 3, 4, 5, 6, 7, o 8 meses posteriores al accidente cerebrovascular con 8 mg, 10 mg, 12 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg de 4-aminopiridina una vez por día. 5.4 Tratamientos combinados Las composiciones y métodos de la presente invención pueden utilizarse en el contexto de una cantidad de aplicaciones profilácticas o terapéuticas. Con el fin de aumentar la efectividad de un tratamiento con las aminopiridinas, o aumentar la protección de otro tratamiento (segundo tratamiento), puede ser aconsejable combinar estas composiciones y métodos con otros agentes y métodos efectivos en el tratamiento de enfermedades y afecciones patológicas, por ejemplo, impedimentos sensoriales-motrices, etc., asociados con el accidente cerebrovascular.

De este modo, en una realización específica, se puede combinar una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico con uno o más otros agentes y/o tratamientos ocupacionales o físicos para el tratamiento del impedimento relacionado con el accidente cerebrovascular, por ejemplo, un impedimento sensorial-motriz. En algunas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra a un paciente en forma concomitante o en forma consecutiva con uno o más medicamentos o tratamientos adicionales. Por ejemplo, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico puede administrarse a un paciente al mismo tiempo, antes, o después de la administración de otro medicamento efectivo para el impedimento relacionado con el accidente cerebrovascular . Dicho otro medicamento puede ser, por ejemplo, un inhibidor de colinesterasa tales como donepezil, rivastigmina, o galantamina, o un modulador inmunológico tales como interferón. En realizaciones particulares, la combinación de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y uno, dos, o más medicamentos adicionales es una combinación de dosis fija. Por ejemplo, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y uno o más medicamentos adicionales (tales como cualquiera de aquellos medicamentos descritos con anterioridad) pueden formularse en una composición, tales como una pildora, un comprimido, o una cápsula. En otras realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra a un paciente que ha sufrido un accidente cerebrovascular en forma concomitante (por ej., al mismo tiempo, antes o después) con terapia física, terapia ocupacional, o terapia por conversación, etc. En algunas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra a un paciente que usa ortodoncia, bastón u otro dispositivo de ortesis tales como un caminador, o auxiliar de comunicación tales como una computadora con sintetizador de voz incorporado. En una realización específica, la aminopiridina (o su sal) y otro medicamento o tratamiento se administra en la misma visita al médico, o dentro de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 12 horas, o dentro de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7 días, entre sí.

Pueden emplearse varias combinaciones; por ejemplo, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, es "A" y se segundo tratamiento (por ej., inhibidores de colinesterasa tales como donepezil, rivastigmina, y galantamina y inmunomoduladores tales como interferón, etc.) es "B", los ciclos de combinación no limitativos incluyen: A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A La administración de una composición de la presente invención a un sujeto seguirá los protocolos generales para la administración descritos en este documento, y los protocolos generales para la administración de un segundo tratamiento particular también se seguirá, teniendo en cuenta la toxicidad, si la hubiera, del tratamiento. Se espera que los ciclos de tratamiento se repitan si es necesario. Se contempla además que varios tratamientos estándar pueden aplicarse en combinación con las terapias descritas.

En algunas realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra a un paciente en forma concomitante con Terapia Física u Ocupacional. En otras realizaciones, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra a un paciente después de que el paciente se ha sometido a Terapia Física u Ocupacional posterior al accidente cerebrovascular. En otra realización, una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra a un paciente sin Terapia Física u Ocupacional. En una realización, un paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento no recibe en forma concomitante Terapia Física u Ocupacional. Incluso en otra realización, un paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en este documento no se ha sometido a Terapia Física u Ocupacional posterior al accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención (ya sea con o sin el uso de Terapia Física u Ocupacional) es más efectivo que la Terapia Física u Ocupacional solas. 5.5 Kite Los kits comprenden una realización ejemplif ¡cativa de la invención. El kit puede comprender un receptáculo o recipiente externo configurado para recibir uno o más receptáculos/ recipientes internos, utensilios y/o instrucciones. Un utensilio de acuerdo con la invención puede comprender elemento(s) para administrar el medicamento, tales como un parche, un aparato para inhalación, taza contenedora de líquidos, jeringa o aguja. Una composición que contiene una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico puede incluirse dentro de un receptáculo de la invención. Un receptáculo de la invención puede contener cantidad suficiente de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico que serán útiles para dosis múltiples, o pueden estar en forma unitaria o de dosis individual. En ciertas realizaciones, un kit comprende una composición que contiene una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico en la forma de un comprimido, una pildora, una tira de blísteres, o una cápsula.

Los kits de la invención en general comprenden instrucciones para la administración de acuerdo con la presente invención. Las instrucciones pueden comprender el tratamiento de uno o más de: ataxia, impedimentos del control del cuerpo en general, impedimentos de coordinación o equilibrio, impedimento en los sentidos corporales, impedimento de resistencia, impedimento en la función de las manos, pérdida o impedimento de la motricidad fina en las manos, hiper-reflexia, impedimento en la fuerza de agarre, debilidad muscular, deficiencia del tono muscular, impedimentos del rango de movimientos, espasticidad, deficiencia de fuerza/ debilidad, tremor, impedimento en la función de las piernas, impedimento en la función de las extremidades superiores, impedimento en la función de las extremidades inferiores, impedimento en la resistencia muscular de las extremidades inferiores, impedimento para caminar (por ej., reducción de la velocidad para caminar), disartria, impedimento en la función de la mandíbula, impedimento en la masticación, o impedimento en la articulación de la mandíbula. Cualquier modo de administración establecido o con respaldo en este documento puede constituir una porción de las instrucciones.

En una realización, las instrucciones indican que una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se tiene que tomar dos veces por día. En una realización, las instrucciones indican que una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se debe tomar una vez por día. En una realización, las instrucciones indican que la composición que contiene una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se debe tomar una o más de una vez durante la fase aguda posterior al accidente cerebrovascular. En una realización, las instrucciones indican que la composición se debe tomar una o más de una vez durante la etapa crónica inicial y/o durante la fase crónica estable posterior al accidente cerebrovascular.

Las instrucciones pueden fijarse a cualquier recipiente/ receptáculo de la invención. En una realización, las instrucciones indican que una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se debe tomar tales como para o con el fin de lograr un rango terapéutico de acuerdo con la presente invención. Las instrucciones pueden fijarse a cualquier recipiente/ receptáculo de la invención o puede ser una lámina separada dentro de un recipiente o receptáculo de la invención. En forma alternativa, las instrucciones pueden imprimirse sobre, grabarse en, o formarse como componente de un receptáculo de la invención. En forma alternativa, las instrucciones pueden imprimirse sobre un material que se incluye dentro de un receptáculo o contenedor del kit de la invención. En una realización, un kit tiene un receptáculo externo, tales como una caja, dentro de la cual hay un envase, tales como un frasco; y las instrucciones se proporcionan en y/o dentro del receptáculo externo y/o el frasco. Un kit también puede incluir instrucciones para emplear los componentes del kit así como también el uso de cualquier otro reactivo que no se incluye en el kit; se contempla que dichos reactivos son realizaciones de los kits de la invención. De acuerdo con la invención, los kits no se limitan a los elementos particulares identificados con anterioridad y pueden incluir cualquier reactivo usado directa o indirectamente en el tratamiento buscado. 5.6 Realizaciones adicionales: Las realizaciones de la presente invención comprenden métodos de tratamiento efectivo del impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular, en un paciente durante un período crónico, o extendido, o prolongado, o sostenido; esto también se denomina tratamiento "durable" o método "durable" de tratamiento; esto también se denomina tratamiento "prolongado" o método "prolongado" de tratamiento. Otra realización de la presente invención se refiere a métodos de mantener la mejora de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular en un paciente comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) a dicho paciente después de lograr previamente una mejora de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular en dicho paciente durante la administración posterior o continua o antes de la administración de una aminopiridina. Cualquiera de dichos métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) a dicho paciente durante un período de tiempo, extendido, prolongado, alargado, sostenido o crónico (como se usa en este documento, extendido, prolongado, alargado, sostenido, y crónico son sinónimos salvo que el contexto lo indique claramente de otro modo). En ciertas realizaciones, el período extendido, prolongado, alargado o crónico o sostenido es por lo menos o más de: 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 semanas; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 meses; o 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o más de 5 años. En ciertas realizaciones, el período extendido, prolongado, alargado, crónico o sostenido es durante el tiempo de vida del paciente. Estos métodos también pueden comprender administrar una aminopiridina en > hasta un nivel terapéutico (tales como Cm¡nSs O un promedio de Cm¡rss) o rango (tales como un Cm¡nss rango o un rango de referencia de valores promedio de Cmjnss) de acuerdo con la presente invención.

En una realización, una cantidad de fármaco se administra a un paciente individual (por ej., una cantidad de dosis) en donde esa cantidad de dosificación corresponde a una dosis que cuando se administra a una población normativa o de referencia obtiene un promedio de Cminss de por lo menos, o más de: 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng/ml.

En ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina es 10 miligramos en una composición de liberación prolongada administrada dos veces por día. Los métodos de administración también pueden comprender administrar la 4-aminopiridina en o hasta el nivel terapéutico (tales como Cm¡nss) o rango (tales como un rango de Cm¡nss) de acuerdo con la presente invención.

Otra realización de la presente invención se refiere a métodos de mantener la mejora en la función sensorial-motriz, por ej., el control del cuerpo en general, coordinación, equilibrio, sentidos corporales, resistencia, la función de las manos, la motricidad fina en las manos, la fuerza de agarre, el tono muscular, rango de movimiento, fuerza, la función de las piernas, la función de las extremidades superiores, la función de las extremidades inferiores, la resistencia muscular de las extremidades inferiores, caminar (por ej., velocidad para caminar), disartria, la función de la mandíbula, masticar, o la articulación de la mandíbula, en un paciente con un impedimento relacionado con un accidente cerebrovascular de una de estas funciones sensoriales-motrices, comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) a dicho paciente durante un período de tiempo prolongado. En ciertas realizaciones, el período extendido, prolongado, alargado, sostenido o crónico es por lo menos o más de: 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 semanas; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 meses; o 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o más de 5 años. En ciertas realizaciones, el período extendido, prolongado, alargado, crónico o sostenido es durante el tiempo de vida del paciente. Este mantenimiento puede ser relativamente consistente en el sentido que hay un porcentaje esencialmente uniforme de mejora con relación a una referencia o población normativa, o este mantenimiento puede variarse relativamente en el sentido que hay un porcentaje de fluctuación de mejora con relación a una población de referencia o normativa; cuando el mantenimiento varía relativamente esto puede incluir períodos en los que el paciente puede empeorar con relación a una población normativa o de referencia.

Las realizaciones adicionales de la presente invención se refieren a métodos de lograr la mejora sostenida o relativamente prolongada en cualquiera de uno o más signos o síntomas de accidente cerebrovascular, tales como cualquiera de uno o más impedimentos sensoriales-motrices inducidos por o relacionados con un accidente cerebrovascular, comprende continuar la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) a dicho paciente durante un período de tiempo prolongado. Con respecto a una cantidad o valor de control o estándar, se entiende que a veces hay una declinación progresiva de la función sensorial-motriz en pacientes después de un accidente cerebrovascular, y que un aumento o un aumento relativo puede considerarse en forma apropiada con respecto a la declinación de la función referida al progreso inherente de la patología sensorial-motriz relacionada con el accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, la mejora prolongada ocurre durante un período prolongado de tiempo, tales como durante por lo menos o más de: 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 semanas; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 meses; o 1, 2, 3, 4, 5, 6, o más de 5 años. En ciertas realizaciones, el período prolongado durante el tiempo de vida del paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina es 10 miligramos en una composición de liberación prolongada. En ciertas realizaciones, la composición de liberación prolongada puede administrarse dos veces por día. En ciertas realizaciones, la composición de liberación prolongada puede administrarse una vez por día. Estos métodos también pueden comprender administrar una aminopiridina en o hasta el nivel terapéutico (tales como Cm¡nss) o rango (tales como un rango de Cm¡nss) de acuerdo con la presente invención. Esta mejora prolongada puede crecer relativamente en el sentido que hay un crecimiento continuo en un porcentaje de mejora con relación a una población normativa o de referencia, o esta mejora puede variar relativamente en el sentido que hay un porcentaje fluctuante de mejora con relación a una población normativa o de referencia de tal modo que hay una tendencia a comportarse mejor que el grupo de referencia; cuando la mejora varía relativamente esto puede incluir períodos en los que el sujeto puede empeorar con relación a una población normativa o de referencia.

En ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) es un régimen de dosificación estable, o constante, o consistente, o sin cambios, o sin variaciones o inalterado que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina que se administra en un patrón uniforme (por ej., una cantidad en miligramos o cantidad en miligramos particular en horarios del día particulares, por ej., puede haber una dosis más alta por la mañana y una dosis más baja por la noche o viceversa) y en un cronograma uniforme (por ej., dos veces por día), en donde no ocurren cambios en la cantidad o programa de dosificación durante el régimen de dosificación estable, o constante, o consistente, o sin cambios, o sin variaciones o inalterado. Como se usa en este documento, los términos "estable" o "constante" o "consistente" o "sin cambios" o "sin" o "inalterado" son sinónimos salvo que el contexto lo indique claramente de otro modo. Se debe entender que, por ej., falta de cumplimiento ocasional del paciente o desviación de un curso de tratamiento de otro modo estable, o constante, o consistente, o sin cambios, o sin variaciones o inalterado se encuentra dentro de la definición de dicho tratamiento. En ciertas realizaciones, ninguna titulación (ya sea un aumento o una reducción) de la dosis (por ej., cantidad en miligramos) de una aminopiridina ocurre durante la totalidad del régimen de dosificación estable.

Las realizaciones de la presente invención también se refieren a métodos de tratamiento o alivio de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular en un paciente comprende administrar una cantidad o rango de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal modo que una concentración mínima en estado estacionario (Cminss) en un rango de por lo menos 5 ng/ml hasta 20 ng/ml, 10 ng/ml hasta 20 ng/ml, o 12 ng/ml hasta 20 ng/ml se obtiene, o un Cminss en un rango de 20 ng/ml se obtiene. Las realizaciones de la presente invención también se refieren a métodos de tratamiento o alivio de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular en un paciente comprende administrar una cantidad o rango de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal modo que se obtiene un promedio de concentración mínima en estado estacionario (promedio Cminss) en un rango de por lo menos 7 ng/ml hasta 20 ng/ml, o 12 ng/ml hasta 20 ng/ml se obtiene, o un promedio de Cm¡nss en un rango de 20 ng/ml. En ciertas realizaciones, un Cm¡nss en un rango de 20 ng/ml logra un Cm¡nss de alrededor de 20 ng/ml. En otras realizaciones, un Cminss de alrededor de 20 ng/ml se obtiene; en ciertas realizaciones, un Cm¡nss en un rango de 20 ng/ml comprende un valor límite inferior de desde 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 ng/ml, y un valor límite superior de 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, o 27 ng/ml. En ciertas realizaciones, un Cminssen un rango de por lo menos 12 ng/ml hasta 15 ng/ml se obtiene. En ciertas realizaciones, un Cminss en un rango de por lo menos 13 ng/ml hasta 15 ng/ml se obtiene. En ciertas realizaciones, un Cminss en un rango de por lo menos 15 ng/ml hasta 25 ng/ml se obtiene.

En ciertas realizaciones, un Cm¡nSs de por lo menos o más de 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, o 25 ng/ml se obtiene. En otras realizaciones, un promedio de Cminss de alrededor de 20 ng/ml se obtiene; en ciertas realizaciones, un promedio de Cm¡nSs en un rango de 20 ng/ml comprende un valor límite inferior promedio de desde 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 ng/ml, y un valor del límite superior promedio de 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, o 27 ng/ml. En ciertas realizaciones, un promedio de Cm¡nsS en un rango de por lo menos 12 ng/ml hasta 15 ng/ml se obtiene. En ciertas realizaciones, un promedio de Cminss en un rango de por lo menos 13 ng/ml hasta 15 ng/ml se obtiene. En ciertas realizaciones, un promedio de Cm¡nssen un rango de por lo menos 15 ng/ml hasta 25 ng/ml se obtiene. En ciertas realizaciones, un promedio de Cminss de por lo menos o más de 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, o 25 ng/ml se obtiene.

En forma alternativa un método de acuerdo con la invención (por ej., para el tratamiento de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular o un método para mejorar un síntoma de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular en un paciente o un método para obtener un nivel terapéuticamente efectivo de una aminopiridina en un paciente con un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular) comprende administrar una aminopiridina (por ej., 4-aminopiridina) a dicho paciente de tal modo que un Cm¡nss en un rango de 5-12 ng/ml se obtiene; un Cm¡nss en un rango de 10-20 ng/ml se obtiene; un Cm¡nSs en un rango de 15-25 ng/ml se obtiene; un Cm¡nss en un rango de 15-30 ng/ml se obtiene; un Cminss en un rango de 17-23 ng/ml se obtiene; un CminSs en un rango de 18-22 ng/ml se obtiene; o un Cm¡nSs está en un rango de 19-21 ng/ml se obtiene. En realizaciones específicas, el Cm¡nSs está en un rango donde el valor inferior se selecciona del grupo de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ng/ml y un valor superior se selecciona del grupo de 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26 o 27 ng/ml, comprendiéndose que esto indica que se contempla cualquier combinación particular, por ej., sin limitación un rango de: 16-23 ng/ml, 12-24 ng/ml, 13-27 ng/ml, etc.

En ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-AP) se administra para obtener un Cminss o un promedio de Cm¡nSs (o su respectivo rango) durante un período prolongado, que es por lo menos o más de: 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 semanas; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 meses; o 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o más de 5 años. En ciertas realizaciones, el período prolongado durante el tiempo de vida del paciente.

Una realización adicional de la presente invención es un método de tratamiento de un impedimento sensoriai-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular o sus síntomas comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal modo que la concentración promedio en plasma de alrededor de 13 ng/ml hasta alrededor de 15 ng/ml se obtiene y la concentración promedio en plasma máxima no es mayor que alrededor de 15 ng/ml.

En ciertas realizaciones, se describe en este documento un método de tratamiento de un impedimento sensoriai-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular o sus síntomas comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal modo que se obtiene la concentración promedio en plasma en estado estacionario (CaVss) de alrededor de 1 5 ng/ml hasta alrededor de 27 ng/ml. En algunas realizaciones, se describe en este documento un método de tratamiento de un impedimento sensoriai-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular o sus síntomas comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal modo que la concentración promedio en plasma en estado estacionario (Cavss) de alrededor de 20 ng/ml hasta alrededor de 40 ng/ml se obtiene. En una realización, se describe en este documento un método de tratamiento de un impedimento sensoriai-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular o sus síntomas comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal modo que se obtiene la concentración promedio en plasma en estado estacionario (Cavss) de alrededor de 10 ng/ml hasta alrededor de 20 ng/ml. En otra realización, se describe en este documento un método de tratamiento de un impedimento sensoriai-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular o sus síntomas comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal modo que la concentración promedio en plasma en estado estacionario (Cavss) de alrededor de 5 ng/ml hasta alrededor de 15 ng/ml se obtiene.

En ciertas realizaciones de métodos de la invención, los pacientes se identifican y se tratan de acuerdo con los métodos descritos en este documento, que tienen, o se sospecha que tienen un impedimento sensoriai-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular, y que no tienen, o no se sospecha que tengan, esclerosis múltiple.

En ciertas realizaciones, la mejora en un impedimento sensoriai-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular puede por lo menos alrededor de (o más de) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de (o más de) 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de 20%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de 25%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de (o más de) 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de 40%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de 45%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de (o más de) 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de 50%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de o más de 55%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de 60%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de o más de 65%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de o más de 70%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de o más de 75%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de o más de 80%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de o más de 85%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de o más de 90%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de o más de 95%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser por lo menos alrededor de 100%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser más de alrededor de 100%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser más de alrededor de 150%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser más de alrededor de 200%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser más de alrededor de 250%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser más de alrededor de 300%. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser desde: 4-100%, 4-20%, 5-20%, 6-20%, 7-20% , 8-20%, 9-20%, 10-20%, 10-30%, 10-60%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-100%, 30-100%, 50-100%, 30-150%, 50-150%, 100-150%, 100-200%, 50-250%, 100-250% o 100-300%. Dicha cuantificación del cambio porcentual se aplica con preferencia a ensayos de la función sensorial-motriz que proveen mediciones para producir escalas lineales continuas, tales como T25FW, etc.

Realizaciones de la presente invención también se refieren a métodos para mejorar en forma monotónica un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular en un paciente comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina (por ej., 4-AP) a dicho paciente durante un período de tiempo prolongado. En ciertas realizaciones, el período prolongado por lo menos 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 semanas; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 meses; o 1, 2, 3, 4, 5, 6, o más de 5 años. En ciertas realizaciones, el período prolongado durante el tiempo de vida del paciente. Como se usa en este documento, el aumento monotónica en un parámetro es un aumento consistente sin ninguna reducción desde el inicio (es decir, antes del tratamiento con una aminopiridina).

Varios parámetros conocidos como calidad de vida o actividades de la vida cotidiana se conocen en el arte. Estos parámetros pueden medirse con el fin de evaluar la mejora de una enfermedad (por ej., a la función sensorial-motriz) en un paciente que había sufrido un accidente cerebrovascular después de un período de tratamiento de acuerdo con la invención. Estos incluyen, por ej., Impacto del Impedimento sobre la vida cotidiana: • Moverse entre habitaciones de la propia casa • Ir al baño • Ducharse • Cuidado de los hijos • Cruzar la calle en forma segura • Mantenerse empleado • Hacer las compras • Cocinar • Subir escaleras • Hacer ejercicio • Participar en actividades sociales En algunas realizaciones, los métodos de acuerdo con la invención permjten que un sujeto logre cualquiera de las siguientes donde no pudría haber logrado dicha(s) actividad(es) con anterioridad. En realizaciones específicas, los métodos de acuerdo con la invención permiten que un sujeto logre cualquiera de las anteriores mejor, en los casos en que estuvieran limitados para lograr dicha(s) actividades con anterioridad.

En ciertas realizaciones, los métodos de acuerdo con la invención permiten mantener la mejora de un síntoma, parámetro, característica, valor, hallazgo o manifestación de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular, donde dicho síntoma, parámetro, característica, valor, hallazgo o manifestación fue abordado anteriormente en forma efectiva por una aminopiridina, por medio de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina a dicho paciente (después de lograr previamente una mejora de dicho síntoma, parámetro, característica, valor, hallazgo o manifestación). El período de eficacia previo puede ser de 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16 , 17 o 18 semanas; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 o 13 meses; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o más de 10 años. 6. EJEMPLOS 6.1 Ejemplo 1 : Modelo de accidente cerebrovascular en roedores Las ratas macho (alrededor de 300-400 g, Sprague-Dawley) se someten a cirugía para inducir lesión isquémica cerebral. Se administra a los animales por vía oral 4-AP (0,1 , 0,3 y 1 mg/kg) para una sola dosis o para la administración diaria durante 2 semanas, iniciando al 1 día, 10 días y 4 semanas después del insulto isquémico. Los comportamientos neurológicos se evalúan realizando ensayos de la colocación de las patas delanteras, colocación de las patas traseras, balanceo del cuerpo, test del cilindro, y caja de actividades a las 4 hrs [iguales a 1 hr después de Cmax (~3 hrs)] después de la dosificación (para un tratamiento único) o la última dosificación (para tratamientos múltiples). Las funciones neurológicas también se evalúan después de un período de interrupción del medicamento. Además, pequeñas muestras de sangre (100 pL) se toman a partir de las venas laterales de la cola en múltiples momentos después del vehículo o dosis de 4-AP para establecer las concentraciones plasmáticas de 4-AP usando metodología de HPLC-MS/MS. Esta toma de muestras de sangre permite la determinación de la exposición del plasma alrededor del tiempo en el que los animales se evalúan para determinar las mejoras neurológicas.

En el final del experimento, se anestesian los animales profundamente con pentobarbital y se perfusionan transcardialmente con PBS y paraformaldehído para la medición del volumen de infarto y el grado de daño neuronal se evalúa con manchado con H&E y manchado azul rápido Luxol, respectivamente.

La Tabla 1 muestra un resumen de grupos y parámetros de tratamiento.

Tabla 1. Resumen de grupos ya parámetros de tratamiento Luego de la finalización del estudio, la función neurológica que sigue al infarto cerebral se evalúa para la mejora de la función neurológica, relación del infarto relativo, mielinación relativa y/o supervivencia de Axonal (como se describe en la Tabla 1). 6.2 Ejemplo 2: Efectos de La administración oral de 4-AP: Recuperación funcional Después de la oclusión de MCA (MCAO) en ratas. Estudio doble cruzado, controlado con vehículo, de diseño ciego.

Se evaluó 4-AP para determinar su capacidad de promover la mejora sensorial- motriz funcional después del accidente cerebrovascular isquémico en ratas con deficiencias motrices estables en momentos remotos de sus eventos isquémicos. El modelo animal imita las condiciones en el accidente cerebrovascular isquémico humano y se produce por Oclusión de la Arteria Cerebral Media (MCAO), que produce infarto extensivo en la corteza cerebral y estriado, incluyendo el tracto espinal cortical (materia blanca).

En particular, el modelo de MCAO en ratas de Sprague Dawley que se utilizó en los experimentos presentados a continuación ¡mita las condiciones en el accidente cerebrovascular isquémico humano. En este modelo, los infartos cerebrales focales se realizaron por oclusión permanente de la arteria cerebral media derecha (MCA) usando una modificación del método de Tamura et al. (No To Shinkei 1986; 38:747-51 ). En síntesis, el músculo temporal se diseccionó y se reflejó a través de una incisión hecha a mitad de camino entre el ojo y el canal auditivo. El MCA proximal se expuso a través de una craniectomía sub-temporal sin retirar el arco zigomático y en la transección del nervio facial. La arteria se ocluyó entonces por coagulación microbipolar desde cerca del tracto olfativo hasta la vena cerebral inferior y se transeccionó.

El modelo de MCAO descrito en este ejemplo produce un patrón de recuperación que en muchos modos es paralelo al patrón humano típico de recuperación neurológica después del accidente cerebrovascular. Después de la MCAO hay una pérdida completa e inmediata de la función sensorial-motriz el día 1 después de la cirugía según la medición realizada con ensayos táctiles, proprioceptivos y sensoriales específicos (colocación de las patas traseras y delanteras y simetría en el movimiento del cuerpo). A esto le sigue un período de recuperación parcial relativamente rápido durante las primeras varias semanas. En el modelo descrito de MCAO la recuperación comienza a entrar en meseta 4 semanas después de MCAO, momento en el cual hay déficit aún mensurables en la función sensorial-motriz. Un patrón de recuperación similar, pero más lento ocurre en humanos durante los primeros varios meses después del accidente cerebrovascular (véase Cramer, Ann Neurol 2008; 63:272-87).

Diseño Experimental En este experimento, se anestesiaron las ratas Sprague Dawley, se sometieron a cirugía lo que produjo la Oclusión de la Arteria Cerebral Media (MCAO), se trataron con y sin 4-aminopiridina y evaluaciones del comportamiento se realizaron como se describe a continuación. El tratamiento se inició a las 4 semanas después del accidente cerebrovascular.

Animales: se usaron 45 ratas macho de Sprague Dawley, 300-400 g (obtenidas de Charles River Laboratories, lo cual arriba 7-10 días antes de la cirugía a 250-275 g). Los animales se asignaron aleatoriamente a los grupos de tratamiento.

Nomenclatura: La nomenclatura para los días del estudio es como sigue: el día 0 es el día de la MCAO, y los días posteriores se numeran consecutivamente (Día 1 , el día 2, el día 3, etc.); día -1 representa el día previo a la MCAO.

Detalles de agrupación: La cantidad de tiempo necesaria para algunos procedimientos en este estudio necesitaba separar los 3 grupos de tratamiento (como se enumera a continuación), en 8 grupos de trabajo (como se escribe en el cronograma, véase a continuación). Seis Animales se sometieron a cirugía para el accidente cerebrovascular por día. Si un animal murió durante el período quirúrgico de 8 días del estudio, se reemplazaba por un sustituto. Si no, no se reemplaza el animal. La mayoría de las muertes de los animales (<5% en general) ocurrió en el post-operatorio inmediato hasta un período de 7 días.

Anestesia: 1-3% de isoflurano en N20: 02 (2:1). Se indujo la anestesia en una cámara de inducción con 2-3% de isoflurano en N20:02 (2:1), y se mantuvo con 1-1 ,5% de isoflurano por medio de una máscara facial. Se evaluó la profundidad adecuada de la anestesia por la falta de retiro en la punción de las patas traseras y pérdida de reflejo del parpadeo. Una vez anestesiados, los animales recibieron cefazolin sódico (40 mg/kg, i.p.) y buprenorfina (0,1 mg/kg, s.c). Se usó cefazolin como antibiótico profiláctico para este procedimiento (ya que asegura un índice insignificante de infección). Un ungüento oftalmológico de uso veterinario, Lacrilube, se aplicó a los ojos.

Procedimiento quirúrgico: Un pequeño accidente cerebrovascular focal (infarto) se realizó del lado derecho de la superficie del cerebro (corteza cerebral) por Oclusión de la Arteria Cerebral Media (MCAO). El lado derecho de las cabeza se afeitó con cortadoras eléctricas (parche de aprox. 3 X 5 cm entre ojo y oreja). La región se limpio cuidadosamente con septisol. Usando la técnica aséptica, se realizó una incisión a mitad de camino entre el ojo y el canal auditivo. El músculo temporal se aisló, se diseccionó, y se reflejó. Una pequeña ventana de hueso se retiró a través de taladro y gubia (craniectomía sub-temporal) para exponer la arteria cerebral media (MCA). Se tuvo cuidado de no retirar el arco zigomático o transeccionar el nervio facial, lo que podría dañar la capacidad de morder del animal después de la cirugía. Usando un microscopio de disección, se realizó la incisión en la materia dura, y el MCA se electrocoaguló desde bastante cerca del tracto olfativo a la vena cerebral inferior (tener cuidado de no romper esta vena), usando electrocauterización microbipolar. Entonces se transeccionó el MCA. El músculo temporal se reposicionó a continuación y se cerró la incisión por vía subcutánea con suturas. La incisión cutánea se cerró con ganchos quirúrgicos (2-3 requeridos). Durante todo el procedimiento, la temperatura corporal se mantuvo a 37,0° ± 1o C, usando una almohadilla térmica auto-reguladora conectada a un termómetro rectal.

Monitoreo post operatorio: Después de la cirugía, los animales permanecieron sobre una almohadilla térmica hasta que se despertaron de la anestesia. A continuación se los devolvió a las jaulas limpias. Se observaron con frecuencia el día de la cirugía de MCAO (Día 0) y por lo menos una vez por día a partir de entonces.

Manipulación, cirugía, y cronograma de inyecciones: Los animales se albergaron 2-3 por jaula antes y después de la cirugía, salvo que se muestre agresión severa, o muerte de los compañeros de jaula. Los animales se manipularon 7 días antes de la cirugía. Cefazolin Sódico i.p. (40 mg/kg) se administró justo antes de la cirugía. Se administró Buprenorfina s.c. (0,1mg/kg) justo antes de la cirugía.

Dosificación y Tratamiento: Las ratas se trataron de acuerdo con el cronograma de dosificación que se muestra en las tablas 2A, 2B, 3 y Figura 2, con cada fase con una separación de dos semanas. Una solución de 4-AP se usó en este experimento. La dosificación se inició a las 4 semanas después del evento isquémico. La 4-aminopiridina se disolvió en agua para inyección (WFI, Cellgro) y se filtró en forma estéril. Las concentraciones finales de 0,315 mg/ml o 1 ,0 mg/ml de 4-aminopiridina se administraron a 2 ml/kg por gavaje gástrico, lo que produce dosis finales de 0,63 mg/kg y 2 mg/kg respectivamente. El tratamiento con vehículo de control fue API administrada a 2 ml/kg por gavaje gástrico. Este estudio se dividió en tres fases de tratamiento (1-3) con cada cohorte aleatorizado de Animales que reciben un nivel diferente de dosis durante cada una de las fases de tratamiento. Comenzando el día 30 después de MCAO (Día 30, comienzo de la fase 1 ), los animales recibieron dosificación por gavaje de las soluciones (2 ml/kg) aproximadamente con 12 horas de separación, durante un total de cinco dosis. El mismo cronograma se repitió con tratamiento diferente el día 44 y día 58 para la fase 2 y 3 del estudio, respectivamente. Los animales no se trataron durante the los días entre fases (período de depuración).

Tabla 2A: Grupos de tratamiento: La dosificación se inició 4 semanas después de la cirugía de MCAO. Durante estas 4 semanas, evaluaciones semanales del comportamiento, como se definió con anterioridad, se realizaron. Se evaluaron dos niveles de dosis de 4-AP más control con vehículo, con tratamiento comenzando a las 4 semanas después del evento isquémico. Todas las dosificaciones fueron por gavaje gástrico, sin exceder un volumen de 2 ml/kg. Los animales recibieron la primera dosis y las evaluaciones del comportamiento se realizaron comenzando 60 minutos después de la administración. A continuación los animales recibieron la segunda dosis de día en el horario apropiado y b.i.d (con preferencia cada 12 horas) a partir de entonces durante 2 días más (3 total días de la dosificación, 5 dosis en total). Una hora después de la 5 dosis, los animales se sometieron a evaluaciones del comportamiento como se definió con anterioridad. Después de la evaluación del comportamiento final, el fármaco se retiró durante 10 o 11 días, el comportamiento se re-analizó y luego los animales se provocaron nuevamente con un tratamiento cruzado (Fase 2 de la Tabla 2B) como se describe en la Tablas 2A, 2B y 3, seguido del mismo análisis de comportamiento y régimen de dosificación. Este entrecruzamiento se repitió también una vez más (Fase 3 de la Tabla 2B) (véase Figura 2)· Detalles de los análisis de comportamiento: Las evaluaciones de comportamiento se realizaron por evaluadores ciegos a la asignación del tratamiento. Las evaluaciones ciegas de la función sensorial-motriz se realizaron inmediatamente antes de la cirugía de MCAO, 24 horas después de la cirugía de MCAO y por semana a partir de entonces hasta la primera fase de administración usando los análisis de comportamiento de tests de comportamiento de colocación de patas y movimiento del cuerpo. Como se describió con anterioridad, las evaluaciones del comportamiento se programaron exactamente con tiempos de dosificación. Los animales se analizaron una hora después de la 1 ra y 5te dosis de cada fase (es decir, Días 30 y 32 de la primera fase, los Días 44 y 46 de la segunda fase; y Días 58 y 60 de la tercer fase); Los animales también se evaluaron durante los períodos de depuración los días 42 y 56. Los animales recibieron la primera dosis, las evaluaciones del comportamiento se realizaron comenzando 60 minutos después, y se recolectó sangre 90 Minutos después de la administración de la dosis. Luego los animales recibieron la segunda dosis del día en el horario apropiado y b.í.d (con preferencia cada 12 horas) a partir de entonces durante 2 días más (total 3 días de la administración de la dosis, 5 dosis en total). Una hora después de la 5te dosis, los animales se sometieron a análisis del comportamiento. Luego de la evaluación del comportamiento final, el medicamento se interrumpió durante 10 o 1 1 días, el comportamiento se re-analizó y luego se volvió a provocar a los animales con un tratamiento cruzado como se describe en las Tablas 2A, 2B, 3 y Figura 2, seguido del mismo análisis del comportamiento y régimen de dosificación.

Colocación de las patas: Se evaluó el día -1 (previo a la operación), el día 1 , el día 7, el día 14, el día 21 , el día 28, el día 30, el día 32, el día 42, el día 44, el día 46, el día 56, el día 58, el día 60. Los estudios de la colocación de las patas se dividieron en ensayos de patas delanteras y patas posteriores. Para el ensayo de colocación de las patas delanteras, el analizador sostuvo la rata cerca de una mesa y se puntuó la capacidad de la pata delantera de apoyarse sobre la tapa de la mesa como respuesta a una estimulación en el bigote, visual, táctil o proprioceptiva. En forma similar, para la prueba de colocación de las patas traseras, el examinador evaluó la capacidad de la rata de colocar la pata trasera sobre la tapa de la mesa como respuesta a la estimulación táctil o proprioceptiva. Juntas, estas pruebas reflejan la función y recuperación en los sistemas sensorial-motrices (De Ryck et al., Brain Res 1992; 573:44-60). Se obtuvieron sub-puntajes separados para cada modo de entrada sensorial para dar puntajes finales (para la prueba de colocación de patas anteriores: 0 = normal, 12 = lesión máxima; para la prueba de colocación de las patas traseras: 0 = normal; 6 = lesión máxima). Los puntajes se dan en incrementos de medio punto (véase a continuación). Comúnmente, hay una recuperación lenta y estable del comportamiento de colocación de las patas durante el primer mes después del accidente cerebrovascular.

Estudio de colocación de patas anteriores (0-12): colocación en el bigote (0-2); colocación visual (hacia adelante (0-2), laterales (0-2)) colocación táctil (dorsal (0-2), lateral (0-2)) colocación proprioceptiva (0-2).

Prueba de colocación de las patas traseras (0-6): colocación táctil (dorsal (0-2), lateral (0-2)) colocación proprioceptiva (0-2).

Para cada sub-grupo, Los animales se puntuaron de la siguiente manera: 0,0 = respuesta inmediata 0,5 = response dentro de 2 segundos 1 ,0 = response de 2-3 segundos 1 ,5 = respuesta de >3 segundos 2,0 = sin respuesta Movimiento del cuerpo: Se evaluó el día -1 (previo a la operación), el día 1 , el día 7, el día 14, el día 21 , el día 28, el día 30, el día 32, el día 42, el día 44, el día 46, el día 56, el día 58, el día 60. El movimiento del cuerpo se evaluó contando los movimientos de la cabeza a un lateral o el otro cuando se suspende de la cola. Para esta prueba, la rata se sostuvo a aproximadamente una (1) pulgada desde la base de su cola. Se elevó hasta una pulgada por encima de la superficie de una mesa. La rata se sostuvo en el eje vertical, definido como no más de 10° tanto al lado izquierdo como el lado derecho. Un movimiento se registró siempre que la rata movió su cabeza fuera del eje vertical al otro lado. Antes de intentar otro movimiento, la rata tuvo que volver a la posición vertical para que se cuente el siguiente movimiento. Se contaron en total treinta (30) movimientos. El ensayo refleja simetría de la función estriada (Borlongan et al., J. Neurosci 1995; 15:5372-8), y una rata normal comúnmente tiene una cantidad igual de movimientos hacia cada lado. Luego de la isquemia focal, la rata tiende a moverse hacia el lado contra-lateral (lado izquierdo en este caso). Los puntajes del movimiento del cuerpo se expresaron como porcentaje de los movimientos hacia la derecha por sobre los totales. Hay una recuperación parcial espontánea de los puntajes del movimiento del cuerpo (hacia 50%) durante el primer mes después del accidente cerebrovascular. La prueba de equilibrio corporal se realizó al mismo tiempo que la prueba de la colocación de las patas.

Ensayo del Cilindro: La evaluación se realizó el día -1 (previo a la operación), el día 7, el día 21 , el día 30, el día 32, el día 44, el día 46, el día 58, el día 60. Este ensayo evaluó la asimetría del uso de las patas. Las ratas se colocaron en un cilindro transparente (20 cm de diámetro y 30 cm de altura) durante 3-6 Minutos. Se colocó un espejo detrás del cilindro para determinar los movimientos de las patas delanteras cuando animal se alejó de la cámara. El grado de asimetría con el uso de las patas traseras, mostrado por los animales se determinó por el recuento de la cantidad de tiempos de contacto de las patas delanteras izquierda y derecha con la pared durante la colocación completa hacia atrás. El uso simultáneo de ambas patas delanteras izquierda y derecha mientras se contacta la pared durante un movimiento completo hacia atrás también se puntuó. Una cantidad total de 20 colocaciones de patas anteriores se contó durante un ensayo. Los datos se expresaron en términos de porcentaje de uso de la pata delantera perjudicada o no perjudicada con relación a la cantidad de observaciones de las patas para los movimientos contra la pared.

Recolección de muestras de sangre: Después de que se contemplaron las evaluaciones del comportamiento con el medicamento (Días 30, 32, 44, 46, 58 y 60), aproximadamente 300 microlitros de muestras de sangre se tomaron exactamente 90 min después de la administración de la dosis para evaluar los niveles plasmáticos de 4-AP en ese momento. Se recolectó sangre de la vena safenosa de cada animal. Se recolectó sangre en tubos con K3 EDTA y se centrifugó a 10.000 rpm durante 10 minutos a 4 grados C. Se obtuvo el plasma, se convirtió y se almacenó a aproximadamente -80C. Las muestras se analizaron para 4-AP niveles, la concentración de 4-AP se determinó usando una cromatografía líquida validada con método de detección espectrométrico en masa en tándem en modo de electroaspersión positivo.

Eutanasia y procesamiento post-mortem: Análisis del volumen del infarto. Después de la última evaluación de comportamiento, las ratas se anestesiaron profundamente con cetamina/xilazina (100 mg/kg de cetamina, 10 mg/kg de xilazina, i.p.) y se perfusionan transcardialmente con solución salina normal (con heparina 2 unidades/ml) seguido de 4% de paraformaldehído o formalina el día 63. Los cerebros se cosecharon y se procesaron para la evaluación histológica. Un sub-grupo de 10 cerebros por grupo se procesó para la medición del volumen de infarto (Manchado con H&E).

Medición del infarto: Los cerebros se embebieron en parafina y secciones de la coronilla de 5 micrones de espesor se cortaron usando un microtomo. Las secciones se mancharon con hematoxilina y eosina (H&E), usando métodos estándar. Siete secciones de la coronilla (+4,7, +2,7, +0,7, -1,3, -3,3, -5,3 y -7,3, comparadas con bregma respectivamente) de cada cerebro se fotografiaron con una cámara digital, y el área del infarto en cada sección se determinó por imágenes por NIH (Imagen J) usando el "método indirecto" (área del hemisferio contra-lateral intacto [izquierdo] - área de regiones intactas del hemisferio insilateral [derecho]) para corregir el edema de cerebro. Las áreas infartadas entonces se sumaron entre porciones y se multiplicaron por los espesores de la porción (la distancia entre secciones) para dar un volumen total de infarto, que se expresó como porcentaje del volumen hemisférico contra lateral.

Cumplimiento regulatorio: Este estudio se condujo en un entorno que no es GLP, en una planta acreditada por AAALAC y de acuerdo con principios y buenas prácticas científicas estándar.

Garantía de Calidad (QA): Durante el progreso del estudio, los datos recolectados se verificaron por parte de un segundo científico en el laboratorio que no se involucró en la recolección del conjunto de datos. Esta verificación se documentó dentro de los datos en bruto, y se mantuvo con el paquete de datos para este estudio. En el momento de completar el estudio, la totalidad del paquete de datos (todos los datos en bruto, las mediciones, los libros de notas y cálculos) se verificaron y se controlaron contra el informe final.

Métodos estadísticos Métodos estadísticos: El cambio de los valores del comportamiento basal se calcularon para cada grupo de tratamiento en cada fase. Momento basal se define como el valor del comportamiento medido mientras que los animales no reciben tratamiento antes de comenzar la fase de dosificación (Día 28, 42 y 56 para la fase 1 , 2 y 3, respectivamente). Los datos promedio de parámetros de comportamiento para cada fase de dosificación se sometieron a Análisis de Varianza (ANOVA). Los datos también se sometieron a análisis de modelos mixtos que examinan la dosis, la secuencia, el efecto de transporte y la fase del experimento como covariantes usando comparaciones de pares de bases SAS entre cada par de tratamientos usando una diferencia en los menos cuadrados a partir del método promedio. Los valores de p<0,005 se consideraron estadísticamente significativos.

Dentro de cada fase, el nivel basal se definió como la medición del primer día de esa fase, que es el día 28, el día 42 y día 56. El cambio desde el comienzo se tomó como la diferencia a partir de las mediciones en los otros días con el nivel basal. El cambio promedio desde el momento basal para cada sujeto se calculó sumando los dos cambios desde los valores iniciales dentro de cada fase (por ej., el día 30 y día 32 en la fase 1) y dividido por dos.

Las estadísticas descriptivas (desviación promedio y estándar) se presentaron en las láminas en Excel para los diferentes parámetros de comportamiento. El cambio desde el momento basal se calculó en diferentes fases por grupo de tratamiento (N=15), sin importar en qué día dentro de la fase se tomó la medición. Dentro de a fase, el ANOVA de una cola con tratamiento como las únicas covarianzas se usó para comparar los promedios en diferentes tratamientos. La hipótesis nula fue los promedios donde todos fueron iguales con tratamientos diferentes. Con un valor p <0,01 (para movimiento del cuerpo) y <0,0001 (para pata delantera y trasera), la importancia estadística se demostró en forma contundente. La hipótesis nula se rechazó al nivel de confianza del 99% y, de este modo, se concluyó que los tres niveles de dosis muestran los efectos del tratamiento significativamente diferentes sobre las funciones musculares estudiadas.

Dos conjuntos de modelos mixtos se han usado para investigar en forma adicional otros sobre la evolución. En el primer conjunto de modelos mixtos, la variable de evolución fue el cambio promedio desde las dos mediciones post-basales dentro de una fase. Los efectos fijos incluyeron las co-variantes: "dosis", "sec", "co" y "fase". "Dosis" referida a los tres tratamientos, y "sec" se refiere a la secuencia de tratamiento asignada a cada grupo (es decir, "vehículo alto-bajo"). "Co" fue el efecto de transporte, definido como la dosis de la fase previa, en el cual el efecto de transporte para la fase 1 se fijó en 0. Solamente hubo un efecto aleatorio, id, que fue el id sujeto dentro de la secuencia. En el segundo grupo de modelos mixtos, la variable de evolución fue el cambio en bruto (sin tomar el promedio de las dos mediciones post básales) del nivel basal dentro de una fase. El día como efecto fijo se agregó en el modelo de modo tal que los efectos fijos incluyeron las co-variantes: "dosis", "sec", "co", "fase" y "día". "Día" fue el día en el que se tomó la medición, y se incluyó dentro de la fase. El resto de los efectos fijos incluidos son iguales que los del modelo mixto anterior. Solamente hubo un efecto aleatorio, id, que fue el id sujeto dentro de la secuencia. En ambos modelos mixtos, hubo dos partes de evoluciones desde SAS presentadas. La primera parte es la de "Ensayos del Tipo 3 de los Efectos Fijos Incluidos". Con un valor p significativo estadístico (<=0,05), pudo llegarse a una conclusión de que el efecto significativamente predice la evolución. La segunda parte fue "Diferencias de Los Promedios Menos Cuadrados", en los cuales la comparación por pares se condujo entre cada par de tratamientos, es decir, valor p alto versus bajo de menos que o igual a 0,05 indica una importancia estadística en la diferencia de la evolución en tratamientos diferentes.

Para la función de las piernas delanteras, el primer modelo demostró que fase, dosis y efecto de transporte fueron los efectos significativos pero no la secuencia. La dosis alta mejoró significativamente la función de las piernas delanteras cuando se compara con la dosis baja (p=0,0334) y vehículo (p=0,001); mientras que la dosis baja no mostró mejora estadística significativa cuando se compara con vehículo al nivel de 0,05. En el segundo modelo mixto, el día se mostró como otro efecto significativo y los tres tratamientos mostraron una diferencia significativa entre sí (es decir alto versus bajo, alto versus vehículo, y bajo versus vehículo) con p<0,0001. En general, para la función de las piernas delanteras, ambos modelos demostraron que fase, dosis y efecto de transporte fueron los efectos significativos pero no la secuencia. Ambos modelos demostraron que la dosis alta mejoraría significativamente la función de las piernas delanteras cuando se compara con la dosis más baja y vehículo. El segundo modelo mixto resultó ser más sensible para detectar los efectos del tratamiento en valores p más pequeños.

El mismo procedimiento de análisis se aplicó para cada medición de evolución, incluyendo patas delanteras, patas traseras y movimiento del cuerpo.

Para la función de las patas posteriores, el primer modelo demostró que fase y dosis fueron los efectos significativos pero la secuencia o los efectos de transporte no fueron significativos. La dosis alta mejoró significativamente la función de las patas posteriores cuando se compara con vehículo (p<0,0001), y la dosis baja mejoró significativamente la función de las patas posteriores cuando se compara con vehículo también (p=0,0027), mientras que la dosis alta no mostró la importancia estadística al nivel de 0,05, cuando se compara con la dosis baja. En el segundo modelo mixto, todos los efectos excepto la secuencia mostraron un efecto significativo, y los tres tratamientos mostraron una diferencia significativa entre sí (es decir alto versus bajo, alto versus vehículo, y bajo versus vehículo) con p<0,0001. En general, para la función de las patas posteriores, ambos modelos demostraron que fase y dosis fueron los efectos significativos. Ambos modelos también demostraron que la dosis alta y la dosis baja mejoraría significativamente la función de las patas posteriores cuando se compara con vehículo. El segundo modelo mixto resultó ser más sensible para detectar los efectos del tratamiento en valores p más pequeños.

Para el movimiento de la función del cuerpo, el primer modelo demostró que una sola dosis tuvo el efecto significativo. La dosis alta mejoró significativamente el movimiento de la función del cuerpo cuando se compara con vehículo (p=0,0131 ), y la dosis baja mejoró significativamente el movimiento de la función del cuerpo cuando se compara con vehículo también (p=0,033), mientras que la dosis alta no mostró la importancia estadística al nivel de 0,05, cuando se compara con la dosis baja. En el segundo modelo mixto, fase se mostró como otro efecto significativo. La dosis alta mejoró significativamente el movimiento de la función del cuerpo cuando se compara con la dosis baja (p=0,006) y vehículo (p<0,0001 ); mientras que la dosis baja no mostró la mejora estadística significativa cuando se compara con vehículo al nivel de 0,05. En general, para el movimiento de la función del cuerpo, ambos modelos han demostrado que esa dosis tenía efectos significativos.

El modelo mixto es un cambio desde el momento basal = sec de dosis co fase día, con id incluido en la sec como efecto aleatorio. El momento basal se define como día 28, el día 46 y día 56 para cada fase respectivamente. La dosis tiene niveles fijos, alto, bajo y vehículo; sec (secuencia) tiene tres valores fijos como tres secuencias de dosificación diferentes, es decir "hlv", "Ivh" y "vhl"; co(efecto de transporte) se define como la dosis de la fase previa, en el cual el efecto de transporte para la fase 1 se fija en 0. Id es el id de la rata a partir de los datos. * indica estadísticamente significativo, en base a la prueba de dos colas en base a a=0,05.

Resultados La Tabla 3 muestra la distribución de Animales entre los grupos de tratamiento.

Las Tablas 4-6 muestran la el Puntaje Total de la prueba de colocación de patas anteriores para cada uno de los Grupos 1-3. Las Tablas 7-9 muestran el Puntaje Total de la prueba de colocación de patas traseras para cada uno de los Grupos 1-3. Las Tablas 10-12 muestran el Puntaje Total de la Prueba de Movimiento del Cuerpo para cada uno de los Grupos 1-3. Las Tablas 13-15 muestran el paso de Animales en los momentos evaluados en cada uno de los Grupos 1-3. Las Tablas 16-18 muestran el Puntaje Total de la Prueba del Cilindro (% de asimetría total) para cada uno de los Grupos 1-3. Las Tablas 19-21 muestran el Puntaje Del Movimiento Total de la Prueba del Cilindro para cada uno de los Grupos 1-3.

Tabla 3: Distribución de Animales entre los grupos de tratamiento Tabla 4: Colocación de patas anteriores Puntaje Total Grupo 1 Tabla 9: Colocación de las patas traseras Puntaje Total Grupo 3 Grupo 3 D-1 | D1 | D7 | D14 | D21 l D28 | D30 | D32 [ D42 | D44 | D46 | D56 | D58 | D60 Tabla 10: Prueba del Movimiento del cuerpo (% de cambio derecho) Grupo 1 Tabla 11 : Prueba del Movimiento del cuerpo (% de cambio derecho) Grupo 2 Grupo 2 D-1 D1 D7 D14 D21 D28 I D30 I D32 | D42 | D44 | D46 | D56 I D58 | D60 Tabla 12: Prueba del Movimiento del cuerpo (% de cambio derecho) Grupo 3 Grupo 3 I D-1 | D1 | D7 | D14 | D21 | D28 D30 D32 D42 D44 | D46 | D56 I D58 | D60 Tabla 13: Peso (g) Grupo 1 Tabla 14: Peso (g) Grupo 2 Grupo 2 D-1 | D1 | D7 D14 D21 D28 D30 D32 | D42 | D44 D46 D56 D58 D60 Tabla 16: Puntaje de la Prueba del Cilindro (Asimetría total (%)) Grupo 1 Tabla 17: Puntaje de la Prueba del Cilindro (Asimetría total (%)) Grupo 2 Tabla 18: Puntaje de la Prueba del Cilindro (Asimetría total (%)) Grupo 3 Tabla 19: Prueba del Cilindro (Movimiento Total) Grupo 1 Tabla 21 : Prueba del Cilindro (Movimiento Total) Grupo 3 La MCAO produjo pérdida aguda sustancial de la función sensorial-motriz que se recuperó parcialmente, acercándose a una meseta de déficits estables en todos los animales al final del período de pre tratamiento de 4 semanas.

Todos los grupos (1-3) demostraron una respuesta de recuperación típica a la isquemia inducida por MCAO con puntajes normales de 0 justo antes de la cirugía (Día -1 ) seguido de una pérdida completa en la función (puntaje 12, patas delanteras; 6, patas traseras) dentro de 24 horas después de la oclusión (Día 1 ). Durante las siguientes 4 semanas, los puntajes de fase sin tratamiento, patas delanteras y patas traseras mejoraron hasta aproximadamente 5,5 y 3, respectivamente, y se acercaron al nivel de meseta de recuperación (Figuras 3 y 4). En la prueba de equilibrio corporal, los animales mostraron menos de 5 por ciento de cambios hacia la derecha el día después de la cirugía y se habían recuperado hasta aproximadamente 25 por ciento de cambios hacia la derecha al final del período de 4 semanas sin tratamiento (Figura 5). Mientras que no son significativas, las modificaciones de comportamiento iniciales mejoraron levemente con relación a los niveles de pre-tratamiento durante los períodos sin tratamiento entre fases 1 y 2 y fases 2 y 3. Esto puede deberse a una lenta recuperación endógena continua, efectos de capacitación de evaluaciones reiteradas del comportamiento y posiblemente los efectos de transporte de tratamiento.

Todos los animales recibieron cada uno de los tratamientos al final del estudio. El 4-AP se administró a las ratas dos veces por día (en este estudio y en el estudio presentado en el Ejemplo 17). Con una vida media de 1-1 ,5 horas (Hayes et al., J. Clin. Pharmacol. 2003; 43:379-85) este régimen no sostuvo los niveles plasmáticos a largo plazo del compuesto, pero no permitió la exposición prolongada por día en los animales. Las evaluaciones del comportamiento se realizaron a 1 hora después de la administración de la dosis para asegurar la exposición adecuada durante el tiempo de evaluación y el intervalo de tres días para cada fase de dosificación puede haber ayudado a los animales a adaptarse al estrés del gavaje oral antes de conducir evaluaciones del comportamiento. Se extrajo sangre 30 minutos después de confirmar un nivel asociado con la dosis de dalfampridina en los animales luego de la finalización de evaluaciones del comportamiento (Tabla 22). Se observa que no es posible equiparar la dosis aquí o las concentraciones plasmáticas obtenidas con lo que podría esperarse en pacientes tratados con una formulación de liberación prolongada del medicamento, donde las farmacocinéticas son muy diferentes. Además hay una demora en la concentración del pico medida en el líquido céfalo-raquídeo cuando se compara con el de la sangre, que es aproximadamente de una hora en sujetos humanos (Donovan et al., Spinal Cord 2000; 38:7-15). Por lo tanto, la concentración de 4-AP lograda en el sistema nervioso central para un nivel plasmático dado probablemente sea mucho menor para un pico plasmático transitorio posterior al gavaje cuando se compara con una concentración similar mantenida durante un período de tiempo más prolongado.

La prueba de colocación de patas anteriores muestra el efecto del tratamiento sobre la función de las patas anteriores. La Figura 3 indica que el tratamiento con cualquiera de la dosis baja o la dosis alta 4-aminopiridina, 4 semanas después de la lesión cerebral isquémica, es efectivo para mejorar la función de las patas anteriores en ratas. La Figura 3 indica, además, que el efecto es sensible a la dosis. Este efecto también es reversible en tanto que disminuye luego de la interrupción del medicamento.

La prueba de colocación de las patas traseras muestra el efecto del tratamiento en la función de las patas traseras. Las Figuras 4A-D indican que el tratamiento con cualquiera de la dosis baja o la dosis alta 4-aminopiridina, 4 semanas después de la lesión cerebral isquémica, es efectivo para mejorar la función de las patas traseras en ratas. Las Figuras 4A-D indican, además, que el efecto es reversible. Notablemente, el efecto es sensible a la dosis ya que el tratamiento con dosis más altas produce un mejor puntaje de comportamiento, con relación a el tratamiento con una dosis más baja o vehículo control.

La prueba de equilibrio corporal muestra el efecto del tratamiento en el control del cuerpo en general. La Figura 5 muestra que el tratamiento con cualquiera de la dosis baja o la dosis alta 4-aminopiridina es efectiva para mejorar el porcentaje de balanceos hacia la derecha por sobre los totales en ratas, y de este modo, efectivo para mejorar uno de los síntomas de accidente cerebrovascular isquémico. De este modo, la Figura 5 muestra que 4-aminopiridina es efectiva para mejorar el control del cuerpo en general en ratas. La Figura 5 también demuestra que este efecto es reversible y dependiente de la dosis.

Los animales del Grupo 1 (Figuras 3-5) que recibieron 4-aminopiridina a 2 mg/kg durante la primera fase de administración mostró mejoras significativas en las los puntajes de las patas delanteras, patas traseras y movimiento del cuerpo cuando se compara con los puntajes básales previos al tratamiento (Día 28 vs. día 32; valores p < 0,05). Entre las fases de dosificación 1 y 2 (período de depuración, Días 33-42), los efectos sobre la colocación de las patas volvieron casi a los niveles básales. Durante la segunda fase de dosificación, los Animales en el Grupo 1 recibieron 4-aminopiridina a razón de 0,63 mg/kg. Todos los puntajes del comportamiento mejoraron significativamente cuando se compara con los puntajes durante la depuración justo antes de la dosificación (Día 42 vs. día 46; p's<0,05), aunque no lograron el mismo grado de mejora que durante la primera fase de dosis más alta. Durante la depuración entre la segunda y la tercera fases (Días 47-56) los puntajes de comportamiento declinaron hasta un nivel similar a los puntajes básales (Día 56). Los animales en este grupo recibieron vehículo durante la tercera fase de dosificación y no observaron cambios en los puntajes de comportamiento cuando se compara con el día inmediatamente anterior a la administración de la dosis (el día 56).

Los animales del Grupo 2 (Figura 3-5) que reciben 4-aminopiridina a razón de 0,63 mg/kg durante la primera fase de administración mostraron mejoras significativas en los puntajes de comportamiento en todas las medidas cuando se compara con los puntajes básales previos al tratamiento (Día 28 vs. día 32; valores p < 0,05). Entre las fases de dosificación 1 y 2, mientras que los animales que no recibieron medicamento, los efectos sobre el comportamiento declinaron hasta niveles similares a la dosificación pre-fase (Día 42). Durante la fase de dosificación 2, los animales en este grupo recibieron vehículo, y demostraron que no hubo cambios en los puntajes del análisis de comportamiento. Permanecieron a ese nivel basal de función durante la depuración entre fases 2 y 3 (Días 47-56). Los animales en este grupo recibieron 4-aminopiridina a razón de 2 mg/kg durante la fase 3 de la administración de la dosis y todos los análisis de los puntajes de comportamiento mejoraron significativamente cuando se compara con los puntajes básales pre-fase (Día 56 vs. día 60; valores p < 0,05).

Los animales en el Grupo 3 (Figuras 3-5) mostraron resultados similares a los que se observan en el Grupo 1 y 2 durante las diferentes fases de tratamiento. Estos animales recibieron vehículo durante la fase 1. No se observaron cambios en ningún puntaje del comportamiento y los animales permanecieron a este nivel de función durante la depuración entre fases 1 y 2. El tratamiento con 4-aminopiridina a 2 mg/kg durante la fase 2 y 0,63 mg/kg durante la fase 3 produjo mejoras significativas en la colocación de las patas cuando se compara con las evaluaciones sin medicamento inmediatamente antes de cada fase (Día 42 vs. día 46 y día 56 vs. día 60, respectivamente; valores p < 0,05). Los puntajes del movimiento del cuerpo mejoraron durante el tratamiento con la dosis alta en la fase 2 (Día 42 vs. día 46; p<0,05), pero permanecieron sin cambios con el tratamiento con la dosis baja durante la tercera fase de tratamiento. Hubo un retorno al comportamiento basal durante la depuración entre fases 2 y 3 (Día 56).

Tomados juntos, todos los animales respondieron en forma similar a los respectivos tratamientos sin importar el orden en el cual recibieron el mismo. En todos los casos, la dosis más alta durante cualquier fase de dosificación produjo mejoras significativas (valores p < 0,05) cuando se compara con vehículo y la dosis más baja, y la dosis más baja fue estadísticamente mejor o mostró tendencia a ser importante cuando se compara con vehículo, dependiendo del modelo estadístico empleado (ANOVA o análisis de modelos mixtos, ver métodos estadísticos).

Además de evaluarse semanalmente antes del tratamiento, se realizaron evaluaciones dos veces durante cualquier fase de dosificación dada (después de la 1ra y 5te dosis). Se observaron leves mejoras entre estos puntajes (por ejemplo, Grupo 3, entre día 30 y día 32, cuando los animales recibieron tratamiento con vehículo). Esto podría haberse debido una aclimatación al estrés del gavaje oral, o quizás es indicativo de una respuesta de aprendizaje en la medida que los animales se familiarizan con y anticipan los estudios. Este efecto no se observó en el estudio presentado en el Ejemplo 17 (véase grupo tratado con vehículo, el día 56 en adelante) donde los animales se analizaron sólo una vez durante cada uno de los 3 períodos posteriores a la administración de la dosis. En la medida que el nivel basal mejoraba levemente y como no se evaluaron todas las posibles secuencias de dosificación, no fue posible determinar si una exposición previa a 4-AP predispone a los animales a una respuesta mayor o menor cuando se les administra 4-AP en una fase posterior. Para eliminar este potencial efecto de transporte de la variabilidad del orden de la dosis, el estudio presentado en el Ejemplo 17 se diseñó como un estudio de aumento escalonado de la dosis sin períodos de depuración.

La prueba del cilindro muestra el efecto del tratamiento sobre los aspectos del control del cuerpo en general tales como simetría y coordinación corporal. La Figura 7 muestra que el tratamiento con 4-aminopiridina es efectiva para mejorar la asimetría en el uso de las extremidades como resultado del accidente cerebrovascular al mostrar un aumento en el porcentaje de uso de las patas delanteras perjudicadas con relación al uso total de las extremidades en ratas. De este modo, la Figura 7 muestra que 4-aminopiridina es efectiva para mejorar simetría y coordinación corporal en ratas. La Figura 7 también demuestra que este efecto es reversible y dependiente de la dosis.

La Figura 9 muestra que no hay diferencias en el volumen del infarto se observaron entre los Grupos 1-3. En particular, los volúmenes promedio de infarto (% del hemisferio contra-lateral) no fueron diferentes entre cualquiera de los grupos. El volumen de infarto promedio (%) en el Grupo 1 fue de 45,0 (±1 ,8), en el Grupo 2 fue de 41 ,4 (±2,3), y en el Grupo 3 fue de 39,0 (±3,3).

Niveles plasmáticos de 4-aminopiridina: Las muestras de sangre extraídas cuando los animales recibieron tratamiento con vehículo tenían niveles de 4-aminopiridina por debajo del límite inferior de cuantificación para el método. Las muestras extraídas cuando los animales recibieron 4-aminopiridina confirmaron la exposición en el momento de análisis del comportamiento relacionada en forma apropiada con el nivel de dosis. Los niveles plasmáticos de 4-aminopiridina se muestran en la Tabla 22.

Tabla 22: Niveles plasmáticos de 4-aminopiridina.

SE, error estándar *BLOQ= por debajo del límite inferior de cuantificación (<1 ,0 ng/ml) Los datos muestran que durante cada fase separada de tratamiento y en general, tratamiento con 4-aminopiridina produjo una mejora significativa en las patas delanteras, patas traseras y función del balanceo del cuerpo. Además, varios modelos estadísticos cruzados utilizados por los inventores demostraron que la dosis alta fue significativamente mejor (p<0,0001 para la colocación de los estudios de las patas, y p<0,001 para el movimiento del cuerpo) que para ambos, el control con vehículo y la dosis baja en una base consistente. La dosis baja mostró o bien una fuerte tendencia o alcanzó importancia para las mejoras cuando se compara con control con vehículo. Adicionalmente, los puntajes durante la segunda evaluación dentro de una fase de dosificación fueron significativamente mejores que la primera evaluación con fármaco. De este modo, este ejemplo demuestra mejoras reversibles significativas y dependientes de la dosis en la función sensorial-motriz de las patas delanteras y patas traseras para momentos en los que 4-AP se encontró en niveles plasmáticos detectables en los animales. Los datos de la prueba de equilibrio corporal indican además un efecto dependiente de la dosis sobre la recuperación de la función postural. Esto puede ser evidencia de efectos sobre los tractos en el estriado, o quizás efectos sobre las áreas sub-corticales de materia blanca. Además, este ejemplo demuestra una respuesta clara y dependiente de la dosis al tratamiento con 4-AP dentro de cada grupo y entre los Grupos en cada fase.

Además, los resultados en las Figuras 3-8 muestran que el tratamiento continuo con 4-aminopirid¡na puede producir una mejora adicional en la evolución del comportamiento sensorial-motriz. En particular, los puntajes del comportamiento después de la administración de múltiple dosis de 4-aminopiridina mejoran, en promedio, con relación a los puntajes del comportamiento después de una dosis individual de 4-aminopiridina.

Estos resultados indican que el tratamiento con 4-aminopiridina es efectivo para mejorar las funciones sensoriales-motrices en mamíferos que sufren el impedimento relacionado con el accidente cerebrovascular de dichas funciones. Estos resultados también demuestran mejoras en los impedimentos sensoriales-motrices relacionados con el accidente cerebrovascular cuando el tratamiento se inicia durante un período crónico, con deficiencias motrices estables, posterior al evento del accidente cerebrovascular. En base a estos datos puede concluirse que la 4-aminopiridina mejora significativamente los déficits sensoriales-motrices crónicos posteriores al accidente cerebrovascular. 6.3 Ejemplo 3: Tratamiento del Accidente cerebrovascular isquémico Un paciente se presenta a un centro médico con signos y síntomas de un accidente cerebrovascular isquémico. El paciente se re-vasculariza con tPA otro tratamiento para recuperar el flujo sanguíneo. Aunque el flujo sanguíneo se ha recuperado, ha ocurrido cierto nivel de lesión cerebral. Tres días después del accidente cerebrovascular, el paciente se evalúa neurológicamente y demuestra tener déficits sensoriales-motrices mensurables. Comenzando el día 4, después de día 2 y después de día 3, este paciente se trata con 4-aminopiridina a razón de una dosis entre 0,01 y 1 ,0 mg/kg por dosis, por vía intravenosa durante 10 días a 3 meses. Durante el tratamiento y después del tratamiento, la función sensorial-motriz se evalúa. 6.4 Ejemplo 4: Tratamiento del accidente cerebrovascular y Parálisis resultante de la mano derecha Un paciente se presenta en la Sala de Emergencias con parálisis de la mano derecha. Luego de la evaluación y diagnóstico por imágenes se determina que el paciente ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. El paciente recibe el tPA de acuerdo con métodos aprobados, y el flujo sanguíneo se recupera a través de la trombosis. Sin embargo, una semana después del tratamiento con tPA, el paciente tenía parálisis residual de la mano derecha según la medición realizada por las medidas neurológicas estándar de la actividad motriz de la mano. Este paciente comienza a tratarse con 4-aminopiridina 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21, días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años o más después del evento del accidente cerebrovascular (0,01 hasta 1 ,0 mg/kg, IV) una vez por semana durante 4 semanas. La mejora en la función de las manos se mide periódicamente por un neurólogo u otro médico con evaluación neurológica estándar incluyendo dinamómetro y otro análisis de potencia. Durante el tratamiento y después del tratamiento, la función sensorial-motriz en la mano derecha se evalúa. 6.5 Ejemplo 5: Tratamiento de Accidente cerebrovascular isquémico Un paciente se presenta a un centro médico con signos y síntomas de un accidente cerebrovascular isquémico. Se encuentra que tienen parálisis de su lado izquierdo. El paciente no llega a tiempo para tratamiento de revascularización. Luego de la evaluación clínica se encuentra que ha ocurrido cierta lesión cerebral. Tres días después del accidente cerebrovascular el paciente se evalúa neurológicamente y se muestra que tiene déficits sensoriales-motrices mensurables. Este paciente comienza a tratarse con 4-aminopiridina 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21 , días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1, 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años en adelante después del evento del accidente cerebrovascular a una dosis entre 0,01 y 1 ,0 mg/kg por dosis, por vía intravenosa todos los días durante cuatro semanas; a partir de entonces reciben dosis semanales durante seis meses. También reciben terapia física. Durante el tratamiento (por ej., después de 2 semanas) y después del tratamiento, se evalúa la función sensorial-motriz del lado izquierdo. 6.6 Ejemplo 6: Tratamiento de Accidente cerebrovascular isquémico Un paciente se presenta a la Sala de Emergencias con parálisis de la mano izquierda. El paciente informa que el problema con su mano comenzó "hace más de una semana". Luego de la evaluación y diagnóstico por imágenes se determina que el paciente ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. El paciente no recibe tPA. Luego del examen neurológico se encuentra que el paciente tenía parálisis residual de la mano izquierda según la medición realizada por las medidas neurológicas estándar de la actividad motriz de la mano; el paciente tiene también un déficit sensorial. El paciente se niega a participar en terapia física u ocupacional. Este paciente comienza a tratarse con 4-aminopiridina 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21, días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años en adelante después del evento del accidente cerebrovascular (0,01 hasta 1 ,0 mg/kg, IV) una vez por semana durante 12 semanas. Mejora en la función de las manos se mide periódicamente por un neurólogo u otro médico con la evaluación neurológica estándar incluyendo dinamómetro y otro análisis de potencia. Durante el tratamiento (por ej., después de 2 semanas del tratamiento) y después del tratamiento, la función sensorial-motriz en la mano izquierda se evalúa. 6.7 Ejemplo 7: Tratamiento de Accidente cerebrovascular hemorrágico: Un paciente se presenta a un centro médico con signos y síntomas consistentes con un accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia cerebral. El paciente se estabiliza. Luego de la evaluación neurológica se encuentra que ha ocurrido cierto nivel de lesión cerebral. Una semana después del accidente cerebrovascular el paciente se evalúa nuevamente en forma neurológica y se muestra que tiene déficits sensoriales-motrices mensurables. Este paciente comienza a tratarse con 4-aminopiridina 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21 , días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años en adelante después del evento del accidente cerebrovascular a una dosis entre 0,01 y 1 ,0 mg/kg por día, por vía intravenosa durante 10 días, seguido de la administración de esta dosis en forma semanal durante 2 meses, momento en el cual se discontinúa todo tratamiento. La función sensorial-motriz se evalúa (por ej., después de 1 , 2, 3, 4, 5, 6 semanas, y/o 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , o 12 meses posteriores al accidente cerebrovascular y/o desde el comienzo del tratamiento). 6.8 Ejemplo 8: tratamiento con 4-aminopiridina de la lesión relacionada con el accidente cerebrovascular incluyendo Tratamiento en períodos crónicos Para un ensayo extensivo, los criterios de inclusión incluyen: adultos, hombres y mujeres, con evidencia clínica de lesión neural.

Indicaciones que se explorarán: Accidente cerebrovascular isquémico con trombolíticos, Accidente cerebrovascular isquémico sin trombolíticos, Accidente cerebrovascular hemorrágico.

Rangos de Dosis que desean explorarse: 0,001 mg/kg hasta 10,0 mg/kg por dosis.

Frecuencias de Dosis que desean explorarse: por día en días alternativos cada cuatro días una vez por semana una vez cada semana por medio una vez por mes.

Regímenes de Periodicidad Mixtos: por día durante una o dos semanas y a continuación en forma semanal, cada dos semanas, o en forma mensual durante el resto del estudio en días alternativos durante una o dos semanas y a continuación en forma semanal, cada dos semanas o en forma mensual a partir de entonces.

Inicio del tratamiento que desea explorarse: 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21, días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años en adelante después del evento del accidente cerebrovascular.

Duración del Tratamiento que desean explorarse: tratamiento durante 1 , 2, 4, 10, 30 semanas, tratamiento durante 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 meses tratamiento durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 años.

Función que desea explorarse: función motriz de las manos, función motriz de la cara, supervivencia tiempo hasta volver al trabajo.

La recuperación se mide por las medidas neurológicas estándar.

Resultados: Luego del tratamiento como se describió con anterioridad, la función sensorial-motriz se evalúa en pacientes tratados con 4-aminopiridina y en pacientes tratados con placebo usando metodologías conocidas en el arte, y se comparan los resultados de los estudios.

En realizaciones alternativas, se exploran combinaciones de algunos de todos los parámetros anteriores. 6.9 Ejemplo 9: tratamiento con 4-aminopiridina de Accidente cerebrovascular isquémico con debilidad unilateral de las manos y/o parálisis (sin trombólisis): Los criterios de inclusión incluyen: adultos, hombres y mujeres, evidencia de accidente cerebrovascular en base a la pérdida de conciencia, desorientación, dificultad para hablar, parálisis facial o de extremidades. El accidente cerebrovascular isquémico se confirma con imágenes radiológicas.

Los pacientes se seleccionan para aquellos con debilidad de mano unilateral y/o parálisis que no son candidatos para tPA (u otros trombolíticos) o que no recibieron previamente tPA por cualquier motivo. Se obtienen los consentimientos de los pacientes y/o alguien con autoridad para firmar en representación de los pacientes.

Los pacientes se recluían y se randomizan para recibir 4-aminopiridina o placebo 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21, días; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años en adelante después del evento del accidente cerebrovascular y comenzando en cuanto se presentan a un centro médico incluyendo hospital o consultorio médico, se obtiene diagnóstico, por imágenes.

Para este estudio, el tratamiento se inicia entre 1 hora y 7 días después de la lesión. Se continúa el tratamiento durante 3 meses con administración en días alternativos durante 1 semana y entonces en forma semanal durante el resto del período de tratamiento. Los pacientes reciben una dosis de 0,0001 hasta 1 ,0 mg por kg, por vía intravenosa, por vía intramuscular, o por vía subcutánea.

La recuperación se mide por las medidas neurológicas estándar de la actividad sensorial-motriz de las manos cada semana por medio durante la duración del estudio.

Resultados: Luego del tratamiento como se describió con anterioridad, la función de las manos se evalúa en pacientes tratados con 4-aminopiridina y los pacientes tratados con placebo usando metodologías conocidas en el arte, y se comparan los resultados de los estudios. 6.10 Ejemplo 10: tratamiento con 4-aminopiridina del accidente cerebrovascular con Parálisis facial unilateral sin Trombolíticos Los pacientes se seleccionan para aquellos con parálisis facial unilateral que no recibieron o no pueden recibir trombolíticos. La función se evalúa por metodologías conocidas en el arte, en semanas alternativas durante el período de administración de la dosis de 3 meses. Se obtienen los consentimientos de los pacientes y/o alguien con autoridad para firmar en representación de los pacientes.

Los pacientes se reclutan y se randomizan para recibir 4-aminopiridina o placebo. El tratamiento se inicia 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21 , días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años en adelante después del evento del accidente cerebrovascular. Se continúa el tratamiento durante 3 meses con administración en días alternativos durante 1 semana y entonces en forma semanal durante el resto del período de tratamiento. Los pacientes reciben una dosis de 0,0001 hasta 1 ,0 mg por kg, por vía intravenosa, por vía intramuscular, o por vía subcutánea.

Resultados: Luego del tratamiento como se describió con anterioridad, el movimiento facial se evalúa en pacientes tratados con 4-aminopiridina y pacientes tratados con placebo; se comparan los resultados de los estudios. 6.11 Ejemplo 11: tratamiento con 4-aminopiridina de Accidente cerebrovascular isquémico (con trombólisis): Los criterios de inclusión incluyen: adultos, hombres y mujeres, evidencia de accidente cerebrovascular en base a la pérdida de conciencia, desorientación, dificultad para hablar, parálisis facial o de extremidades. El accidente cerebrovascular isquémico se confirma con imágenes radiológicas.

Los pacientes se seleccionan para aquellos con debilidad de mano unilateral y/o parálisis que se han tratado con tPA u otro trombolítico. Se obtienen los consentimientos de los pacientes y/o alguien con autoridad para firmar en representación de los pacientes Los pacientes se reclutan y se randomizan para recibir 4-aminopiridina o placebo comenzando en cuanto se presentan a un centro médico, se completa el diagnóstico y la toma de imágenes.

El tratamiento se inicia 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21 , días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años en adelante después del evento del accidente cerebrovascular. Se continúa el tratamiento durante 3 meses con administración en días alternativos durante 1 semana y entonces en forma semanal durante el resto del período de tratamiento. Los pacientes reciben una dosis de 0,0001 hasta 1 ,0 mg por kg, por vía intravenosa, por vía intramuscular, o por vía subcutánea.

Recuperación se mide por las medidas neurológicas estándar de la actividad sensorial-motriz de las manos cada semana por medio durante la duración del estudio.

Resultados: Luego del tratamiento como se describió con anterioridad, la función de las manos en pacientes tratados con 4-aminopiridina se mide por metodologías conocidas en el arte y cuando se compara con la de pacientes tratados con placebo. 6.12 Ejemplo 12: tratamiento con 4-aminopiridina del accidente cerebrovascular con Disartria sin Trombolíticos.

Los pacientes se seleccionan para aquellos con disartria que no recibieron o no pueden recibir trombolíticos. La función se evalúa por metodologías conocidas en el arte en semanas alternativas durante el período de administración de la dosis de 3 meses. Se obtienen los consentimientos de los pacientes y/o alguien con autoridad para firmar en representación de los pacientes.

Los pacientes se reclutan y se randomizan para recibir 4-aminopiridina o placebo. El tratamiento se inicia 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21, días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años en adelante después del evento del accidente cerebrovascuiar. Se continúa el tratamiento durante 3 meses con administración en días alternativos durante 1 semana y entonces en forma semanal durante el resto del período de tratamiento. Los pacientes reciben una dosis de 0,0001 hasta 1 ,0 mg por kg, por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía subcutánea.

Resultados: Luego del tratamiento como se describió con anterioridad, el impedimento en el habla debido a disartria en pacientes tratados con 4-aminopiridina se evalúa usando metodologías conocidas en el arte y cuando se compara con la de pacientes tratados con placebo. 6.13 Ejemplo 13: tratamiento con 4-aminopiridina de Pacientes con Disartria (Con Trombolíticos).

Los criterios de inclusión incluyen: adultos, hombres y mujeres, evidencia de accidente cerebrovascuiar en base a la pérdida de conciencia, desorientación, dificultad para hablar, parálisis facial o de extremidades. El accidente cerebrovascuiar isquémico se confirma con imágenes radiológicas. Los pacientes se seleccionan para aquellos con disartria y quienes sí recibieron trombolíticos.

El tratamiento se inicia 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21 , días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años en adelante después del evento del accidente cerebrovascuiar. Se continúa el tratamiento durante 3 meses con administración en días alternativos durante 1 semana y entonces en forma semanal durante el resto del período de tratamiento. Los pacientes reciben una dosis de 0,0001 hasta 1 ,0 mg por kg, por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía subcutánea.

La función se evalúa por metodologías conocidas en el arte, en semanas alternativas durante el período de administración de la dosis de 3 meses.

Resultados: Luego del tratamiento como se describió con anterioridad, el impedimento en el habla debido a disartria en pacientes tratados con 4-aminopiridina y pacientes tratados con placebo se evalúa y se compara. 6.14 Ejemplo 14: tratamiento con 4-aminopiridina de Pacientes con Accidente cerebrovascular hemorrágico: Los criterios de inclusión incluyen: adultos, hombres y mujeres, evidencia de accidente cerebrovascular en base a la pérdida de conciencia, desorientación, dificultad para hablar, parálisis facial o de extremidades. El accidente cerebrovascular hemorrágico se confirma con imágenes radiológicas. Se obtienen los consentimientos de los pacientes y/o alguien con autoridad para firmar en representación de los pacientes.

Los pacientes se seleccionan para aquellos con debilidad de mano unilateral.

Los pacientes se recluían y se randomizan para recibir 4-aminopiridina o placebo comenzando en cuanto se presentan a un centro médico incluyendo hospital o consultorio médico, se obtiene el diagnóstico, las imágenes y el consentimiento.

El tratamiento se inicia 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21 , días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años en adelante después del evento del accidente cerebrovascular. Se continúa el tratamiento durante 3 meses con administración en días alternativos durante 1 semana y entonces en forma semanal durante el resto del período de tratamiento. Los pacientes reciben una dosis de 0,0001 hasta 1 ,0 mg por kg, por vía intravenosa, por vía intramuscular, o por vía subcutánea.

Resultados: Luego del tratamiento como se describió con anterioridad, la función de las manos en pacientes tratados con 4-aminopiridina se mide por metodologías conocidas en el arte y cuando se compara con la de pacientes tratados con placebo. 6.15 Ejemplo 15: tratamiento con 4-aminopiridina de Pacientes con Accidente cerebrovascular hemorrágico En humanos, los efectos de administrar una dosis individual o múltiple por día dosis de 4AP a niveles de dosificación de 0,05 y 0,1 sobre la evolución funcional después del accidente cerebrovascular trombótico se evalúan usando el protocolo que sigue.

Finalidad: Para evaluar la eficacia y la seguridad de 4AP administrados por vía oral o por vía intravenosa en el accidente cerebrovascular isquémico crónico.

Diseño: estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de seguridad y eficacia.

Los criterios de inclusión: Los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico y debilidad en las extremidades e independencia funcional completa antes del accidente cerebrovascular.

Criterios de exclusión: Los pacientes con una enfermedad severa con expectativa de vida de menos de 6 meses, insuficiencia renal severa conocida, abuso o dependencia conocida al alcohol o drogas ¡lícitas. Se excluyen los pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico.

Compromiso de los Pacientes: Los pacientes se aleatorizan para recibir una dosis individual de 4AP o placebo, o dosis diarias durante 2 semanas de 4AP o placebo comenzando 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o 21 , días; 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60, o 66 meses; 0,5, 1 , 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5 años en adelante después del evento del accidente cerebrovascular. Se recolectan las muestras de sangre en múltiples momentos después de 4AP tratamiento para determinar las concentraciones de medicamento en plasma alrededor del momento en el cual se evalúa la evolución de la función sensorial-motriz.

Evolución Primaria: La recuperación general y la recuperación de la función sensorial-motriz a los 2 días (dosis única) o 2 semanas (dosis múltiples) después del tratamiento se mide por la Escala Modificada de Rankin y la escala de NIH.

Luego del tratamiento con 4-AP, la función sensorial-motriz en pacientes con accidente cerebrovascular después de una administración única o múltiples se mide y se compara con la función basal y tratamiento con placebo. 6.16 Ejemplo 16: Un estudio de Dalfampridina 10 mq Comprimido de liberación extendida en Sujetos con Déficits crónicos después del Accidente cerebrovascular isquémico 6.16.1 LISTADO DE ABREVIATURAS Las siguientes abreviaturas y términos de especialistas se usan en este protocolo de estudio: 6.16.2 OBJETIVOS DEL ESTUDIO Se estudian los efectos de dalfampridina-ER 10 mg (es decir, una formulación de liberación prolongada de 10 mg de 4-aminopiridina) administrada dos veces por día aproximadamente con 12 horas de separación sobre las siguientes funciones clínicas: • Velocidad para caminar según la medición realizada por el test de Caminata Cronometrada de 25 Pies (T25FW) • La destreza manual según la medición realizada por el Test de Caja y Bloque • La fuerza de las manos según la medición realizada por el test de agarre y tests de pellizco • Función motriz y sensorial según la medición realizada por Valoración de Fugl- eyer (FMA) • Opcionalmente, la espasticidad de las extremidades superiores según la medición realizada por la Escala de Evaluación de Discapacidad (DAS) • Asistencia requerida para realizar actividades de la vida cotidiana (ADL) por la escala de la Medición de Independencia Funcional (FIM) • Escala de Impresión Global del Sujeto (SGI) • Escala de Impresión Global Clínica (CGI) • Opcionalmente, depresión según la medición realizada por el Inventario de Depresión de Beck (BDI) (para descartar depresión severa) 6.16.3 PLAN DE INVESTIGACIÓN Este es un estudio de dalfampridina-ER 10 mg tomada dos veces por día, aproximadamente con 12 horas de separación, en Sujetos con déficits sensoriales-motrices estables crónicos después de accidente cerebrovascular isquémico. El estudio se diseña como estudio doble ciego, controlado con placebo, cruzado de dos períodos. Se conducirá en múltiples centros, con 66 sujetos planificados. La duración del estudio de 8 semanas incluye un período de selección de 2 semanas, 2 semanas del tratamiento en el primer período del tratamiento en el segundo período, y un llamado de seguimiento posttratamiento a la semana. Los eventos adversos se monítorearán a través de la duración del estudio. Adicionalmente, se realizarán breves exámenes físicos y mediciones de los signos vitales durante cada período de estudio para evaluar cambios potenciales desde el momento basal. También se administrará un grupo de evaluaciones clínicas subjetivas y funcionales, como se describe a continuación.

Después de obtener el consentimiento informado del sujeto, la elegibilidad se determinará en la visita de selección (Visita 1 ) a través de una revisión de antecedentes médicos, se produce por imágenes previas del cerebro, estudios de química de SMA-12 incluyendo una estimación de depuración de creatinina, análisis de orina, y un estudio de embarazo en orina (UPT) para mujeres en edad fértil. El Inventario de Depresión de Beck (BDI) se administrará para descartar depresión severa. También en el momento de la selección, las mediciones de velocidad para caminar (T25FW), la destreza manual (Caja y Bloque), la fuerza de las manos (tests de agarre y de pellizco), función motriz en extremidades superiores e inferiores (FMA), espasticidad motriz de miembros superiores (DAS), y asistencia requerida para realizar actividades de la vida cotidiana (FIM) se administrará. El período de selección (día -14 hasta día -1 ) se completará en la Visita 2, que marca el comienzo del Periodo 1 para sujetos calificados.

En la Visita 2 (día 1 ), los sujetos se aleatorizarán en una proporción de 2:1 a una de dos secuencias de tratamiento ciego: placebo seguido de dalfampridina-ER (Secuencia A) o dalfampridina-ER seguido de placebo (Secuencia B). Las mismas evaluaciones clínicas administradas en la visita anterior se realizarán. Se enviará a los sujetos a casa con el suministro para una semana de su tratamiento experimental asignado. Recibirán instrucciones de tomar su primera dosis esa noche y una dosis aproximadamente cada 12 horas hasta la mañana de su próxima visita. Tendrán dos visitas adicionales en intervalos de una semana durante este período: Visita 3 (día 8) y Visita 4 (día 15). En cada una de estas visitas, una batería similar de evaluaciones clínicas se realizará, agregando una impresión global del sujeto (SGI) y Impresión Global Clínica (CGI). Véase la Tabla 23 para obtener un cronograma detallado de evaluaciones en cada visita. Un nuevo suministro de producto experimental se dispensará al completar los procedimientos del estudio en la Visita 3.

Al completar los procedimientos del estudio en la Visita 4, que es el final del Período 1 , un período de depuración de una semana comenzará durante el cual todos los sujetos tomarán placebo. Se enviarán los sujetos a casa con un suministro simple ciego de placebo y se les da instrucciones de tomar su primera dosis por la noche y una dosis aproximadamente cada 12 horas hasta la mañana de su próxima visita.

La Visita 5 (día 22) marca el comienzo del Período 2 del estudio para ambos grupos. Durante esta visita, los sujetos tendrán un nuevo grupo de evaluaciones clínicas, después de las cuales comenzarán su tratamiento cruzado de acuerdo con la secuencia establecida por cada grupo. Un conjunto similar de evaluaciones se realizará en dos visitas semanales adicionales durante este período: Visita 6 (día 29) y Visita 7 (día 36). El producto experimental se dispensará al completar los procedimientos del estudio en cada visita, excepto en la Visita 7, el final del Período 2. Las instrucciones de dosificación serán iguales que en las visitas anteriores.

Una visita de seguimiento telefónica, la Visita 8 (día 43), ocurrirá una semana después para evaluar eventos adversos. La participación en el estudio se completará después de la llamada de seguimiento.

Los sujetos recibirán instrucciones de tener un cronograma de dosificación orientado hacia tomar una dosis por la mañana de producto experimental 2 horas antes del comienzo de las evaluaciones programadas del estudio durante las visitas de evaluación del tratamiento (Visitas 3, 4, 6 y 7), para corresponder a una concentración plasmática pico aproximada de dalfampridina-ER.

Para monitorear el cumplimiento con el tratamiento, se obtendrán muestras de sangre para la determinación de la concentración en plasma del medicamento del estudio en todas las visitas clínicas después de la visita de selección.

El diseño del estudio se visualiza gráficamente en la Figura 10. El cronograma por visitas de los procedimientos del estudio se presenta en la Tabla 23 y las descripciones de los procedimientos pueden encontrarse a continuación.

Tabla 23: Cronograma de evaluaciones comienzo del tratamiento cruzado el día 22 2 Físico completo, altura y peso sólo en la selección; breve análisis físico en las visitas posteriores.

¦'Toda la recolección de muestras se realizará después de que se han realizado las evaluaciones clínicas funcionales 4 Si el resultado es positivo, se necesita el cultivo confirmatorio 5 Evaluar cada mano, primero la mano dominante 6 Tres ensayos para cada mano del test de agarre, pellizco con puntas, pellizco con llave y pruebas palmares 7 Dispensar el suministro para una semana de producto experimental y dar instrucciones al sujeto para tomar una dosis aproximadamente cada 12 horas en la casa, comenzando por la noche de la visita 8Una visita telefónica de seguimiento para determinar la presencia de eventos adversos 6.16.4 SELECCIÓN Y RETIRO DE SUJETOS (a) Criterios de inclusión Los sujetos pueden incluirse en el estudio si cumplen todos los siguientes criterios: 1. Antecedentes de un déficit sensorial-motriz estable debido a un accidente cerebrovascular isquémico, según se confirma por el Evaluador con hallazgos por imágenes previas de soporte (Barrido por MRI/CT) 2. = 6 meses posteriores al accidente cerebrovascular 3. Hombres o mujeres de 18 hasta 85 años inclusive 4. Tener un índice de masa corporal (IMC) que oscila entre 18,0 - 35 kg/m2, inclusive 5. No haya uso previo de Ampyra, dalfampridina, fampridina o 4-aminopiridina (4AP) 6. Tener suficiente capacidad ambulatoria para completar T25FW en la Visita de Selección y visita por medio según se requiera 7. Puntaje de Fugl-Meyer motriz de extremidades inferiores de=27 8. Habilidad para realizar todos los procedimientos requeridos del estudio 9. La capacidad cognitiva adecuada para proporcionar el consentimiento informado, según lo determina el Evaluador. 10. Régimen de medicación concomitante estable dentro de 4 semanas de la visita de selección. (b) Criterios de exclusión Los sujetos que cumplen cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no son elegibles para participación en el estudio: 1. Mujeres sexualmente activas de edad fértil que no son estériles quirúrgicamente, menos de dos años después de la menstruación o que no usen un método de control de natalidad efectivo 2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia 3. Antecedentes de convulsiones, excepto convulsiones febriles simples 4. Impedimento renal moderado o severo según se define por una depuración calculada de creatinina de < 50 ml/Minuto usando la Ecuación de Cockcroft-Gault 5. Evidencia de una infección del tracto urinario activo (UTI) en la visita de selección o dentro de las 4 semanas previas a la visita de selección 6. Inicio de un régimen de medicación con receta o tratamiento dentro de cuatro semanas previas a la visita de selección, y/o régimen de medicación concomitante o tratamiento concomitante cuyo cambio se espera durante el transcurso del estudio 7. Inicio de baclofen o tizanidina dentro de cuatro semanas previas a la visita de selecciona o cualquier cambio en el régimen de dosificación dentro de cuatro semanas previas a la visita de selección 8. Inicio de inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRIs) dentro de 3 meses previas a la visita de selección, o cualquier cambio en el régimen de dosificación dentro de 3 meses previas a la visita de selección 9. El uso de toxina botulínica dentro de dos meses previos a la visita de selección 10. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol dentro del último año 11. Procedimientos quirúrgicos ortopédicos en cualquiera de las extremidades dentro de los últimos 6 meses 12. El sujeto tiene un valor de laboratorio anormal que, a criterio del Evaluador, es a la vez, clínicamente significativo y tiene el potencial de afectar la capacidad del sujeto de completar el estudio en forma segura 13. Angina inestable, hipertensión no controlada o cualquier otra anormalidad cardiovascular significativa según lo considera el Evaluador 14. Depresión severa según se indica por un puntaje de=30 sobre el Inventario de Depresión de Beck (BDI) 15. Cualquier otra anomalía médica, según el criterio del Evaluador, que podría interferir con la conducción del estudio o la interpretación del resultado del estudio 16. Participación en un estudio de intervención experimental dentro de cuatro semanas antes de la Visita de Selección 17. Diagnóstico de esclerosis múltiple (c) Criterios de Retiro del Sujeto Los criterios de retiro, que son opcionales, incluyen uno o más de los siguientes motivos: · El sujeto experimenta un evento adverso (tales como una convulsión) • Embarazo • El sujeto no cumple con el protocolo • El sujeto pierde el seguimiento • El sujeto abusa del alcohol o las drogas o ya no cumple otro criterio de elegibilidad 6.16.5 TRATAMIENTO DE SUJETOS (a) Tratamientos que se administrarán Cada sujeto recibirá 28 dosis de (A) dalfampridina-ER 10 mg, y 42 dosis de (B) placebo (incluyendo 14 dosis durante el período de depuración con placebo). Los comprimidos se tomarán en la casa, con agua. El orden del tratamiento se determinará como se describe en la Sección (b), a continuación.

El producto experimental se dispensará al sujeto en las Visitas 2, 3, 4, 5 y 6, después de que se han completado las evaluaciones. Los sujetos recibirán instrucciones de tomar la primera dosis por la noche de la visita, y la dosis siguiente la mañana siguiente, aproximadamente 12 horas más tarde. Los sujetos recibirán instrucciones de continuar la administración de la dosis cada 12 horas en los horarios que son tan consistentes como sea posible. Se indicará a los sujetos que no dejen de tomar dosis faltantes.

La última dosis de cada suministro dispensado será una dosis tomada por la mañana de la próxima visita programada. Los sujetos recibirán instrucciones de tener un cronograma de dosificación orientado hacia tomar la dosis de la mañana de producto experimental 2 horas antes del comienzo de las evaluaciones programadas del estudio durante las visitas de evaluación del tratamiento: Visitas 3, 4, 6 y 7. (b) Método para asignar el Sujeto al grupo de tratamiento Los sujetos se aleatorizarán en la Visita 1 a una de dos secuencias ciegas de tratamiento (A o B) en una proporción de 2:1 respectivamente, de acuerdo con una aleatorización creada antes del comienzo del estudio: A: placebo entonces dalfampridina-ER B: dalfampridina-ER luego placebo (c) Ciego La administración del medicamento será doble ciego, lo que significa que la secuencia del tratamiento no es conocido para el sujeto o el personal del estudio.

El período de depuración será simple ciego, lo que significa que el personal del centro del estudio, pero no el sujeto, sabrá que se administra placebo durante este período. (d) Cumplimiento del tratamiento Se alentará a los sujetos a tomar todas las dosis como se indicó. El cumplimiento del tratamiento se monitoreará a través del inventario del recuento de Comprimidos, y por recolección de muestras de sangre para la determinación de la concentración plasmática de daifampridina durante cada período de tratamiento. Se documentará cualquier motivo de no cumplimiento. (e) Medicaciones previas y concomitantes Las siguientes medicaciones se excluyen por la duración del estudio, y también durante cierto período de tiempo antes del estudio, con la intención de mantener síntomas estables: • Baclofen o tizanidina iniciado o cuya dosis se haya modificado menos de cuatro semanas antes de la visita de selección • El SSRI iniciado o con una dosis modificada menos de 3 meses antes de la visita de selección • La toxina botulínica administrada menos de dos meses antes de la visita de selección • Otras medicaciones recetadas (o tratamientos) iniciados o cambiados menos de 4 semanas antes de la visita de selección No se realizarán cambios al tratamiento concomitante durante el estudio, excepto si se requiere para la seguridad del sujeto. 6.16.6 DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO EXPERIMENTAL Activo: Se usará medicamento comercial. Los comprimidos de AMPYRA (daifampridina) de liberación extendida son un comprimido blanco a casi blanco, biconvexo, recubierto con película, no ranurado con borde plano, grabado con "A10" de un lado, que contiene 10 mg de daifampridina. Los excipientes consisten en dióxido de silicio coloidal, hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, y dióxido de titanio.

Placebo: Los comprimidos de placebo serán idénticos en su aspecto a los comprimidos de AMPYRA y contienen los mismos excipientes. 6.16.7 PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO Las siguientes secciones describen las mediciones del nivel basal y funcional clínico que se obtendrán en este estudio. Un cronograma detallado de procedimientos por Visita del estudio se proporciona a continuación y se resume en la Tabla 23.

Antes de comprometerse en cualquier procedimiento de estudio, sujetos deben proporcionar el Consentimiento Informado Escrito. (a) Concentración plasmática de dalfampridina Las muestras de sangre para la determinación de concentración plasmática de dalfampridina se obtendrán después de la compleción de todas las evaluaciones clínicas funcionales. La finalidad de estas mediciones es para la evaluación del cumplimiento con el tratamiento. Un mínimo de 7 mi de la sangre completa se recolectará en un tubo de heparina rotulado apropiadamente y se mantuvo frío (es decir, sobre hielo húmedo) hasta que se centrifugó. Inmediatamente después de la recolección, el tubo se centrifugará a baja velocidad y aproximadamente 3 mi de plasma se transferirá de cada muestra en un tubo marcado. El plasma se almacenará a -20° C hasta que se solicite el envío al laboratorio central. En ese momento, las muestras de plasma congeladas se recolectarás y se enviarán a un envase aislante, en hielo seco, hasta la mañana siguiente por correo expreso al laboratorio central designado. (b) Evaluaciones clínicas Caminata Cronometrada de 25 Pies (T25FW) El test T25FW es una medida cuantitativa de la función ambulatoria. El sujeto recibe instrucciones de caminar tan rápido como él o ella pueda desde un extremo hasta otro extremo de un curso de 25 pies, sin obstrucciones, claramente marcado. El T25FW se realizará de acuerdo con las instrucciones detalladas provistas en el Manual de Administración y Puntaje publicado por la National Múltiple Sclerosis Society (Fischer J, et al., National Esclerosis múltiple Society. 2001 ; 1-410). El sujeto se parará con la punta de sus zapatos en una línea de comienzo marcada, y se comenzará a cronometrar el tiempo cuando cualquier parte del pie del sujeto cruza la línea. El tiempo terminará cuando cualquier parte del pie del sujeto cruza la línea de fin marcada. El tiempo se registrará en segundos y se redondeará hasta el décimo más cercano usando un cronómetro provisto para este estudio. Se da la tarea nuevamente, con un período de descanso máximo de cinco minutos permitido entre los dos estudios, haciendo que el sujeto camine de regreso la misma distancia. Si se requiere, el sujeto puede usar un dispositivo de asistencia apropiado. El sujeto debe recibir instrucciones de mantener sus actividades normales sin medidas de ensayo o práctica para mejorar en forma sus puntajes de rendimiento entre visitas. Cada esfuerzo se realizará para usar el mismo lugar de análisis y la misma área designada para el T25FW en cada evaluación. El potencial de distracciones externas se mantendrá hasta un mínimo lo más posible.

Los datos normativos para velocidad para caminar se encuentran disponibles (Bohannon R., Age and Ageing. 1997; 26: 15-19). Para sujetos=18 años de edad y <20 años de edad, se usarán los datos normativos para el grupo etario de los 20 años.

Test de Caja y Bloque El Test de Caja y Bloque ( athiowetz V, et al., Am J Occup Ther. 1985; 36(6): 386-391 ) se ha usado como una medida válida y confiable de la destreza manual. El sujeto recibe instrucciones para levantar rápidamente bloques uno cada vez de un lado de una caja, transportar cada bloque sobre una separación al otro lado de la caja, y dejarlo caer. El test se desarrolló originalmente para evaluar la destreza manual bruta de adultos con Parálisis cerebral. Los datos para adultos normales se encuentran disponibles (Bohannon R., Age and Ageing. 1997; 26: 15-19). Para sujetos >18 años de edad y <20 años de edad, se usarán los datos normativos para el grupo de 20-24 años de edad.

El Test de Caja y Bloque se realizará en forma consistente antes de las pruebas de Pellizco y Agarre para minimizar los efectos de la fatiga. Se evaluarán tanto las manos dominantes como no dominantes, comenzando con la mano dominante.

La fuerza de las manos por los tests de agarre y de pellizco El test de agarre (Mathiowetz V, et al., Aren Phys Med Rehabil. 985; 66:69-72) se usa como medida simple, válida y confiable para identificar los problemas de la fuerza de las manos, para detectar el cambio que puede resultar de un programa de terapia ocupacional, el transcurso de una enfermedad o lesión, o para mostrar la relación de la fuerza del paciente con la población general. La fuerza de las manos se mide usando un dinamómetro.

El test de pellizco (Mathiowetz V, et al., Arch Phys Med Rehabil. 1985; 66:69-72) se usa como medida simple, válida y confiable para identificar problemas con la fuerza de pellizco, para detectar el cambio que puede resultar de un programa de terapia ocupacional, el transcurso de una enfermedad o lesión, o para mostrar la relación de la fuerza del paciente con la población general. Tiene tres componentes, el pellizco con la punta, la palma y la mano. La fuerza de pellizco se mide usando un calibre de pellizco.

Habrá tres ensayos para cada mano del test de agarre, pellizco con puntas, pellizco con llave y pruebas palmares cada vez que se miden.

Los datos normativos sobre los tests de agarre y de pellizco en adultos se encuentran disponibles (Mathiowetz V, et al., Arch Phys Med Rehabil. 1985; 66:69-72). Para sujetos >18 años de edad y <20 años de edad, se usarán los datos normativos para el grupo de 20-24 años de edad.

Valoración de Fugl- eyer (FMA) El FMA es una evaluación de impedimentos basada en el rendimiento que se diseñó para evaluar el funcionamiento motriz, equilibrio, sensación y el funcionamiento de las articulaciones en pacientes después de un accidente cerebrovascular con hemiplegia (Fugl-Meyer AR, et al., Scand J Rehabil Med. 1975; 7(1):13-31). Para este estudio, los dominios de la función motriz de las extremidades superiores (UE), función motriz de las extremidades inferiores (LE) y sensación se evaluarán (véase Tabla 24).

Tabla 24: Hoja de Puntajes de la Valoración de Fugl-Meyer EXTREMIDADES SUPERIORES EXTREMIDADES INFERIORES A. Hombro/Codo/ Antebrazo E. Talón/ Rodilla/ Tobillo I. Actividad Refleja I. Actividad Refleja Flexores - Bíceps ? Flexores - Tendones ? - Flexores de los dedos ? - Tendón de Aquiles ? Extensores - Tríceps ? Extensores - Patelar ? II. a. Sinergia flexora II. a. Sinergia flexora ? Hombro - Retracción ? Cadera - Flexión ? - Elevación ? Rodilla - Flexión ? - Abducción ? Talón - Dorsiflexión ? - Rotación Externa ? b. Sinergia extensora ? Codo - Flexión ? Cadera - Extensión ? Antebrazo - Supinación ? - Aducción ? b. Sinergia extensora ? Rodilla - Extensión ? Hombro - Aducción/ rotación interna ? Talón - Flexión Plantar ? Codo - Extensión ? III. Rodilla - Flexión ? Antebrazo - Pronación ? Talón - Dorsiflexión ? III. Mano a Médula lumbar ? IV. Rodilla - Flexión ? Mano - Movimiento a médula lumbar ? ? Hombro - Flexión 0o - 90° ? Talón - Dorsiflexión Codo 90° - Pronación/ Supinación ? V. Actividad Refleja Normal Flexores - Te ? IV. Hombro - Abducción 0o - 90° ? ndones - Tendón de Aquiles ? - Flexión 90° - 180° ? Extensores - Patelares ? Codo 0o Pronación /Supinación ? Total- Cadera /Rodilla I Talón ? V. Actividad Refleja Normal ? F. Velocidad/ Coordinación Total - Hombro I Codo/ Antebrazo ? Temblor B. Muñeca Dismetría ? Codo 90o- Estabilidad de la muñeca ? Velocidad ? Codo 90o- Flexión/extens. de la ? Total - Coordinación / Velocidad ? muñeca ? Total Puntaje Motriz para Extremidad Inferior ? Codo 0o- Estabilidad de la muñeca ? G. Equilibrio ? Codo 0o- Flexión/extens. de la muñeca ? ? ? Sentarse sin soporte Circunducción Reacción paracaídas, lado no afectado ? Total - Muñeca Reacción paracaídas, lado afectado ? ? C. Mano ? Parado con soporte ? Flexión de la masa de dedos ? Parado sin Soporte ? Extensión de la masa de dedos ? Parado sobre la pierna no afectada ? Agarre a ? Parado sobre la pierna afectada ? Agarre b ? Total Puntaje - Equilibrío ? Agarre c ? H. Sensación Agarre d ? a. Tocar la luz ? Agarre e ? Brazo ? Total - Mano Palma ? D. Coordinación / Velocidad ? Pierna ? Temblor ? Plantar ? Disimetría ? Velocidad ? (continuación) Total - Coordinación/ Velocidad ? Total Puntaje Motriz para Extremidad Superior b. Posición Hombro ? ? Cadera Flexión ? ? Codo ? ? Abducción ? ? Muñeca ? ? Rotación hacia afuera ? ? Pulgar (interfalange) ? ? Rotación hacia adentro ? ? Cadera ? ? Rodilla Flexión ? ? Talón ? ? Extensión ? ? Dedo Gordo ? ? Talón Dorsiflexión ? ? Total Puntaje - Sensación ? ? Flexión Plantar ? ? I. Movimiento Articular Pasivo/Dolor Pie Pronación ? ? Artic.

Supinación ? ? Total puntaje - Movimiento Articular ? ? Pasivo /Dolor Articular Hombro Flexión ? ? RESUMEN Abducción >90° ? ? A. Hombro/ Codo/ Antebrazo ? Rotación Externa ? ? B. Muñeca ? Rotación Interna ? ? C. Mano ? ? ? ? Codo Flexión ? ? D. Coordinación / Velocidad ? Extensión ? ? Total extremidad Superior ? Antebrazo Pronación ? ? E. Cadera/ Rodilla/ Talón ? Supinación ? ? F. Coordinación / Velocidad ? Muñeca Flexión ? ? Total Extremidad Inferior ? Extensión ? ? G. Equilibrio ? Dedos Flexión ? ? H. Sensación ? P Extensión 1. Movimiento Articular ?M Pasivo/Dolor Artic. ? PUNTAJE TOTAL Los elementos se clasifican en una escala de severidad de 3 puntos. Un puntaje total puede determinarse para cada dominio por separado, y los puntajes totales de UE y LE pueden combinarse para un puntaje motriz total.

Escala de Evaluación de Discapacidad (DAS) Opcionalmente, se realiza DAS.

El DAS se desarrolló para evaluar impedimento en 4 áreas funcionales comúnmente afectadas en pacientes con la espasticidad de las extremidades superiores posterior al accidente cerebrovascular: higiene personal, vestimenta, dolor y posición de las patas. El clínico clasificará el nivel de impedimento del sujeto en cada uno de estos dominios usando una escala de 4 puntos que oscila desde "ninguna discapacidad" hasta "discapacidad severa." Evaluación de los 4 dominios funcionales se realizarán de acuerdo con los siguientes lineamientos (Brashear A, et al., Arch Phys Med Rehabil. 2002; 83(10): 1349-54): Higiene: El clasificador evaluará el grado de maceración, ulceración, y/o infección palmar; limpieza de palmas y manos; facilidad de limpieza; facilidad del corte de uñas; y el grado de interferencia causado por discapacidad relacionada con la higiene en la vida cotidiana del paciente.

Vestimenta: El clasificador evaluará la dificultad o facilidad con la cual el paciente podría vestirse (por ej., camisas, chaquetas, guantes) y el grado de interferencia causado por discapacidad relacionada con la vestimenta en la vida cotidiana del paciente.

Posición de las extremidades: El clasificador evaluará la cantidad de posición anormal de los miembros superiores.

Dolor: El clasificador evaluará la intensidad del dolor o malestar relacionado con espasticidad de los miembros superiores.

Cada uno de los 4 dominios funcionales se clasificará usando la siguiente escala: O = ninguna discapacidad; 1 = discapacidad leve (notable aunque no interfiere significativamente con las actividades normales); 2 = discapacidad moderada (las actividades normales requieren esfuerzo y/o asistencia); 3 = discapacidad severa (limitación de las actividades normales).

Medición de la Independencia Funcional (FIM) La escala de FIM es una evaluación ampliamente usada de análisis de discapacidad que mide cuánta ayuda es necesaria para que un individuo conduzca las actividades de la vida cotidiana (ADL). Está formada por 18 Puntos: 13 en el dominio físico y 5 en el dominio cognitivo. Las clasificaciones se basan sobre la observación directa del clínico, con cada elemento puntuado en una escala de 7 puntos que oscila desde "asistencia total" a "independencia completa." Las dimensiones evaluadas son: comer, aseo, baño, vestimenta de la parte superior del cuerpo, vestimenta de la parte inferior del cuerpo, aseo, manejo de la vejiga, manejo de intestinos, traspaso de la cama a la silla, Traslado al baño, traslado a la ducha, locomoción (nivel ambulatorio o en silla de ruedas), escaleras, comprensión cognitiva, expresión, interacción social, resolución de problemas, memoria.

Los criterios de puntuación son los siguientes (véase página web de Base de Datos de Medidas de Rehabilitación): Impresión Global del Sujeto (SGI) La SGI es una medida comúnmente usada de respuesta al tratamiento que pide al sujeto que clasifique los efectos del medicamento experimental sobre su bienestar físico durante la semana previa, usando una escala de 7 puntos que oscila desde "terrible" hasta "placentero." Los sujetos reciben un formulario para completar declarando lo siguiente: "Queremos descubrir cómo se siente sobre los efectos de la medicación del estudio sobre su bienestar físico. ¿Cómo se sintió sobre los efectos de la medicación del estudio durante los últimos 7 días?" El sujeto recibe las siguientes opciones para la respuesta: "terrible," "infeliz," "prácticamente insatisfecho," "neural/ mixto," "casi satisfecho," "satisfecho," y "deleitado." Se pide al sujeto que explique la respuesta dada en sus propias palabras.

Impresión Global Clínica (CGI) La CGI es una medida comúnmente usada del respuesta al tratamiento que pide al clínico que presente una impresión general de los cambios en el estado neurológico del sujeto y el estado general de salud posterior al tratamiento con el producto experimental, como cuando se compara con la condición del sujeto en el momento basal (y no cuando se compara con la visita anterior). La CGI se clasifica de acuerdo con una escala de 7 puntos que oscila desde "mejoraron mucho" hasta "empeoraron mucho." El clínico recibe un formulario para completar, declarando lo siguiente: "En general, teniendo en cuenta los síntomas del sujeto y otras funciones neurológicas, ¿cómo clasifica el estado neurológico del sujeto hoy, con relación a su Visita de Selección? Por favor, considere sólo los cambios neurológicos, sin importar otros factores." El clínico recibe las siguientes opciones para dar una respuesta: "mejoraron muchísimo," "mejoraron mucho," "mejoraron algo," "sin cambios," "empeoraron algo," "empeoraron mucho," y "empeoraron muchísimo." Se pide al clínico que explique cualquier indicación de cambio, si es posible.

Inventario de Depresión de Beck (BDI) El BDI (véase Tabla 25) es un cuestionario de auto-informe de depresión ampliamente usado que mide la severidad de los síntomas de depresión. Cada uno de los 21 puntos se clasifica en una escala de 4 puntos que oscila desde mínimos hasta severos. Los sujetos con depresión severa según se indica por un puntaje de >30 en el momento de la selección se excluirán de la participación en el estudio. The BDI también se administrará en otras visitas como una de las evaluaciones clínicas.

Tabla 25: Inventario de Depresión de Beck (BDI) 1 ) - 3 Me detesto. 0 No me siento triste 8) . 1 Me siento triste. 0 No me considero peor que cualquier 2 Me siento triste continuamente y no otro. puedo dejar de estarlo. 1 Me autocrítico por mis debilidades o 3 Me siento tan triste o tan desgraciado por mis errores. que no puedo soportarlo. 2 Continuamente me culpo por mis faltas. 2) . 3 Me culpo por todo lo malo que sucede. 0 No me siento especialmente desanimado respecto al futuro. 9) . 1 Me siento desanimado respecto al 0 No tengo ningún pensamiento de futuro. suicidio. 2 Siento que no tengo que esperar nada. 1 A veces pienso en suicidarme, pero no 3 Siento que el futuro es lo cometería. desesperanzador y las cosas no 2 Desearía suicidarme. mejorarán. 3 Me suicidaría si tuviese la oportunidad. 3) . 10) . 0 No me siento fracasado. 0 No lloro más de lo que solía llorar. 1 Creo que he fracasado más que la 1 Ahora lloro más que antes. mayoría de las personas. 2 Lloro continuamente. 2 Cuando miro hacia atrás, sólo veo 3 Antes era capaz de llorar, pero ahora fracaso tras fracaso. no puedo, incluso aunque quiera. 3 Me siento una persona totalmente 11) . fracasada. 0 No estoy más irritado de lo normal en 4) . mí. 0 Las cosas me satisfacen tanto como 1 Me molesto o irrito más fácilmente que antes. antes. 1 No disfruto de las cosas tanto como 2 Me siento irritado continuamente. antes. 3 No me irrito absolutamente nada por 2 Ya no obtengo una satisfacción las cosas que antes solían auténtica de las cosas. irritarme. 3 Estoy insatisfecho o aburrido de todo. 12) . 5) . 0 No he perdido el interés por los demás. 0 No me siento especialmente culpable. 1 Estoy menos interesado en los demás 1 Me siento culpable en bastantes que antes. ocasiones. 2 He perdido la mayor parte de mi interés 2 Me siento culpable en la mayoría de por los demás. las ocasiones. 3 He perdido todo el interés por los 3 Me siento culpable constantemente. demás. 6) · 13) . 0 No creo que esté siendo castigado. 0 Tomo decisiones más o menos como 1 Me siento como si fuese a ser siempre he hecho. castigado. 1 Evito tomar decisiones más que antes. 2 Espero ser castigado. 2 Tomar decisiones me resulta mucho 3 Siento que estoy siendo castigado. más difícil que antes. 7) . 3 Ya me es imposible tomar decisiones. 0 No estoy decepcionado de mí mismo. 14) . 1 Estoy decepcionado de mí mismo. 0 No creo tener peor aspecto que antes. 2 Me da vergüenza de mí mismo. 1 Me temo que ahora parezco más viejo pensar algo más. 3 Estoy tan preocupado por mis problemas físicos que soy incapaz de pensar en cualquier cosa. 21 ) . 0 No he observado ningún cambio reciente en mi interés. 1 Estoy menos interesado por el sexo que antes. 2 Estoy mucho menos interesado por el sexo. 3 He perdido totalmente mi interés por el sexo. 0 Duermo tan bien como siempre. 1 No duermo tan bien como antes. 2 Me despierto una o dos horas antes de lo habitual y me resulta difícil volver a dormir. 3 Me despierto varias horas antes de lo habitual y no puedo volverme a dormir. 17) . 0 No me siento más cansado de lo normal. 1 Me canso más fácilmente que antes. 2 Me canso en cuanto hago cualquier cosa. 3 Estoy demasiado cansado para hacer nada. 18) . 0 Mi apetito no ha disminuido. 1 No tengo tan buen apetito como antes. 2 Ahora tengo mucho menos apetito. 3 He perdido completamente el apetito. 19) . 0 Últimamente he perdido poco peso o no he perdido nada. 1 He perdido más de 2 kilos y medio. 2 He perdido más de 4 kilos. 3 He perdido más de 7 kilos. _ Estoy a dieta para adelgazar SI/NO. 20) . 0 No estoy preocupado por mi salud más de lo normal. 1 Estoy preocupado por problemas físicos como dolores, molestias, malestar de estómago o estreñimiento. 2 Estoy preocupado por mis problemas físicos y me resulta difícil (c) Secuencia de Estudio Las siguientes secciones describen las evaluaciones que se realizarán en cada visita a la clínica durante el estudio.

Visita 1, el día -14 hasta día -1 (Visita de Selección) El Evaluador evaluará la elegibilidad para el estudio después de los siguientes procedimientos se han realizado. Estos procedimientos se completará dentro de 14 días antes de la visita de aleatorización. Se realizarán en el orden indicado a continuación.

Obtener el consentimiento informado Completar antecedentes médicos, incluyendo información demográfica Revisar medicaciones previas y concomitantes El sujeto debe completar el BDI Completar un examen físico extensivo Realizar mediciones de rutina de signos vitales sentado, incluyendo altura y peso. Calcular IMC Administrar el T25FW Administrar el Test de Caja y Bloque (mano dominante y mano no dominante, la mano dominante primero) Administrar el test de agarre, pellizco con puntas, pellizco con llave y pruebas palmares de pellizco. Estos estudios se realizarán tres veces con cada mano. Administrar el F A, DAS, y FIM Tomar muestras de sangre y orina para las evaluaciones de laboratorio (SMA-12, depuración de creatinina calculada, análisis de orina, y test de Embarazo en Orina para mujeres en edad fértil) Revisar eventos adversos Si el sujeto califica, anotar al sujeto para que vuelva al centro donde se realiza la investigación dentro de 14 días.

Visita 2, el día 1 (visita de aleatorización, inicio del Período 1) Las siguientes evaluaciones y procedimientos se realizarán en el orden indicado a continuación: • Completar un breve examen físico • Realizar mediciones de signos vitales sentados • Administrar el T25FW • Administrar el Test de Caja y Bloque (mano dominante y no dominante, la mano dominante primero) • Administrar el test de agarre, pellizco con puntas, pellizco con llave y pruebas palmares de pellizco. Estos estudios se realizarán tres veces con cada mano.

• Administrar el FMA, DAS, y FIM • El sujeto debe completar el BDI • Obtener muestra de sangre para concentración plasmática de dalfampridina • Test de Embarazo en Orina para mujeres en edad fértil • Revisar eventos adversos y medicaciones concomitantes • Aleatorizar a una de dos secuencias de tratamiento • Dispensar el suministro para una semana de producto experimental asignado con diseño doble ciego con instrucciones para tomar la primera dosis esa noche. Véase Sección 6.16.5(a) para obtener instrucciones adicionales al sujeto sobre régimen de dosificación • Despedir al sujeto y programar una fecha y hora para que la siguiente visita ocurra en una semana (± 1 día).

Visita 3, el día 8 Las siguientes evaluaciones y procedimientos se realizarán en el orden indicado a continuación: • Completar breve examen físico • Realizar mediciones de signos vitales sentados • El sujeto debe completar la SGI • Administrar el T25FW • Administrar el Test de Caja y Bloque (mano dominante y no dominante, la mano dominante primero) • Administrar el test de agarre, pellizco con puntas, pellizco con llave y pruebas palmares de pellizco. Estos estudios se realizarán tres veces con cada mano.

Administrar el F A, DAS, y FIM Completar la CGI Obtener muestra de sangre para concentración plasmática de daifampridina Revisar eventos adversos y medicaciones concomitantes Recolectar producto experimental desde la última visita, y realizar contabilidad del medicamento Dispensar un nuevo suministro para una semana de producto experimental asignado con diseño doble ciego con instrucciones para tomar la dosis esa noche, aproximadamente 12 horas después de la última dosis. Véase Sección 6.16.5(a) para obtener instrucciones adicionales al sujeto sobre régimen de dosificación Despedir al sujeto y programar una fecha y hora para que la siguiente visita ocurra en una semana (± 1 día) Visita 4, el día 15 (fin del Período 1, comienzo de depuración) Las siguientes evaluaciones y procedimientos se realizará en el orden indicado a continuación: Completar breve examen físico Realizar mediciones de signos vitales sentados El sujeto debe completar la SGI Administrar el T25FW Administrar el Test de Caja y Bloque (mano dominante y no dominante, la mano dominante primero) Administrar el test de agarre, pellizco con puntas, pellizco con llave y pruebas palmares de pellizco. Estos estudios se realizarán tres veces con cada mano.

Administrar el FMA, DAS, y FIM Completar la CGI El sujeto debe completar el BDI Obtener muestra de sangre para concentración plasmática de daifampridina y SMA-12 Revisar eventos adversos y medicaciones concomitantes Recolectar producto experimental desde la última visita, y realizar contabilidad del medicamento Dispensar el suministro para una semana de placebo simple ciego con instrucciones para tomar la primera dosis esa noche. Véase Sección 6.16.5(a) para obtener instrucciones adicionales al sujeto sobre régimen de dosificación Despedir al sujeto y programar una fecha y hora para que la siguiente visita ocurra en una semana (± 1 día) Visita 5, ei día 22 (fin de depuración, inicio del Período 2) Las siguientes evaluaciones y procedimientos se realizarán en el orden indicado a continuación: Completar breve examen físico Realizar mediciones de signos vitales sentados El sujeto debe completar la SGI Administrar el T25FW Administrar el Test de Caja y Bloque (mano dominante y no dominante, la mano dominante primero) Administrar el test de agarre, pellizco con puntas, pellizco con llave y pruebas palmares de pellizco. Estos estudios se realizarán tres veces con cada mano.

Administrar el FMA, DAS, y FIM Completar la CGI El sujeto debe completar el BDI Obtener muestra de sangre para concentración plasmática de dalfampridina Revisar eventos adversos y medicaciones concomitantes Recolectar producto experimental desde la última visita, y realizar contabilidad del medicamento Dispensar el suministro para una semana de crossover tratamiento con instrucciones para tomar la primera dosis esa noche. Véase Sección 6.16.5(a) para obtener instrucciones adicionales al sujeto sobre régimen de dosificación Despedir al sujeto y programar una fecha y hora para que la siguiente visita ocurra en una semana (± 1 día) Visita 6, el día 29 Las siguientes evaluaciones y procedimientos se realizarán en el orden indicado a continuación: Completar breve examen físico Realizar mediciones de signos vitales sentados El sujeto debe completar la SGI Administrar el T25FW Administrar el Test de Caja y Bloque (mano dominante y no dominante, la mano dominante primero) Administrar el test de agarre, pellizco con puntas, pellizco con llave y pruebas palmares de pellizco. Estos estudios se realizarán tres veces con cada mano. Administrar el FMA, DAS, y FIM Completar la CGI Obtener muestra de sangre para concentración plasmática de dalfampridina Revisar eventos adversos y medicaciones concomitantes Recolectar producto experimental desde la última visita, y realizar contabilidad del medicamento Dispensar un nuevo suministro para una semana de crossover tratamiento con instrucciones para tomar la dosis esa noche, aproximadamente 12 horas después de la última dosis. Véase Sección 6.16.5(a) para obtener instrucciones adicionales al sujeto sobre régimen de dosificación Despedir al sujeto y programar una fecha y hora para que la siguiente visita ocurra en una semana (± 1 día) Visita 7, el día 36 (fin del Período 2) Las siguientes evaluaciones y procedimientos se realizará en el orden indicado a continuación: Completar breve examen físico Realizar mediciones de signos vitales sentados El sujeto debe completar la SGI Administrar el T25FW Administrar el Test de Caja y Bloque (mano dominante y no dominante, la mano dominante primero) Administrar el test de agarre, pellizco con puntas, pellizco con llave y pruebas palmares de pellizco. Estos estudios se realizarán tres veces con cada mano.

• Administrar el FMA, DAS, y FIM • Completar la CGI • El sujeto debe completar el BDI • Obtener muestra de sangre para concentración plasmática de dalfampridina y SMA-12 • Revisar eventos adversos y medicaciones concomitantes • Recolectar producto experimental desde la última visita, y realizar contabilidad del medicamento. No debe dispensarse producto experimental.

• Despedir al sujeto y programar una fecha y hora para la siguiente visita, una visita telefónica, que ocurrirá en una semana (± 1 día) Seguimiento Telefónico, el día 43 ± 1 El centro realizará una visita de seguimiento telefónica para revisar cualquier evento adverso o cambios en la medicación. La llamada de seguimiento puede realizarse hasta 2 días antes o después de día 43 hasta justificar los fines de semana /feriados.

• Evaluación del estado final 6.16.8 ESTADÍSTICAS (a) Potencia estadística Sesenta y seis (66) los sujetos se aleatorizarán en una proporción de 2:1 a una de dos secuencias de tratamiento: placebo seguido de dalfampridina-ER (Secuencia A) o dalfampridina-ER seguido de placebo (Secuencia B). Este tamaño de la muestra proporcionará estimaciones de planeamiento adecuadas para ayudar en el diseño de futuros estudios. (b) Parámetros Derivados y Manejo de Datos Basal para análisis se definirá como la última evaluación no faltante antes de la primera dosis de medicación doble ciega.

La edad y hora desde el accidente cerebrovascular isquémico se computará en base a la fecha en el consentimiento informado: La edad se calculará como: Edad = [Fecha del consentimiento informado - Fecha de nacimiento] / 365,25 redondeado hacia abajo hasta el entero anterior.

Los días desde el accidente cerebrovascular isquémico se calcularán: Días = Fecha del consentimiento informado - Fecha del accidente cerebrovascular.

La derivación de las medidas básales seguirá las derivaciones indicadas a continuación en la sección titulada "Variables Derivadas y Manejo de Datos." (c) Análisis de Evaluaciones Funcionales Los detalles para computar para la derivación de todas las variables aplicables en esta sección pueden encontrarse a continuación en la sección titulada "Variables Derivadas y Manejo de Datos." Evaluaciones Funcionales Las evaluaciones funcionales que se explorarán en este estudio son: • Velocidad para caminar según la medición realizada por el test de Caminata Cronometrada de 25 Pies (T25FW) • La destreza manual según la medición realizada por el Test de Caja y Bloque • La fuerza de las manos según la medición realizada por el test de agarre y tests de pellizco • Puntaje de la función motriz global sobre la Valoración de Fugl-Meyer (FMA) y los puntajes motrices individuales: - La función de las extremidades superiores - La función de las extremidades inferiores • La espasticidad de las extremidades superiores según la medición realizada por la Escala de Evaluación de Discapacidad (DAS) • Asistencia requerida para realizar actividades de la vida cotidiana (ADL) por la escala de la Medición de Independencia Funcional (FIM) • Escala de Impresión Global del Sujeto (SGI) • Escala de Impresión Global Clínica (CGI) • Depresión según la medición realizada por el Inventario de Depresión de Beck (BDI) Variables Derivadas y Manejo de Datos Basal para los análisis se definirá como la última evaluación no faltante previa a la primera dosis de medicación doble ciega.

Velocidad para caminar En cada visita, habrá dos ensayos del test T25FW. La velocidad para caminar para un ensayo individual derivará (en pies por segundo) por la multiplicación recíproca del tiempo para completar la caminata (en segundos) por 25 (pies). La velocidad para caminar para una Visita de Estudio particular se obtendrá calculando el promedio de la velocidad para caminar para el Ensayo 1 y Ensayo 2 a partir de esa visita del estudio. Si falta cualquiera de los estudios, entonces la velocidad para caminar para esa Visita será la velocidad para caminar desde la visita no faltante.

Tests de agarre v de pellizco En cada visita, habrá tres estudios para cada uno de los tests de agarre y de pellizco. La respuesta para una visita de estudio particular es el promedio de los tres ensayos para esa prueba particular. El test de agarre y los tests de pellizco se resumirán por mano dominante y mano no dominante por separado.

Test de Caja y Bloque La respuesta para el Test de Caja y Bloque es la cantidad de bloques transportados al otro lado de la separación en 60 segundos. No se necesita derivación para la respuesta variable. El Test de Caja y Bloque se resumirá por mano dominante y mano no dominante por separado.

Valoración de Fugl-Mever (FMA) El FMA es una medida de impedimento motor y sensorial de las extremidades superior e inferior, que consiste en 155 puntos en 5 dominios. Los sub-puntajes pueden determinarse para cada dominio sumando los puntajes sobre los elementos individuales asociados. Un puntaje de FMA global puede crearse sumando los sub-puntajes de dominio individuales. El puntaje de FMA global y los sub-puntajes de dominio individual se resumirán por separado.

Escala de Evaluación de Discapacidad (DAS) El DAS se usa para evaluar impedimento en 4 áreas funcionales comúnmente afectadas en pacientes con la espasticidad de las extremidades superiores posterior al accidente cerebrovascular. Las cuatro áreas funcionales se analizarán por separado. No se necesita derivación para la respuesta variable.

Escala de Medida de Independencia Funcional (FIM) La escala de FMI es una evaluación de la discapacidad cognitiva y física formada por 18 elementos. Para cada visita, la respuesta sobre la escala de FMI es la suma de las respuestas individuales a los 18 elementos. El puntaje total puede oscilar 18 (nivel de función más bajo) a 126 (nivel de función más alto).

Escala de Impresión Global del Sujeto (SGI) Para cada visita, la respuesta sobre la SGI es la clasificación que tiene el sujeto sobre el producto experimental sobre su bienestar físico durante la semana anterior. No se necesita derivación para la respuesta variable.

Escala de Impresión Global Clínica (CGI) Para cada visita, la respuesta sobre la CGI es la impresión general del clínico de los cambios en el estado neurológico y el estado general de salud del paciente después del tratamiento con el producto experimental, como cuando se compara con el nivel inicial.

No se necesita derivación para la respuesta variable.

Inventario de Depresión de Beck (BDI) El BDI es un cuestionario de depresión auto-informado de 21 puntos que mide la severidad de los síntomas de depresión. Para cada visita, la respuesta sobre BDI es la suma de las respuestas individuales a partir de los 21 puntos. El puntaje total puede oscilar desde 0 hasta 63.

Métodos estadísticos Los análisis se realizarán para determinar el efecto de dalfampridina-ER sobre las evaluaciones funcionales. Para cada una de las evaluaciones funcionales, excepto la SGI y CGI, el cambio dentro del sujeto desde el momento basal se calculará dentro de cada período de tratamiento: Período 1 : evaluación de Visita 4- evaluación de Visita 2 Período 2: evaluación de Visita 7- evaluación de Visita 5 Para SGI y CGI, la evaluación de visita 4 y la evaluación de visita 7 se usarán en los análisis.

Para cualquier evaluación funcional, si falta la evaluación de la visita 4, se imputará usando la evaluación de la visita 3. Si falta la evaluación de la visita 7, se ingresará usando la evaluación de la visita 6.

Para todas las medidas clínicas, excepto SGI y CGI, se realizarán los siguientes dos tipos de análisis. El primer tipo se basará en la diferencia en los cambios dentro del sujeto desde el momento basal para el Período 1 (placebo) versus Período 2 (dalfampridina-ER) usando los 44 sujetos aleatorizados a la Secuencia A. Los cambios desde el momento basal entre los dos tratamientos se compararán usando un test t de pares. El segundo tipo de análisis se basará en las comparaciones entre grupos del tratamiento de los cambios desde el momento basal dentro del Período 1 solamente. Los cambios desde el momento basal entre los dos tratamientos se compararán usando un test t de dos muestras.

Para SGI y CGI, también se realizarán dos tipos de análisis. Sin embargo, los análisis se realizarán usando los resultados de la SGI y CGI en la Visita 4 y Visita 7, y no sobre los cambios desde el momento basal. Los métodos estadísticos descritos con anterioridad también se usarán en el análisis de SGI y CGI. 6.16.9 REFERENCIAS PARA EL EJEMPLO 16 • Gubitz G. Acute stroke management and prevention of recurrences. In Evidence- Based Neurology; Management of neurological diseases. Blackwell Publishing, Malden (MA), 2007: pp 113-126.

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Se evaluó 4-AP para determinar su capacidad de promover la mejora sensorial-motriz funcional después del accidente cerebrovascular isquémico en ratas con deficiencias motrices estables en momentos remotos de sus eventos isquémicos. El modelo animal de accidente cerebrovascular isquémico, es decir, el modelo de MCAO, usadas en este ejemplo es igual que el modelo animal que se describe en el Ejemplo 2.

En el modelo de MCAO recuperación comienza a formar una meseta a las 4 semanas después de MCAO, momento en el cual hay déficit aún mensurables en la función sensorial-motriz. Sin embargo, 4 semanas después de MCAO aún puede haber una recuperación endógena continua baja. Por estos motivos, el tratamiento en este ejemplo se inició el día 56 después de MCAO, en el momento en el tiempo aún más remoto desde el evento isquémico inicial para permitir que los animales alcancen un nivel más estable de déficits sensoriales-motrices después de la recuperación endógena.

Diseño Experimental En este experimento, las ratas de Sprague Dawley se sometieron a cirugía lo que generó la Oclusión de la Arteria Cerebral Media (MCAO), recibieron tratamiento con vehículo (agua) o 4-aminopiridina como se describe a continuación, y se sometieron a evaluaciones del comportamiento como se describe a continuación.

Animales: 30 ratas macho de Sprague Dawley, 300-400 g (obtenidas de Charles River Laboratories, lo cual arriba 7-10 días antes de la cirugía a 250-275 g) se usaron. Los animales se asignaron aleatoriamente a los grupos del tratamiento.

Nomenclatura: La nomenclatura para los días del estudio es como sigue: día 0 es el día de la MCAO, y los días posteriores se numeran consecutivamente (Día 1, el día 2, el día 3, etc.); día -1 representa el día previo a la MCAO.

Detalles de agrupación: La cantidad de tiempo necesaria para algunos procedimientos en este estudio necesitaba separar 2 grupos del tratamiento (véase Tabla 26 a continuación), en 4 grupos de trabajo. Seis Animales se sometieron a cirugía para el accidente cerebrovascular por día. Si un animal murió durante el período quirúrgico de 8 días del estudio, se reemplazaba por un sustituto. Si no, no se reemplaza el animal. La mayoría de las muertes de los animales (<5% en general) ocurrió en el post-operatorio inmediato hasta un período de 7 días.

Anestesia: La anestesia se realizó como se describe en el Ejemplo 2.

Temperatura: 37,0 ± 1 °C.

Procedimiento quirúrgico: El procedimiento quirúrgico se realizó como se describe en el Ejemplo 2.

Monitoreo Post-Operatorio: El Monitoreo Post-Operatorio se realizó como se describe en el Ejemplo 2.

Manipulación, cirugía, y cronograma de inyecciones: Manipulación, cirugía, y cronograma de inyecciones fue igual que el se describe en el Ejemplo 2.

Tratamiento y dosificación: Las ratas se trataron de acuerdo con el cronograma de tratamiento que se muestra la Tabla 26. La dosificación se muestra en la Tabla 27. Se disolvió 4-aminopiridina en agua para inyección (WFI, Cellgro) y se filtró en forma estéril. Se administraron soluciones de 0,25 mg/ml, 0,5 mg/ml y 1 ,0 mg/ml de 4-aminopiridina por gavaje gástrico a 2 ml/kg para una dosis final de 0,5 mg/kg, 1 mg/kg o 2,0 mg/kg respectivamente. El tratamiento con vehículo de control fue API administrada a 2 ml/kg por gavaje gástrico. Comenzando el día 56 después de MCAO, los animales recibieron gavaje gástrico de soluciones (2 ml/kg) aproximadamente con 12 horas de separación. El grupo de control con vehículo se trató con agua para todas las dosis los días 56-65. Para el grupo tratado, seis dosis de 4-aminopiridina a razón de 0,5 mg/kg se administraron durante los Días 56-59, seguido de seis dosis a 1 ,0 mg/kg durante los Días 59-62 y seis dosis a 2,0 mg/kg durante los Días 62-65. Los animales en todos los grupos no se trataron durante Días 66-70. P.O.= vía oral Tabla 26: Tabla 27: Grupos del tratamiento: Los animales se sometieron a cirugía de MCAO y se los dejó recuperar durante 56 días. Luego se aleatorizaron los animales en 2 grupos en base a su comportamiento basal. La dosificación por vía oral b.i.d. se inició por la noche de día 56 después de MCAO. El análisis de comportamiento durante los períodos de dosificación se inició 1 hora después de la administración de la dosis. Se recolectó sangre por vía safenosa inmediatamente antes de y durante la fases del tratamiento justo después de análisis del comportamiento (90 Minutos después de la administración). Toda la dosificación fue por medio de gavaje gástrico, sin exceder el volumen los 2 ml/kg.

Muestra de sangre: 300 microlitros de muestras de sangre se recolectaron de la vena safenosa de cada animal el día 56 inmediatamente antes de la primera dosis y entonces exactamente 90 min después de la 613 dosis en cada nivel de dosis. Se recolectó sangre, se centrifugó, se almacenó y se analizó como se describe en el Ejemplo 2.

Detalles de la prueba de comportamiento: Las evaluaciones de comportamiento se realizaron por medio de evaluadores ciegos a la asignación del tratamiento. Las evaluaciones ciegas de la función sensorial-motriz se realizaron inmediatamente antes de la cirugía de MCAO, 24 horas después de la cirugía de MCAO y en forma semanal a partir de entonces de hasta la primera fase de la administración de la dosis usando pruebas de comportamiento de colocación de las patas y movimiento del cuerpo. Como se describió con anterioridad, las evaluaciones del comportamiento se programaron exactamente con tiempos de dosificación. Los animales recibieron la primera dosis, las evaluaciones del comportamiento se realizaron comenzando 60 minutos después. Los animales se analizaron una hora después de la 6ta dosis de cada nivel de dosis (los días 59, 62 y 65) y al final de los 5 días de depuración el día 70.

Colocación de las patas: Se evaluó el día -1 (previo a la operación), el día 1 , el día 7, el día 14, el día 21 , el día 28, el día 35, el día 42, el día 49, el día 56, el día 59, el día 62, el día 65, el día 70. Los estudios de la colocación de las patas se dividieron en ensayos de patas delanteras y patas posteriores. Los tests de colocación de las patas traseras y delanteras y el puntaje para estos estudios se describen en el Ejemplo 2, anterior.

Movimiento del cuerpo: Se evaluó el día -1 (previo a la operación), el día 1 , el día 7, el día 14, el día 21 , el día 28, el día 35, el día 42, el día 49, el día 56, el día 59, el día 62, el día 65, el día 70. La prueba de equilibrio corporal y la puntuación para esta prueba es como se describe en el Ejemplo 2.

Eutanasia y procesamiento post-mortem: El día 70 después de MCAO, las ratas se anestesiaron como se describe en el Ejemplo 2.

Medición del infarto: La medición del infarto se realizó como se describe en el Ejemplo 2.

Métodos estadísticos: Los cambios de los valores básales pre-tratamiento (Día 56) se calcularon para cada puntaje del comportamiento en cada momento analizado después de la administración de la dosis. Los datos de parámetros de comportamiento promedio se sometieron a Análisis de Varianza (ANOVA). Los datos del volumen de infartos se analizaron por ANOVA. Todos los datos se expresaron como promedio ± SEM.

Cumplimiento regulatorio: El cumplimiento regulatorio para el estudio fue el mismo que el que describe en el Ejemplo 2.

Garantía de Calidad (QA): La QA para el estudio fue igual que la que se describe en el Ejemplo 2.

Resultados Ambos grupos de Animales (tratados con vehículo y 4-aminopiridina) demostraron una respuesta de recuperación típica a la isquemia inducida por MCAO con puntajes normales de 0 justo antes de la cirugía (Día -1 ) seguido de una pérdida completa en la función (puntaje 12, patas delanteras; 6, patas traseras) dentro de 24 horas después de la oclusión (Día 1 ). Durante las siguientes 8 semanas, los puntajes de fase sin tratamiento, patas delanteras y patas traseras mejoraron hasta aproximadamente 4,5 y 2,5 (respectivamente) y se acercaron al nivel de meseta de recuperación (véase Figuras 11 y 12). En particular, después de la pérdida completa de la función, los animales se recuperaron parcialmente y alcanzaron una meseta alrededor del día 30. Los animales permanecieron en este nivel de función hasta el día 56 cuando se inició el tratamiento.

La función sensorial-motriz se evaluó usando pruebas de colocación de las patas traseras y delanteras y del Movimiento del cuerpo. La prueba de colocación de patas anteriores muestra el efecto del tratamiento sobre la función de las patas anteriores (véase Figura 11). La prueba de colocación de las patas traseras muestra el efecto del tratamiento sobre la función de las patas traseras (véase Figura 12). La prueba de equilibrio corporal muestra el efecto del tratamiento sobre el control del cuerpo en general (véase Figura 13).

El grupo tratado con vehículo demostró cambios pequeños y estadísticamente insignificantes en el comportamiento cuando se compara con la última evaluación antes del inicio de la dosis. En contraste los animales que recibieron 0,5 mg/kg de 4-aminopiridina (dosis baja) mejoraron significativamente en la colocación de patas anteriores (p < 0,001) cuando se compara con vehículo (véase Figura 11 , el día 59). El puntaje de la colocación de patas posteriores mejoró con la dosis baja pero no alcanzó importancia (véase Figura 12, el día 59). El aumento de la dosis de 4-aminopiridina hasta I mg/kg produjo una mejora mensurable en ambas pruebas de las patas delanteras y patas traseras (p < 0,001 y p < 0,05, respectivamente, Figuras 11 y 12, el día 62) cuando se compara con vehículo. El aumento escalonado final de la dosis hasta 2 mg/kg 4-aminopiridina se asoció con mejoras significativas en ambas, las patas delanteras y la función de las patas traseras (p<0,0001 y p<0,001 , respectivamente, Figuras 11 y 12, el día 65) cuando se compara con animales tratados con vehículo. Cuando se interrumpió el tratamiento durante 5 días, las mejoras declinaron parcialmente en los puntajes en bruto a través del puntaje de las patas traseras permaneció mayor que el grupo tratado con vehículo (p<0,05, Figura 12, el día 70). Puede ocurrir que el período de dosis consistente y prolongada requiera tiempo adicional para depurar completamente cuando se compara con el grupo tratado con vehículo. Sin embargo, dada la corta vida media sérica de 4-aminopiridina resulta más probable que pudiera haber un efecto de entrenamiento a partir de la evaluación reiterada que ocurrió en un período de tiempo relativamente corto. Los animales tratados con vehículo permanecieron estables en sus déficits, ya que solamente se observaron leves mejoras en los animales tratados con vehículo el transcurso completo de la fase del tratamiento.

De este modo, la Figura 11 indica que el tratamiento con cualquiera de las dosis baja, dosis media o la dosis alta 4-aminopiridina, 8 semanas después de la lesión cerebral isquémica, es efectivo para mejorar la función de las patas anteriores en ratas. La Figura I I indica, además, que el efecto es sensible a la dosis. Este efecto también es reversible en tanto que disminuye luego de la interrupción del medicamento. La Figura 12 indica que el tratamiento con la dosis baja de 4-aminopiridina 8 semanas después de la lesión isquémica puede ser efectivo para mejorar la función de las patas traseras en ratas, y indica que el tratamiento con la dosis media o alta de 4-aminopiridina, 8 semanas después de la lesión cerebral isquémica, es efectivo para mejorar la función de las patas traseras en ratas. Además, Figura 12 indica que este efecto es sensible a la dosis ya que el tratamiento con una dosis más alta produce un mejor puntaje de comportamiento, con relación a el tratamiento con una dosis más baja o control con vehículo. La Figura 12 indica, además, que el efecto es por lo menos parcialmente reversible.

El movimiento del cuerpo performance no se ha caracterizado extensivamente en los puntos de tiempo evaluados. Mientras que resulta ser un efecto del tratamiento en el rendimiento del movimiento del cuerpo en la primera evaluación de medicamentos (Día 59) cuando se compara con el puntaje de pre tratamiento el día 56, no pueden realizarse conclusiones sobre los datos como un todo en vista de la divergencia de asimetría de movimiento del cuerpo observada entre los grupos tratados con vehículo y 4-aminopiridina antes del inicio del tratamiento (Figura 13). Se observa que la edad y el tamaño de los animales usados en este ejemplo fue considerablemente mayor que en el estudio presentado en el Ejemplo 2, que puede haber cumplido una función en la motivación general y capacidad de rendimiento de los animales en este estudio particular.

Niveles plasmáticos de 4-aminopiridina: Las muestras de sangre extraídas cuando los animales recibieron tratamiento con vehículo tenían niveles de 4-aminopiridina por debajo del límite inferior de cuantificación para el método. Las muestras extraídas cuando los animales recibieron 4-aminopiridina confirmaron la exposición en el momento de análisis del comportamiento relacionada en forma apropiada con nivel de dosis, niveles plasmáticos de 4-aminopiridina se muestran en la Tabla 28.

Tabla 28: Niveles plasmáticos de 4-aminopiridina ng/ml) Como consecuencia, los datos muestran mejoras reversibles significativas y dependientes de la dosis en las patas delanteras y patas traseras la función sensorial-motriz para momentos cuando 4-AP se encontró en niveles plasmáticos detectables en los animales.

La Tabla 29 muestra que no se observaron diferencias en el volumen del infarto entre vehículo (agua) y 4-amínopiridina. SE = error estándar Tabla 29: El análisis del volumen del infarto del tejido cerebral se incluyó en el estudio como medida de evolución típica para los estudios preclínicos de accidente cerebrovascular. No se observaron diferencias en el volumen del infarto entre cualquier grupo dentro de este estudio, y los volúmenes del infarto también fueron similares entre el estudio presentado en este ejemplo y en el Ejemplo 2.

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Varias referencias tales como patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones se mencionan aquí, cuyas divulgaciones se incorporan a modo de referencia aquí en su totalidad.

Claims

REIVINDICACIONES

I . Un método para el tratamiento de un paciente que ha sufrido un accidente cerebrovascular, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
2. El método de la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina.
3. El método de la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de una aminopiridina.
4. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-3, caracterizado porque es un método para el tratamiento de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular en el paciente.
5. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el paciente es un humano.
6. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-5, caracterizado porque la aminopiridina es una mono-aminopiridina o a diaminopiridina.
7. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la aminopiridina es 4-aminopiridina.
8. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-7, caracterizado porque la aminopiridina o sus sales aceptables desde el punto de vista terapéutico se encuentra en una composición de liberación prolongada.
9. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-7, caracterizado porque la aminopiridina o sus sales aceptables desde el punto de vista terapéutico se encuentra en una composición de liberación inmediata.
10. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra al paciente una vez por día.
I I . El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra al paciente dos veces por día.
12. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra al paciente tres o más veces por día.
13. El método de la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es en el rango de de 4 hasta 7,5 mg, 5 hasta 15 mg, 5 hasta 10 mg, o 7,5 hasta 10 mg dos veces por día.
14. El método de la reivindicación 11 , caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es 5 mg dos veces por día.
15. El método de la reivindicación 11 , caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es 10 mg dos veces por día.
16. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-15, caracterizado porque la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se administra por vía oral.
17. El método de la reivindicación 16, caracterizado porque la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se formula en la forma de un comprimido.
18. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-17, caracterizado porque el paso de administración comienza por lo menos 4 semanas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular.
19. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-17, caracterizado porque el paso de administración comienza por lo menos 1 semana desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular.
20. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-17, caracterizado porque el paso de administración comienza entre 2 y 7 días desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular.
21. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-17, caracterizado porque el paso de administración comienza por lo menos 1 semana, por lo menos 2 semanas, por lo menos 3 semanas, por lo menos 4 semanas, por lo menos 5 semanas, por lo menos 6 semanas, por lo menos 7 semanas, o por lo menos 8 semanas desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular.
22. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-17, caracterizado porque el paso de administración comienza por lo menos 1 mes, por lo menos 2 meses, por lo menos 3 meses, por lo menos 4 meses, por lo menos 5 meses, por lo menos 6 meses, por lo menos 7 meses, por lo menos 8 meses, por lo menos 9 meses, por lo menos 10 meses, por lo menos 11 meses, o por lo menos 12 meses desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular.
23. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el paso de administración comienza por lo menos 4 meses desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular.
24. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el paso de administración comienza por lo menos 6 meses desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular.
25. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-17, caracterizado porque el paso de administración comienza dentro de 6 horas o dentro de 2 días desde el momento en que el paciente sufrió un accidente cerebrovascular.
26. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-25, caracterizado porque el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular isquémico.
27. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-26, caracterizado porque el impedimento es un impedimento en el caminar, impedimento en la función de las piernas, impedimento en la función de las extremidades inferiores, impedimento en la resistencia muscular de las extremidades inferiores, impedimento en el tono muscular, impedimento en la función de las extremidades superiores, impedimento en la función de las manos, impedimento en la motricidad fina en las manos, impedimento en la fuerza de agarre, impedimento en el equilibrio o coordinación, impedimento en el control del cuerpo en general, disartria, impedimento en la función de la mandíbula, impedimento en la masticación, o impedimento en la articulación de la mandíbula.
28. El método de la reivindicación 27, caracterizado porque el impedimento es un impedimento en el caminar.
29. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-28, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es tal que un Cm¡nss o promedio Cminss de por lo menos alrededor de 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng/ml se obtiene en un humano.
30. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-28, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es tal que un Cm¡nSs o promedio Cminss en un rango de alrededor de 12 ng/ml hasta 20 ng/ml se obtiene en un humano.
31. El método de cualquiera de uno de reivindicaciones 1-30, caracterizado porque además comprende evaluar el nivel de dicho impedimento después de la administración reiterada de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
32. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque dicha composición de liberación prolongada proporciona un Tmax de alrededor de 2 horas hasta alrededor de 6 horas en un humano.
33. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es en el rango de de 8 hasta 30 mg, 10 hasta 30 mg, 10 hasta 20 mg, o 15 hasta 20 mg una vez por día.
34. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es 10 mg una vez por día.
35. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de la aminopiridina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es 15 mg una vez por día. BUENOS AIRES, OCTUBRE DE 2012 RESUMEN Métodos y composiciones relacionadas con el uso terapéutico de aminopiridinas en pacientes con un impedimento relacionado con un accidente cerebrovascular, en particular, en pacientes con un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular.