JPH03505868A

JPH03505868A - 神経性疾患を治療するための方法及び組成物

Info

Publication number: JPH03505868A
Application number: JP1504758A
Authority: JP
Inventors: ワートマン，リチヤード・ジエイ; ブユクイサル，リフアト・レベント
Original assignee: マサチユセツツ・インスチチユート・オブ・テクノロジー
Priority date: 1988-04-08
Filing date: 1989-04-04
Publication date: 1991-12-19
Also published as: WO1989009600A1; EP0408650A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】外因性コリンはアセデルコリン（ＡＣｈ）合成に必要であり、各種の由来源（例えば、循環、放出されたＡＣｈの分解、脳細胞の細胞内間隙（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　５ｐａｃｅ）からの遊離コリンの流出、コリン含有膜燐脂質の加水分解）からコリン又はその先駆体の一つとして、コリン作動性の神経に供給されることは既知である。アセチルコリンの生産及び／又は放出が影響されると思われる多数の病気がある。例えば、アルツハイマ（Ａｌｚｈａｉｍｅｒ）病は脳の特定の区域におけるコリン作動性の欠陥を伴っており：及びコリン及びアセチル補酵素Ａからアセチルコリンの生産を触媒する酵素である、コリンアセチルトランスフェラーゼの特異的な欠陥がアルツハイマー病を持った患者からの剖検物質から特定されていの欠損及びアルツハイマー病を特徴付ける釣果の原因になると考えられｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｔｕｒｎｏｖｅｒ　ｏｆ　Ａｃｈ　Ａｆｔ６ｒ　ＡＣＨＥ−１ｉｎ　Ｒａｔ　Ｂｒａｉｎ”参照。

コリン作動性欠陥状態は他の神経学的な疾患の基本であるとも考えられている。

例えば、コリン作動性欠損状態はツレット（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ）病、フリートライヒ（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ）運動失調、ハンティングトン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）舞踏病アミオレロトロフィック（ａｍｙｏｌｅｔｒｏｐｈｉｃ）　・ラテラル（ｌａｔｅｒａｌ）スケロシス（ｓｃｅｒｏｓｉｓ）、家族性自律神経障害、認識の記憶に影響を及ぼす、打撲後（ｐｏｓｔ−ｓｔｒｏｋｅ）　、外傷後（ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ）、又は毒物後（ｐｏｓｔ−ｔｏｘｉｃ）症候群及び晩発性ジスキネジー（Ｌａｒｄｉｖｓ　ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）のような神経学的疾患において存在すると考えられる。Ｓ、コーキン（Ｃｏｒｋｉｎ）等、（編）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ　Ｒｅ　ｏｒｔ　ｏｆ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｉｎ：Ａｇｉｎｇｓレーブン！プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、Ｎ　Ｙ　（１９８２）、９：４２７のＳ、バジャダ（Ｂａ−ｊａｄａ）の論文参照。

コリン作動性欠陥（見掛は上アセチルコリン合成酵素濃度の低下）はアルツハイマー病を持った患者に存在し、及びコリン作動性機構は学習及び記憶に役割を果すという証拠が少なくとも存在することの故に、アセチルコリン欠損症を防止することを試みて、コリン又はその先駆体の一種を投与する治療が開発されている。Ｓ、コーキン（Ｃｏｒｋｉｎ）等、（ｊｉ）ｕｚ−ｈｅｉｍｅｒ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ　Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｒ　ＰｒｏｇｒｅｓｓＳＩｎ：Ａｇｉｎｇｓレーブン・プレス、（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ）ニューヨーク、ＮＹ（１９８２）、９：４２７のＳ、バジャダ（Ｂａｊａ−ｄａ）の論文参照。フィソスチグミン及びテトラヒドロアミノアクリジン（ＴＨＡ）のようなコリンエステラーゼの作用を抑制する薬物もアルツハイマー病患者の治療において使用された。Ｓ、コーキン（Ｃｏｒｋｉｎ）等、（編）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ　Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｉｎ：ＡｇｉｎｇｑレーブンープレスジーＲａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ）ニューヨーク、Ｎ　ｙ　（１９８２）４：４３３のケイエ（Ｋａｙｅ）等の論文：サマーズ（Ｓｕｍｍｅｒｓ）Ｗ、に、等、ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｑｅｄ−虫、３１５：　１２４１−１２４５（１９８６）、参照。しかしコリン作動性剤を用いた薬理学的な治療法はアルツハイマー病で明らかであるように退行性神経学的疾患を持った患者には限られｔ；成功しか収めていない。

本発明は脳中におけるアセチルコリン濃度を増大することによる退行性神経学的疾患の処置のための組成物及び処置方法に関する。本発明はコリン又はコリン源又は先駆体及び神経電圧（ｎｅｕｒａｌ　ｖｏｌｔａｇｅ）依存性カリウム・チャンネルを閉鎖（ｂｌｏｃｋ）する薬物（即ち、カリウム・チャンネル閉鎖剤）を組み合わせて投与すると、ニューロン中のアセチルコリンの合成及び放出が劇的に増大するという発見を基礎としている。コリン又はコリン源及びカリウム・チャンネル閉鎖剤の組み合わせ効果の増強作用（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）は、コリン又はコリン先駆体及びカリウム・チャンネル閉鎖剤である薬物の単なる加法効果よりも大きい。

この組み合わせはアセチルコリン生産及び／又は放出の減少と関連した疾患の治療における明確な進歩を提供する。特にそれはニューロンを大量のアセチルコリンを遊離するように残存させ、こうして事実上損傷したニューロンの代わりをさせることができる。

本発明の組み合わせ物は、ニューロンによるアセチルコリンの放出を事実上増大させ、神経性疾患の症状を軽減するのに効果的な量で個体に投与することができる。本発明の一つの具体化において、アセチルコリンの先駆体であるコリン、及び興奮性の膜における電圧依存性カリウム・チャンネルを閉鎖する４−アミノピリジンの組み合わせ物がニューロンによるアセチルコリンの放出を事実上増大させるのに充分な量で個体に投与される。他の具体化では、個体中の血中コリン濃度を倍増するのに充分なコリン（又はその先駆源）がカリウム・チャンネル閉鎖剤である少なくとも一つの薬物と共に投与される。

本発明によるコリン又はコリン源及び少なくとも一つのカリウム・チャンネル閉鎖剤の投与は、冒されたニューロンにより欠乏した又は生産／放出されていないアセチルコリンの代用又は補充をもたらすから、神経性疾患に悩む個体に有益である。

本発明の詳細な説明本発明はニューロンからのアセチルコリンの合成及び放出を増大するために投与される組成物、並びにコリン作動性ニューロンに選択的に影響を与える神経性疾患の治療のために、コリン（又はコリン源）及び少なくとも一つのカリウム・チャンネル閉鎖剤を個体に投与する方法に関する。

本発明の組成物はコリン及びコリン源及び少なくとも一種のカリウム・チャンネル閉鎖剤を含有して成る。コリン自体も組成物中に使用することができる。別法としてホスファチジルコリン、グリセロホスホコリン又は市販のレシチンのようなコリン源が使用できる。カリウム・チャンネル閉鎖剤はアセチルコリンの放出を増強する。カリウム・チャンネル閉鎖剤である薬物はテトラエチルアンモニウム、グアネチジン、セシウムイオン（Ｃｓ−）、テトラヒドロアミノアクリジン（ＴＨＡ）　、アミノピリジン化合物、アバミン、キニーネ、キニジン、カリュブドトキシン、過渡的なカリウム流を閉鎖するカルシウム・チャンネル閉鎖剤、及びカリウム・チャンネルを制御する神経伝達物質作用薬（例えば背面縫線セレトニン作動性ニューロン及びコリン作動性ニューロンに作用するアルファー１作用薬）を含んでいる。

薬剤又は薬物は経口的に、皮下又は他の注射により、静脈的に、腸管外的に、経皮的に、直腸的に、又はコリン又はコリン源及びカリウム・チャンネル閉鎖剤を含む埋没された貯蔵所を経由して投与することができる。薬物が投与される形態（例えば粉末、錠剤、カプセル、溶液、エマルション）は投与される経路に依存する。投与される薬物の量は個体を基準として決定され、及び少なくとも一部は個体の大きさ、処置されるべき症状の重さ、及び求める結果の考慮に基づくものであろう。一般に血中コリン濃度を倍増するのに充分な量のコリン又はコリン源が投与される（血中コリン濃度は一般に７−９ナノモル／−の範囲である）。

例えば−日当たり約９ｇの純粋なホスファチジルコリン（−回の服用量又は多数の小分けした服用量で投与）は所望の倍増量を生産するのに大部分の個体にとって適当であろう。一般に、３−１００ｇのホスファチジルコリンがカリウム・チャンネル閉鎖剤と共に与えられる。通常レシチンは純粋な形態では得られず、レシチンと他の燐脂質の混合物として利用される；かような混合物の一般に２０− ３０重量％がレシチンである。レシチンが一成分であるこのような混合物は市販レシチンと称される。

本発明の組成物はコリン又はコリン源及びカリウム・チャンネル閉鎖剤の外に随意他の成分を含むことができる。特定の組成物中に含まれる成分は主として組成物が投与される方法によって決定される。例えば錠剤の形態で経口的に投与される組成物は、薬物以外に、充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アラビヤゴム、ゼラチン）、補助薬、香味剤、着色剤及び被覆剤（例えばフックス又は可星剤）を含むことができる。液体状で投与される組成物は本発明の薬物と、及び随意乳化剤、香味剤及び／又は着色剤の組み合わせ物を含むことができる。

一般に、本発明の組成物は処置されている病気の症状を改善する必要に応じて周期的に個体に投与される。薬物が投与される期間の長さ及び投与量は処置されている病気、症状の型及び激しさ、及び処置されている個体の身体的条件に依存する。

本発明の組成物はコリン作動性ニューロンの変性を特徴とする神経性疾患、又はアセチルコリン放出の欠損症を起こす、他の神経性疾患を治療するために使用することができる。かような病気はアルツハイマー病、ポリオ後遺症候群、重症筋無力症、ハンチングトン病、老化関連性記憶疾患、記憶又は認識を胃す外傷後、打撲後又は毒物後症候群、自律神経障害又は記憶又は認識を冒す任意の他の疾患を含んでいる。

カリウム・チャンネル閉鎖剤はアセチルコリンの放出を増大し、コリン源は遊離のコリンの生産源を提供する。細胞外コリンの利用可能性はアセチルコリンの合成及び放出、ホスファチジルコリンの合成及び膜中のホスファチジルコリンの濃度に影響を及ぼすことができる。細胞外コリンが不十分であれば膜ホス７アチジルコリン中のコリンはアセチルコリン合成の先駆体として役立つように移動することができる。しかしこれはニューロン膜燐脂質が枯渇するので、問題がある。

この枯渇はニューロンにコリンを供給することによって少なくすることができる。ウラス（Ｕｌｕｓ）及びワードマン（Ｗｕｒｔｍａｎ）、Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃ−ｉｎｅ、３１８（３）：１９１（１９８ｇ）参照。

好適なコリン源はコリンである。コリン源として役立つ他の有用な化金物は例えばホスファチジルコリン、グリセロホスホコリン及び市販のレシチンである。好適なカリウム閉鎖剤は４−アミノピリジン（４−ＡＰ）である。コリンと４−ＡＰとの組み合わせはアセチルコリンの放出の増強をもたらし、それは単独に作用する各化合物の合計よりも非常に大きい。組み合わせの相乗効果はアルツハイマー病及び／又はコリン作動性ニューロンを含む他の神経性疾患の治療に有用である。

本発明を下記の例証によつて説明するが、それは如何なる意味でも本発明を限定するものと見なすべきではない。

薄片の調製。牡のスプラーグードーレー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｙ　１ａｙ）ラット（１８０−２５０ｇ）を断頭し、それらの線条を迅速に切開し、氷冷した生理学的溶液中に保存した。メルウェイン（Ｍｅｌｌｖａｉｎ）組繊細断機（ｃｈｏｐｐｅｒ）（ザ・ミツクル・ラボラトリ・エンジニアリング［Ｔｈｅ　Ｍｉｃｋｌｅ　Ｌａｂｏｒａｔ−ｏｒｙ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ］社、ゴムストール［Ｇｏｍｓｔａｌｌ］、サリー州）を用いて厚さ０　、３　ｍｍの薄片を調製し、冷ｔ；い媒体中に集積しｔ；。生理学的溶液は下記の組成（ｍ　Ｍ　）を有していた：ＮａＣ１，１２０ｉＫＣ１，３，５；ＣａＣ１：、ｌ　、３　；　ＮａＨＩＰ○い　］、２；ＮａＨＣＯｘ、２５；グルツース、１０（９５％０．及び５％ＣＯ８、ｐＨ７，３で平衡させる）。

組織切片を水冷媒体で数回洗浄して組織の残骸の大部分を除去する。

薄片の過融解。薄片を過融解室（容積０　、７１ｆｆ）に移しｔ；。過融解室を水浴上で３７°ＣＩ：保持した。嬬動ポンプ（セージ・インストラメンツ［Ｓａｇｅ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ］、３７５Ａ型、ケンブリッジ［Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｌ、ＭＡ）によリ、２０μＭのエゼリンサリチレートを含む予備加熱された生理学的溶液（９５％０２及び５％ＣＯ２の混合物で常時バグリングしながら）を送った。薬物を本文に指示されＩ；ように過融解媒体に添加した。薄片（湿潤重量的９０ｍｇ）を０．５ｍｆｆ毎分の速度で流れている、過融解媒体中で３０分間平衡させた。この平衡期間の終期に過融解物を氷上に保持されたガラス管中に１０分間隔で採取した。

１時間の採取期間の終期に、薄片を過融解室から取り出し、ＤＮＡ含量を定量するために均質化した。

媒体からアセチルコリン及びコリンの抽出。

ギルバートスタット（Ｇｉｌｂｅｒｔｓｔａｄｔ）及びクツセル（Ｋｕｓｓｅｌ）により記載されたようにＡＣＨ及びコリンを分離し、次いでゴールドバーブ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）及びマツ力マン（ＭｃＣａｍａｎ）の酵素的方法により測定した。Ｇｉ　１ｂｅｒｔｓｔａｄｔ簡単に言えば、内因性のコリンを［”Ｐｌ　 −ＡＴＰで標識されｔ；ホスホコリンに燐酸化し、次いで過剰のＡＴＰから分離して定量した。Ａｃｈの定量のｔ：めに、内因性のコリンをまず未標識のホスホコリンに転化し：次いでアセチルコリンエステラーゼによりＡｃｈを加水分解し、この加水分解から生じたコリンを内因性コリンとして上記のように分析した。

コリン濃度がＡｃｈの濃度よりも非常に大きい試料においては、Ａａｈ分析の信頼性は非標識ＡＴＰでの最初のインキュベーションの間の遊離のコリンの完全な燐酸化に依存する。この燐酸化は完全ではないかも知れないので、初期の非標識ＡＴＰでの最初のインキュベーションの間にアセチルコリンエステラーゼ（２，５Ｕ）の存在においてアリコートをインキュベートすることにより燐酸化されていない遊離のコリンの比率のＩ；めの適当な空試験値を求めｌニーこれらの空試験値を次いでＡｃｈ分析の試験値から差し引いた。この補正によりＡｃｈよりも５０倍も多いコリンを含むＡｃｈ試料の分析が可能となっｔ；。この理由のＩ；めに、過融解溶液中の外因性コリンの最高濃度はＡｃｈが測定された総ての実験において２０μＭ又はそれ以下であった；この濃度は生理学的範囲内にある（ツセク［Ｔｕｃｅｋ］　）。

ラットの線条の過融解薄片（Ａｃｈ放出ニューロンを多く含む脳の領域）からのアセチルコリン（Ａｃｈ）の放出が測定されれば、媒体へのコリン単独（２０マイクロモル）又は４−ＡＰ単独（５０マイクロモル）の添加によりＡｃｈの自発的な放出が増強される。しかし媒体（ＮａＣＬ　　１２０ｚＭ；ＫＣＩ、３．５ｍＭ；ＣａＣＬ、ｌ　−３ｒｎＭ　；　Ｍ　ｇ　＊　０４　ｓｌ、２＋ｎＭ；ＮａＨｙＰＯい　１．２ｍＭ；ＮａＨＣＯｓ、２５ｍ１Ｍ；グルコース、ｌ０ｍＭ；及びエゼリンサリチレート、０．０２ｒＡＭ）に両方の物質を添加して放出されたＡｃｈの測定を行うと、それらの効果の顕著な増大が起こる：コリン又は４ −ＡＰ単独では夫々Ａｃｈの放出を約２．８から４．１又は４，２ピコモル／マイクロダラムＤＮＡ／１０分間まで上昇させるのに対して、それら両方の物質を同時に添加すると８．２ピコモル／マイクロダラムＤＮＡ／１０分間にまで上昇した。結果は図に示されている。

このコリンによりＡｃｈの放出に及ぼす４−ＡＰの増強効果は、単なる加法性よりも極めて大きい。従来Ａｃｈ合成のｔ；めの多くの先駆体を与えることによるコリン、及び或カリウム・チャンネルを閉鎖することによる４−ＡＰの、いずれの化合物も単独で供与された場合に、Ａｃｈの放出を増大できることは知られていた。しかしこれらの化合物の相互作用から生じる相乗作用を予想し得る理由は存在しない。

！健璽当業者は日常的な実験以上を使用することなく、本明細書に記載された本発明の特定の具体化に対する多くの等価物を認識し、又は探知することが可能であろう。そのような等価物は下記の本発明の請求の範囲の範囲内に包含されることを意図するものである。

７セ’ｎし：ｙｒ）：ｙ　　　、Ｃｐｍｏｌ／、ｔｔｑＤＮＡ／１０．分　）図面の簡単な説明図面はラットの線条（ｓｔｒｉａｔｕｍ）の過融解（ｓｕｐｅｒｆｕｓｅｄ）　Ｌ　ｆ：薄片からのアセチルコリンの放出及び媒体中へのコリン単独、４−アミノピリジン単独又はコリン及び４−アミノピリジンの組み合わせ添加の間の関係を示すグラフ図である。

補正書の写しく翻訳文）提出日　（特許法第１８４条の８）平成２年ｌＯ月８日特許庁長官　植　松　　　敏　殿ＰＣＴ／ＵＳ　８９１０　ｌ　４０２２、発明の名称神経性疾患を治療するための方法及び組成物３、特許出願人住　所　アメリカ合衆国マサチュセッン州０２　］、　３９ケンブリツジ・マサチュセッツアベニュー７７名　称　マサチュセッッ・インスチチュート・オブ・テクノロジー４、代理人　〒１０７電話　５８５−２２５６５、補正書の提出年月日１９９０年４月２５日６、添付書類の目録（１）　補正書の写しく翻訳文）　　　　　　　　　１通７、補正の説明添付の補正書の写しく翻訳文）は請求の範囲翻訳文の第１１頁第１９行〜第１３頁（第７項〜第１９項）の差し替えであります。

７、コリン作動性ニューロンが冒されている神経性疾患を治療するための、（ａ）コリン又はコリン源及び（ｂ）効果的な量のカリウム・チャンネル閉鎖剤の組み合わせ。

８、コリン源がホス７アチジルコリン、グリセロホスホコリン、及びレシチンから成る部類からの由来であり、及びカリウム・チャンネル閉鎖剤が４−アミノピリジン及びその誘導体及び３，４−アミノピリジン及びその誘導体である、請求の範囲７項に記載の組み合わせ。

９、コリン作動性が冒されている神経性疾患を治療するための組成物において、コリン及び４−アミノピリジンを含んで成る改良。

１０、コリン作動性が冒されている神経性疾患を治療するための、（ａ）コリン及び（ｂ）４−アミノピリジンの組み合わせ。

１１、血中コリン濃度を倍増するのに充分な量のコリン又はコリン源及びカリウム・チャンネル閉鎖剤の組み合わせ：より成る、神経性疾患の治療のための組成物。

１２、コリン源がホス７アチジルコリン、グリセロホスホコリン、及びレシチン：から成る部類から選択される、請求の範囲１１項Ｉこ記載の組成物。

１３、カリウム・チャンネル閉鎖剤がテトラエチルアンモニウム、グアネチジン、テトラヒドロアミノアクリジン、アパミン、キニーネ、キニジン、カリュブドトキシン及びアミノピリジン化合物：より成る部類から選択された薬物である、請求の範囲１１項に記載の組成物。

１４、コリン及び４−アミノピリジンから成る、請求の範囲１１項に記載の組成物。

１５、血中コリン濃度を倍増するのに充分な量のコリン又はコリン源及び：４− アミノピリジン、３．４−アミノピリジン及びそれらの誘導体から選択された薬物を含んで成る、コリン作動性が胃されている神経性疾患を治療するための組成物。

１６、アセチルコリンの合成及びニューロンからの放出を増強する少なくとも二種の薬物から成る、コリン作動性ニューロンが冒されている神経性疾患を有する人に投与するための組成物。

１７、人の血液コリン濃度を倍増するために投与するためのコリン又はコリン源をカリウム・チャンネル閉鎖剤と組み合わせることであって、それはコリン作動性が冒されている人の神経性疾患を治療するための組み合わせであること。

１ｇ、コリン源がホス７アチジルコリン、グリセロホスホコリン、及びレシチンより成る部類から選択され、及びカリウム・チャンネル閉鎖剤がテトラエチルアンモニウム、グアネチジン、テトラヒドロアミノアクリジン、アパミン、キニーネ、キニジン、カリュブドトキシン及びアミノピリジン化合物：より成る部類から選択される、請求の範囲１７項に記載の組み合わせ。

１９、コリン源がコリンから成り、及びカリウム・チャンネル閉鎖剤が４−アミノピリジンから成る、請求の範囲１８項に記載の組み合わせ。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．コリン又けコリン源及びカリウム・チャンネル閉鎖剤の組み合わせ：より成る神経性疾患の治療用組成物。
２．コリン源がホスファチジルコリン、グリセロホスホコリン、及びレシチンから成る部類から選択される、請求の範囲１項に記載の組成物。
３．カリウム・チャンネル閉鎖剤がテトラエチルアンモニウム、グアネチジン、テトラヒドロアミノアクリジン、アパミン、キニーネ、キニジン、カリュプドトキシン及びアミノピリジン化合物から成る部類から選択された薬物である、請求の範囲１項に記載の組成物。
４．コリン及び４−アミノピリジンから成る、請求の範囲１項に記載の組成物。
５．コリン又はコリン源及び４−アミノピリジン及びその誘導体及び３，４−アミノピリジン及びその誘導体から選択された薬物を含んで成る、コリン作動性ニューロンに選択的に関連する神経性疾患を治療するための組成物。
６．少なくとも二つのコリン作動性薬物を含んで成る、コリン作動性ニューロンが冒されている神経性疾患を有する人に投与するための組成物。
７．コリン又はコリン源及び効果的な量のカリウム・チャンネル閉鎖剤を投与することから成る、コリン作動性ニューロンが冒されている神経性疾患を治療する方法。
８．コリン源がホスファチジルコリン、グリセロホスホコリン、及びレシチンから成る部類から選択され、及びカリウム・チャンネル閉鎖剤が４−アミノピリジン及びその誘導体及び３，４−アミノピリジン及びその誘導体である、請求の範囲７項に記載の方法。
９．コリン作動性が冒されている神経性疾患を治療するための組成物において、コリン及び４−アミノピリジンを含んで成る改良。
１０．コリン作動性が冒されている神経性疾患を冶療するための方法において、冒された人に治療学的に効果的な量のコリン及び４−アミノピリジンを投与することを含んで成る改良。
１１．血中コリン濃度を倍増するのに充分な量のコリン又はコリン源及びカリウム・チャンネル閉鎖剤の組み合わせ：より成る、神経性疾患の治療のための組成物。
１２．コリン源がホスファチジルコリン、グリセロホスホコリン、及びレシチンから成る部類から選択される、請求の範囲１１項に記載の組成物。
１３．カリウム・チャンネル閉鎖剤がテトラエチルアンモニウム、グアネチジン、テトラヒドロアミノアクリジン、アパミン、キニーネ、キニジン、カリュプドトキシン及びアミノピリジン化合物から成る部類から選択された柔物である、請求の範囲１１項に記載の組成物。
１４．コリン及び４−アミノピリジンから成る、請求の範囲１１項に記載の組成物。
１５．血中コリン濃度を倍増するのに充分な量のコリン又はコリン源及び４−アミノピリジン及びその誘導体及び３，４−アミノピリジン及びその誘導体から選択された薬物：を含んで成る、コリン作動性が冒されている神経性疾患を治療するための組成物。
１６．アセチルコリンの合成及びニューロンからの放出を増強する少なくとも二種の薬物から成る、コリン作動性ニューロンが冒されている神経性疾患を有する人に投与するための組成物。
１７．人の血液コリン濃度を倍増するのに充分な量のコリン又はコリン源、及び効果的な量のカリウム・チャンネル閉鎖剤を人に投与することを含んで成る、コリン作動性が冒されている人の神経性疾患を冶療する方法。
１８．コリン源がホスファチジルコリン、グリセロホスホコリン、及びレシチン：から成る部類から選択され、及びカリウム・チャンネル閉鎖剤がテトラエチルアンモニウム、グアネチジン、テトラヒドロアミノアクリジン、アパミン、キニーネ、キニジン、カリュプドトキシン及びアミノピリジン化合物から成る部類から選択される、請求の範囲１７項に記載の方法。
１９．コリン源がコリンから成り、及びカリウム・チャンネル閉鎖剤が４−アミノピリジンから成る、請求の範囲１８項に記載の方法。