JPS6218A - 皮膚疾患治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −の１ 本発明は１α位が水酸化されたビタミンＤ３類を有効成
分として含有する乾解等の炎症性角化症の治療剤に関す
る。

正胆Δ皮直 乾廚に代表される炎症性角化症は、日常比較的よ（経験
される、慢性、難治性の皮膚の炎症性疾患であるが、そ
の病因は未だ明らかでない。本庁の治療法として、コー
ルタール軟膏塗布の後に紫外線照射を行うＧｏｅｃｋｅ
ｒｍａｎ療法［Ｎ。

ｒ　ｔ　ｈ　　ｗｅ　ｓ　ｔ　　Ｍｅ　ｄ、　＋　２Ｊ
ＪＬ、２〜９（１９２５）コ、Ｐｓｏｒａｌｅｎ投薬の
後長波長紫外線照射を行うＰＵＶＡ療法［Ｎ、　Ｅ　ｎ
　ｇ。

Ｊ、Ｍｅｄ、、　２ＬＬＬ　１２０７〜１２１１　（１
９７４）コ、コルチコステロイドの外用［５ｃｉｅ　ｎ
　ｃ　ｅ　ＪＪＪ二乙　９９４〜９９６　（１９７７）
］、抗腫瘍剤であるｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅの投薬［
Ａｒｃｈ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、ｓ　　ｆＬＸＬＪ　２〜
１１　（１９６７）コ、ａｎｔｈｒａｌｉｎ軟膏塗布と
コールタール浴と紫外線照射を組み合わせたＩｎｇｒａ
ｍ療法［Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｊ−、２ＬＪ　５９１〜５９４
　（１９５３）］　、ビタミンＡ誘導体の内服および外
用［ＪＡＭＡ、、　２ｉＬ　１８６３〜１８８８　（１
９８９）、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉ　ｃａ　　−Ｌ旦１
，３８〜４４　（１９７８）コサラには透析療法［：　
Ｊ　ＡＭＡ、　、２−！Ｊｉ、ｌ　２７０　（１９７８
）コなどが行われている。しかし乾瘤はこれらの治療法
に対し難治性であることが多く、またこれらの治療法に
おいて、その副作用が無視できないものがある。例えば
紫外線照射の後に皮膚の発癌を認めた例が知られている
。

一方、２５−ヒドロキシビタミンＤ３や２４Ｒ９２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３および１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ３等の生体内において水酸化されたビタ
ミンＤ３の代謝産物、中でも１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３およびその合成アナローブである１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ３等が、強い小腸からのカルシウム
吸収作用および骨塩動員能を有し種々のカルシウム代謝
異常に基づく疾患の治療剤として有用であることはよく
知られている。また近年これらのビタミンＤ３誘導体が
ヒトまたはマウスの骨髄性白血病細胞に対し強い分化誘
導能を有することが須田等によって報告されているＣＰ
ｒｏｃ、Ｎａｔ　Ｌ　Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、ＵＳＡ、、
ＬＬ　　４９９０〜４９９４（１９８０）＋　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ　　Ｂｉｏｐｈｙ　ｓ、Ｒｅ　ｓ、Ｃｏｍｍｕｎ
、＋　−り追」し　９３７〜９４３　　（１９８１）　
　コ　。

８　イ　゛　　　＋　　　。

本発明者は、老人性骨粗鬆症の患者で、転層を併発して
いた者に１α−ヒドロキシビタミンＤ３を内服投与した
ところ乾瘤が著明に改善するという意外な事実を見い出
した。本発明はこの知見に基づき更に研究を重ねた結果
完成したもので、１α位が水酸化されたビタミンＤ３類
をを効成分とする炎症性角化症および角化異常症の治療
剤に関する。

。　占ｆＪＵ　　　　こ　の一 本発明において炎症性角化症および角化異常症とは、乾
瘤に代表される、慢性、難治性の皮膚の疾患で、具体的
には尋常性乾事（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓｖｕｌｇａｒｉｓ
）ｓ順転１１（Ｐａｒａｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、紅色苔
廖（Ｌｉｃｈｅｎ　　ｒｕｂｅｒ）、毛孔性紅色砒糠疹
（ＰｉｔＶｒｉａｓｉｓ　　ｒｕｂｒａ　　ｐｉｌａｒ
ｉｓ）、ジベル薔薇色批糠疹（Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ　
　ｒｏｓｅａ　　Ｇｉｂｅｒｔ）、掌跡膿庖症（Ｐｕｓ
ｔｕｌｏｓｉｓ　　ｐａｌｍａｒｉｓ　　ｅｔ　　ｐｌ
ａｎｔａｒｉｓ）、尋常性魚鱗！（ＩｃｈｔｈＹｏｓｉ
ｓ　　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、およびダリエ病（Ｍ。

ｒｂｕｓ　　Ｄａｒｉｅｒ）等が挙げられる。１α位が
水酸化されたビタミンＤ３類として、具体的には、例え
ば、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３，１α、２
４．２５−）ジヒドロキシビタミンＤ３等のビタミンＤ
３の代謝産物および合成アナローブである１α−ヒドロ
キシビタミンＤ３゜１α、２４−ジヒドロキシビタミン
Ｉ）、３，２４゜２４−ジフルオロ−１α、２５−ジヒ
ドロキシビタミンＩ）ａ　、２８ｔ　　２６ｓ　　２Ｂ
、２７．２Ｌ　　２７−へキサフルオロ−１α、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３等が挙げられるが、治療効果
および工業生産上容易である点から１α、２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ３，１α−ヒドロキシビタミンＤ３お
よび１α、２４−ジヒドロキシビタミンＤ３が　本発明
の治療剤として特に有用である。

これらのビタミンＤ３類は、いずれも公知化合物であり
、例えば特開昭４８−８２７５０号、同４９−９５９５
８号、同５１−１０８０４７号、同５２−４２８８４号
、同５５−１１１４６０号、特公表５９−５００８８４
号等の各公報に記載された方法によって製造される。

これらのビタミンＤ、３類は錠剤、カプセル剤等の形で
経口投与用組成物として製剤化されるが、血清のカルシ
ウム値に及す影響が強いため一回の投与量は極微量であ
り、製剤中の含量の均一性が特に要求される。従って、
その製剤化の方法としては、これらのビタミンＤ３類を
油性基剤に溶解し、油性溶液として用いるのが好ましい
。また油性溶液を軟カプセル化することによって経口投
与用製剤の使用性が一段と向上する。なお、油性基剤と
しては室温で油状のものであり具体的には脂肪酸のトリ
グリセライド、油脂、リノール酸等の中鎖の不飽和脂肪
酸、ヤシ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油
等が挙げられる。

なお、本発明の組成物を軟膏等の外用剤として用いた場
合、使用するビタミンＤ３類が代謝を受けることなく活
性な形で皮下に蓄積されやすい。

一方転摩等の皮膚疾患は１α−ヒドロキンビタミンＤ８
等の単回の使用で完治する例は殆どなく、その疾患が軽
度の場合でも２週間以上、場合によっては数週間乃至数
ケ月の連続的使用が不可欠である。しかしながら、先に
述べた通り外用剤として用いたビタミンＤ、３類は代謝
を受けることな（皮下に蓄積されやすり、シかも本発明
で用いる１α位に水酸基を有するビタミンＤ３類は極め
て強い毒性を有しているため長期連続的な外用剤として
の使用は好ましい実施の態様とは言えない。従って本発
明の組成物は経口投与の形で用いるのが好ましい。

本発明で、１α−ヒドロキシビタミンＤ３類の投与量は
、血中濃度が２０μｇ／ｍｌ〜４００μｇ／ｍｌの範囲
になるような量が好ましく、これに合った投与量が適宜
選択されるが、通常ヒト成人の場合は０．５μｇ〜３．
０μｇ／日である。また本発明の１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ３類はその２種以上を組合せて用いることもでき
る。

（１）８１才男性 老人性骨粗髭症による腰痛を主訴として昭和５７年来院
。本庁に対する治療目的にて１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ３０．７５μｇ７日を投与開始。

本例において３０年来罹患していた尋常性乾解は１α−
ヒドロキシビタミンＤ３投与開始後２ケ月半で劇的に改
善、３ケ月後にほぼ消退した。

（２）５４才男性 尋常性転摩罹病期間１年。この間コルチコステロイドの
外用により治療を受けていた。１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ３１．０μｇ／日内服投与開始後２ケ月にて皮膚病
変は改善傾向を示し、皮膚の発赤及び皮疹の改善を認め
た。４ケ月後には軽度の皮膚色素脱失を残し、皮膚病変
は著明に改善した。これ以降、併用していたコルチコス
テロイド剤を中止したが、６ケ月後には皮膚病変のほぼ
完全な治癒を認めた。

（３）３７オ男性 尋常性転石罹病期間１０年。はぼ全期間を通じて皮膚病
変は両側材部及び膝部に限局されていたが、受診３ケ月
前、頭部及び顔面を除く全身に進展した。１α−ヒドロ
キシビタミンＤ３１μｇ７日投与開始２ケ月後に、皮膚
病変は軽度の改善を、４ケ月後には著明な改善を認めた
。その後１α−ヒドロキシビタミンＤ３０．５μｇ／日
で病変の改善を維持することが可能であった。

（４）５７オ男性 尋常性転摩罹病期間１２年。この間コルチコステロイド
の外用、紫外線療法、コルチコステロイドの内服等の治
療を受けていたが満足すべき治癒効果を得られなかった
。コルチコステロイドの外用を中止の後、１α−ヒドロ
キシビタミン０３１μｇ７日投与開始。２ケ月後には足
蹟の皮膚病変の消退と他部の皮膚病変の著明な改善を認
めた。

（５）５６オ男性 尋常性転摩罹病期間６年。この間コルチコステロイドの
外用により治療を受けていたが、満足すべき効果は得ら
れなかった。１α−ヒドロキシビタミンＤ３１μｇ／日
投与開始後３ケ月で皮膚病変の中程度の改善を認めた。

（６）５８才男性 尋常性間癖罹病期間２５年。この間コルチコステロイド
の外用により治療を受けていたが、満足すべき効果は得
られなかった。１α−ヒドロキシビタミンＤ３１μｇ／
日投与開始後３ケ月で皮膚病変の中程度の改善を認めた
。

（１）１４才男性 尋常性転摩罹病期間２年。頭部に初発した皮膚病変は来
院４ケ月前に全身に進展した。１α、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ３０．５μｇ／日経ロ投与開始後３ケ月に
て、皮膜の縮少および発赤の軽減等、皮膚病変中程度の
改善傾向を認めた。

実施例３　凱伍皿 前記した各症例において、１α−ヒドロキシビタミンＤ
３および１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の経口
剤について、最初の２ケ月は月２回、それ以降は月１回
の頻度で一般検血（赤血球数、血小板数、白血球百分率
）、一般検尿（尿中蛋白、ブドウ糖、ｐＨ１アセトン、
ウロビリノゲン、潜血）、肝機能検査（血中ＧＯ，Ｔ、
ＧＰＴ。

総ビリルビン）、腎機能検査（血中クレアチニン、ＢＵ
Ｎ）、および血中カルシウム値と無機燐値につき、それ
ぞれ検索を行ったが、治療前および治療中を通じてすべ
て異常な変動を示すものはなかった。また自覚症状で異
常を訴える例も無く、他覚的所見でも異常を認めなかっ
た。

実施例４　肌１跋狂 マウスおよびラットを用い、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ３をそれぞれ経口および皮下に投与し、その急性毒性
を調べた結果を次表に示す。

表　１α−ヒドロキシビタミンＤ３のＬｌ）ｓｏ（ａ（
注）ＬＤｓ、値はＬ　１ｔｃｈＨｅｌｄ−Ｗｌｌｃｏｘ
ｏｎ法により算出した。

マウスはｄｄＹ系５週令のものを用いた。

ラットは５Ｄ−ＴＣＬ系５週令のものを用いた。

実施例５１肚■ ａ）Ｏ，Ｄ、Ｏ（日清製油社製、中鎖脂肪酸のトリグリ
セライド）６０ｇに１α−ヒドロキシビタミンＤ３を１
．０ｍｇｇ解し、安定化剤としてソルビン酸を３０ｍｇ
加えて常法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル製造機によ
り１カプセル当たり１α−ヒドロキシビタミンＤ、Ｇ１
．０’μｇ含ｉする軟カプセル剤を製造した。

ｂ）前記ａ）における１α−ヒドロキシビタミンＤ３に
代えて１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３１．０ｍ
ｇを用いて以下同様にして１カプセル当たり１α、２５
−ジヒドロキシビタミンＤ３を１，０μｇ含有する軟カ
プセル剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１α位が水酸化されたビタミンＤ＿３類の有効量を
   含有する炎症性角化症および角化異常症治療のための経
   口投与用組成物。 ２、炎症性角化症および角化異常症が乾癬、類乾癬、紅
   色苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベル薔薇色粃糠疹、掌蹠
   膿疱症、尋常性魚鱗癬、およびダリエ病である特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。 ３、炎症性角化症が乾癬である特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。 ４、１α位が水酸化されたビタミンＤ＿３類が１α−ヒ
   ドロキシビタミンＤ＿３、または１α，２５−ジヒドロ
   キシビタミンＤ＿３である特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 ５、１日の投与量がヒト成人で１α位に水酸基を有する
   ビタミンＤ＿３類として、０．３μｇ〜３．０μｇであ
   る特許請求の範囲第１項記載の組成物。