JPS63183534A - 乾癬治療剤 - Google Patents
乾癬治療剤Info
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- JPS63183534A JPS63183534A JP23394887A JP23394887A JPS63183534A JP S63183534 A JPS63183534 A JP S63183534A JP 23394887 A JP23394887 A JP 23394887A JP 23394887 A JP23394887 A JP 23394887A JP S63183534 A JPS63183534 A JP S63183534A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
の1
本発明は20−オキサビタミンD3誘導体または22−
オキサビタミンD3誘導体を有効成分として含有する乾
瘤の治療剤に関する。
オキサビタミンD3誘導体を有効成分として含有する乾
瘤の治療剤に関する。
′ −の ′ ・ [I イ ゛ 9乾癖は日常比
較的よく経験される慢性難治性の皮膚疾患で、皮膚の異
常増殖を特徴とする。その病因は末だ充分明らかでない
が、皮膚細胞の正常な増殖機構および分化機構からの逸
脱が考えられている。本症の治療法として、コールター
ル軟膏塗布の後に紫外線照射を行うGoeckerma
n療法、Psoralen投薬の後長波長紫外線照射を
行うPUVA療法、フルチコステロイドの外用、メトト
レキセートの投薬、アンスラリン軟膏塗布とコールター
ル浴と紫外線照射を組合せたIngram療法、ビタミ
ンA誘導体の内服および外用さらには透析療法などが行
われている。しかし乾瘤はこれらの治療法に対して難治
性であることが多く必ずしも満足し得る治療効果が得ら
れない。
較的よく経験される慢性難治性の皮膚疾患で、皮膚の異
常増殖を特徴とする。その病因は末だ充分明らかでない
が、皮膚細胞の正常な増殖機構および分化機構からの逸
脱が考えられている。本症の治療法として、コールター
ル軟膏塗布の後に紫外線照射を行うGoeckerma
n療法、Psoralen投薬の後長波長紫外線照射を
行うPUVA療法、フルチコステロイドの外用、メトト
レキセートの投薬、アンスラリン軟膏塗布とコールター
ル浴と紫外線照射を組合せたIngram療法、ビタミ
ンA誘導体の内服および外用さらには透析療法などが行
われている。しかし乾瘤はこれらの治療法に対して難治
性であることが多く必ずしも満足し得る治療効果が得ら
れない。
一方、活性型ビタミンD3として知られる1α。
25−ジヒドロキシビタミンD3およびその合成アナロ
ーブである1α−ヒドロキシビタミンD3等が、小腸に
おける強いカルシウム吸収促進作用および骨における強
い骨塩動員作用を有することはよく知られている。また
近年にこれらのビタミンD3がヒトまたはマウス装置性
白血病細胞の増殖を抑制し分化を誘導する働きのあるこ
と[Proc、Nat 1.Acad、Sc i、US
A、+Lf3J 4990〜4994 (1980)コ
および転摩の治療薬として有用であることが明らかにさ
れた[Med、J、0saka Univ、 旦j5
1〜54(1985)、 ヨーロッパ特許公開第12
9003号コ。しかしながら従来公知のこれらビタミン
D3誘導体は生体に投与されると強いカルシウム上昇作
用を示すところから、その臨床応用には制限があること
が考えられる。
ーブである1α−ヒドロキシビタミンD3等が、小腸に
おける強いカルシウム吸収促進作用および骨における強
い骨塩動員作用を有することはよく知られている。また
近年にこれらのビタミンD3がヒトまたはマウス装置性
白血病細胞の増殖を抑制し分化を誘導する働きのあるこ
と[Proc、Nat 1.Acad、Sc i、US
A、+Lf3J 4990〜4994 (1980)コ
および転摩の治療薬として有用であることが明らかにさ
れた[Med、J、0saka Univ、 旦j5
1〜54(1985)、 ヨーロッパ特許公開第12
9003号コ。しかしながら従来公知のこれらビタミン
D3誘導体は生体に投与されると強いカルシウム上昇作
用を示すところから、その臨床応用には制限があること
が考えられる。
本発明で用いられるビタミンD3誘導体である21−ノ
ル−20オキサ−1α、25−ジヒドロキシビタミンD
3.22−オキサ−1α−ヒドロキシビタミンD3およ
び22−オキサ−1α、25−ジヒドロキシビタミンD
3はヒト前骨髄性白血病細胞であるHL−E30細胞の
分化を誘導する作用を有する化合物として知られている
[ヨーロッパ特許公開第184112号、特開昭61−
140560号]がその乾癬治療剤としての用途につい
ては全く知られていない。しかも本発明で用いられるこ
れらビタミンD3誘導体は骨塩動員作用を殆ど有せず、
前述した1α、25−ジヒドロキシビタミンD3のよう
にカルシウム上昇作用を示す恐れのない化合物である。
ル−20オキサ−1α、25−ジヒドロキシビタミンD
3.22−オキサ−1α−ヒドロキシビタミンD3およ
び22−オキサ−1α、25−ジヒドロキシビタミンD
3はヒト前骨髄性白血病細胞であるHL−E30細胞の
分化を誘導する作用を有する化合物として知られている
[ヨーロッパ特許公開第184112号、特開昭61−
140560号]がその乾癬治療剤としての用途につい
ては全く知られていない。しかも本発明で用いられるこ
れらビタミンD3誘導体は骨塩動員作用を殆ど有せず、
前述した1α、25−ジヒドロキシビタミンD3のよう
にカルシウム上昇作用を示す恐れのない化合物である。
本発明者は、本発明で用いる化合物の正常真皮線維芽細
胞および転摩例真皮線維芽細胞に対する細胞増殖抑制作
用を比較検討した結果、これらの化合物が乾瘤の治療に
有効であるとの知見を得た。
胞および転摩例真皮線維芽細胞に対する細胞増殖抑制作
用を比較検討した結果、これらの化合物が乾瘤の治療に
有効であるとの知見を得た。
本発明はこの知見に基づいて更に検討を加えて完成した
もので、21−ノル−20−オキサ−1α。
もので、21−ノル−20−オキサ−1α。
25−ジヒドロキシビタミンD3.22−オキサ−1α
−ヒドロキシビタミンD3および22−オキサ−1α、
25−ジヒドロキシビタミンD3より選ばれる1種また
は2種以上のビタミンD3誘導体を有効成分として含有
する乾癖治療剤の発明に関する。
−ヒドロキシビタミンD3および22−オキサ−1α、
25−ジヒドロキシビタミンD3より選ばれる1種また
は2種以上のビタミンD3誘導体を有効成分として含有
する乾癖治療剤の発明に関する。
。 ゛ た の
本発明で用いられる21−ノル−20−オキサ−1α、
25−ジヒドロキシビタミンDa (化合物1)、2
2−オキサ−1α−ヒドロキシビタミンD3 (化合
物2)および22−オキサ−1α。
25−ジヒドロキシビタミンDa (化合物1)、2
2−オキサ−1α−ヒドロキシビタミンD3 (化合
物2)および22−オキサ−1α。
25−ジヒドロキシビタミンD3 (化合物3)は特
開昭f31−140560号公報またはヨーロッパ特許
公開第184112号公報の記載に従って合成される化
合物であり、下記の化学構造を有する。
開昭f31−140560号公報またはヨーロッパ特許
公開第184112号公報の記載に従って合成される化
合物であり、下記の化学構造を有する。
(化合物1) (化合物2) (化合物3)これら
本発明のビタミンD3誘導体は常法により所望の形態に
製剤化され、内服、注射あるいは外用剤の形で用いられ
る。なおこれらの投与法を適宜組合せて用いることも可
能である。本発明で用いるビタミンD3誘導体の投与量
は、使用するビタミンD3類、症状の進行度、投与方法
および製剤形態により若干異なるが、通常ヒト成人で、
内服あるいは注射剤として用いる場合は0.5μg〜3
.0αg/日、軟膏剤等の外用塗布の形で用いる場合は
0.1αg〜20μg7日の範囲が好ましい。なお本発
明で用いるビタミンD3誘導体は血中カルシウム上昇作
用が弱いため1α、25−ジヒドロキシビタミンD3お
よび1α−ヒドロキシビタミンD3等より高い投与量が
可能であり症状に合せて投与量を適宜増加させることも
できる。
本発明のビタミンD3誘導体は常法により所望の形態に
製剤化され、内服、注射あるいは外用剤の形で用いられ
る。なおこれらの投与法を適宜組合せて用いることも可
能である。本発明で用いるビタミンD3誘導体の投与量
は、使用するビタミンD3類、症状の進行度、投与方法
および製剤形態により若干異なるが、通常ヒト成人で、
内服あるいは注射剤として用いる場合は0.5μg〜3
.0αg/日、軟膏剤等の外用塗布の形で用いる場合は
0.1αg〜20μg7日の範囲が好ましい。なお本発
明で用いるビタミンD3誘導体は血中カルシウム上昇作
用が弱いため1α、25−ジヒドロキシビタミンD3お
よび1α−ヒドロキシビタミンD3等より高い投与量が
可能であり症状に合せて投与量を適宜増加させることも
できる。
実験例
(1) 材料および方法
真皮線維芽細胞は皮膚の生検により、正常者1例(23
才、女性)および尋常性転摩例工例(28才、男性)よ
り得た。真皮線維芽細胞の培養は直径35mmのポリス
チレン ディシュによす行い、培養液にはウシ胎児血清
を10%の濃度に含むDMEM(Dulbecco’
s Modified Eagle’s Med
ium)を用いた。培養した正常者真皮線維芽細胞およ
び転摩例真皮線維芽細胞の各々4.5X104個に対し
て、本発明17)化合物1〜3ヲlOM、 10−f
M、 10−7Mおよび10−6Mのいずれかの濃度
になるように培養液中に添加し、これらの細胞の増殖に
及ぼす作用を比較検討した。また上記の化合物はエタノ
ールに溶解し、培養液中の添加後のエタノール1度が0
.01%となるようし、コントロールの増殖にはエタノ
ールを0.01%濃度に添加した培養液中の細胞を用い
て検討した。培養は5%CO2,95%空気中にて37
℃で行った。各ディシュ中の細胞数の測定は、0.02
%EDTAを含む0.06%のトリプシン溶液を用いて
細胞をディシュより剥離し光学顕微鏡下で、培養開始1
日後、3日後、5日後、7日後のいずれかに行った。
才、女性)および尋常性転摩例工例(28才、男性)よ
り得た。真皮線維芽細胞の培養は直径35mmのポリス
チレン ディシュによす行い、培養液にはウシ胎児血清
を10%の濃度に含むDMEM(Dulbecco’
s Modified Eagle’s Med
ium)を用いた。培養した正常者真皮線維芽細胞およ
び転摩例真皮線維芽細胞の各々4.5X104個に対し
て、本発明17)化合物1〜3ヲlOM、 10−f
M、 10−7Mおよび10−6Mのいずれかの濃度
になるように培養液中に添加し、これらの細胞の増殖に
及ぼす作用を比較検討した。また上記の化合物はエタノ
ールに溶解し、培養液中の添加後のエタノール1度が0
.01%となるようし、コントロールの増殖にはエタノ
ールを0.01%濃度に添加した培養液中の細胞を用い
て検討した。培養は5%CO2,95%空気中にて37
℃で行った。各ディシュ中の細胞数の測定は、0.02
%EDTAを含む0.06%のトリプシン溶液を用いて
細胞をディシュより剥離し光学顕微鏡下で、培養開始1
日後、3日後、5日後、7日後のいずれかに行った。
(2) 結果
転摩例真皮線維芽細胞の増殖におよぼす本発明の化合物
1〜3の効果を第1図〜3図に示す。
1〜3の効果を第1図〜3図に示す。
第1図より明らかなように、本発明の化合物1は10−
6M濃度で軽度の増殖抑制作用を示した。また化合物2
は10−”M、10−9M、10”Mの各濃度において
培養開始1日後において有意の増殖抑制作用を示し、1
0 M濃度ではこの抑制作用は培養開始7日日迄持続し
た(第2図)。化合物3は最も増殖抑制作用が強< 1
0−7M濃度においてその増殖抑制作用は培養開始5日
日迄持続し、10−′MM濃度は培養開始7日日におい
ても有意に増殖抑制作用を示した。同様の方法で行なわ
れた本発明の化合物1〜3の正常者の真皮線維芽細胞の
増殖に及ぼす作用を調べた実験では、本発明の化合物1
〜3はいずれも有意にその増殖を抑制した。具体的には
、化合物1は10M濃度で存意に増殖を抑制し、化合物
2および3は10”M濃度においても増殖を抑制し、し
かもその強さは用量依存的であった。
6M濃度で軽度の増殖抑制作用を示した。また化合物2
は10−”M、10−9M、10”Mの各濃度において
培養開始1日後において有意の増殖抑制作用を示し、1
0 M濃度ではこの抑制作用は培養開始7日日迄持続し
た(第2図)。化合物3は最も増殖抑制作用が強< 1
0−7M濃度においてその増殖抑制作用は培養開始5日
日迄持続し、10−′MM濃度は培養開始7日日におい
ても有意に増殖抑制作用を示した。同様の方法で行なわ
れた本発明の化合物1〜3の正常者の真皮線維芽細胞の
増殖に及ぼす作用を調べた実験では、本発明の化合物1
〜3はいずれも有意にその増殖を抑制した。具体的には
、化合物1は10M濃度で存意に増殖を抑制し、化合物
2および3は10”M濃度においても増殖を抑制し、し
かもその強さは用量依存的であった。
一方既に転摩への治療効果が確認されている1α、25
−ジヒドロキシビタミンD3 [Med。
−ジヒドロキシビタミンD3 [Med。
J、0saka Univ、 −&j、51〜54
(1985)]に関するMaclaughlin等[P
roc、Natl、Acad、Sci、USA、 f
L2J 5409〜5412 (1985) コ
により転摩例真皮線維芽細胞は、正常者真皮線維芽細胞
と比較して1α、25−ジヒドロキシビタミンD3の細
胞増殖抑制作用に対して不応性を有することが確認され
ている。前述した実験からも明らかなように本発明の化
合物1〜3は転摩例真皮線維芽細胞の増殖は抑制するも
のの、正常者真皮線維芽細胞の増殖抑制に対する効果と
比較すると、転摩例真皮線維芽細胞に対する効果は弱い
ものであった。つまり本発明の化合物1〜3も転摩真皮
線維芽細胞に対しては1α、25−ジヒドロキシビタミ
ンD3と同様に不応性を有していると言える。しかしな
がら、本発明の化合物1〜3は転摩例真皮線維芽細胞の
増殖抑制作用は1α、25−ジヒドロキシビタミンD3
よりも強い。これらの事実および前述した報告から、本
発明の化合物1〜3の転摩への治療効果は、1α、25
−ジヒドロキシビタミンD3と同じ作用に基づくもので
あること、およびその作用は1α、25−ジヒドロキシ
ビタミンD3よりも優れていると言える。
(1985)]に関するMaclaughlin等[P
roc、Natl、Acad、Sci、USA、 f
L2J 5409〜5412 (1985) コ
により転摩例真皮線維芽細胞は、正常者真皮線維芽細胞
と比較して1α、25−ジヒドロキシビタミンD3の細
胞増殖抑制作用に対して不応性を有することが確認され
ている。前述した実験からも明らかなように本発明の化
合物1〜3は転摩例真皮線維芽細胞の増殖は抑制するも
のの、正常者真皮線維芽細胞の増殖抑制に対する効果と
比較すると、転摩例真皮線維芽細胞に対する効果は弱い
ものであった。つまり本発明の化合物1〜3も転摩真皮
線維芽細胞に対しては1α、25−ジヒドロキシビタミ
ンD3と同様に不応性を有していると言える。しかしな
がら、本発明の化合物1〜3は転摩例真皮線維芽細胞の
増殖抑制作用は1α、25−ジヒドロキシビタミンD3
よりも強い。これらの事実および前述した報告から、本
発明の化合物1〜3の転摩への治療効果は、1α、25
−ジヒドロキシビタミンD3と同じ作用に基づくもので
あること、およびその作用は1α、25−ジヒドロキシ
ビタミンD3よりも優れていると言える。
製剤例
(1) 下記処方の親水軟膏に本発明の化合物O05m
gを混和し、1g当り本発明の化合物を0゜5μg含有
する親水軟膏を得た。
gを混和し、1g当り本発明の化合物を0゜5μg含有
する親水軟膏を得た。
白色ワセリン 250g
ステアリルアルコール 220g
プロピレングリコール 120g
ラウリル硫酸ナトリウム 15g
パラオキシ安息香酸エチル 0.25gパラオキシ安
息香酸プロピル 0.15g全量 1000
1 00O中鎖脂肪酸のトリグリセライド60gに本発明の
化合物を1.0mg溶解し、安定化剤としてソルビン酸
を30mg加えて常法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル
製造機により1カプセル当り本発明の化合物を1.0g
g含有する軟カプセル剤を得た。
息香酸プロピル 0.15g全量 1000
1 00O中鎖脂肪酸のトリグリセライド60gに本発明の
化合物を1.0mg溶解し、安定化剤としてソルビン酸
を30mg加えて常法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル
製造機により1カプセル当り本発明の化合物を1.0g
g含有する軟カプセル剤を得た。
第1図〜3図は本発明の化合物1〜3の転摩例真皮線維
芽細胞の増殖におよぼす効果を示したも−ILJ −
芽細胞の増殖におよぼす効果を示したも−ILJ −
Claims (2)
- (1)21−ノル−20−オキサ−1α,25−ジヒド
ロキシビタミンD_3、22−オキサ−1α−ヒドロキ
シビタミンD_3、および22−オキサ−1α,25−
ジヒドロキシビタミンD_3より選ばれるビタミンD_
3誘導体の1種又は2種以上を有効成分として含有する
乾癬治療剤。 - (2)外用塗布の形で用いられる特許請求の範囲第1項
記載の乾癬治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61-221644 | 1986-09-19 | ||
JP22164486 | 1986-09-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63183534A true JPS63183534A (ja) | 1988-07-28 |
JP2522962B2 JP2522962B2 (ja) | 1996-08-07 |
Family
ID=16770010
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62233948A Expired - Lifetime JP2522962B2 (ja) | 1986-09-19 | 1987-09-18 | 乾癬治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2522962B2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5827883A (en) * | 1995-01-26 | 1998-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dermatological use of vitamin D derivatives |
US5902806A (en) * | 1996-02-28 | 1999-05-11 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Crystalline vitamin D derivative |
EP0764443A4 (en) * | 1994-04-19 | 2000-11-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | AGENT TO IMPROVE OR CURE PARANEOPLASTIC SYNDROME |
WO2006123726A1 (ja) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 医薬組成物 |
JP2015155451A (ja) * | 1999-04-23 | 2015-08-27 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 医薬組成物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61140560A (ja) * | 1984-12-12 | 1986-06-27 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 20−オキサ−21−ノルビタミンd3誘導体 |
-
1987
- 1987-09-18 JP JP62233948A patent/JP2522962B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61140560A (ja) * | 1984-12-12 | 1986-06-27 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 20−オキサ−21−ノルビタミンd3誘導体 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0764443A4 (en) * | 1994-04-19 | 2000-11-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | AGENT TO IMPROVE OR CURE PARANEOPLASTIC SYNDROME |
US5827883A (en) * | 1995-01-26 | 1998-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dermatological use of vitamin D derivatives |
US5902806A (en) * | 1996-02-28 | 1999-05-11 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Crystalline vitamin D derivative |
JP2015155451A (ja) * | 1999-04-23 | 2015-08-27 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 医薬組成物 |
WO2006123726A1 (ja) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2522962B2 (ja) | 1996-08-07 |
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