JPS63183534A

JPS63183534A - 乾癬治療剤

Info

Publication number: JPS63183534A
Application number: JP23394887A
Authority: JP
Inventors: Shigeto Morimoto; 茂人森本; Yuichi Kumahara; 熊原　雄一; Yasuho Nishii; 易穂西井
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-09-19
Filing date: 1987-09-18
Publication date: 1988-07-28
Anticipated expiration: 2011-08-07
Also published as: JP2522962B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】の１本発明は２０−オキサビタミンＤ３誘導体または２２−
オキサビタミンＤ３誘導体を有効成分として含有する乾
瘤の治療剤に関する。

′　−の　′　・　［Ｉ　イ　゛　　　９乾癖は日常比
較的よく経験される慢性難治性の皮膚疾患で、皮膚の異
常増殖を特徴とする。その病因は末だ充分明らかでない
が、皮膚細胞の正常な増殖機構および分化機構からの逸
脱が考えられている。本症の治療法として、コールター
ル軟膏塗布の後に紫外線照射を行うＧｏｅｃｋｅｒｍａ
ｎ療法、Ｐｓｏｒａｌｅｎ投薬の後長波長紫外線照射を
行うＰＵＶＡ療法、フルチコステロイドの外用、メトト
レキセートの投薬、アンスラリン軟膏塗布とコールター
ル浴と紫外線照射を組合せたＩｎｇｒａｍ療法、ビタミ
ンＡ誘導体の内服および外用さらには透析療法などが行
われている。しかし乾瘤はこれらの治療法に対して難治
性であることが多く必ずしも満足し得る治療効果が得ら
れない。

一方、活性型ビタミンＤ３として知られる１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３およびその合成アナロ
ーブである１α−ヒドロキシビタミンＤ３等が、小腸に
おける強いカルシウム吸収促進作用および骨における強
い骨塩動員作用を有することはよく知られている。また
近年にこれらのビタミンＤ３がヒトまたはマウス装置性
白血病細胞の増殖を抑制し分化を誘導する働きのあるこ
と［Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、ＵＳ
Ａ、＋Ｌｆ３Ｊ　４９９０〜４９９４　（１９８０）コ
および転摩の治療薬として有用であることが明らかにさ
れた［Ｍｅｄ、Ｊ、０ｓａｋａ　　Ｕｎｉｖ、　旦ｊ５
１〜５４（１９８５）、　　ヨーロッパ特許公開第１２
９００３号コ。しかしながら従来公知のこれらビタミン
Ｄ３誘導体は生体に投与されると強いカルシウム上昇作
用を示すところから、その臨床応用には制限があること
が考えられる。

本発明で用いられるビタミンＤ３誘導体である２１−ノ
ル−２０オキサ−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ
３．２２−オキサ−１α−ヒドロキシビタミンＤ３およ
び２２−オキサ−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ
３はヒト前骨髄性白血病細胞であるＨＬ−Ｅ３０細胞の
分化を誘導する作用を有する化合物として知られている
［ヨーロッパ特許公開第１８４１１２号、特開昭６１−
１４０５６０号］がその乾癬治療剤としての用途につい
ては全く知られていない。しかも本発明で用いられるこ
れらビタミンＤ３誘導体は骨塩動員作用を殆ど有せず、
前述した１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のよう
にカルシウム上昇作用を示す恐れのない化合物である。

本発明者は、本発明で用いる化合物の正常真皮線維芽細
胞および転摩例真皮線維芽細胞に対する細胞増殖抑制作
用を比較検討した結果、これらの化合物が乾瘤の治療に
有効であるとの知見を得た。

本発明はこの知見に基づいて更に検討を加えて完成した
もので、２１−ノル−２０−オキサ−１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３．２２−オキサ−１α
−ヒドロキシビタミンＤ３および２２−オキサ−１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ３より選ばれる１種また
は２種以上のビタミンＤ３誘導体を有効成分として含有
する乾癖治療剤の発明に関する。

。　　　　　　　゛　　　　た　　の本発明で用いられる２１−ノル−２０−オキサ−１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤａ　　（化合物１）、２
２−オキサ−１α−ヒドロキシビタミンＤ３　　（化合
物２）および２２−オキサ−１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　　（化合物３）は特
開昭ｆ３１−１４０５６０号公報またはヨーロッパ特許
公開第１８４１１２号公報の記載に従って合成される化
合物であり、下記の化学構造を有する。

（化合物１）　　（化合物２）　　（化合物３）これら
本発明のビタミンＤ３誘導体は常法により所望の形態に
製剤化され、内服、注射あるいは外用剤の形で用いられ
る。なおこれらの投与法を適宜組合せて用いることも可
能である。本発明で用いるビタミンＤ３誘導体の投与量
は、使用するビタミンＤ３類、症状の進行度、投与方法
および製剤形態により若干異なるが、通常ヒト成人で、
内服あるいは注射剤として用いる場合は０．５μｇ〜３
．０αｇ／日、軟膏剤等の外用塗布の形で用いる場合は
０．１αｇ〜２０μｇ７日の範囲が好ましい。なお本発
明で用いるビタミンＤ３誘導体は血中カルシウム上昇作
用が弱いため１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３お
よび１α−ヒドロキシビタミンＤ３等より高い投与量が
可能であり症状に合せて投与量を適宜増加させることも
できる。

実験例（１）　材料および方法真皮線維芽細胞は皮膚の生検により、正常者１例（２３
才、女性）および尋常性転摩例工例（２８才、男性）よ
り得た。真皮線維芽細胞の培養は直径３５ｍｍのポリス
チレン　ディシュによす行い、培養液にはウシ胎児血清
を１０％の濃度に含むＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’　
ｓ　　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　　Ｅａｇｌｅ’ｓ　　Ｍｅｄ
ｉｕｍ）を用いた。培養した正常者真皮線維芽細胞およ
び転摩例真皮線維芽細胞の各々４．５Ｘ１０４個に対し
て、本発明１７）化合物１〜３ヲｌＯＭ、　　１０−ｆ
Ｍ、　　１０−７Ｍおよび１０−６Ｍのいずれかの濃度
になるように培養液中に添加し、これらの細胞の増殖に
及ぼす作用を比較検討した。また上記の化合物はエタノ
ールに溶解し、培養液中の添加後のエタノール１度が０
．０１％となるようし、コントロールの増殖にはエタノ
ールを０．０１％濃度に添加した培養液中の細胞を用い
て検討した。培養は５％ＣＯ２，９５％空気中にて３７
℃で行った。各ディシュ中の細胞数の測定は、０．０２
％ＥＤＴＡを含む０．０６％のトリプシン溶液を用いて
細胞をディシュより剥離し光学顕微鏡下で、培養開始１
日後、３日後、５日後、７日後のいずれかに行った。

（２）　結果転摩例真皮線維芽細胞の増殖におよぼす本発明の化合物
１〜３の効果を第１図〜３図に示す。

第１図より明らかなように、本発明の化合物１は１０−
６Ｍ濃度で軽度の増殖抑制作用を示した。また化合物２
は１０−”Ｍ、１０−９Ｍ、１０”Ｍの各濃度において
培養開始１日後において有意の増殖抑制作用を示し、１
０　Ｍ濃度ではこの抑制作用は培養開始７日日迄持続し
た（第２図）。化合物３は最も増殖抑制作用が強＜　１
０−７Ｍ濃度においてその増殖抑制作用は培養開始５日
日迄持続し、１０−′ＭＭ濃度は培養開始７日日におい
ても有意に増殖抑制作用を示した。同様の方法で行なわ
れた本発明の化合物１〜３の正常者の真皮線維芽細胞の
増殖に及ぼす作用を調べた実験では、本発明の化合物１
〜３はいずれも有意にその増殖を抑制した。具体的には
、化合物１は１０Ｍ濃度で存意に増殖を抑制し、化合物
２および３は１０”Ｍ濃度においても増殖を抑制し、し
かもその強さは用量依存的であった。

一方既に転摩への治療効果が確認されている１α、２５
−ジヒドロキシビタミンＤ３　［Ｍｅｄ。

Ｊ、０ｓａｋａ　　Ｕｎｉｖ、　−＆ｊ、５１〜５４　
（１９８５）］に関するＭａｃｌａｕｇｈｌｉｎ等［Ｐ
ｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、　　ｆ
Ｌ２Ｊ　５４０９〜５４１２　　（１９８５）　　コ　
により転摩例真皮線維芽細胞は、正常者真皮線維芽細胞
と比較して１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の細
胞増殖抑制作用に対して不応性を有することが確認され
ている。前述した実験からも明らかなように本発明の化
合物１〜３は転摩例真皮線維芽細胞の増殖は抑制するも
のの、正常者真皮線維芽細胞の増殖抑制に対する効果と
比較すると、転摩例真皮線維芽細胞に対する効果は弱い
ものであった。つまり本発明の化合物１〜３も転摩真皮
線維芽細胞に対しては１α、２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ３と同様に不応性を有していると言える。しかしな
がら、本発明の化合物１〜３は転摩例真皮線維芽細胞の
増殖抑制作用は１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
よりも強い。これらの事実および前述した報告から、本
発明の化合物１〜３の転摩への治療効果は、１α、２５
−ジヒドロキシビタミンＤ３と同じ作用に基づくもので
あること、およびその作用は１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３よりも優れていると言える。

製剤例（１）　下記処方の親水軟膏に本発明の化合物Ｏ０５ｍ
ｇを混和し、１ｇ当り本発明の化合物を０゜５μｇ含有
する親水軟膏を得た。

白色ワセリン　　　　　　２５０ｇステアリルアルコール　　２２０ｇプロピレングリコール　　１２０ｇラウリル硫酸ナトリウム　　１５ｇパラオキシ安息香酸エチル　　０．２５ｇパラオキシ安
息香酸プロピル　０．１５ｇ全量　　　　　　１０００
１００Ｏ中鎖脂肪酸のトリグリセライド６０ｇに本発明の
化合物を１．０ｍｇ溶解し、安定化剤としてソルビン酸
を３０ｍｇ加えて常法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル
製造機により１カプセル当り本発明の化合物を１．０ｇ
ｇ含有する軟カプセル剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図〜３図は本発明の化合物１〜３の転摩例真皮線維
芽細胞の増殖におよぼす効果を示したも−ＩＬＪ　　−

Claims

【特許請求の範囲】

（１）２１−ノル−２０−オキサ−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ＿３、２２−オキサ−１α−ヒドロキ
シビタミンＤ＿３、および２２−オキサ−１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ＿３より選ばれるビタミンＤ＿
３誘導体の１種又は２種以上を有効成分として含有する
乾癬治療剤。
（２）外用塗布の形で用いられる特許請求の範囲第１項
記載の乾癬治療剤。