JPH0640904A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
- Publication number
- JPH0640904A JPH0640904A JP3120997A JP12099791A JPH0640904A JP H0640904 A JPH0640904 A JP H0640904A JP 3120997 A JP3120997 A JP 3120997A JP 12099791 A JP12099791 A JP 12099791A JP H0640904 A JPH0640904 A JP H0640904A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- linolenic acid
- zinc
- series
- cancer
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 シリーズ１プロスタグランジン／シリーズ２
プロスタグランジンのバランスを失うことによって引き
起こされる炎症性疾患の治療用組成物を提供する。 【構成】 γ−リノレン酸もしくは生理的に同等の官能
性誘導体および／またはジホモ−γ−リノレン酸もしく
は生理的に同等の官能性誘導体の単独または薬学的に許
容される賦形剤とからなる。 【効果】 潰瘍性腸炎、リューマチ性関節炎および湿疹
等の治療に有効である。
プロスタグランジンのバランスを失うことによって引き
起こされる炎症性疾患の治療用組成物を提供する。 【構成】 γ−リノレン酸もしくは生理的に同等の官能
性誘導体および／またはジホモ−γ−リノレン酸もしく
は生理的に同等の官能性誘導体の単独または薬学的に許
容される賦形剤とからなる。 【効果】 潰瘍性腸炎、リューマチ性関節炎および湿疹
等の治療に有効である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、主として、しかし、それらに限
定されるわけではないが、ヒトの医薬の分野での、いく
つかの病気および疾患の治療およびそれに使用するため
の組成物に関する。近年、医薬において、プロスタグラ
ンジン（ＰＧ）の先駆体を使用することについて、著し
い関心が持たれるようになって来ている。 【０００２】種々の理由から、ＰＧＥ１およびＰＧＥ２
のような天然に存在するプロスタグランジンを患者に投
与することは実際的でない。その結果、リノール酸、γ
−リノレン酸（ＧＬＡ）およびジホモ−γ−リノレン酸
（ＤＧＬＡ）を含めたプロスタグランジン先駆体を使用
することについて、著しい注目が集められている。これ
らの物質の生体内での変換は図１の反応式に示すようで
あると信ぜられている。 【０００３】この経路の大筋についてはよく知られてい
るが、経路の制御、阻害および増強の詳細については、
本発明者は、図１に示すように働らいていると信じてい
る。この経路を、特に癌および炎症の治療に関連して論
議してみる。この論議は、本発明を説明すると信ずるゆ
えに行なうのであって、本発明の有効性の理由であると
信ぜられるこの論議の内容により本発明を限定してしま
うつもりはない。 【０００４】必須脂肪酸類（ＥＦＡｓ）の主要な役割
は、プロスタグランジン類（ＰＧｓ）の先駆体として作
用することであり、ＰＧｓのシリーズ１は、ジホモ−γ
−リノレン酸（ＤＧＬＡ）より形成され、ＰＧｓのシリ
ーズ２は、アラキドン酸（ＡＡ）より形成される。ＤＧ
ＬＡおよびＡＡは食物中に少量に存在するだけで、食物
中の主要なＥＦＡは、リノール酸で、これがまずγ−リ
ノレン酸（ＧＬＡ）に変えられ、ついでＤＧＬＡおよび
ＡＡに変えられる。リノール酸のＧＬＡへの変換は、高
脂肪および高炭水化物の食物、老化および肥満により阻
止される。脂質エステルの形状で体の中に非常に大量に
ＡＡが貯蔵されている。それとは対照的に、ＤＧＬＡは
ほんの少量存在するだけである。 【０００５】癌においては、プロスタグランジンの過度
の生産、異常なカルシウムレベル、代謝の酸化的様式か
ら解糖的様式への変換があることを示す証拠がある。本
発明者は、これらが、部分的には、ＴＸＡ２合成の欠如
に由来するものと信じている。このような欠如は、たと
えば、照射によりひきおこされる。さらに、生体におい
ては、ＴＸＡ２はクロモゾームに結合し、そしてそれに
よりクロモゾームの変異誘発素に対する抵抗性を増加さ
すとも信ぜられている。 【０００６】それで、発癌には、２つの機構、第１にＴ
ＸＡ２レベルの減少および第２には、コントロールされ
ない増殖を導びく変異誘発剤への接触が含まれることが
示唆される。それゆえに、癌についての問題の多くは、
第１に、ＴＸＡ２合成の欠如そして、第２に、シリーズ
２のプロスタグランジンの過剰およびシリーズ１のプロ
スタグランジンおよび必須脂肪酸の欠如に起因すると考
えられる。そこで、本発明は、ひとつの特徴として、γ
−リノレン酸および（または）別の、シリーズ１ＰＧの
生産を増強する物質を投与することにより、シリーズ１
ＰＧの欠如を補なおうとするのである。 【０００７】さらに別の特徴として、なるべくは第１の
特徴とあわせて、ＴＸＡ２の生産を直接的に回復せんと
するのである。さらに、ある種の炎症性の疾患、たとえ
ば、多発性硬化症 (multiple sclero-sis)にみられるマ
イエリンの損傷における、不可欠の要因は、細胞中への
カルシウムの移行でありうることが、最近発見された。
それにより、ミトコンドリヤが損傷され、破壊性のライ
ソゾーム酵素が活性化されるであろう。従って、免疫反
応の調節およびさらに細胞内カルシウムのコントロール
は、種々の炎症性の疾患、たとえば、多発性硬化症、ク
ローン(Crohn) 氏病、および他の後記する疾患の治療に
重大な要因となりうる。 【０００８】本発明者は、コルヒチンが、細胞によるカ
ルシウムの排除を強化することができ、そして細胞内カ
ルシウムをコントロールしうるようにみえる物質である
ことを発見したのである。コルヒチンは、また、シリー
ズ２ＰＧの形成を阻害しそしてシリーズ１ＰＧの形成を
増強しうる。それゆえ、本発明のひとつの特徴として、
ＥＦＡバランスの補正とあわせて、細胞内カルシウムを
コントロールするために、コルヒチンを投与する。コル
ヒチンのＥＦＡ代謝との関係はあとから議論することに
する。 【０００９】上記論議のように癌においては、そして炎
症性疾患においては、アラキドン酸からシリーズ２ＰＧ
ｓの生成が著しく増強される。炎症性疾患においては、
シリーズ２ＰＧｓが疾患の原因となっていると考えられ
る。その理由は、ステロイドおよびアスピリン様薬剤
は、共に部分的に有効であるが、ステロイドはＡＡエス
テルの遊離ＡＡへの変換を阻止し、そして、アスピリン
様薬剤は、遊離ＡＡの、ＰＧ合成における中間体である
エンドパーオキサイドへの変換を阻止するのである。シ
リーズ２ＰＧｓの生成の増加が癌において重要な役割を
演ずるという証拠は少ないが、ある種のヒトの腫瘍はス
テロイドに反応し、そしてある種のヒトの腫瘍の増殖は
アスピリン様薬剤で阻止される。 【００１０】シリーズ２ＰＧｓの過剰生産は、ＰＧ合成
経路の正常なコントロールの消失を意味する。この経路
のコントロールは完全には理解されていないが、２つの
要因が確かめられている。 １．ＰＧＥ１は、ＡＡエステルより遊離ＡＡの形成を阻
害しうる。このことは、ＥＦＡの部分的な欠如が、実際
的には、シリーズ２ＰＧｓの形成の増大を導びくという
矛盾した事実を導びく。この理由は、ＤＧＬＡの貯蔵量
はＡＡの貯蔵量よりずっと少なく、そしてＥＦＡｓの部
分的な欠如は、それゆえに、第１に、ＤＧＬＡの欠如を
導びく。この欠如は、ＰＧＥ１の形成を減少させ、ＡＡ
のＰＧＥ１コントロールが失なわれそして大量に貯蔵さ
れているＡＡよりのシリーズ２ＰＧｓの過剰の生産を許
してしまう。 【００１１】２．ＡＡ代謝の不安定な生成物であるトロ
ンボキサン(thromboxane) Ａ２（ＴＸＡ２）は、ＡＡエ
ステルの遊離ＡＡへの変換、そして、おそらくはさら
に、遊離ＡＡのＰＧ２エンドパーオキサイドへの変換を
阻止するようにフイードバックする。それでＴＸＡ２の
消失もまた、シリーズ２ＰＧｓの過剰生産を導びくので
あろう。それで、ＴＸＡ２およびＰＧＥ１は協力してシ
リーズ２ＰＧｓの形成を調節し、いずれの形成が損なわ
れても、異常を導びくのである。 【００１２】それで、たとえば、炎症性疾患および癌に
おけるＰＧ合成の異常は、ＰＧＥ１および（または）Ｔ
ＸＡ２の形成が適当でないことにより説明されうる。以
上炎症性疾患および癌にＰＧｓが直接に関与していると
いう証拠について簡単に述べてみた。さらに、プロスタ
グランジンは上記した細胞内外へのカルシウムの移動を
調節するように−または調節しえぬように作用ると云う
間接的な証拠もまた存在する。細胞質中のカルシウム濃
度はふつうは非常に低く、そして、細胞質のカルシウム
濃度の１過性の上昇が、細胞分裂および破壊性酵素を含
有するライソゾームの活性化を含めた、多様な細胞内の
現象のひきがねとなることについて、多くの事実による
すぐれた証拠がある。ふつうは、このカルシウムは、こ
の１過性の活性化のあと非常にすみやかに除去され、こ
れら現象は終結する。ＰＧｓおよび類似の物質は、カル
シウムに特異的な作用を有し、そして、本発明者は、Ｔ
ＸＡ２およびＰＧＦ２αが不可欠の重要さを有しうるこ
とを示唆する証拠を得たのである。特に、ＴＸＡ２の合
成を特異的に阻害すると、活性化後に、細胞質よりのカ
ルシウムの排除に要する時間が著しく延長されるのであ
る。さらにＴＸＡ２合成が阻害されると、細胞内へのカ
ルシウムの移行を促進しうるＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２
の形成の増加をもたらす。これに関連して、ＰＧＥ１お
よびＴＸＡ２は相互の効果を強め合うというすぐれた証
拠がある。特に、筋肉において、収縮の程度は、細胞質
中のカルシウム濃度に関連し、筋肉の収縮は、このカル
シウム濃度のひとつの目安となる。ＴＸＡ２合成を阻害
すると、収縮よりの恢復は非常に延長し、このことは、
カルシウムの遅い消失を意味している。さらに、ＴＸＡ
２合成の阻害は、部分的収縮という慢性状態に導びき
得、カルシウムの細胞質中への移行を示唆している。Ｔ
ＸＡ２合成の阻害で増加するＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２
の生産の増加もまた収縮を導びき、細胞質へのカルシウ
ムの移行を示唆する。 【００１３】ＴＸＡ２およびＰＧＥ１合成の減少は、シ
リーズ２ＰＧｓの形成の増加、およびカルシウムの細胞
質への移行を導びくことになる。このカルシウムが細胞
分裂を活性化し、そしてさらには、炎症に大きな役割を
演じうる破壊的酵素を生ずるライソゾームを活性化しう
る。癌はＴＸＡ２を正常に生産しないという多くの証拠
がある。もっとも著しいのはつぎのようである。 （ａ）ＴＸＡ２合成の特異的阻害剤、たとえばイミダゾ
ールは、自然に生ずる癌と類似する生化学的異常を正常
細胞に生じさせうる。 （ｂ）癌の発生を強力に促進する照射およびホルボール
（phorbol)エステルは共に、ＴＸＡ２を形成する酵素を
阻害しうる。 【００１４】癌においてシリーズ１ＰＧの合成が欠如し
ているという証拠は、現在のところそれほど実質的でな
い。しかし、迅速に増殖する癌は、しばしば、宿主に皮
膚疾患をおこすが、これは、シリーズ１ＰＧの欠如によ
るものと類似する。さらに、ラットの乳癌については、
α−ラクトアルブミンの合成がＰＧＥ１により調節され
ているということ、乳房組織が正常な状態から癌状態に
なると、α−ラクトアルブミンの合成が行なわれなくな
るという証拠がある。 【００１５】ＴＸＡ２は、ＤＮＡを変異より保護しうる
ということを示唆する証拠がある。たとえば、ホルボー
ルエステルは、変異それ自体はおこさないが、他の変異
誘発剤の作用を細胞が著しく受けやすくし、または、特
に、変異誘発剤の効果の発現について、細胞をより感受
性とする。変異それ自体がおこっていてさえも、適量の
ＴＸＡ２が存在すると、それが発現されえないことも可
能である。たとえば出生時のラットを変異誘発性照射に
さらしても、ホルボールエステルを投与した場合のみ、
１年後までに癌が発生する。 【００１６】一般的な根拠から、シリーズ２ＰＧｓの過
剰の生産の抑制が、炎症性の疾患および癌の双方におい
て望ましい効果をもたらすと予想する理由がある。現在
用いられうる抑制の従来法は、ステロイドおよびアスピ
リン様薬剤を投与することである。しかし、これらは、
シリーズ２ＰＧｓの過剰生産を抑制するであろうが、シ
リーズ１ＰＧｓおよびＴＸＡ２の欠如がある場合にそれ
をさらに強める。多分このことから、これらが症状を抑
制するとしても、病気の長期間の推移を変えないのがふ
つうである。 【００１７】本発明は、過剰のＰＧ２シリーズの生産を
コントロールして正常に戻すか、またはシリーズ１ＰＧ
ｓおよびＴＸＡ２のいずれかまたは双方の生成を増強す
る、根本的に新規なアプローチを提供するのである。こ
れを実施するための方法はつぎのようである。 シリーズ１ＰＧｓ ＬＡおよびＧＬＡのあいだに代謝の阻止があってもそれ
をバイパスしてしまうＧＬＡまたはＤＧＬＡの適当量を
供給することによりシリーズ１ＰＧｓの先駆体の役立ち
うる供給量を増加させる。ＧＬＡまたはＤＧＬＡは、合
成品または天然に存在するもののいずれでもよい。シリ
ーズ１のＰＧｓは、さらに、ＧＬＡまたはＤＧＬＡとあ
わせて薬剤を投与することにより増強されうる。この効
果を有する薬剤は、あとで具体的に示す。これらのうち
には、ペニシラミン (penicilla-mine) およびレバミゾ
ール（levamisole）があるが、これらは、共に、リュー
マチ性関節炎に抗炎症剤に用いられて来たが、その機構
はまったく知られていない。 ＴＸＡ２ ＰＧ２シリーズエンドパーオキサイドよりＴＸＡ２を生
成させる酵素を特異的に活性化する薬剤を用いてＴＸＡ
２の生成を増強する。これらの薬剤もまたあとから具体
的に示す。これらには、コルヒチン（colchicine）およ
び Vincaアルカロイドのような類似の化合物がある。 【００１８】これらの化合物は、高投与量では、ＴＸＡ
２生成の阻害という逆の効果を有しうるので、現在癌の
治療に用いられているよりもはるかに少量を使用する。
コルヒチンおよび Vincaアルカロイドは、２つの方式の
うちのひとつで癌に作用するという、見掛け上矛盾した
状況を示す。本発明によれば、低い投与量では、他のシ
リーズ２ＰＧｓの形成を阻害しそしてカルシウムの調節
を恢復する。それゆえに、それらは癌細胞を正常に戻す
傾向を示す。しかし、高い投与量では、既知の治療にお
けるように、酵素に対する毒性があるように見える。そ
の結果、残存しているＴＸＡ２合成能を喪失させ、ＰＧ
Ｆ２αおよび他のシリーズ２ＰＧｓの生成を増強し、カ
ルシウムの移行を増加させ毒性のあるレベルとすること
により細胞を死滅させる。しかし、この効果は、癌細胞
に対して有用である程には選択的でない。 【００１９】注目されうることとして、照射もまた矛盾
した効果を有するようで、これも、本発明の基礎にある
概念で説明される。致死量より低い照射で正常細胞を処
理するとＴＸＡ２合成が不活性化され、癌にみられる異
常さに導びく。ＴＸＡ２合相がすでに欠落している細胞
を照射すると、それらの細胞をカルシウムで大過剰にす
ることにより細胞を殺す。それで、この効果は、癌細胞
に対し選択的となる。 【００２０】癌および炎症性疾患の治療における効果の
直接的証拠は、この明細書のあとの方に示す。つぎに、
γ−リノレン酸および類似の物質が、従来、医薬にどの
ように用いられたかを説明し、つぎに、本発明を詳細に
記載する。 従来法 この一般的分野における従来法は、つぎの特許および文
献に包含されている。 【００２１】(ｉ) John Williams のアメリカ合衆国特
許No.3993775 (1976年11月23日特許) および4058594(19
77年11月15日公告) 。これは器官または組織の移植を受
けたかまたは多発性硬化症の患者に免疫抑制効果を与え
る方法を提供する。ここで、γ−リノレン酸またはジホ
モ−γ−リノレン酸またはそれらの官能性誘導体の５mg
から３ｇを毎日投与することを包含する。 【００２２】(ii) Calmic社の1967年９月６日公告の英
国特許No.1082625。これは、血管系の病気におけるγ−
リノレン酸の効果を示している。 (iii) Mc Corack, NeilおよびSimの論文 (The Lancet,
308頁、９月３日、1977年) 。これは、リューマチ性関
節炎へのリノール酸およびγ−リノレン酸をトリグリセ
ライドとして含有する油の使用についての予備的な仕事
を記載している。 【００２３】(iv) SimおよびMc Crawの論文 (Thrombosi
s Research, 10巻、385-397頁、1977年) 。これは、ヒ
トまたはヒト以外の哺乳動物における血小板に対して
の、インビトロ−およびインビボーのγ−リノレン酸お
よびジホモ−γ−リノレン酸のメチルエステルの活性を
記載している。 (ｖ) ZurierおよびQuagliata の論文 (Nature 234：30
4、1971)。これは、ラットにおけるアジュバンド関節炎
に対するＰＧＥ１の阻害効果を記載している。 【００２４】(vi) Zurier, Sayadoff, TorreyおよびRot
hfield の論文 (Arthritis Rheum20：723、1977)。これ
はヒトの内科的因性、紅斑性狼瘡 (Lupus erythematosu
s)に類似する、マウスの自然に発生する炎症性の病気に
対するＰＧＥ１の阻害効果を記載している。 本発明 上記の一般的論議、上記引用の従来法および本発明者に
よる1979年１月19日付アメリカ合衆国特許願 No.4924を
参照にして、場合により、リノール酸、そして望むなら
ば、他の脂肪酸と組合わせて、γ−リノレン酸および
(または) ジホモ−γ−リノレン酸を用いることを、本
発明は特徴としており、これらの酸は、望むならば、生
理的に同様な官能性誘導体と用いうる。これはつぎのよ
うに記述することができる。 Ａ. (a) ＴＸＡ２の生理的合成を増強する物質、または
(b)そのような物質と１−シリーズＰＧｓの生理的合成
を選択的に増強する物質との両方と組合わせて、γ−リ
ノレン酸または上記のような他の物質を、薬剤として許
容されうるビヒクル中に含有する医薬剤組成物。 【００２５】１−シリーズＰＧの増強を与えると信ぜら
れる亜鉛および (またはβ−ラクタム抗生物質と組合わ
せてγ−リノレン酸等を含有する組成物は、特に、上記
アメリカ合衆国特許願の主題である。 Ｂ. (a) コルヒチン、ビンブラスチン (vinblastine)、
ビンクリスチン(vincri-stine)、グリゼオフルビン (gr
iseofulvin) および他の Vincaアルカロイド、アマタジ
ン (amatadine)、メラトニン (melatonine)(松果性ホル
モン) またはインターフェロン、そして場合により (b)
亜鉛、β−ラクタム抗生物質、ペニシラミン、フェンホ
ルミン (phenformin) またはレバミゾールと組合わせて
γ−リノレン酸または上記の他の物質を許容されうる薬
剤用ビヒクル中に含有する薬剤組成物。 【００２６】特に、癌の治療のための組成物は、 (a)望
むならば生理的に同様な官能性誘導体として用いうるも
のとして、望むならばリノール酸と組合わせて、γ−リ
ノレン酸および (または) ジホモ−γ−リノレン酸と；
(b)亜鉛、ペニシリンおよびペニシラミンより成立つ群
より選択した物質の有効量と； (c)コルヒチン、ビンブ
ラスチン、ビンクリスチン、グリゼオフルビン、インタ
ーフェロンおよびアマンタジンより成立つ群より選択し
た物質の有効量を使用しうる。 【００２７】治療されうる炎症性疾患には、多発性硬化
症、内因性の紅斑性狼瘡、クローン(Crohn)氏病、潰瘍
性腸炎、腎臓の炎症たとえば糸毬体腎炎、ネフローゼ症
候群、神経および筋肉系の炎症性および変質性の疾患、
たとえば筋ジストロフィー、フリードラ化 (Friedreic
h) 運動失調症および末端神経の変質を伴なう類似の病
状、自己免疫性の疾患、および他のコラーゲン病、リュ
ーマチ性関節炎、他の炎症性の関節疾患、炎症性の皮膚
疾患、家族性地中海熱 (Familial MediterraneanFever)
またはベーチェット症候群 (Behcet's Syndrome)のよ
うな再発性の炎症を特徴とする不全が含まれる。 【００２８】上記した活性物質を含有する組成物が望ま
しくないならば、上記の物質を、別々に、または、１部
はあわせ、そして１部は別々に投与するように、適当な
相対的割合に含有するパックも製造しうる。このような
パックも本発明の範囲内にある。本発明は主として薬剤
組成物として主に記載するが、γ−リノレン酸および他
の酸は食品添加物の性質を有するので、食物用のマーガ
リンまたは他の食品中に添加しうる。かかる食品は、お
そらくは他の活性物質を含有し、そして本明細書では、
一般的に、食品または薬剤組成物として記載するので本
発明の範囲内にあり、従って、特許請求の範囲では薬剤
組成物の中に含まれる。 【００２９】動物における治療の必要な疾患状態につい
ても、ヒトの医薬としての本発明の記載が適用でき、そ
れで獣医の分野でも、本発明は適用されうる。亜鉛およ
びβ−ラクタム抗生物質の量は、これらの物質について
の後述する一般的論議において示すことにする。亜鉛お
よびラクタムに代わる物質であるペニシラミン、フェン
ホルミンおよびレバミゾールの量はつぎのようである。 【００３０】 ペニシラミン 50mgから10ｇ／日 フェンホルミン 10mgから５ｇ／日 レバミゾール 10mgから２ｇ／日 本発明においては、コルヒチンの適当な投与量は、炎症
性疾患については、0.３から1.５、たとえば0.６から2.
４mgのコルヒチン／日とする。他の物質をコルヒチンと
あわせて、炎症性疾患に用いる場合も、上記に示した量
でありうる。 【００３１】癌については、コルヒチン、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、グリゼオフルビン、インターフェ
ロンまたはアマンタジンの量は、つぎのようにするのが
便宜でありうる。 コルヒチン 0.５から10mg／日 アマンタジン 100から1000mg／日 グリゼオフルビン 0.５から５ｇ／日 ビンブラスチン 0.５から５mg／kg／週 (平均体重70kg) ビンクリスチン 0.１から1.0mg／kg／週(平均体重70kg) インターフェロン (注射投与) １×105 から１×108 単位／日 メラトニン 10mgから５ｇ／日 γ−リノレン酸および他の酸の量については、つぎのよ
うである。 【００３２】成人 (体重75kgとする) に対し、癌および
炎症性疾患の場合共に、有利な１日の投与量は、0.05ま
たは0.１から１、２、５または必要に応じて10ｇに至る
γ−リノレン酸量とするか、リノレン酸の生理的に同様
の官能性誘導体の場合も、リノレン酸として、それに相
当する量とする。量は、特に、１日、0.１から1.０ｇで
ありうる。この投与量は、下記に論議するOenothera 油
では、約２から20ｇの１日量に相当する。γ−リノレン
酸に代えるかまたはそれに加えて、ジホモ−γ−リノレ
ン酸またはそれの生理的に同様の官能性誘導体も用いう
るが、その量も、γ−リノレン酸とモルで相当する量と
する。この投与量は、たとえば、１度で投与してもよい
し、便宜ならば、２、３または４回に分けて与えうる。 【００３３】本発明によれば、成人 (75kg体重) の癌治
療において、特に適当な１日の投与量は、0.15から1.５
ｇのγ−リノレン酸または当量の官能性誘導体とする。
また、本発明によれば、成人 (75kg体重) の炎症性疾患
の特に適当な１日の投与量は0.１から1.０ｇのγ−リノ
レン酸またはそれの官能性誘導体の当量とする。 【００３４】γ−リノレン酸および他の酸の形態および
材料について示す。γ−リノレン酸およびジホモ−γ−
リノレン酸の本発明に準じ、上記したすべての目的に使
用する場合の、便宜な、生理的に同じ官能性誘導体に
は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル (たとえばメチルおよびエチ
ル) エステルおよびグリセライドがある。望むならば、
天然または合成γ−リノレン酸 (またはそれの生理的官
能性誘導体) および (または) ジホモ−γ−リノレン酸
(またはそれの生理的官能性誘導体) そのものを、許容
されうる薬剤用ビヒクルとあわせて、本発明に使用する
ための薬剤用組成物を製造しうる。さしあたり、高いγ
−リノレン酸含量の、入手しうる油の形となっているγ
−リノレン酸を組成物中に添加するのが便宜である。 【００３５】現在、高いγ−リノレン酸含量であること
の知られている天然の油原料は少ないし、著量のジホモ
−γ−リノレン酸の著量を含有する天然原料はまったく
知られていない。現在入手しうる油のひとつの原料は、
Oenothera biennis L。およびOenothera lamarckianaの
ような待宵草属植物 (Evening Primrose) の種子であ
る。それよりの抽出油は、グリセライドの形として、全
脂肪酸含量を基準として、約８％のγ−リノレン酸およ
び約72％のリノール酸を、他のグリセライドとあわせて
含有している。γ−リノレン酸の他の原料には、Borago
officinalisのようなルリジサ (Borage) 種の種子であ
る。エーカー当りの収量は現在のところ低いが、Oenoth
era 油より、より豊富なγ−リノレン酸源となる。発酵
により培養されうるかびについての最近の研究は、かび
が油原料となることを約束している。 【００３６】上記の種子の抽出物はそのまま用いてもよ
いし、または、望むならば、たとえば、分別して、γ−
リノレン酸およびリノール酸のトリグリセライドを主要
な脂肪酸成分として含有する油状組成物となしうる。γ
−リノレン酸を、望むならば、大量の割合で含有するよ
うになしうる。種子抽出油は、その中に含まれているジ
ホモ−γ−リノレン酸またはそれの生理学的官能性誘導
体に対して安定化効果を有すると思われる。 【００３７】亜鉛の使用について述べると、理論により
限定されるわけではないが、亜鉛は、シリーズ１ＰＧの
生合成を促進し、そして具体的には、ジホモ−γ−リノ
レン酸のエステル化されて貯蔵されている分の移動化を
促進する点で特異的である。このことは、γ−リノレン
酸および (または) ジホモ−γ−リノレン酸とあわせて
亜鉛を用いることを可能とする。このＰＧ１を増強する
効果に対抗する傾向のあるアラキドン酸または他の物質
のいずれの存在も、当然避けるべきである。 【００３８】本発明によれば、成人 (体重75kg) につい
ての亜鉛の適当な１日の投与量は、γ−リノレン酸、ま
たは他の酸、または生理学的に同等のものの量が前記論
議のようであるとして、2.５から８00mg、なるべくは10
から２00mgそして有利には10から80mgである。10から80
mgの亜鉛は、成人体重kgについて約0.125 から1.０mgと
なる。亜鉛との協力効果に鑑みて、γ−リノレン酸また
は他の酸または生理学的に同等のものの有利な量は、亜
鉛が存在しない時より少量、有利には、１日量0.１から
1.０ｇとする。前記のように、この投与量は、１回投与
してもよいし、２、３または４回に分けて投与してもよ
い。 【００３９】亜鉛およびγ−リノレン酸または他の酸ま
たは誘導体は、ひとつの調製物中に加えてあわせて投与
するのが便宜であるが、別々に投与してもよい。亜鉛
は、インビボーで容易に接取されうる形態として投与す
べきである。このことは通常では、無機または有機酸の
亜鉛塩を用いることを示し、塩は、与えられた投与量で
生理的に許容されうる。より高い投与量では支障のある
亜鉛塩も、上記の投与量でこの目的には十分であろう。
有用な塩には、硫酸亜鉛およびグルコン酸亜鉛、そして
特に、亜鉛のオレイン酸塩、γ−リノレン酸塩およびジ
ホモ−γ−リノレン酸塩がある。酸化亜鉛もまた使用し
うる。キレート状とした亜鉛を投与することも可能であ
る。いずれにしても、亜鉛の有利の量は、上記のようで
ある。なお、量は、亜鉛金属とした計算した量である。
オレイン酸亜鉛は、Monatschrift 42 287 (1921) に記
載の方法で製造しうる。類似の方法を、もしも望むなら
ば、たとえばγ−リノレン酸亜鉛の製造に適用すること
ができる。 【００４０】亜鉛の使用についての実験的研究について
述べる。１群の実験において、試験調製物は、たとえ
ば、Canadian J. Physiol Pharmacol 54：357 、1976に
記載されているように、雄ラットより摘出した上方腸間
膜動脈床である。灌流速度は、３から４ml／分の一定値
とし、圧力は25から30mmHgとする。 nM でNa 150、K 4.
３、Mg1.０、Ca 2.5、リン酸塩 1.7、重炭酸塩25および
グルコース11.1を含有するクレブス (Krebs)重炭酸塩緩
衝液を用いる。 【００４１】試験に先立って、重酒石酸塩の形のノルエ
ピネフリンを10ngを間けつ的に与えて、基礎血管収縮効
果を、灌流圧の約１分間における１過性の上昇幅として
測定しておく。塩化物とした亜鉛を、段階的な濃度とし
て灌流緩衝液に添加する。それぞれ15分後にノルエピネ
フリンに対する反応を測定した。 【００４２】つぎの結果を得た。亜鉛濃度 (μg/ml) 反応、基礎レベルに対する％ 0.１ １１２ 0.２ １１８ 0.４ １３０ 0.８ １３８ ＰＧ合成に対しての阻止効果の知れているインドメタシ
ン (indomethacin) の50μg ／mlをみかけ上正常の血管
反応性を与えるはずの10ng／mlのＰＧＦ２とあわせて用
いた場合、亜鉛は、ノルエピネフリンに対する反応にな
んらの効果も示さなかった。 【００４３】ジホモ−γ−リノレン酸およびＰＧＥ１を
用いる類似の試験では、それぞれ50ng／mlの酸の存在
で、基礎反応に対して最大 130％に、2.８×10-11Ｍの
ＰＧで基礎反応に対し最大 150％に上昇した。この結果
は、亜鉛が、ジホモ−γ−リノレン酸およびＰＧＥ１と
類似の反応を与えることを示す。さらにこの反応は、Ｐ
Ｇ合成を阻止し、そしてＰＧＥ２を供給した時にはおこ
らない。それで、γ−リノレン酸 (そして同様に有効な
ジホモ−γ−リノレン酸) 処理でもたらされた状態は、
亜鉛の添加により、シリーズ１ＰＧ合成の方向に増強さ
れているようである。 同じ調製物を用いる類似の実験
は、フェンホルミン、レバミゾール、ペニシリンおよび
ペニシラミンが、ＰＧＥ１合成の増強に一致する作用を
示すことを示す。 【００４４】亜鉛を他の物質とあわせて用いる場合につ
いて述べる。上記のように、ラットの灌流腸間膜動脈床
において、亜鉛は、ＤＧＬＡよりのＰＧＥ１の生成を増
加さすようである。灌流液中にコルヒチン (１00ng／m
l) またはメラトニン (10ng／ml) が存在すると、ＰＧ
Ｅ１に対する亜鉛の効果を10から１00倍増加させる。こ
の効果は、１年のシーズンで異なり、夏期において冬期
より大きい。これは恐らくは、松果腺よりのメラトニン
の生成が、冬よりも夏において低いゆえであろう。それ
で、メラトニンを追加することの効果は、夏において、
容易に見出だされる。コルヒチンおよびメラトニンは、
細胞内の同じ部位に作用するようである。そして、これ
らの効果が全体として、ＰＧＥ１の生成を増加させるよ
うである。この効果は、少なくとも部分的には、コルヒ
チンおよびメラトニンのトロンボキサン (thromboxane)
Ａ２に対する効果により媒介されると信じられる。前記
の、コルヒチンに代わる物質も、同様な効果を有すると
期待される。 【００４５】β−ラクタム抗生物質の使用について述べ
る。本発明に準じて使用されうるβ−ラクタム抗生物質
は、既知のものとするのが便宜で、半合成のものを含め
たペニシリンおよびセファロスポリンがあり、たとえ
ば、ペニシリンＧ、ペニシリンＮ、ペニシリンＶ、セフ
ァレキシン(cephalexin)、セファロチン(cephalothi
n)、アンピシリン (ampicillin) 、アモキシシリン (am
oxycillin)、クロキサシリン (cloxacillin)およびセフ
ァログリシン (cephaloglycin)がある。これらのものの
いずれも、無毒の生理的には同じ官能性誘導体、たとえ
ば、アルカリ金属塩、つまり、ナトリウムおよびカリウ
ム塩、有機塩基との塩として用いうる。本明細書中で、
これらの抗生物質のことを述べる時、そのような誘導体
も含めているとする。 【００４６】適当な１日の投与量は、平均体重の患者に
ついて、１日量0.５から10.0ｇとする。この１日の投与
量は、亜鉛の場合と同様に、分割投与しうる。長期間の
治療においては、ペニシリン類の使用が、副作用が比較
的に少ないことが知られているので特に望ましい。つま
り、ペニシリンは、リューマチ性心臓病においてストレ
プトコッカス感染を防ぐのに長年用いられているが長期
間投与による毒性は示されていない。 【００４７】もちろん、選択した薬剤に対し、患者がア
レルギー性ではないことに留意すべきである。ある種の
疾患においてこれらの抗生物質が効果を示す理由は、そ
れらが、ジホモ−γ−リノレン酸のエステルとして貯留
されている分の利用を増強するゆえであると信じられ
る。理由がいずれであれ、そして、理論より限定される
つもりはないが、亜鉛および抗生物質は、γ−リノレン
酸または他の酸および誘導体と共に使用する時に、本明
細書に論議のあらゆる状態の治療に、同じ方向の効果を
示すようである。 【００４８】特に、上記のラット腸間膜床システムにお
いて試験する場合、ペニシリンＶおよびペニシリンＧ
は、種類および程度において亜鉛と類似する反応を与
え、このことは、本発明に準じて治療されるあらゆる状
態において、β−ラクタム抗生物質が、亜鉛と同様な作
用の仕方をするという、本発明者の考え方を支持してい
る。コルヒチンは、亜鉛の効果を増強するのと同様に、
抗生物質の効果を増強すると期待されうる。 【００４９】薬剤処方物について説明する。本発明に準
ずる組成物は、たとえば英国特許明細書No.1082624に詳
細に論議されそしてそれぞれ具体的な調製物についてよ
く知られているように、適当な薬剤ビヒクル中に含まれ
る、経口、直腸、注射、または局所投与に適当な形態と
するのが便宜である。たとえば、錠剤、カプセル、飲用
の液体または粉末状調製物、局所施用のためのクリー
ム、ローション、または坐薬に調製しうる。水解 Oenot
hera油の注射しうる溶液は、遊離酸を可溶とするための
アルブミンを用いて調製しうる。 【００５０】調製物には、保存剤を添加するのが有利で
ある。約0.１重量％の濃度のα−トコフェロールを用い
るのが、この目的に適当なことが分った。もちろん、い
ずれの投与単位においても、存在する活性成分の絶対量
は、用いるべき投与の割合および方式に適当である量を
超えるべきでないが、他方、少ない回数の投与により望
む投与の割合を達成するのに適当な量とするのが望まし
い。投与の割合は、さらに、望む正確な薬効に応じて変
化することになる。 【００５１】次に示すのは、本発明に準ずる治療に有用
な薬剤組成物の例である。 例Oenothera biennis L 。種子よりの抽出油の場合によ
り、メチルジホモ−γ−リノレネートおよび (または)
硫酸亜鉛および (または) ペニシリンおよび (または)
本明細書に記載の他の活性物質のいずれかをあわせた、
単位投与量を含有する薬剤組成物を、既知の方法で製造
された軟質ゲラチンカプセル中に天然油を封入すること
により調製する。 【００５２】種子より油を抽出するには、冷却加圧、種
子を部分的に蒸煮したあとのスクリュー加圧または溶媒
抽出といった従来法を用いる。この油の代表的な試料
は、メチルエステルの形の油の97.0％を含有し、相対的
な割合はつぎのようである。 パルミテート 61.5 ステアレート 1.6 オレエート 10.15 リノレネート 72.6 γ−リノレネート 8.9 保存剤としてのα−トコフェロールは、0.１％濃度に油
に加える。 【００５３】0.５ｇの抽出油が約０.045ｇのγ−リノレ
ン酸を含有する、上記のように調製した抽出油を用いつ
ぎに示すように活性成分を含有するゲラチンカプセル
を、従来法により調製する。 例１ 抽出油 0.5 ｇ 硫酸亜鉛 10 mg 前記したような癌および炎症性疾患の治療において、１
日に、カプセル２個宛３回投与する。γ−リノレン酸の
１日の投与量は、約0.27ｇとなる。 例２ 抽出油 0.5 ｇ ジホモ−γ−リノレン酸メチル 10 mg 硫酸亜鉛 20 mg 前記の癌または炎症性の疾患の治療において、１日に、
カプセル２個宛３回投与する。 【００５４】例３ 抽出油 0.5 ｇ ペニシリンＶ 0.25ｇ 前記の癌および炎症性疾患において、１日に、カプセル
２個宛３度投与する。ペニシリンに代えて、レバミゾー
ル25mg、ペニシラミン１00mgまたはフェンホルミン25mg
が用いられる。 例４ 抽出油 0.5 ｇ ペニシリンＶ 0.25ｇ 硫酸亜鉛 10 mg 前記のような癌または炎症性疾患において、１日に、カ
プセル２個宛３度投与する。ペニシリンに代えて、レバ
ミゾール25mg、ペニシラミン１00mg、フェンホルミン25
mgが用いられる。 【００５５】例５ 抽出油 0.5 ｇ メチルジホモ−γ−リノレネート 10 mg ペニシリンＶ 0.25ｇ 硫酸亜鉛 10 mg 前記の癌または炎症性疾患において、１日に、カプセル
２個宛３回投与する。 例６ 抽出油 0.5 ｇ 塩化亜鉛 10 mg 前記の癌または炎症性疾患の治療に、１日に、カプセル
２個宛２度投与する。 【００５６】例７ 抽出油 0.5 ｇ コルヒチン 0.15mg 前記の癌または多発性硬化症および他の炎症性疾患の治
療において、１日に、カプセル１個宛４度投与しうる。 例８ 抽出油 0.5 ｇ メチルジホモ−γ−リノレネート 10 mg コルヒチン 0.3 mg 前記の癌または多発性硬化症および他の炎症性疾患の治
療において、１日に、１カプセル宛４度投与しうる。 【００５７】例９ 抽出油 0.5 ｇ コルヒチン 0.25mg ペニシリンＶ 0.25mg 前記の癌または多発性硬化症および他の炎症性疾患の患
者の治療において、１日に、１個または２個宛のカプセ
ルを４回投与しうる。 例10 抽出油 0.5 ｇ コルヒチン 0.25mg オレイン酸亜鉛 20 mg 前記の癌または多発性硬化症および他の炎症性の疾患の
治療に、１日に、１個または２個宛のカプセルを４回投
与しうる。 【００５８】例11 抽出油 0.5 ｇ フェンホルミン 25 mg アマンタジン 100 mg 前記のような、癌または多発性硬化症および他の炎症性
疾患の治療において、１日に、カプセル１個または２個
宛を４回投与しうる。 例12 抽出油 0.5 ｇ コルヒチン 0.25mg レバミゾール 25 mg 前記のような、癌または多発性硬化症および他の炎症性
疾患の治療において、１日に、カプセル１個または２個
宛４回投与しうる。 【００５９】例13 抽出油 0.5 ｇ コルヒチン 0.25mg ペニシラミン 100 mg 前記のような、癌または多発性硬化症および他の炎症性
疾患の治療において、１日に、カプセル１個または２個
宛４回投与しうる。 例14 抽出油 0.5 ｇ グリゼオフルビン 0.5 mg 前記のような、癌または多発性硬化症および他の炎症性
疾患の治療において、１日に、カプセル１個宛４回投与
しうる。 【００６０】例15 70mg／週のビンブラスチンとあわせて、抽出油カプセル
または抽出油プラス亜鉛カプセルを、例１のように投与
しうる。 例16 70mg／週のビンクリスチンとあわせて、抽出油カプセル
または抽出油プラス亜鉛カプセルを、例１のように投与
しうる。 例17 0.５ｇ／日のメラトニンとあわせて、抽出油カプセルま
たは抽出油プラス亜鉛カプセルを、例１のように投与し
うる。 例18 １×106 単位／日のインターフェロンとあわせて、抽出
油カプセルまたは抽出油プラス亜鉛カプセルを例１のよ
うに投与しうる。 【００６１】炎症性疾患についての効果の例をさらに示
す。動物における炎症性疾患において、ＰＧＥ１は状態
をよく改良しうる (従来法 (ｖ) および (vi))。それで
ＰＧＥ１の内在的生成を増強する薬剤は類似の効果を有
すると期待される。まさに、ペニシラミンおよびレバミ
ゾールがリューマチ性関節炎に効くのは、このゆえとさ
れうるのであって、このことは、本発明者が初めて示唆
したことなのである。
定されるわけではないが、ヒトの医薬の分野での、いく
つかの病気および疾患の治療およびそれに使用するため
の組成物に関する。近年、医薬において、プロスタグラ
ンジン（ＰＧ）の先駆体を使用することについて、著し
い関心が持たれるようになって来ている。 【０００２】種々の理由から、ＰＧＥ１およびＰＧＥ２
のような天然に存在するプロスタグランジンを患者に投
与することは実際的でない。その結果、リノール酸、γ
−リノレン酸（ＧＬＡ）およびジホモ−γ−リノレン酸
（ＤＧＬＡ）を含めたプロスタグランジン先駆体を使用
することについて、著しい注目が集められている。これ
らの物質の生体内での変換は図１の反応式に示すようで
あると信ぜられている。 【０００３】この経路の大筋についてはよく知られてい
るが、経路の制御、阻害および増強の詳細については、
本発明者は、図１に示すように働らいていると信じてい
る。この経路を、特に癌および炎症の治療に関連して論
議してみる。この論議は、本発明を説明すると信ずるゆ
えに行なうのであって、本発明の有効性の理由であると
信ぜられるこの論議の内容により本発明を限定してしま
うつもりはない。 【０００４】必須脂肪酸類（ＥＦＡｓ）の主要な役割
は、プロスタグランジン類（ＰＧｓ）の先駆体として作
用することであり、ＰＧｓのシリーズ１は、ジホモ−γ
−リノレン酸（ＤＧＬＡ）より形成され、ＰＧｓのシリ
ーズ２は、アラキドン酸（ＡＡ）より形成される。ＤＧ
ＬＡおよびＡＡは食物中に少量に存在するだけで、食物
中の主要なＥＦＡは、リノール酸で、これがまずγ−リ
ノレン酸（ＧＬＡ）に変えられ、ついでＤＧＬＡおよび
ＡＡに変えられる。リノール酸のＧＬＡへの変換は、高
脂肪および高炭水化物の食物、老化および肥満により阻
止される。脂質エステルの形状で体の中に非常に大量に
ＡＡが貯蔵されている。それとは対照的に、ＤＧＬＡは
ほんの少量存在するだけである。 【０００５】癌においては、プロスタグランジンの過度
の生産、異常なカルシウムレベル、代謝の酸化的様式か
ら解糖的様式への変換があることを示す証拠がある。本
発明者は、これらが、部分的には、ＴＸＡ２合成の欠如
に由来するものと信じている。このような欠如は、たと
えば、照射によりひきおこされる。さらに、生体におい
ては、ＴＸＡ２はクロモゾームに結合し、そしてそれに
よりクロモゾームの変異誘発素に対する抵抗性を増加さ
すとも信ぜられている。 【０００６】それで、発癌には、２つの機構、第１にＴ
ＸＡ２レベルの減少および第２には、コントロールされ
ない増殖を導びく変異誘発剤への接触が含まれることが
示唆される。それゆえに、癌についての問題の多くは、
第１に、ＴＸＡ２合成の欠如そして、第２に、シリーズ
２のプロスタグランジンの過剰およびシリーズ１のプロ
スタグランジンおよび必須脂肪酸の欠如に起因すると考
えられる。そこで、本発明は、ひとつの特徴として、γ
−リノレン酸および（または）別の、シリーズ１ＰＧの
生産を増強する物質を投与することにより、シリーズ１
ＰＧの欠如を補なおうとするのである。 【０００７】さらに別の特徴として、なるべくは第１の
特徴とあわせて、ＴＸＡ２の生産を直接的に回復せんと
するのである。さらに、ある種の炎症性の疾患、たとえ
ば、多発性硬化症 (multiple sclero-sis)にみられるマ
イエリンの損傷における、不可欠の要因は、細胞中への
カルシウムの移行でありうることが、最近発見された。
それにより、ミトコンドリヤが損傷され、破壊性のライ
ソゾーム酵素が活性化されるであろう。従って、免疫反
応の調節およびさらに細胞内カルシウムのコントロール
は、種々の炎症性の疾患、たとえば、多発性硬化症、ク
ローン(Crohn) 氏病、および他の後記する疾患の治療に
重大な要因となりうる。 【０００８】本発明者は、コルヒチンが、細胞によるカ
ルシウムの排除を強化することができ、そして細胞内カ
ルシウムをコントロールしうるようにみえる物質である
ことを発見したのである。コルヒチンは、また、シリー
ズ２ＰＧの形成を阻害しそしてシリーズ１ＰＧの形成を
増強しうる。それゆえ、本発明のひとつの特徴として、
ＥＦＡバランスの補正とあわせて、細胞内カルシウムを
コントロールするために、コルヒチンを投与する。コル
ヒチンのＥＦＡ代謝との関係はあとから議論することに
する。 【０００９】上記論議のように癌においては、そして炎
症性疾患においては、アラキドン酸からシリーズ２ＰＧ
ｓの生成が著しく増強される。炎症性疾患においては、
シリーズ２ＰＧｓが疾患の原因となっていると考えられ
る。その理由は、ステロイドおよびアスピリン様薬剤
は、共に部分的に有効であるが、ステロイドはＡＡエス
テルの遊離ＡＡへの変換を阻止し、そして、アスピリン
様薬剤は、遊離ＡＡの、ＰＧ合成における中間体である
エンドパーオキサイドへの変換を阻止するのである。シ
リーズ２ＰＧｓの生成の増加が癌において重要な役割を
演ずるという証拠は少ないが、ある種のヒトの腫瘍はス
テロイドに反応し、そしてある種のヒトの腫瘍の増殖は
アスピリン様薬剤で阻止される。 【００１０】シリーズ２ＰＧｓの過剰生産は、ＰＧ合成
経路の正常なコントロールの消失を意味する。この経路
のコントロールは完全には理解されていないが、２つの
要因が確かめられている。 １．ＰＧＥ１は、ＡＡエステルより遊離ＡＡの形成を阻
害しうる。このことは、ＥＦＡの部分的な欠如が、実際
的には、シリーズ２ＰＧｓの形成の増大を導びくという
矛盾した事実を導びく。この理由は、ＤＧＬＡの貯蔵量
はＡＡの貯蔵量よりずっと少なく、そしてＥＦＡｓの部
分的な欠如は、それゆえに、第１に、ＤＧＬＡの欠如を
導びく。この欠如は、ＰＧＥ１の形成を減少させ、ＡＡ
のＰＧＥ１コントロールが失なわれそして大量に貯蔵さ
れているＡＡよりのシリーズ２ＰＧｓの過剰の生産を許
してしまう。 【００１１】２．ＡＡ代謝の不安定な生成物であるトロ
ンボキサン(thromboxane) Ａ２（ＴＸＡ２）は、ＡＡエ
ステルの遊離ＡＡへの変換、そして、おそらくはさら
に、遊離ＡＡのＰＧ２エンドパーオキサイドへの変換を
阻止するようにフイードバックする。それでＴＸＡ２の
消失もまた、シリーズ２ＰＧｓの過剰生産を導びくので
あろう。それで、ＴＸＡ２およびＰＧＥ１は協力してシ
リーズ２ＰＧｓの形成を調節し、いずれの形成が損なわ
れても、異常を導びくのである。 【００１２】それで、たとえば、炎症性疾患および癌に
おけるＰＧ合成の異常は、ＰＧＥ１および（または）Ｔ
ＸＡ２の形成が適当でないことにより説明されうる。以
上炎症性疾患および癌にＰＧｓが直接に関与していると
いう証拠について簡単に述べてみた。さらに、プロスタ
グランジンは上記した細胞内外へのカルシウムの移動を
調節するように−または調節しえぬように作用ると云う
間接的な証拠もまた存在する。細胞質中のカルシウム濃
度はふつうは非常に低く、そして、細胞質のカルシウム
濃度の１過性の上昇が、細胞分裂および破壊性酵素を含
有するライソゾームの活性化を含めた、多様な細胞内の
現象のひきがねとなることについて、多くの事実による
すぐれた証拠がある。ふつうは、このカルシウムは、こ
の１過性の活性化のあと非常にすみやかに除去され、こ
れら現象は終結する。ＰＧｓおよび類似の物質は、カル
シウムに特異的な作用を有し、そして、本発明者は、Ｔ
ＸＡ２およびＰＧＦ２αが不可欠の重要さを有しうるこ
とを示唆する証拠を得たのである。特に、ＴＸＡ２の合
成を特異的に阻害すると、活性化後に、細胞質よりのカ
ルシウムの排除に要する時間が著しく延長されるのであ
る。さらにＴＸＡ２合成が阻害されると、細胞内へのカ
ルシウムの移行を促進しうるＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２
の形成の増加をもたらす。これに関連して、ＰＧＥ１お
よびＴＸＡ２は相互の効果を強め合うというすぐれた証
拠がある。特に、筋肉において、収縮の程度は、細胞質
中のカルシウム濃度に関連し、筋肉の収縮は、このカル
シウム濃度のひとつの目安となる。ＴＸＡ２合成を阻害
すると、収縮よりの恢復は非常に延長し、このことは、
カルシウムの遅い消失を意味している。さらに、ＴＸＡ
２合成の阻害は、部分的収縮という慢性状態に導びき
得、カルシウムの細胞質中への移行を示唆している。Ｔ
ＸＡ２合成の阻害で増加するＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２
の生産の増加もまた収縮を導びき、細胞質へのカルシウ
ムの移行を示唆する。 【００１３】ＴＸＡ２およびＰＧＥ１合成の減少は、シ
リーズ２ＰＧｓの形成の増加、およびカルシウムの細胞
質への移行を導びくことになる。このカルシウムが細胞
分裂を活性化し、そしてさらには、炎症に大きな役割を
演じうる破壊的酵素を生ずるライソゾームを活性化しう
る。癌はＴＸＡ２を正常に生産しないという多くの証拠
がある。もっとも著しいのはつぎのようである。 （ａ）ＴＸＡ２合成の特異的阻害剤、たとえばイミダゾ
ールは、自然に生ずる癌と類似する生化学的異常を正常
細胞に生じさせうる。 （ｂ）癌の発生を強力に促進する照射およびホルボール
（phorbol)エステルは共に、ＴＸＡ２を形成する酵素を
阻害しうる。 【００１４】癌においてシリーズ１ＰＧの合成が欠如し
ているという証拠は、現在のところそれほど実質的でな
い。しかし、迅速に増殖する癌は、しばしば、宿主に皮
膚疾患をおこすが、これは、シリーズ１ＰＧの欠如によ
るものと類似する。さらに、ラットの乳癌については、
α−ラクトアルブミンの合成がＰＧＥ１により調節され
ているということ、乳房組織が正常な状態から癌状態に
なると、α−ラクトアルブミンの合成が行なわれなくな
るという証拠がある。 【００１５】ＴＸＡ２は、ＤＮＡを変異より保護しうる
ということを示唆する証拠がある。たとえば、ホルボー
ルエステルは、変異それ自体はおこさないが、他の変異
誘発剤の作用を細胞が著しく受けやすくし、または、特
に、変異誘発剤の効果の発現について、細胞をより感受
性とする。変異それ自体がおこっていてさえも、適量の
ＴＸＡ２が存在すると、それが発現されえないことも可
能である。たとえば出生時のラットを変異誘発性照射に
さらしても、ホルボールエステルを投与した場合のみ、
１年後までに癌が発生する。 【００１６】一般的な根拠から、シリーズ２ＰＧｓの過
剰の生産の抑制が、炎症性の疾患および癌の双方におい
て望ましい効果をもたらすと予想する理由がある。現在
用いられうる抑制の従来法は、ステロイドおよびアスピ
リン様薬剤を投与することである。しかし、これらは、
シリーズ２ＰＧｓの過剰生産を抑制するであろうが、シ
リーズ１ＰＧｓおよびＴＸＡ２の欠如がある場合にそれ
をさらに強める。多分このことから、これらが症状を抑
制するとしても、病気の長期間の推移を変えないのがふ
つうである。 【００１７】本発明は、過剰のＰＧ２シリーズの生産を
コントロールして正常に戻すか、またはシリーズ１ＰＧ
ｓおよびＴＸＡ２のいずれかまたは双方の生成を増強す
る、根本的に新規なアプローチを提供するのである。こ
れを実施するための方法はつぎのようである。 シリーズ１ＰＧｓ ＬＡおよびＧＬＡのあいだに代謝の阻止があってもそれ
をバイパスしてしまうＧＬＡまたはＤＧＬＡの適当量を
供給することによりシリーズ１ＰＧｓの先駆体の役立ち
うる供給量を増加させる。ＧＬＡまたはＤＧＬＡは、合
成品または天然に存在するもののいずれでもよい。シリ
ーズ１のＰＧｓは、さらに、ＧＬＡまたはＤＧＬＡとあ
わせて薬剤を投与することにより増強されうる。この効
果を有する薬剤は、あとで具体的に示す。これらのうち
には、ペニシラミン (penicilla-mine) およびレバミゾ
ール（levamisole）があるが、これらは、共に、リュー
マチ性関節炎に抗炎症剤に用いられて来たが、その機構
はまったく知られていない。 ＴＸＡ２ ＰＧ２シリーズエンドパーオキサイドよりＴＸＡ２を生
成させる酵素を特異的に活性化する薬剤を用いてＴＸＡ
２の生成を増強する。これらの薬剤もまたあとから具体
的に示す。これらには、コルヒチン（colchicine）およ
び Vincaアルカロイドのような類似の化合物がある。 【００１８】これらの化合物は、高投与量では、ＴＸＡ
２生成の阻害という逆の効果を有しうるので、現在癌の
治療に用いられているよりもはるかに少量を使用する。
コルヒチンおよび Vincaアルカロイドは、２つの方式の
うちのひとつで癌に作用するという、見掛け上矛盾した
状況を示す。本発明によれば、低い投与量では、他のシ
リーズ２ＰＧｓの形成を阻害しそしてカルシウムの調節
を恢復する。それゆえに、それらは癌細胞を正常に戻す
傾向を示す。しかし、高い投与量では、既知の治療にお
けるように、酵素に対する毒性があるように見える。そ
の結果、残存しているＴＸＡ２合成能を喪失させ、ＰＧ
Ｆ２αおよび他のシリーズ２ＰＧｓの生成を増強し、カ
ルシウムの移行を増加させ毒性のあるレベルとすること
により細胞を死滅させる。しかし、この効果は、癌細胞
に対して有用である程には選択的でない。 【００１９】注目されうることとして、照射もまた矛盾
した効果を有するようで、これも、本発明の基礎にある
概念で説明される。致死量より低い照射で正常細胞を処
理するとＴＸＡ２合成が不活性化され、癌にみられる異
常さに導びく。ＴＸＡ２合相がすでに欠落している細胞
を照射すると、それらの細胞をカルシウムで大過剰にす
ることにより細胞を殺す。それで、この効果は、癌細胞
に対し選択的となる。 【００２０】癌および炎症性疾患の治療における効果の
直接的証拠は、この明細書のあとの方に示す。つぎに、
γ−リノレン酸および類似の物質が、従来、医薬にどの
ように用いられたかを説明し、つぎに、本発明を詳細に
記載する。 従来法 この一般的分野における従来法は、つぎの特許および文
献に包含されている。 【００２１】(ｉ) John Williams のアメリカ合衆国特
許No.3993775 (1976年11月23日特許) および4058594(19
77年11月15日公告) 。これは器官または組織の移植を受
けたかまたは多発性硬化症の患者に免疫抑制効果を与え
る方法を提供する。ここで、γ−リノレン酸またはジホ
モ−γ−リノレン酸またはそれらの官能性誘導体の５mg
から３ｇを毎日投与することを包含する。 【００２２】(ii) Calmic社の1967年９月６日公告の英
国特許No.1082625。これは、血管系の病気におけるγ−
リノレン酸の効果を示している。 (iii) Mc Corack, NeilおよびSimの論文 (The Lancet,
308頁、９月３日、1977年) 。これは、リューマチ性関
節炎へのリノール酸およびγ−リノレン酸をトリグリセ
ライドとして含有する油の使用についての予備的な仕事
を記載している。 【００２３】(iv) SimおよびMc Crawの論文 (Thrombosi
s Research, 10巻、385-397頁、1977年) 。これは、ヒ
トまたはヒト以外の哺乳動物における血小板に対して
の、インビトロ−およびインビボーのγ−リノレン酸お
よびジホモ−γ−リノレン酸のメチルエステルの活性を
記載している。 (ｖ) ZurierおよびQuagliata の論文 (Nature 234：30
4、1971)。これは、ラットにおけるアジュバンド関節炎
に対するＰＧＥ１の阻害効果を記載している。 【００２４】(vi) Zurier, Sayadoff, TorreyおよびRot
hfield の論文 (Arthritis Rheum20：723、1977)。これ
はヒトの内科的因性、紅斑性狼瘡 (Lupus erythematosu
s)に類似する、マウスの自然に発生する炎症性の病気に
対するＰＧＥ１の阻害効果を記載している。 本発明 上記の一般的論議、上記引用の従来法および本発明者に
よる1979年１月19日付アメリカ合衆国特許願 No.4924を
参照にして、場合により、リノール酸、そして望むなら
ば、他の脂肪酸と組合わせて、γ−リノレン酸および
(または) ジホモ−γ−リノレン酸を用いることを、本
発明は特徴としており、これらの酸は、望むならば、生
理的に同様な官能性誘導体と用いうる。これはつぎのよ
うに記述することができる。 Ａ. (a) ＴＸＡ２の生理的合成を増強する物質、または
(b)そのような物質と１−シリーズＰＧｓの生理的合成
を選択的に増強する物質との両方と組合わせて、γ−リ
ノレン酸または上記のような他の物質を、薬剤として許
容されうるビヒクル中に含有する医薬剤組成物。 【００２５】１−シリーズＰＧの増強を与えると信ぜら
れる亜鉛および (またはβ−ラクタム抗生物質と組合わ
せてγ−リノレン酸等を含有する組成物は、特に、上記
アメリカ合衆国特許願の主題である。 Ｂ. (a) コルヒチン、ビンブラスチン (vinblastine)、
ビンクリスチン(vincri-stine)、グリゼオフルビン (gr
iseofulvin) および他の Vincaアルカロイド、アマタジ
ン (amatadine)、メラトニン (melatonine)(松果性ホル
モン) またはインターフェロン、そして場合により (b)
亜鉛、β−ラクタム抗生物質、ペニシラミン、フェンホ
ルミン (phenformin) またはレバミゾールと組合わせて
γ−リノレン酸または上記の他の物質を許容されうる薬
剤用ビヒクル中に含有する薬剤組成物。 【００２６】特に、癌の治療のための組成物は、 (a)望
むならば生理的に同様な官能性誘導体として用いうるも
のとして、望むならばリノール酸と組合わせて、γ−リ
ノレン酸および (または) ジホモ−γ−リノレン酸と；
(b)亜鉛、ペニシリンおよびペニシラミンより成立つ群
より選択した物質の有効量と； (c)コルヒチン、ビンブ
ラスチン、ビンクリスチン、グリゼオフルビン、インタ
ーフェロンおよびアマンタジンより成立つ群より選択し
た物質の有効量を使用しうる。 【００２７】治療されうる炎症性疾患には、多発性硬化
症、内因性の紅斑性狼瘡、クローン(Crohn)氏病、潰瘍
性腸炎、腎臓の炎症たとえば糸毬体腎炎、ネフローゼ症
候群、神経および筋肉系の炎症性および変質性の疾患、
たとえば筋ジストロフィー、フリードラ化 (Friedreic
h) 運動失調症および末端神経の変質を伴なう類似の病
状、自己免疫性の疾患、および他のコラーゲン病、リュ
ーマチ性関節炎、他の炎症性の関節疾患、炎症性の皮膚
疾患、家族性地中海熱 (Familial MediterraneanFever)
またはベーチェット症候群 (Behcet's Syndrome)のよ
うな再発性の炎症を特徴とする不全が含まれる。 【００２８】上記した活性物質を含有する組成物が望ま
しくないならば、上記の物質を、別々に、または、１部
はあわせ、そして１部は別々に投与するように、適当な
相対的割合に含有するパックも製造しうる。このような
パックも本発明の範囲内にある。本発明は主として薬剤
組成物として主に記載するが、γ−リノレン酸および他
の酸は食品添加物の性質を有するので、食物用のマーガ
リンまたは他の食品中に添加しうる。かかる食品は、お
そらくは他の活性物質を含有し、そして本明細書では、
一般的に、食品または薬剤組成物として記載するので本
発明の範囲内にあり、従って、特許請求の範囲では薬剤
組成物の中に含まれる。 【００２９】動物における治療の必要な疾患状態につい
ても、ヒトの医薬としての本発明の記載が適用でき、そ
れで獣医の分野でも、本発明は適用されうる。亜鉛およ
びβ−ラクタム抗生物質の量は、これらの物質について
の後述する一般的論議において示すことにする。亜鉛お
よびラクタムに代わる物質であるペニシラミン、フェン
ホルミンおよびレバミゾールの量はつぎのようである。 【００３０】 ペニシラミン 50mgから10ｇ／日 フェンホルミン 10mgから５ｇ／日 レバミゾール 10mgから２ｇ／日 本発明においては、コルヒチンの適当な投与量は、炎症
性疾患については、0.３から1.５、たとえば0.６から2.
４mgのコルヒチン／日とする。他の物質をコルヒチンと
あわせて、炎症性疾患に用いる場合も、上記に示した量
でありうる。 【００３１】癌については、コルヒチン、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、グリゼオフルビン、インターフェ
ロンまたはアマンタジンの量は、つぎのようにするのが
便宜でありうる。 コルヒチン 0.５から10mg／日 アマンタジン 100から1000mg／日 グリゼオフルビン 0.５から５ｇ／日 ビンブラスチン 0.５から５mg／kg／週 (平均体重70kg) ビンクリスチン 0.１から1.0mg／kg／週(平均体重70kg) インターフェロン (注射投与) １×105 から１×108 単位／日 メラトニン 10mgから５ｇ／日 γ−リノレン酸および他の酸の量については、つぎのよ
うである。 【００３２】成人 (体重75kgとする) に対し、癌および
炎症性疾患の場合共に、有利な１日の投与量は、0.05ま
たは0.１から１、２、５または必要に応じて10ｇに至る
γ−リノレン酸量とするか、リノレン酸の生理的に同様
の官能性誘導体の場合も、リノレン酸として、それに相
当する量とする。量は、特に、１日、0.１から1.０ｇで
ありうる。この投与量は、下記に論議するOenothera 油
では、約２から20ｇの１日量に相当する。γ−リノレン
酸に代えるかまたはそれに加えて、ジホモ−γ−リノレ
ン酸またはそれの生理的に同様の官能性誘導体も用いう
るが、その量も、γ−リノレン酸とモルで相当する量と
する。この投与量は、たとえば、１度で投与してもよい
し、便宜ならば、２、３または４回に分けて与えうる。 【００３３】本発明によれば、成人 (75kg体重) の癌治
療において、特に適当な１日の投与量は、0.15から1.５
ｇのγ−リノレン酸または当量の官能性誘導体とする。
また、本発明によれば、成人 (75kg体重) の炎症性疾患
の特に適当な１日の投与量は0.１から1.０ｇのγ−リノ
レン酸またはそれの官能性誘導体の当量とする。 【００３４】γ−リノレン酸および他の酸の形態および
材料について示す。γ−リノレン酸およびジホモ−γ−
リノレン酸の本発明に準じ、上記したすべての目的に使
用する場合の、便宜な、生理的に同じ官能性誘導体に
は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル (たとえばメチルおよびエチ
ル) エステルおよびグリセライドがある。望むならば、
天然または合成γ−リノレン酸 (またはそれの生理的官
能性誘導体) および (または) ジホモ−γ−リノレン酸
(またはそれの生理的官能性誘導体) そのものを、許容
されうる薬剤用ビヒクルとあわせて、本発明に使用する
ための薬剤用組成物を製造しうる。さしあたり、高いγ
−リノレン酸含量の、入手しうる油の形となっているγ
−リノレン酸を組成物中に添加するのが便宜である。 【００３５】現在、高いγ−リノレン酸含量であること
の知られている天然の油原料は少ないし、著量のジホモ
−γ−リノレン酸の著量を含有する天然原料はまったく
知られていない。現在入手しうる油のひとつの原料は、
Oenothera biennis L。およびOenothera lamarckianaの
ような待宵草属植物 (Evening Primrose) の種子であ
る。それよりの抽出油は、グリセライドの形として、全
脂肪酸含量を基準として、約８％のγ−リノレン酸およ
び約72％のリノール酸を、他のグリセライドとあわせて
含有している。γ−リノレン酸の他の原料には、Borago
officinalisのようなルリジサ (Borage) 種の種子であ
る。エーカー当りの収量は現在のところ低いが、Oenoth
era 油より、より豊富なγ−リノレン酸源となる。発酵
により培養されうるかびについての最近の研究は、かび
が油原料となることを約束している。 【００３６】上記の種子の抽出物はそのまま用いてもよ
いし、または、望むならば、たとえば、分別して、γ−
リノレン酸およびリノール酸のトリグリセライドを主要
な脂肪酸成分として含有する油状組成物となしうる。γ
−リノレン酸を、望むならば、大量の割合で含有するよ
うになしうる。種子抽出油は、その中に含まれているジ
ホモ−γ−リノレン酸またはそれの生理学的官能性誘導
体に対して安定化効果を有すると思われる。 【００３７】亜鉛の使用について述べると、理論により
限定されるわけではないが、亜鉛は、シリーズ１ＰＧの
生合成を促進し、そして具体的には、ジホモ−γ−リノ
レン酸のエステル化されて貯蔵されている分の移動化を
促進する点で特異的である。このことは、γ−リノレン
酸および (または) ジホモ−γ−リノレン酸とあわせて
亜鉛を用いることを可能とする。このＰＧ１を増強する
効果に対抗する傾向のあるアラキドン酸または他の物質
のいずれの存在も、当然避けるべきである。 【００３８】本発明によれば、成人 (体重75kg) につい
ての亜鉛の適当な１日の投与量は、γ−リノレン酸、ま
たは他の酸、または生理学的に同等のものの量が前記論
議のようであるとして、2.５から８00mg、なるべくは10
から２00mgそして有利には10から80mgである。10から80
mgの亜鉛は、成人体重kgについて約0.125 から1.０mgと
なる。亜鉛との協力効果に鑑みて、γ−リノレン酸また
は他の酸または生理学的に同等のものの有利な量は、亜
鉛が存在しない時より少量、有利には、１日量0.１から
1.０ｇとする。前記のように、この投与量は、１回投与
してもよいし、２、３または４回に分けて投与してもよ
い。 【００３９】亜鉛およびγ−リノレン酸または他の酸ま
たは誘導体は、ひとつの調製物中に加えてあわせて投与
するのが便宜であるが、別々に投与してもよい。亜鉛
は、インビボーで容易に接取されうる形態として投与す
べきである。このことは通常では、無機または有機酸の
亜鉛塩を用いることを示し、塩は、与えられた投与量で
生理的に許容されうる。より高い投与量では支障のある
亜鉛塩も、上記の投与量でこの目的には十分であろう。
有用な塩には、硫酸亜鉛およびグルコン酸亜鉛、そして
特に、亜鉛のオレイン酸塩、γ−リノレン酸塩およびジ
ホモ−γ−リノレン酸塩がある。酸化亜鉛もまた使用し
うる。キレート状とした亜鉛を投与することも可能であ
る。いずれにしても、亜鉛の有利の量は、上記のようで
ある。なお、量は、亜鉛金属とした計算した量である。
オレイン酸亜鉛は、Monatschrift 42 287 (1921) に記
載の方法で製造しうる。類似の方法を、もしも望むなら
ば、たとえばγ−リノレン酸亜鉛の製造に適用すること
ができる。 【００４０】亜鉛の使用についての実験的研究について
述べる。１群の実験において、試験調製物は、たとえ
ば、Canadian J. Physiol Pharmacol 54：357 、1976に
記載されているように、雄ラットより摘出した上方腸間
膜動脈床である。灌流速度は、３から４ml／分の一定値
とし、圧力は25から30mmHgとする。 nM でNa 150、K 4.
３、Mg1.０、Ca 2.5、リン酸塩 1.7、重炭酸塩25および
グルコース11.1を含有するクレブス (Krebs)重炭酸塩緩
衝液を用いる。 【００４１】試験に先立って、重酒石酸塩の形のノルエ
ピネフリンを10ngを間けつ的に与えて、基礎血管収縮効
果を、灌流圧の約１分間における１過性の上昇幅として
測定しておく。塩化物とした亜鉛を、段階的な濃度とし
て灌流緩衝液に添加する。それぞれ15分後にノルエピネ
フリンに対する反応を測定した。 【００４２】つぎの結果を得た。亜鉛濃度 (μg/ml) 反応、基礎レベルに対する％ 0.１ １１２ 0.２ １１８ 0.４ １３０ 0.８ １３８ ＰＧ合成に対しての阻止効果の知れているインドメタシ
ン (indomethacin) の50μg ／mlをみかけ上正常の血管
反応性を与えるはずの10ng／mlのＰＧＦ２とあわせて用
いた場合、亜鉛は、ノルエピネフリンに対する反応にな
んらの効果も示さなかった。 【００４３】ジホモ−γ−リノレン酸およびＰＧＥ１を
用いる類似の試験では、それぞれ50ng／mlの酸の存在
で、基礎反応に対して最大 130％に、2.８×10-11Ｍの
ＰＧで基礎反応に対し最大 150％に上昇した。この結果
は、亜鉛が、ジホモ−γ−リノレン酸およびＰＧＥ１と
類似の反応を与えることを示す。さらにこの反応は、Ｐ
Ｇ合成を阻止し、そしてＰＧＥ２を供給した時にはおこ
らない。それで、γ−リノレン酸 (そして同様に有効な
ジホモ−γ−リノレン酸) 処理でもたらされた状態は、
亜鉛の添加により、シリーズ１ＰＧ合成の方向に増強さ
れているようである。 同じ調製物を用いる類似の実験
は、フェンホルミン、レバミゾール、ペニシリンおよび
ペニシラミンが、ＰＧＥ１合成の増強に一致する作用を
示すことを示す。 【００４４】亜鉛を他の物質とあわせて用いる場合につ
いて述べる。上記のように、ラットの灌流腸間膜動脈床
において、亜鉛は、ＤＧＬＡよりのＰＧＥ１の生成を増
加さすようである。灌流液中にコルヒチン (１00ng／m
l) またはメラトニン (10ng／ml) が存在すると、ＰＧ
Ｅ１に対する亜鉛の効果を10から１00倍増加させる。こ
の効果は、１年のシーズンで異なり、夏期において冬期
より大きい。これは恐らくは、松果腺よりのメラトニン
の生成が、冬よりも夏において低いゆえであろう。それ
で、メラトニンを追加することの効果は、夏において、
容易に見出だされる。コルヒチンおよびメラトニンは、
細胞内の同じ部位に作用するようである。そして、これ
らの効果が全体として、ＰＧＥ１の生成を増加させるよ
うである。この効果は、少なくとも部分的には、コルヒ
チンおよびメラトニンのトロンボキサン (thromboxane)
Ａ２に対する効果により媒介されると信じられる。前記
の、コルヒチンに代わる物質も、同様な効果を有すると
期待される。 【００４５】β−ラクタム抗生物質の使用について述べ
る。本発明に準じて使用されうるβ−ラクタム抗生物質
は、既知のものとするのが便宜で、半合成のものを含め
たペニシリンおよびセファロスポリンがあり、たとえ
ば、ペニシリンＧ、ペニシリンＮ、ペニシリンＶ、セフ
ァレキシン(cephalexin)、セファロチン(cephalothi
n)、アンピシリン (ampicillin) 、アモキシシリン (am
oxycillin)、クロキサシリン (cloxacillin)およびセフ
ァログリシン (cephaloglycin)がある。これらのものの
いずれも、無毒の生理的には同じ官能性誘導体、たとえ
ば、アルカリ金属塩、つまり、ナトリウムおよびカリウ
ム塩、有機塩基との塩として用いうる。本明細書中で、
これらの抗生物質のことを述べる時、そのような誘導体
も含めているとする。 【００４６】適当な１日の投与量は、平均体重の患者に
ついて、１日量0.５から10.0ｇとする。この１日の投与
量は、亜鉛の場合と同様に、分割投与しうる。長期間の
治療においては、ペニシリン類の使用が、副作用が比較
的に少ないことが知られているので特に望ましい。つま
り、ペニシリンは、リューマチ性心臓病においてストレ
プトコッカス感染を防ぐのに長年用いられているが長期
間投与による毒性は示されていない。 【００４７】もちろん、選択した薬剤に対し、患者がア
レルギー性ではないことに留意すべきである。ある種の
疾患においてこれらの抗生物質が効果を示す理由は、そ
れらが、ジホモ−γ−リノレン酸のエステルとして貯留
されている分の利用を増強するゆえであると信じられ
る。理由がいずれであれ、そして、理論より限定される
つもりはないが、亜鉛および抗生物質は、γ−リノレン
酸または他の酸および誘導体と共に使用する時に、本明
細書に論議のあらゆる状態の治療に、同じ方向の効果を
示すようである。 【００４８】特に、上記のラット腸間膜床システムにお
いて試験する場合、ペニシリンＶおよびペニシリンＧ
は、種類および程度において亜鉛と類似する反応を与
え、このことは、本発明に準じて治療されるあらゆる状
態において、β−ラクタム抗生物質が、亜鉛と同様な作
用の仕方をするという、本発明者の考え方を支持してい
る。コルヒチンは、亜鉛の効果を増強するのと同様に、
抗生物質の効果を増強すると期待されうる。 【００４９】薬剤処方物について説明する。本発明に準
ずる組成物は、たとえば英国特許明細書No.1082624に詳
細に論議されそしてそれぞれ具体的な調製物についてよ
く知られているように、適当な薬剤ビヒクル中に含まれ
る、経口、直腸、注射、または局所投与に適当な形態と
するのが便宜である。たとえば、錠剤、カプセル、飲用
の液体または粉末状調製物、局所施用のためのクリー
ム、ローション、または坐薬に調製しうる。水解 Oenot
hera油の注射しうる溶液は、遊離酸を可溶とするための
アルブミンを用いて調製しうる。 【００５０】調製物には、保存剤を添加するのが有利で
ある。約0.１重量％の濃度のα−トコフェロールを用い
るのが、この目的に適当なことが分った。もちろん、い
ずれの投与単位においても、存在する活性成分の絶対量
は、用いるべき投与の割合および方式に適当である量を
超えるべきでないが、他方、少ない回数の投与により望
む投与の割合を達成するのに適当な量とするのが望まし
い。投与の割合は、さらに、望む正確な薬効に応じて変
化することになる。 【００５１】次に示すのは、本発明に準ずる治療に有用
な薬剤組成物の例である。 例Oenothera biennis L 。種子よりの抽出油の場合によ
り、メチルジホモ−γ−リノレネートおよび (または)
硫酸亜鉛および (または) ペニシリンおよび (または)
本明細書に記載の他の活性物質のいずれかをあわせた、
単位投与量を含有する薬剤組成物を、既知の方法で製造
された軟質ゲラチンカプセル中に天然油を封入すること
により調製する。 【００５２】種子より油を抽出するには、冷却加圧、種
子を部分的に蒸煮したあとのスクリュー加圧または溶媒
抽出といった従来法を用いる。この油の代表的な試料
は、メチルエステルの形の油の97.0％を含有し、相対的
な割合はつぎのようである。 パルミテート 61.5 ステアレート 1.6 オレエート 10.15 リノレネート 72.6 γ−リノレネート 8.9 保存剤としてのα−トコフェロールは、0.１％濃度に油
に加える。 【００５３】0.５ｇの抽出油が約０.045ｇのγ−リノレ
ン酸を含有する、上記のように調製した抽出油を用いつ
ぎに示すように活性成分を含有するゲラチンカプセル
を、従来法により調製する。 例１ 抽出油 0.5 ｇ 硫酸亜鉛 10 mg 前記したような癌および炎症性疾患の治療において、１
日に、カプセル２個宛３回投与する。γ−リノレン酸の
１日の投与量は、約0.27ｇとなる。 例２ 抽出油 0.5 ｇ ジホモ−γ−リノレン酸メチル 10 mg 硫酸亜鉛 20 mg 前記の癌または炎症性の疾患の治療において、１日に、
カプセル２個宛３回投与する。 【００５４】例３ 抽出油 0.5 ｇ ペニシリンＶ 0.25ｇ 前記の癌および炎症性疾患において、１日に、カプセル
２個宛３度投与する。ペニシリンに代えて、レバミゾー
ル25mg、ペニシラミン１00mgまたはフェンホルミン25mg
が用いられる。 例４ 抽出油 0.5 ｇ ペニシリンＶ 0.25ｇ 硫酸亜鉛 10 mg 前記のような癌または炎症性疾患において、１日に、カ
プセル２個宛３度投与する。ペニシリンに代えて、レバ
ミゾール25mg、ペニシラミン１00mg、フェンホルミン25
mgが用いられる。 【００５５】例５ 抽出油 0.5 ｇ メチルジホモ−γ−リノレネート 10 mg ペニシリンＶ 0.25ｇ 硫酸亜鉛 10 mg 前記の癌または炎症性疾患において、１日に、カプセル
２個宛３回投与する。 例６ 抽出油 0.5 ｇ 塩化亜鉛 10 mg 前記の癌または炎症性疾患の治療に、１日に、カプセル
２個宛２度投与する。 【００５６】例７ 抽出油 0.5 ｇ コルヒチン 0.15mg 前記の癌または多発性硬化症および他の炎症性疾患の治
療において、１日に、カプセル１個宛４度投与しうる。 例８ 抽出油 0.5 ｇ メチルジホモ−γ−リノレネート 10 mg コルヒチン 0.3 mg 前記の癌または多発性硬化症および他の炎症性疾患の治
療において、１日に、１カプセル宛４度投与しうる。 【００５７】例９ 抽出油 0.5 ｇ コルヒチン 0.25mg ペニシリンＶ 0.25mg 前記の癌または多発性硬化症および他の炎症性疾患の患
者の治療において、１日に、１個または２個宛のカプセ
ルを４回投与しうる。 例10 抽出油 0.5 ｇ コルヒチン 0.25mg オレイン酸亜鉛 20 mg 前記の癌または多発性硬化症および他の炎症性の疾患の
治療に、１日に、１個または２個宛のカプセルを４回投
与しうる。 【００５８】例11 抽出油 0.5 ｇ フェンホルミン 25 mg アマンタジン 100 mg 前記のような、癌または多発性硬化症および他の炎症性
疾患の治療において、１日に、カプセル１個または２個
宛を４回投与しうる。 例12 抽出油 0.5 ｇ コルヒチン 0.25mg レバミゾール 25 mg 前記のような、癌または多発性硬化症および他の炎症性
疾患の治療において、１日に、カプセル１個または２個
宛４回投与しうる。 【００５９】例13 抽出油 0.5 ｇ コルヒチン 0.25mg ペニシラミン 100 mg 前記のような、癌または多発性硬化症および他の炎症性
疾患の治療において、１日に、カプセル１個または２個
宛４回投与しうる。 例14 抽出油 0.5 ｇ グリゼオフルビン 0.5 mg 前記のような、癌または多発性硬化症および他の炎症性
疾患の治療において、１日に、カプセル１個宛４回投与
しうる。 【００６０】例15 70mg／週のビンブラスチンとあわせて、抽出油カプセル
または抽出油プラス亜鉛カプセルを、例１のように投与
しうる。 例16 70mg／週のビンクリスチンとあわせて、抽出油カプセル
または抽出油プラス亜鉛カプセルを、例１のように投与
しうる。 例17 0.５ｇ／日のメラトニンとあわせて、抽出油カプセルま
たは抽出油プラス亜鉛カプセルを、例１のように投与し
うる。 例18 １×106 単位／日のインターフェロンとあわせて、抽出
油カプセルまたは抽出油プラス亜鉛カプセルを例１のよ
うに投与しうる。 【００６１】炎症性疾患についての効果の例をさらに示
す。動物における炎症性疾患において、ＰＧＥ１は状態
をよく改良しうる (従来法 (ｖ) および (vi))。それで
ＰＧＥ１の内在的生成を増強する薬剤は類似の効果を有
すると期待される。まさに、ペニシラミンおよびレバミ
ゾールがリューマチ性関節炎に効くのは、このゆえとさ
れうるのであって、このことは、本発明者が初めて示唆
したことなのである。
【図面の簡単な説明】
【図１】必須脂肪酸の生体内における反応過程を示す図
である。
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．シリーズ１プロスタグランジン／シリーズ２プロス
タグランジンのバランスを失うことによって引き起こさ
れる炎症性疾患の治療に使用するための医薬組成物であ
り、該組成物がγ−リノレン酸もしくは生理的に同等の
官能性誘導体および／またはジホモ−γ−リノレン酸も
しくは生理的に同等の官能性誘導体の単独または許容さ
れる薬学的賦形剤とから成る医薬組成物。 ２．シリース１プロスタグランジン／シリーズ２プロス
タグランジンのバランスを失うことによって引き起こさ
れる炎症性疾患の治療に使用するための医薬組成物であ
り、該組成物がγ−リノレン酸もしくは生理的に同等の
官能性誘導体および／またはジホモ−γ−リノレン酸も
しくは生理的に同等の官能性誘導体とインターフェロン
との組合せの単独または許容される薬学的賦形剤とから
成る医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB14172/78 | 1978-04-11 | ||
| GB1417278 | 1978-04-11 | ||
| GB35437/78 | 1978-09-04 | ||
| GB7835437 | 1978-09-04 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4357379A Division JPS5527168A (en) | 1978-04-11 | 1979-04-10 | Drug composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0640904A true JPH0640904A (ja) | 1994-02-15 |
| JPH07110808B2 JPH07110808B2 (ja) | 1995-11-29 |
Family
ID=26250368
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3120997A Expired - Lifetime JPH07110808B2 (ja) | 1978-04-11 | 1991-05-27 | 医薬組成物 |
| JP5011786A Expired - Lifetime JPH0832229B2 (ja) | 1978-04-11 | 1993-01-27 | 食品組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5011786A Expired - Lifetime JPH0832229B2 (ja) | 1978-04-11 | 1993-01-27 | 食品組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4309415A (ja) |
| EP (1) | EP0004770B1 (ja) |
| JP (2) | JPH07110808B2 (ja) |
| AU (1) | AU528641B2 (ja) |
| CA (1) | CA1125171A (ja) |
| DE (1) | DE2967049D1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995017889A1 (fr) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Kowa Tekuno Sachi Co., Ltd. | Composition therapeutique utile pour traiter l'hyperparathyroidie d'un patient en dialyse artificielle |
| JP2003277259A (ja) * | 2002-03-25 | 2003-10-02 | Nonogawa Shoji Kk | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
| JP2007502805A (ja) * | 2003-08-18 | 2007-02-15 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 神経変性状態の処置 |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE49783B1 (en) * | 1979-05-18 | 1985-12-11 | Efamol Ltd | Pharmaceutical and dietary composition comprising epsilon-linolenic acids |
| WO1981001102A1 (en) * | 1979-10-19 | 1981-04-30 | A Romano | Medicine for the treatment of viral infections of the eye and other organs |
| AU538186B2 (en) * | 1980-03-07 | 1984-08-02 | Scotia Holdings Plc | Prostaglandin precursors |
| IE53332B1 (en) * | 1980-03-14 | 1988-10-26 | Efamol Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5324748A (en) * | 1981-07-14 | 1994-06-28 | Efamol Limited | Method for enhancement of 1-series PG production |
| EP0093516B1 (en) * | 1982-04-29 | 1986-10-01 | Efamol Limited | Pharmaceutical composition |
| GB2134782B (en) * | 1982-09-22 | 1987-03-04 | Sentrachem Ltd | Anti-cancer compositions containing higher fatty acids |
| GB8326130D0 (en) * | 1983-09-29 | 1983-11-02 | Efamol Ltd | Topical preparations containing tars and fatty acids |
| AU4595985A (en) * | 1984-08-10 | 1986-02-13 | Sentrachem Limited | Cancer treatment |
| HU195513B (en) * | 1984-10-16 | 1988-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton |
| GB8506027D0 (en) * | 1985-03-08 | 1985-04-11 | Efamol Ltd | Pharmaceutical & dietary compositions |
| US4895727A (en) * | 1985-05-03 | 1990-01-23 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin |
| GB8607137D0 (en) * | 1986-03-21 | 1986-04-30 | Efamol Ltd | Compositions |
| US6586443B1 (en) * | 1986-10-07 | 2003-07-01 | Bernard Bihari | Method of treating multiple sclerosis |
| US4855305A (en) * | 1987-03-23 | 1989-08-08 | Applied Medical Research | Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin |
| AU616502B2 (en) * | 1988-04-22 | 1991-10-31 | Medvet Science Pty. Ltd. | Treatment of inflammatory disorders in humans |
| US4945103A (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-31 | Michael Cohen | Method of treating pre-menstrual syndrome |
| CA2010511A1 (en) * | 1989-03-01 | 1990-09-01 | Roberto L. Ceriani | Method of enhancing cancer therapy by administration of unsaturated fatty acids |
| GB8918294D0 (en) * | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Efamol Holdings | Pharmaceutical compositions |
| US5455036A (en) * | 1990-06-29 | 1995-10-03 | Bode Chemie | Method of using cis-urocaninic acid for topically treating psoriasis |
| ES2033193B1 (es) * | 1990-10-30 | 1994-01-16 | Ganadera Union Ind Agro | Mezcla grasa para nutricion infantil y de adultos. |
| US5443844A (en) * | 1992-12-03 | 1995-08-22 | Mcdaniel; William R. | Linoleic acid preparations for topical treatment of acne vulgaris |
| ES2136189T3 (es) * | 1993-01-15 | 1999-11-16 | Abbott Lab | Lipidos estructurados. |
| EP0711553A1 (en) * | 1994-08-09 | 1996-05-15 | Mario Cagnoni | Use of the Melatonin in the traetment of the articular symptoms of trheumatoid arthritis |
| CN1168104A (zh) * | 1995-01-18 | 1997-12-17 | 大正制药株式会社 | 皮肤炎治疗剂 |
| US6797289B2 (en) * | 1998-02-13 | 2004-09-28 | Nutramax Laboratories, Inc. | Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals |
| US6451771B1 (en) | 1999-02-12 | 2002-09-17 | Nutramax Laboratories, Inc. | Use of anabolic agents anti-catabolic agents and antioxidant agents for protection treatment and repair of connective tissues in humans and animals |
| US20070141181A1 (en) * | 1998-02-13 | 2007-06-21 | Nutramax Laboratories, Inc. | Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals |
| US6107334A (en) * | 1998-02-23 | 2000-08-22 | Wake Forest University | Dietary control of arachidonic acid metabolism |
| US7138431B1 (en) * | 1998-02-23 | 2006-11-21 | Wake Forest University | Dietary control of arachidonic acid metabolism |
| AU4328299A (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-20 | Ricardo Eduardo Ayerza | Human diet supplement |
| US6376541B1 (en) * | 1998-11-06 | 2002-04-23 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Upregulation of endogenous prostaglandins to lower intraocular pressure |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| WO2003077900A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Prevention, L.L.C. | A unifying mechanism and methods to prevent cancer and neurodegenerative diseases |
| US8431165B2 (en) * | 2004-12-13 | 2013-04-30 | Swing Aerobics Licensing, Inc. | Medicament for treatment of cancer and other diseases |
| US8092839B2 (en) * | 2004-12-13 | 2012-01-10 | Swing Aerobics Licensing, Inc. | Medicament for treatment of cancer and other diseases |
| WO2006085687A1 (ja) | 2005-02-14 | 2006-08-17 | Suntory Limited | ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）を有効成分として含んで成る組成物 |
| AU2006322990A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-06-14 | Ocean Nutrition Canada Ltd. | Salts of fatty acids and methods of making and using thereof |
| CA2704371A1 (en) * | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods for prevention and treatment of mammalian diseases |
| US8343753B2 (en) * | 2007-11-01 | 2013-01-01 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae |
| GB0907413D0 (en) | 2009-04-29 | 2009-06-10 | Equateq Ltd | Novel methods |
| US9913880B2 (en) * | 2011-02-18 | 2018-03-13 | Stemdr Inc. | Method of treating sepsis or septic shock |
| US8293790B2 (en) | 2011-10-19 | 2012-10-23 | Dignity Sciences Limited | Pharmaceutical compositions comprising DGLA and benzoyl peroxide and methods of use thereof |
| KR102391827B1 (ko) | 2014-06-04 | 2022-04-27 | 디에스 바이오파마 리미티드 | Dgla를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 용도 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4058594A (en) * | 1974-04-25 | 1977-11-15 | John Williams | Immuno-suppressive agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3949072A (en) * | 1971-03-11 | 1976-04-06 | Tenta Louis T | Topical composition for treatment of seborrheic keratosis |
| FR2272684A1 (en) * | 1975-01-07 | 1975-12-26 | Ito Shojiro | Antibiotic-unsaturated acid compsns. - having a synergistic effect against gram positive and negative bacteria |
-
1979
- 1979-04-03 DE DE7979300546T patent/DE2967049D1/de not_active Expired
- 1979-04-03 EP EP79300546A patent/EP0004770B1/en not_active Expired
- 1979-04-04 AU AU45711/79A patent/AU528641B2/en not_active Expired
- 1979-04-11 CA CA325,327A patent/CA1125171A/en not_active Expired
- 1979-04-11 US US06/029,058 patent/US4309415A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-08-21 US US06/642,699 patent/US4931468A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-05-27 JP JP3120997A patent/JPH07110808B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 JP JP5011786A patent/JPH0832229B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4058594A (en) * | 1974-04-25 | 1977-11-15 | John Williams | Immuno-suppressive agents |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995017889A1 (fr) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Kowa Tekuno Sachi Co., Ltd. | Composition therapeutique utile pour traiter l'hyperparathyroidie d'un patient en dialyse artificielle |
| US5668174A (en) * | 1993-12-29 | 1997-09-16 | Kowa Tekuno Sachi Co., Ltd. | Method of treating hyperparathyroidism |
| JP2003277259A (ja) * | 2002-03-25 | 2003-10-02 | Nonogawa Shoji Kk | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
| JP2007502805A (ja) * | 2003-08-18 | 2007-02-15 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 神経変性状態の処置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4931468A (en) | 1990-06-05 |
| EP0004770A2 (en) | 1979-10-17 |
| DE2967049D1 (en) | 1984-07-19 |
| JPH06166617A (ja) | 1994-06-14 |
| AU4571179A (en) | 1979-10-18 |
| JPH0832229B2 (ja) | 1996-03-29 |
| AU528641B2 (en) | 1983-05-05 |
| EP0004770A3 (en) | 1980-02-06 |
| EP0004770B1 (en) | 1984-06-13 |
| JPH07110808B2 (ja) | 1995-11-29 |
| CA1125171A (en) | 1982-06-08 |
| US4309415A (en) | 1982-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0640904A (ja) | 医薬組成物 | |
| US4415554A (en) | Treatment for menstrual disorders | |
| EP0003407B1 (en) | Pharmaceutical and dietary composition comprising gamma-linolenic acids | |
| US4444755A (en) | Treatment for skin disorders | |
| JP5441287B2 (ja) | 心血管事象を予防するための必須脂肪酸 | |
| EP0037175B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPS6296422A (ja) | 子宮内膜増殖症予防または治療用組成物の製造方法およびその来成物を用いる前記増殖症の予防または治療方法 | |
| JP2004509143A (ja) | クロム錯体、共役脂肪酸及び／又は共役脂肪アルコールによる糖尿病の治療、体脂肪減少、インシュリン感受性の改善、高血糖症軽減及び高コレステロール血症軽減の方法及び組成物 | |
| JPH0369888B2 (ja) | ||
| US4910224A (en) | Method of modifying the lipid structure and function of cell membranes and pharmaceutical compositions for use therein | |
| CA1203483A (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP0087864B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JPH09509139A (ja) | 酪酸エステル細胞分化薬 | |
| CA2104566A1 (en) | Fatty acid treatment | |
| NL8105635A (nl) | Geneesmiddel met transplantaatafstotings- en/of immunologische ontstekingsremmende werking, alsmede werkwijze voor de remming van transplantaatafstoting en/of immunologische ontsteking. | |
| CA1197782A (en) | Pharmaceutical and dietary composition | |
| JPH0369889B2 (ja) | ||
| JPS63230631A (ja) | 必須脂肪酸の使用方法および消化性潰瘍の治療または予防方法 | |
| IE48406B1 (en) | Pharmaceutical and dietary composition comprising ypsilon-linolenic acids | |
| KR20210023872A (ko) | Rls 치료를 위한 님 | |
| BE857762A (fr) | Compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies vasculaires |