WO2006085687A1 - ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）を有効成分として含んで成る組成物 - Google Patents

ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）を有効成分として含んで成る組成物 Download PDF

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Norifumi Tateishi
Hiroshi Kawashima
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention includes a food ingredient having a preventive or therapeutic effect on various skin diseases such as allergic dermatitis such as atopic dermatitis and contact dermatitis, eczema, and skin disorders caused by UV, or the like. Concerning food compositions. More specifically, it relates to providing an optimal dose for maximizing the effect of the component.
  • the present invention also provides a food ingredient having a preventive or therapeutic effect on various diseases closely related to eosinophil infiltration and an increase in the number of cells, such as skin diseases, phlegm-related diseases, digestive diseases, etc.
  • the present invention relates to a food composition or a pharmaceutical composition containing the same, and particularly to an eosinophil infiltration inhibitor.
  • the present invention further prevents or treats various pathological conditions in which an increase in the number of mast cells is observed in the lesion, such as atopic dermatitis, bronchial asthma, hay fever, allergic rhinitis, and allergic conjunctivitis.
  • the present invention relates to a food component having an effect or a food composition or a pharmaceutical composition containing the same, and particularly to a mast cell number increase inhibitor.
  • EFA fatty acid
  • LA linoleic acid
  • ALA ⁇ -linolenic acid
  • AA arachidonic acid
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • LA- ⁇ 6 desaturase is used for alpha-linolenic acid (GLA), followed by It is metabolized to DGLA by carbon chain extender and to AA by ⁇ 5 desaturase.
  • n6 PUFAs Physiological roles of these n6 PUFAs have been studied in detail, and GLA, especially skin disorders (Cosmetic & Toileies, Nissen HP, 1995, 110, P.71), diabetes and its complications Diabetic Medicine, Jamal GA, 1990, 7, p.319 ⁇ , rheumatoid arthritis (Art hritis Rheumatisum, Zurier RB, 1996, 39, p. 1808 ⁇ ), etc. ing.
  • the active molecule is DGLA, a GLA carbon chain elongation metabolite, or DGLA cyclooxygenase metabolite, as shown in Figure 1. It is presumed to be prostaglandin (PG1), or 15-Hydgeschichostriate (15-HETrE), which is a lipoxygenase metabolite of DGLA.
  • PG1 prostaglandin
  • 5-HETrE 15-Hydgeschichostriate
  • the amount of increase in DGLA when GLA is ingested may vary depending on various conditions, and it strongly suggests that it is difficult to appropriately control the treatment of atopic dermatitis by ingesting GLA. To do.
  • taking DGLA itself directly into the treatment or prevention of atopic dermatitis is preferable to taking GLA from the viewpoint of safety and effectiveness. It is very important to supply the most suitable dose I think it's important.
  • DGLA DGLA
  • the types are limited, and vegetarians and other people who don't eat much meat don't eat DGLA from natural products. It is extremely difficult.
  • DGLA exists in nature, its amount is extremely low and it was difficult to prepare a large amount. Therefore, as in the GLA test described above, DGLA was actually against atopic dermatitis using DGLA. The implementation of efficacy verification was extremely difficult. 'In other words, there is no direct proof that DGLA itself has improved atov dermatitis to the best of our knowledge, and as mentioned earlier, DGLA is derived from animal in vivo tests or from animals and humans. Although in vitro studies of cell lines have been shown to have various physiological effects, none of them is a test that mimics atopic dermatitis, and DGLA is actually atopic skin. There is no clear answer to the question of whether or not to improve the flame.
  • Patent No. 3354581 the inventors have so far obtained a microorganism deficient in ⁇ 5 desaturase, and invented a method for fermentative production of DGLA oils and fats by this strain. This made it possible to prepare a large amount of triglyceride SUNTGD consisting of% DGLA, and overcame the difficulties in obtaining DGLA raw materials.
  • topical and immunosuppressive agents that have been confirmed to be clinically useful for the treatment of dermatoses have been shown to cause exacerbations of skin symptoms in atopic dermatitis-like animal model NC / Nga mice. It has been found that the number of eosinophils infiltrating into the skin lesion can be significantly suppressed as well as clearly reduced (Japanese Journal of Pharmacology, Hiroi J, 1998,
  • leukotrien B4 is a biological substance that is a chemotactic factor for eosinophils and has the property of accumulating eosinophils in the lesion, and this substance can be synthesized by 5-lipoxygenase. I understand.
  • 5-lipoxygenase inhibitors inhibit the production of leukotriene B4 by inhibiting this enzyme activity, but also inhibit the invasion of eosinophils, which are the subsequent biological events.
  • the respiratory disorder of nocturnal asthma in which the involvement of leucotrienes and eosinophils is significant, can be reduced, and the usefulness of this compound for respiratory diseases is shown.
  • these drugs have been shown to be useful in the prevention and treatment of various diseases by suppressing the abnormal state of eosinophils, they have problems in terms of safety and usage. It is also true that
  • PU3 eicosapenic acid
  • PUFA n-3 polyunsaturated fatty acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • Another useful physiological activity is the anti-allergic effect (The European Respiratory Journal, Naga suka T, 2000, 16, p. 861 ⁇ , The Journal of Infectious Diseases, McMurray DN, 2000, 182, p. 861 ⁇ ), one of the molecular mechanisms is presumed to have some influence on the function of immunocompetent cells.
  • the effects of EPA and DHA on eosinophil migration have been investigated, as shown by Yazawa et al. In JP-A-10-1434.
  • intraperitoneal administration of 50 mg of DHA ethyl ester is effective for delayed allergy in guinea pigs. It is clear that eosinophil migration can be suppressed.
  • oxidization and odor generation which are attributed to the structural features of EPA and DHA, are problematic.
  • EPA and DHA have unsaturated bonds in their molecules, that is, those that are susceptible to oxidation reactions.
  • EPA has 5 locations and DHA has 6 locations.
  • These are subject to significant degradation due to oxidation, which not only impairs the useful physiological functions shown above, but also denies the possibility that the resulting oxidative degradation products have a negative effect on the body. Absent.
  • these oxidative degradation products of PU.FA are known to give off a significant odor, and the degree of the odor increases as oxidation is accelerated over time.
  • Antioxidants, deodorizers, masking agents, etc. have been devised as preventive measures against the oxidizability of these EPA and DHA, but the effectiveness and sustainability of antioxidants are not yet satisfactory.
  • any additive is effective as a preventive measure due to various problems such as the appearance becoming cloudy depending on the additive (JP-A-2-55785, JP-A-3-100093, JP-A-2004-137420).
  • JP-A-2-55785, JP-A-3-100093, JP-A-2004-137420 JP-A-2-55785, JP-A-3-100093, JP-A-2004-137420.
  • EPA and DHA have useful physiological activities, it is very difficult to keep the quality stable even if various measures are taken. It is also one of Based on the above, food materials that are medically useful and excellent in safety and quality stability are desired.
  • type I allergy when a living body is exposed to a certain antigen, antigen-specific IgE antibodies are produced by B cells via antigen-presenting cells and helper T cells.
  • the IgE antibody then binds to the surface of the mast cells, and becomes a state to watch for the invasion of the antigen again.
  • the mast cells in such a state capture the antigen that has entered again on the membrane surface and release it.
  • these chemical mediators bind to the receptor, causing unpleasant physiological phenomena such as edema, redness, itching, airway resistance and increased mucus secretion, which are so-called ⁇ allergic reactions ''. .
  • topical and immunosuppressive agents that have been clinically useful for allergic dermatitis, etc. are associated with the onset of dermatitis in NC model Nga mice that are model animals of the disease. Not only does it show significant improvement in skin inflammation-like score and significant suppression of blood IgE elevation, but it can also significantly reduce the number of mast cells that increase at the same time in dermatitis lesions. (Journal of Pharmacology, Hiro J, 1998, 76, p. 175-), which strongly suggests that the therapeutic effect and the number of mast cells can be correlated. To the right level It supports the importance of control.
  • Patent Literature 1 Patent No. 3354581
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-3036
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-55785
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 3-100093
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-137420
  • Non-Patent Document 1 Cosmetic & Toiletries, Nissen HP, 1995,
  • Non-Patent Document 2 Diabet ic Med ⁇ s ine, Jama 1 GA, 1990,
  • Non-Patent Document 3 Arthr it is Rheumat isum, Zur ier RB, 1996,
  • Non-Patent Literature 4 British Medical Journal, Kernof f PBA, 19
  • Non-Patent Document 5 Lipids, Taki H, 1993, 28, p.873
  • Non-Patent Document 6 Lipids, Cedric H, 1984, 19, p.699 ⁇
  • Non-patent literature 7 Immunology, Maaike MBWD, 2003, 110, p. 34
  • Non-patent literature 8 The Journal o i Immunology, Den ⁇ e 1 a S, 19 143, p. 1303
  • Non-Patent Document 9 Archives of Dermatological Research, I versen L, 1992, 284, p.222 ⁇
  • Non-Patent Document 10 Pros tagl and ine Leuko t r i enes and Essentia 1 Fatty Acid, Zurier RB, 1999, 60, p.371 ⁇
  • Non-Patent Document 12 Pros tagl and ins Leukotrienes and Medicine, Mauku MS, 1982, 9, p.615 ⁇
  • Non-Patent Document 13 The Lancet, Wright S, 1982, 20, p. 1120 ⁇
  • Non-Patent Document 14 Summary of the 50th Annual Meeting of the Japanese Society of Allergology, Satoshi Hamada, 2000, p.999 ⁇
  • Non-Patent Document 15 Prostaglandins Leuko rienes Essential Fatty Acids, Navarette R, 1992, 46, p. 139 ⁇
  • Non-Patent Document 16 British Journal of Dermatology, Henz BM,
  • Non-Patent Document 17 The 58th Annual Meeting of the Japanese Society of Nutrition and Food Science, Chiga Horikawa 2004, p.219 ⁇
  • Non-patent document 18 New development of functional lipids, Osamu Suzuki, 2001
  • Non-patent document 19 r-Linolenic Ac id Recent Advances in Biotechnology and Clinical App 1 i cat i ons, Hundy YS, 2001
  • Non-Patent Document 20 American Journal of Clinical Dermatology, Chari S, 2001, 2, p. 1 ⁇
  • Non-Patent Document 21 Paed iat ric Respiratory Reviews, McMillan RM, 2001, 2, p.238 ⁇
  • Non-Patent Document 22 Agents Act ions, Rask-Madsen J, 1992, C37, JP-A-8-3036).
  • Non-Patent Document 23 Japanese Journal of Pharmacology, Hi ro i J, 1998, 76, p. 175 ⁇
  • Non-Patent Document 24 American Journal of Respiratory and Critle Care Medicine Wenzel SE, 1995, 152, p. 897 ⁇
  • Non-Patent Literature 25 Journal of the Japanese Dermatological Association, Masutaka Furue, 2004, 114, p. 135 ⁇
  • Non-Patent Document 26 Attached document to ZYFLO TM FILMTAB, Abbott laborat or ies, 1998
  • Non-Patent Document 27 The European Respiratory Journal, Naga t s uka T, 2000, 16, p 86
  • Non-Patent Document 28 The Journal of Infectious Diseases, McMurray DN, 2000, 182 p. 861 ⁇
  • Non-Patent Document 31 Archives of Dermatological Research, I verson L, 1992, 284, p.
  • Non-Patent Literature 32 Hasegawa Yuki, 2005.04.04, Allergic Inflammatory Disease, A New Approach—Kurosawa Motohiro, 199
  • Non-Patent Document 33 Bulletin of the Japan Otolaryngology Society, Takashi Yoshida, 2001, 104, p.504 ⁇
  • Non Patent Literature 34 Current Opinion in Allergy and Cl inical Immunology, Peter B, 2003, 3, p.45 ⁇
  • Non-Patent Document 35 Prostaglandine Leukot rienes and Essentia 1 Fatty Acids, Gueck T, 2003, 68, p.317 ⁇
  • Non-Patent Document 36 Veterinary Dermatology, Gueck T, 2004, 15, p.309 ⁇ Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide an appropriate amount of DGLA for safe and more effective prevention and treatment of atopic dermatitis.
  • the present invention is the result of undesired biotransformation caused by PUFA and its related metabolites caused by various factors and quantitative and qualitative abnormalities, or vice versa.
  • PUFA and related metabolites often have quantitative and qualitative abnormalities, and PUFAs are actively consumed in such situations to correct the abnormalities.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides a composition comprising DGLA and having a preventive or therapeutic effect on skin diseases.
  • This composition is, for example, a food composition or a pharmaceutical composition.
  • the dermatitis is, for example, allergic dermatitis, for example, atopic dermatitis.
  • the content of DGLA in the composition is, for example, an amount suitable for ingesting 5 mg to 600 mg of DGLA per day per adult.
  • DGLA intake is 5 mg to 200 mg per adult per day, or 5 mg to 150 mg.
  • DGLA exists, for example, in the form of glycerides, phospholipids, glycolipids, alkyl esters, or free fatty acids.
  • the glyceride is, for example, coconut glyceride, diglyceride, or monoglyceride.
  • the glyceride is triglyceride and Z or diglyceride.
  • the composition is, for example, in the form of a pill, tablet or capsule.
  • the composition of the present invention can also take the form of foods and drinks comprising DGLA and indicating that it has a preventive or therapeutic effect on skin diseases.
  • a food or drink that contains DGLA in an amount of 5 mg to 600 mg per adult per day and that is labeled as having a preventive or therapeutic effect on skin diseases I can do it.
  • DGLA is contained in an amount of 5 mg to 200 mg per day per adult, food or drink with a label indicating that it has a preventive or therapeutic effect on skin diseases, or DGLA It can be a food or drink with a label indicating that it has a preventive or therapeutic effect on skin diseases, with an intake amount of 5 Dig to 150 mg per adult per day.
  • Another object of the present invention is to provide a food or pharmaceutical composition for safe or more effective prevention or treatment of various diseases closely related to infiltration of eosinophils and an increase in the number of cells. It is in. ..
  • DGLA dihomoa-linolenic acid
  • the present invention provides a composition comprising DGLA, which has a preventive or therapeutic effect on various diseases closely related to infiltration of eosinophils and an increase in the number of cells.
  • This composition is, for example, a food composition or a pharmaceutical composition.
  • the various diseases include, for example, skin diseases such as atopic dermatitis, eczema, psoriasis, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (C0PD), hypersensitivity pneumonitis, eosinophilic pneumonia and other respiratory diseases, Digestive diseases such as eosinophilic gastroenteritis and ulcerative colitis.
  • EPA and DHA are called n-3 PUFAs
  • DGLA belongs to n-6 PUFAs because of the biosynthetic pathway.
  • DGLA is also a very safe food ingredient contained in meat, eggs, seafood, etc., but its content is generally found to be much less than EPA, DHA, or the same ⁇ -6 PUFA arachidonic acid. is doing.
  • the present inventors have invented a method for fermentative production of DGLA oils and fats by using strains, thereby preparing a large amount of triglyceride SUNTGD in which about 40% of the constituent fatty acids consist of DGLA. I made it possible. Structurally, DGLA has three sites less than unsaturated bond partial strength and DHA, and this indicates that this component is resistant to oxidation, and therefore has little odor and excellent quality stability.
  • DGLA exists, for example, in the form of glycerides, phospholipids, glycolipids, alkyl esters, or free fatty acids.
  • glycerides for example, luglyceride, diglyceride, or monoglyceride.
  • the glyceride is a glyceride and
  • the composition is, for example, in the form of a pill, tablet or capsule.
  • the composition of the present invention also comprises DGLA, and has a preventive or therapeutic effect on various diseases closely related to infiltration of eosinophils and an increase in the number of cells.
  • it can be a food or drink containing DGLA and labeled as having a prophylactic or therapeutic effect on various diseases closely related to infiltration of eosinophils and an increase in the number of cells.
  • a further object of the present invention is to provide a food or pharmaceutical composition for safe or more effective prevention or treatment for various diseases closely related to an increase in the number of mast cells.
  • DGLA dihomoa-linolenic acid
  • n-6 polyunsaturated fatty acid PUFA
  • PUFA polyunsaturated fatty acid
  • DGLA Linolenic acid
  • PUFA polyunsaturated fatty acid
  • DGLA is contained in various foods such as meat, eggs, and seafood. These have been ingested by humans for many years, and it goes without saying that they are extremely safe ingredients. .
  • the total content of arachidonic acid of the same n-6 PUFA is much lower than that of EPA and DHA of n-3 PUFA.
  • the present inventors have invented a method for fermentative production of DGLA oils and fats by using strains, thereby preparing a large amount of triglyceride SUNTGD in which about 40% of the constituent fatty acids consist of DGLA. Made it possible to do.
  • the present invention provides a composition comprising DGLA and having a preventive or therapeutic effect on various diseases closely related to an increase in the number of mast cells.
  • This composition is, for example, a food composition or a pharmaceutical composition.
  • the above-mentioned various diseases include: skin dermatitis, psoriasis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, bronchial asthma, hay fever, allergic rhinitis
  • DGLA exists, for example, in the form of glycerides, phospholipids, glycolipids, alkyl esters, or free fatty acids.
  • the glyceride is, for example, glyceride, diglyceride, or monoglyceride.
  • the glyceride is ⁇ glyceride and
  • the composition is, for example, in the form of a pill, tablet or capsule.
  • the composition of the present invention also comprises DGLA, and takes the form of food and drink that has been shown to have a preventive or therapeutic effect on various diseases closely related to increased mast cell count.
  • Can do can be a food or drink with a label indicating that it has a preventive or therapeutic effect on various diseases closely related to an increase in the number of mast cells containing DGLA.
  • FIG. 1 is a diagram showing the metabolic pathway of n6 polyunsaturated fatty acids (PUFA).
  • Figure 2 shows the metabolic pathways of n6 and n3 highly unsaturated fatty acids. Specific embodiments for carrying out the invention
  • Food compositions include dietary supplements, and (pharmaceutical) formulations and preparations such as tablets, pills and capsules.
  • form or liquid food roro such as dairy products (margarine, banquet, milk, 3-dart), bread, cakes; drinks, such as drinks (tea, koihi, cocoa, cho : 3 lai (drink), fruit scythe, soft drink (eg carbonated drink); confectionery; oily food (snack, salad dressing, mayonnaise), soup, sauce, carbohydrate food (rice, potatoes, etc.) Pass evening), fish food, baby hood (eg, infant formula, liquid or powder)
  • dairy products margarine, banquet, milk, 3-dart
  • drinks such as drinks (tea, koihi, cocoa, cho : 3 lai (drink), fruit scythe, soft drink (eg carbonated drink); confectionery; oily food (snack, salad dressing, mayonnaise), soup, sauce, carbohydrate food (rice, potatoes, etc.) Pass evening), fish food, baby hood (eg, infant formula, liquid or powder)
  • DGLA can be derived from any suitable source. However, there are few natural fats and oils known to have a high DGLA content, and it is possible to extract them from cow liver, pig kidney, egg yolk, etc., in very small amounts. In recent years, microbial fermentation technology has advanced and may be derived from microorganisms such as fungi, bacteria or yeast.
  • Suitable fungi are those belonging to the order of the Mucorales, for example, Mort ierel la, Pythium or Entomophyhora.
  • a preferred source of DGLA is from Mort ierel la. Morti Herrera • It is more preferable if it is derived from Alpina.
  • the inventors prepared triglycerides in which about 40% of the constituent fatty acids consist of DGLA by microbial fermentation using Mortierella. I can do it.
  • one or more additional PUFAs may be supplied.
  • another ⁇ -6 PUFA eg linoleic acid (LA)
  • n-3 PUFA eg, EPA, DHA
  • Physiologically acceptable functional conductors of this acid that can be converted to DGLA for use in the present invention include DGLA-containing glycerides, diglycerides, monoglycerides ; or phospholipids, glycolipids It can also be in the form of free fatty acids, fatty acid esters (eg methyl or ethyl ester), sterol esters.
  • PUFA is present in the oil. This can be achieved with pure oils, processed oils (eg chemically and / or enzymatically treated oils) or concentrated oils. These oils can contain 10-100% PUFA.
  • the content of UFA such as DGLA, may be 5% or more, preferably 10% or more, more preferably 25% or more of the oil if the oil is derived from microorganisms.
  • the oil may contain one or more PUFAs within these percentage concentration ranges.
  • the oil may be a single oil derived from a single cell or microorganism, or it may be a blended or mixed oil of two or more oils derived from other sources. This oil may contain, for example, one or more additives such as antioxidants (eg Tocopherol, Vitamin E, Tocotrienol, Ascorbic Acid Derivatives, No, ° Lumitates or Esters, Astaxanthin) may contain sesamin, Co Q 10, and the like.
  • antioxidants eg Tocopherol, Vitamin E, Tocotrienol, Ascorbic Acid Derivatives, No, ° Lumitates or Esters, Astaxanthin
  • the present invention relates to individuals who have eaten well with normal health, that is, PUFA levels. It is used for the purpose of disease prevention, health maintenance and maintenance to improve the PUFA level for individuals showing normal values.
  • the present invention is intended for use in subjects with low DGLA levels, for example, subjects who cannot convert LA to GLA and DGLA, cannot convert GLA to DGLA, and 'Z' or cannot effectively convert. provide. Therefore, suitable patients need only have ⁇ 6 desaturase and / or carbon chain extender dysfunctional, insufficient or deficient.
  • the present invention refers to a state in which the immune level is lowered or increased more than usual when the immune level is abnormal, such as in people with low DGLA levels, such as atopic dermatitis.
  • DGLA levels or DGLA levels that vary from normal, correction of other conditions, such as contact dermatitis, eczema, UV-induced skin disorders, rheumatoid arthritis, diabetics It can also be used by alcoholic addicts and smokers.
  • the present invention provides use for subjects with various diseases closely related to eosinophil infiltration and an increase in the number of cells, such as skin diseases, respiratory diseases, and digestive diseases.
  • digestive system diseases such as eosinophilic pneumonia
  • various diseases such as eosinophilic gastroenteritis and ulcerative colitis.
  • the present invention particularly relates to subjects in various diseases in which an increase in the number of mast cells is observed.
  • Diseases with increased mast cell counts include atopic dermatitis, eczema, psoriasis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma and other skin diseases, bronchial asthma, hay fever, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, etc. Refers to various diseases.
  • Example 1 As described above, since DGLA intake was expected to be useful for the prevention and treatment of atopic dermatitis, DGLA prepared by the method shown in Patent No. 3354581, which is a DGLA oil, was used. The usefulness in experimental animals was examined using NT-glyceride SUNTGD, the main constituent of which is fatty acid. In this study, NC / Nga mice were used as model animals for small pea dermatitis. This model animal is currently recognized as one of the most useful atopic dermatitis models, and the actual topical steroids and immunosuppressive agents used in the clinical setting of atopy treatment are the model animals. Since it has been proved to be effective in the treatment of atopic dermatitis, it is also widely used for screening atopic dermatitis drugs.
  • the animal developed spontaneous dermatitis approximately 8 weeks after birth in a conventional breeding environment, and its inflammation became worse and chronic over time. It is known to exhibit an atopy-like skin inflammation.
  • elevated serum IgE associated with the onset of dermatitis and marked infiltration of immunocompetent cells such as mast cells, eosinophils, and T cell in the lesion are also characteristic of this condition.
  • mice male / female NC / Nga mice were prepared, and three groups of 7 groups were set in a conventional breeding environment. Prepare the following three types of food shown in Table 1 and use them freely after 5 weeks of age after weaning. The test was continued until the end of the study at 12 weeks of age. The control group, the high DGLA diet group, and the low DGLA diet group were added, and SUNTGD was added to the rear two groups.In the high DGL A group, about 1.0% of the diet was DGLA (free fatty acid content). In the low DGL A group, about 0.5 in the diet was set to be DGLA (calculated as the amount of free fatty acid).
  • the DGLA intake in this experiment was calculated to be about 1000 mg / kg per day for the high DGLA group and for the low DGLA group. It was estimated that it was about 500 mg / kg per day. In all groups, the total amount of fatty acid in the diet was set to be 5 in all cases. Evaluation items were macroscopic score of skin inflammation under the skin, reptile behavior, and blood IgE.
  • the DGLA intake group compared to the control diet group without any abnormalities related to body weight changes and general findings, and the gross score of skin inflammation (Table 2), reptile behavior (Table 3)
  • statistically significant inhibitory effects were observed in all the evaluation items for plasma IgE production (Table 4), suggesting that DGLA intake may be useful for the prevention of atopy.
  • the fatty acid composition in the plasma (Table 5) at this time reflects the effect of diet, and in any organ, an increase in DGLA amount and a decrease in LA amount were observed depending on the dose of DGLA feed.
  • the fatty acid composition variation in the spleen is remarkable, and this is expected to have a strong effect on the physiological function of DGLA to the immune system.
  • this preventive effect was independent of DGLA dose, ie, a low DGLA diet tended to have a stronger anti-atopic effect compared to the high DGLA diet group.
  • DGLA intake is also promoted in chicks to promote such correction of DGLA.
  • GLA has also been reported in this model animal (Abstracts of the 50th Annual Meeting of the Japanese Society of Allergology, Mizusada, 2000, p.999-), and the dose at that time is about 1250 mg / day.
  • the low DGLA diet used this time was about 500 mg / kg per day, which is less than half of that, so DGLA is more effective at preventing dermatitis than GLA. It is judged that it is possible.
  • Table 5 Phospholipid fatty acid composition in NC / Nga mouse plasma at 12 weeks of age
  • DGLA oral intake was examined by dietary survey, and after blood sampling, the amount of DGLA in serum phospholipids was measured.
  • Subject is healthy 60-7
  • One 0-year-old male was asked to keep a diary with meal contents and meal materials for a week. From the diary, the intake by food material for meats, eggs, and seafood that are known to contain DGLA was obtained and calculated from the “Fourth Japan Food Standard Ingredients Table, Japanese Food Fat-soluble Ingredients Table (1990)”.
  • the daily DGLA intake for each person was calculated. The daily average DGLA intake was calculated for each person from the DGLA intake for one week.
  • a fraction was obtained.
  • the fatty acid methyl ester mixture was obtained by directly scraping the silica gel layer, reacting in hydrochloric acid methanol at 50 for 3 hours, and extracting with hexane. Penyu decanoic acid was used as the internal standard.
  • the fatty acid methyl ester mixture was analyzed by capillary gas chromatography to determine the weight of DGLA (weight in total fatty acids of serum phospholipids.
  • D GLA the required amount of D GLA, which increases to a certain extent, is calculated using the previous equation, it is about 1 O Omg per day.
  • the oral intake of GLA which can improve atopic dermatitis in humans, is approximately 180-1440 mg per day, it is strongly suggested that DGLA can improve atopy with a smaller amount.
  • UV-B Ultraviolet rays
  • UV-B-induced acute inflammation model we investigated the effects of DGLA on acute skin inflammation using a guinea pig UV-B-induced acute inflammation model to explore further possibilities of DGLA on skin function.
  • This model is one of the highly versatile animal models used for drug screening in drug development with anti-inflammatory effects.
  • Guinea pig back after 3 weeks free intake period After shaving, shaving, and holding the animal in the prone position, a UV irradiator (Derm aray (trademark), M-DMR-I type, Enzai) and a UV-B tube (FL-20S- Using an E-30 lamp, a central wavelength of 305 nm, Toshiba), the tube was irradiated at a distance of 5 cm for 15 minutes to induce an acute inflammatory reaction. The skin erythema reaction after induction was scored according to the method of Draize under a blind.
  • the DGLA diet group showed a tendency to suppress the sudden skin inflammatory reaction caused by UV-B, and in particular, statistically significant suppression at 1 hour after UV-B exposure. Showed the effect. Although no results were shown at this time, it was also confirmed that the DGLA diet group significantly increased the amount of DGLA in phospholipids of plasma, skin and other organs compared to the control diet group. From the above, it became clear that the DGLA diet is useful in preventing skin damage caused by UV.
  • This DGLA diet contains free DGLA equivalent to about 0.08% of the diet Example 4.
  • the animal developed spontaneous dermatitis approximately 8 weeks after birth in a conventional breeding environment, and its inflammation became worse and chronic over time. It is known to exhibit atopy-like skin inflammation.
  • elevated serum IgE associated with the onset of dermatitis and marked infiltration of immunocompetent cells such as mast cells, eosinophils, and T cell in the lesion are also characteristic of this disease state.
  • mice male / female NC / Nga mice were prepared, and two groups of 7 groups were set in a conventional breeding environment.
  • the following two types of food shown in Table 7 were prepared and continued to be fed freely until 5 weeks after weaning until the 12th week when the study was terminated.
  • the group is the control diet group and the DGLA diet group.
  • the triglyceride SUNTGD containing DGLA as the main fatty acid is added, so that about 1.0 in the diet becomes DGLA (calculated as the amount of free fatty acids).
  • the DGLA diet group was estimated to be about lOOOmg / kg per day when calculating the DGLA intake in this experiment. .
  • the total amount of fatty acids in the diet was set at 5%.
  • the evaluation items were macroscopic score of skin inflammation under the blind, number of reptiles, and blood IgE.
  • the animals were dissected at the end of the first 12 weeks, and the skin of the cervical dorsal area, the dermatitis confectionery part, was collected and fixed with a neutral buffered formalin solution, then embedded in paraffin and sliced. After sectioning, luna staining was performed to identify eosinophils. From these tissue samples, 3 samples were selected from 7 samples in each group, for a total of 6 samples. In contrast, the degree of infiltration of the number of eosinophils was relatively evaluated. How to select a specimen
  • Table 7 Composition table for each feed (Unit:%)
  • N C / Nga mouse body weight change (g, average soil standard deviation, N
  • a triglyceride containing DGLA which is a DGLA oil and fat prepared by the method shown in Patent No. 3354581, is the main constituent fatty acid.
  • SUNTGD glyceride SUNTGD
  • NC / Nga mice were used as model animals for diseases closely related to the increase in the number of mast cells.
  • This model animal is currently recognized as one of the most useful atopic dermatitis models, and the steroid and topical immunosuppressive agents that are currently being used in clinical settings for atopy treatment are described above. As this model animal has proven to be effective, it is also widely used for screening of drugs for the treatment of atherosclerosis.
  • the animal developed spontaneous dermatitis around 8 weeks after birth in a conventional breeding environment, and its inflammation became hated and chronic over time, and it was observed both macroscopically and histopathologically. It is known to exhibit an atopy-like skin inflammation.
  • the rise of serum IgE associated with the onset of dermatitis, the differentiation / proliferation of mast cells in the lesion, and significant infiltration of immune cells such as eosinophils and T cells are also characteristic of this disease state. Can be mentioned.
  • mice male / female NC / Nga mice were prepared, and two groups of 7 groups were set in a conventional breeding environment.
  • the following two types of food shown in Table 10 were prepared, and continued to be fed from the 5th week after weaning until the 12th week when the study was terminated.
  • the group is the control diet group and the DGLA diet group.
  • triglyceride SUNTGD containing DGLA as the main fatty acid is added, and about 1.0% of the diet is DGLA (calculated as the amount of free fatty acids) It set so that it might become.
  • the average body weight of the mice was 20 g and the average daily food intake was about 2 g, the DGLA intake in this experiment was estimated to be about 1000 mg / kg per day. It was.
  • the total amount of fatty acids in the diet was set at 5%. Evaluation items were macroscopic score of skin inflammation under the blind, number of reptiles, and blood IgE.
  • the animals were dissected 12 weeks after the completion of the experiment, and the skin on the back of the neck, which is a dermatitis lesion, was collected, and the tissue was fixed with a neutral buffered formalin solution, embedded in paraffin, and sliced. After preparation, toluidi ne bl ue staining was performed to identify fertile cells. From these tissue specimens, 2 specimens out of 7 specimens in each group were selected, and the total number of mast cells and the number of these cells were evaluated relative to a total of 4 specimens. As the specimen selection method, a method was adopted in which two specimens showing values close to the average value of the gross score of skin inflammation in each group were selected. For the count of mast cells, count the number of mast cells confirmed in the 10 ⁇ 40 field of view at the time of microscopic examination, and repeat this work five times with the same field for the same specimen. The value was expressed as the number of mast cells in the specimen.
  • the relative number of mast cells in each specimen was relatively determined.
  • the relative evaluation criteria are
  • Table 10 Composition table for each feed (Unit:
  • DGLA is more useful as a food for preventing atopic dermatitis because the effect of DGLA ingestion can prevent it at a lower dose compared to GLA. In addition, taking the most appropriate dose is very important in terms of effectiveness.
  • DGLA Inhibition of eosinophil infiltration by oral ingestion of DGLA is more effective than other PUFAs. Therefore, DGLA is infiltrated by eosinophils such as skin diseases, respiratory diseases, digestive diseases, etc. Compared to other PUFAs, it is more useful for various diseases that are closely related to the increase in cell number and cell number.
  • DGLA can be used in various diseases closely related to the increase in the number of mast cells, such as skin diseases, asthma, and rhinitis. Highly useful for

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Abstract

ジホモ−γ−リノレン酸（DGLA）を含んで成り、皮膚疾患に対して予防又は治療効果を有する、食品、医薬などの組成物；ジホモ−γ−リノレン酸（DGLA）を含んで成り、皮膚疾患に対して予防又は治療効果を有する、食品、医薬などの組成物；及びジホモ−γ−リノレン酸（DGLA）を含んで成る、肥満細胞数の増加に関連する疾患の予防又は治療に有効な組成物、を提供する。

Description

明 細 書 ジホモー T — リ ノ レン酸 （DGLA) を有効成分として含んで成る組成 物 技術分野
本発明は、 ア トピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎等のアレルギー性皮 膚炎、 湿疹、 UVによる皮膚障害等の各種皮膚疾患に対して予防また は治療効果を有する食品成分またはそれを含有する食品組成物に関 する。 さ らに具体的には当該成分の効果を最大限発揮するための最 適な用量を提供することに関する。
本発明はまた、 皮膚疾患、 Ρ乎吸器系疾患、 消化器系疾患等、 好酸 球の浸潤や細胞数の増加と関連性の深い各種疾患に対して予防また は治療効果を有する食品成分またはそれを含有する食品組成物ある いは医薬組成物に関し、 特に好酸球浸潤抑制剤に関する。
本発明は更に、 ア ト ピー性皮膚炎、 気管支喘息、 花粉症、 アレル ギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎等、 特に病巣部にて肥満細胞数の 亢進が認められる各種病態に対して、 予防または治療効果を有する 食品成分またはそれを含有する食品組成物あるいは医薬組成物に関 し、 特に肥満細胞数増加抑制剤に関する。 背景技術
多種多様の脂肪酸を構造学的観点から分類する際、 その分子内に 20個程度の炭素からなる長鎖脂肪鎖を有し、 かつ不飽和部分 （二重 結合） を 2個以上有するものを多価不飽和脂肪酸 （PUFA) と呼ぶ。 あるいは、 栄養学的観点からはヒ トの健康維持のために極めて重要 なものである、 という位置付けから、 一部の脂肪酸に関しては必須 脂肪酸 （EFA) と表現される場合も多い。 EFAの定義は、 狭義ではヒ 卜において合成することが出来ず食餌により摂取しなければならな いリ ノール酸 （LA) および α— リ ノ レン酸 （ALA) を指し、 広義で はそれらの代謝産物であるァラキ ドン酸 （AA) 、 エイコサペンタエ ン酸 （EPA) 、 ドコサへキサェン酸 （DHA) も含まれる。 これらの中 で ALAを親脂肪酸として産生される一連の脂肪酸を n3系 PUFAと称し 、 EPAや DHAはこのシリーズに含まれる。
一方、 図 1 に示すように LAを親脂肪酸とする同様のものを n6系 PU FAと称し、 具体的には LAから Δ 6不飽和化酵素により ァ — リ ノ 'レン 酸 （GLA) 、 続いて炭素鎖伸長化酵素により DGLAへ、 さらに△ 5不 飽和化酵素で AAへと代謝される。
これら n6系 PUFAの生理学的役割はいずれも詳細に検討されており 、 なかでも GLAに関しては、 皮膚障害 （Cosmetic & Toile ies, Ni ssen HP, 1995, 110, P.71〜） 、 糖尿病とその合併症 （Diabetic M edisine, Jamal GA, 1990, 7, p.319〜） 、 リ ウマチ様関節炎 （Art hritis Rheumatisum, Zurier RB, 1996, 39, p. 1808〜） 等に有用 であることが.示されている。 GLAの生理機能における分子メカニズ ムに関しては、 図 1 に示すようにその活性分子は GLAの炭素鎖伸長 代謝物である DGLAであり、 または DGLAのシクロォキシゲナーゼ代謝 産物である 1 —シリーズのプロスタグランジン （PG1) であり、 あ るいは DGLAのリポキシゲナーゼ代謝産物である 15—ハイ ド口キシェ ィコサト リェン酸 （15- HETrE) である、 と推察されている。
一方、. DGLAの生理活性に関しては、 in v i voあるいは in v i t roで その効果が一部確認されており、 in V i voにおいては血小板凝集抑 制 （British Medical Journal, Kernof f PBA, 1977, 2, p. 1441〜 ) 、 遅延型足踱浮腫 （Lipids, Taki H, 1993, 28, p.873〜） 、 血 圧上昇抑制 （Lipids, Cedric H, 1984, 19, p.699〜） 等の作用が 、 in vi oにおいてはイ ンターロイキン一 2、 10、 腫瘍壊死因子 （ TNF- d) 等のサイ ト力イ ン産生抑制作用 （Immunology, Maaike MB WD, 2003, 110， p.348〜； The Journal of Immunology, Deniela S, 1989， 143, p. 1303〜） 、 ロイコ 卜 リエン産生抑制作用 （Archives of Dermatological Research, Iversen L, 1992, 284, p.222〜） 、 T cell増殖抑制作用 (Prostaglandine Leukotr ienes and Essent ial Fatty Acids, Zurier RB, 1999, 60, p.371〜） 等が報告され ている。
生物 （特に皮膚） の生理機能と PUFAの関係は多く の分野で W究が なされており、 例えばラッ 卜等の動物を EFA欠乏状態で長期間飼育 した場合、 皮膚の落屑、 水分量の低下、 水分喪失量の上昇等、 特に 皮膚機能の異常を伴う ことが判っている。 またその他湿疹、 接触性 皮膚炎、 UVによる皮膚ダメージ等の各種皮膚疾患にも PUFAの関与が 大きいと推察されている。 さ らに、 GLAが各種疾患の予防や治療に 有甩であることは先述の通りであるが、 中でも皮膚疾患、 特にア ト ピー性皮膚炎において GLAが有効であることが判明している （ Ame r i can Journal of Clinical Nutrition, Harrobin DF, 2000, 71, p36 7〜） 。
始めにア トピー性皮膚炎を罹患する患者血清中の LA量は健常人と 比較して増加していることが明らかになり、 その時 LAからの代謝産 物である DGLAおよび AA量は逆に低下していることが判明した。 この ことはア トピー性皮膚炎患者において n6系 PUFA代謝経路の中でも LA から GLAへの変換酵素である Δ 6不飽和化酵素の機能が低下している 可能性を強く示唆する。
そのため Δ 6不飽和酵素の下流にある PUFAの摂取がこのような PU PA代謝異常を伴う疾患を改善し得ることが推察され、 その中でも天 然界に比較的多く存在し、 マツョィダサ、 ク ロスダリ、 ルリ ジサの 種子に多く含まれる GLAの摂取によってア トピー性皮膚炎の諸症状 を改善できるかが検討された。
この結果、 ヒ トでの試験において GLAの経口摂取 （1日あたり約 18 0- 1440mg/人） がア トピー性皮膚炎の皮膚炎症状あるいは搔痒感を 改善し得る事が報告され、 特に 1 日あたり 720あるいは 1440mg/人と 高用量摂取した患者においてより効果的であった。 その時の知見と して、 GLAが生体中 DGLAおよび AA量を増やし、 特に DGLA量をより効 果的に増加させ'得ること、 さ らに症状改善と DGLAの間で正の相関性 力 sあること力 確認、された (Prostaglandins Leukotr ienes and Med i cine, Mauku MS, 1982, 9, p.615〜 ； The Lancet, Wright S, 1982 ， 20, p. 1120〜） 。
その有効性はア トピー性皮膚炎モデル動物である NC/Ngaマウスに おいても確認されており、 GLAの経口摂取 （ 1日あたり約 1250mg/kg ) がア トピー様皮膚炎形成抑制および IgE産生抑制効果を有するこ とも判明している （第 50回日本アレルギー学会総会要旨集， 濱田瑞 ， 2000, p.999〜） 。 以上のよう に、 ア ト ピー性皮膚炎の改善には n 6PUFAの中で GLAの摂取が有用で、 好まレく はその活性本体と予想さ れる DGLAの摂取がより有効であることが推察されている。
しかし、 上述のア トピー性皮膚炎のような PUFA代謝異常に対する 是正を目的と した GLA摂取において、 適切な用量設定がなされてい ない、 という可能性が存在している。 モルモッ トにおいて、 GLAを 1 日あたり約 3200mg/kgと大過剰投与した場合、 GLAを 1日あたり約 400 nig/kg摂取した時と比較して表皮中 DGLA量はむしろ減少する、 とい う投与量と生体 PUFA量の亢進が相関しない現象が起こった （Pros t a gl and ins Leukotr ienes and Essential Fatty Ac ids, Navare t te R , 1992, 46, p. 139〜） 。 ごのことから、 GLAを大量に摂取した場合 には、 GLAから DGLAへの変換が阻害を受ける可能性があることが示 唆されている。
つまり、 仮に GLAを大量摂取した場合には、 生体の DGLA量は 1 加 するどころかむしろ低下する可能性があり、 ア トピー性皮膚炎を増 悪させる危険性をはらんでいる。 さ らに、 ヒ 卜での GLAの代謝には 個体差が存在することも知られている。 ヒ トア トピー性皮膚炎患者 に GLAを投与した場合、 赤血球膜 DGLA量亢進度は患者によって様々 であり、 その中で DGLA量が亢進している患者群では皮膚炎症状が有 意に寛解し、 逆に DGLA量が亢進しなかった患者群では皮膚炎症状の 改善は S 'められな力、つた （B r i t i sh J ou rna l o f De rma t o l ogy, Henz BM, 1999, 140, p. 685〜） 。 このことは、 GLAの摂取が DGLA量を増 やすために必ずしも有効ではない事、 さ らにはァ トビ一性皮膚炎の 治療において GLAの最適な用量が DGLAの最適な用量であるとは限ら ないことをも意味している。
一方、 DGLAを摂取すると体内 DGLA量は用量依存的に増加すること が確認されており （第 58回日本栄養食糧学会大要旨集， 堀川千賀， 2004, p. 2 19〜） 、 仮に DGLAを大量に摂取した場合.においても生体 D GLA量が低下することは考え難い。 さ らに、 先の GLAによる代謝酵素 阻害は元来その酵素活性も比較的高いと認識され、 加齢に伴う活性 低下なども認められないと考えられていた炭素鎖伸長化酵素も、 酵 素反応である以上その基質環境やその他因子によって影響を受ける 可能性を示している。
その結果として GLAを摂取した時の DGLAの増加量は諸条件で変動 する可能性が考えられ、 GLAの摂取によりア トピー性皮膚炎の治療 を適切に制御することは困難であることを強く示唆する。 以上、 安 全性や有効性の点から考えても、 ア ト ピー性皮膚炎の治療または予 防において DGLA自体を直接摂取することが GLAを摂取するより も好 ましく、 さ らにはそこで最も適した用量を供給することが非常に重 要と考える。
しかしながら、 肉、 卵、 魚介類には DGLAを含んでいるものも :ある が、 その種類は限られており、 菜食主義者など、 肉類をあまり食べ ない人にとって、 天然物からの DGLAの摂取は極めて困難である。 ま た、 DGLAは天然に存在はしているもののその量は極めて低く大量調 製は困難であったことから、 先述の GLAの試験のように実際 DGLAを 用いてのア ト ピー性皮膚炎に対する効能検証の実施は極めて困難な 状況にあった。' つまり、 DGLA自体でァ トビー性皮膚炎を改善したと いう直接的な証明は我々の知る限りではなされておらず、 また先述. の通り、 DGLAは動物の i n v i vo試験あるいは動物、 ヒ ト由来細胞株 の i n v i t ro試験で様々な生理作用を有することは示されてはいるも のの、 そのいずれにおいてもアトピー性皮膚炎を模した試験とは言 い難く、 実際に DGLAがア トピー性皮膚炎を改善しう るのか、 という 問いに対しては明確な答えが出ていない。
発明者らはこれまでに特許第 335458 1号で示す通り、 Δ 5不飽和化 酵素を欠損する微生物の取得、 および本菌株による DGLA油脂の発酵 生産方法を発明することで、 構成脂肪酸の約 40%が DGLAから成る ト リ グリセライ ド SUNTGDを大量調製することを可能にし、 DGLAの原料 入手に関する困難を克服した。
近年、 ア トピー性皮膚炎、 湿疹、 乾癬等の皮膚疾患、 気管支喘息 、 慢性閉塞性肺疾患 （C0PD) 、 過敏性肺臓炎、 好酸球性肺炎等の呼 吸器系疾患、 好酸球性胃腸炎、 潰瘍性大腸炎等の消化器系疾患等の 各種疾患において、 それらの炎症局所への好酸球の浸潤が起こって いることが明らかとなり、 これらの病態形成や進展に好酸球の関与 が強いものと推察されている。 以上の事を背景に、 好酸球の病巣部 組織への浸潤過程、 具体的には好酸球の活性化、 血管内皮への接着 、 血管外への遊走、 走化性因子による病巣部への移行、 というステ ップを抑制することでこれら疾患を予防、 治療しょう とする試みが なされるようになった (American Journal of Cl inical Dermatolo gy, Char i S, 2001, 2, p. 1〜， Paediatric Respiratory Reviews,
McMillan RM, 2001, , p.238〜， Agents Actions, Rask-Madsen J, 1992, C37〜， 特開平 8- 3036) 。
例えば、 皮膚疾患治療に対して臨床上の有用性が確認されている ステロイ ド外用剤や免疫抑制外用剤は、 ア ト ピー性皮膚炎様モデル 動物 NC/Ngaマウスにおいて、 皮膚症状の増悪化を明らかに軽減する と共に、 皮膚病巣部への浸潤好酸球数を有意に抑制し得ることが判 明してレ る (Japanese Journal of Pharmacology, H i r o i J, 1998,
76, p, 175〜；) 。 また、 好酸球の走化性因子であり、 病巣部へ好 酸球を集積させる性質を持つ生体物質にロイコ ト リェン B4が挙げら れるが、 本物質は 5-リポキシゲナーゼによって合成されることが判 明している。
それに対し、 5-リポキシゲナーゼ阻害剤は本酵素活性を阻害する ことでロイコ ト リェン B4の産生を抑制するが、 それだけでなく、 そ の後に続く生体イベン トである好酸球の浸潤も抑制する。 その結果 としてロイコ ト リェン類や好酸球の関与が大きい夜間性喘息の呼吸 障害を軽減し得ることも判明しており、 呼吸器系疾患への本化合物 の有用'性力 s示されてレ る （American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Wenzel SE, 1995, 152, p. 897〜） 。 こ のよう に、 これら医薬品が好酸球の異常な状態を抑制することで各 種疾患の予防、 治療に有用であることが示されている一方、 安全性 や使用方法の面で問題を抱えていることも事実である。
ステロイ ド外用剤であれば、 使用時の紅潮や皮膚の萎縮、 投与中 断によって皮膚炎がかえって増悪化する リバウン ド現象等の副作用 が、 免疫抑制外用剤であれば皮膚腫瘍の発生時期が早まる可能性や 、 塗布部位および皮膚のバリ ア機能の状態に薬効が大きく影響を受 けること （日本皮膚科学会雑誌， 古江益隆， 2004, 114, p.135 ） 、 5-リポキシゲナーゼ阻害剤では 1日 4回も経口摂取しなければなら ないことや長期摂取による消化不良も認められている （ZYFLO TM F ILMTAB (商標） 添付文書， Abbott laboratories, 1998) 。
このような背景から、 医学的に有用であり、 誰に対しても安全に 使用出来て、 かつ好酸球の機能を効果的に抑制するような素材が求 められた。
上記の観点から医学的に、 また栄養学的に有用な食品成分を考え た場合、 図 2で示すような n-3系の多価不飽和脂肪酸 （PUFA) であ るエイコサペン夕ェン酸 （EPA) や ドコサへキサェン酸 （DHA) がそ の候補素材の一つとして挙げることができる。 これら成分は海産動 物脂、 特にマグロ、 イ ワシ等の魚油に比較的多く含まれており、 こ れらは我々人類が長い年月、 恒常的に摂取してきたもので、 極めて 安全性の高い素材であることは言うまでも無い。 また、 その生理機 能に関しては数多くの検討がなされており、 前者.であれば血栓抑制 効果、 後者であれば学習機能の向上等の有用性が示されている （機 能性脂質の新展開， 鈴木修， 2001) 。
また、 その他の有用な生理活性の一つとして抗アレルギー効果が 挙げられ ( The European Respiratory Journal, Naga t suka T, 200 0, 16, p. 861 ~ , The Journal of Infectious Diseases, McMur ra y DN, 2000, 182, p. 861〜） 、 その分子メカニズムの一つと して 免疫担当細胞への機能に何らかの影響を与えるためと推察される。 このことを襄付ける試験の一つとして、 矢澤らが特開平 10- 1434で 示しているように、 EPAおよび DHAの好酸球の遊走に対する影響が検 討されており、 この中で EPAェチルエステル lOOmgあるいは DHAェチ ルエステルの 50mg腹腔内投与がモルモッ 卜の遅延型アレルギーにお ける好酸球遊走を抑制し得ることが明らかとなっている。
ただし、 本実験は EPAおよび DHAを腹腔内に投与した際の生体 k応 を確認したものであり、 このことは食品形態と して実際に口から摂 取した時の状況を摸したものとは言い難い。 腹腔内投与と経口投与 とでは前者が好酸球が浸潤してく る組織である腹腔において EPAお よび DHAの濃度が圧倒的に高い状況にあることは容易に推察出来、 つま りは生理活性が検出し易い状況にある。 よって、 経口摂取によ つて実際にこのような効果を有するか否かは不明である。
また、 EPAや DHAの構造学的特徴に起因するとされる易酸化性と悪 臭の発生が問題となっている。 EPAや DHAはその分子内に不飽和結合 部分、 つまり酸化反応を受けやすい部分を有してお.り、 EPAであれ ば 5箇所、 DHAでは 6箇所それぞれ所有している。. これらは酸化を受 けることで顕著な品質低下を来し、 先に示した有用な生理機能を損 なうばかりか、 生成した酸化分解物が生体に対して悪影響を及ぼす 可能性も否定出来ない。 さ らに、 これら PU.FAの酸化分解物は著しい 悪臭を放つことが知られており、 経時的に酸化が加速されることで その悪臭の度合いは高まる。
これら EPAや DHAの易酸化性に対する防止策と して、 酸化防止剤、 抑臭剤、 マスキング剤等が考案されているものの、 酸化防止の効力 やその持続性がまだまだ満足なレベルにないことや、 添加剤によつ ては外観が濁る等の諸問題から、 いずれも防止策と して有効である とは言い難い （特開平 2- 55785, 特開平 3- 100093， 特開 2004- 137420 ) 。 つまり、 EPAや DHAはその生理活性が有用であるにも関わらず、 種々の策を講じても品質を安定に保つことが非常に難しく、 このこ とが食品への利用範囲を妨げている理由の一つともなつている。 以上のことから、 医学的に有用であり、 安全性や品質安定性に優 れた食品素材が望まれている。 近年、 環境や食生活の変化、 遺伝的要因等を理由に、 アレルギー 疾患を罹患する数が飛躍的に増加してきた。 アレルギー疾患の病態 はその病態形成メカニズムや関連機能分子を基に大きく I 型から I V 型に分類され、 肥満細胞はその中の I 型アレルギー.と称される即時 型アレルギーの一つに関連性が深いとされている。 I 型アレルギー の場合、 生体がある種の抗原に曝露されると、 抗原提示細胞、 ヘル パー T細胞を介して B細胞によって抗原特異的 I gE抗体が産生され る。
その後、 I gE抗体は肥満細胞の表面に結合することで再度の抗原 侵入を見張るための状態となり、 このような状態となった肥満細胞 は、 膜表面で再度侵入してきた抗原を捕獲し、 脱顆粒を起こ してヒ スタミ ンやロイコ ト リェンを始めとする様々な化学伝達物質を放出 する。 続いてこれら化学伝達物質が受容体に結合することで、 いわ ゆる 「アレルギー反応」 である浮腫、 発赤、 かゆみ、 気道抵抗性や 粘液分泌の亢進等、 人体にとっての好ましくない生理現象を引き起 こす。
このような背景から、 肥満細胞の機能を抑制すること、 具体的に は肥満細胞の脱顆粒を抑制し化学伝達物質の放出を抑制する方法、 化学伝達物質の合成を抑制する方法、 あるいは放出された化学伝達 物質と受容体との結合を抑制する方法等、 特に肥満細胞が産生する 化学伝達物質の働きを抑制することでアレルギー反応を軽減する試 みが成されてきた。 現在、 ア トピー性皮膚炎の痒み軽減や、 花粉症 、 アレルギー性結膜炎等の治療に用いられている医薬品の多く は、 先に示したいずれかのメカニズムに基づいていることが判明してい る （イ ンタ一ネッ ト HP 「リ ウマチ ' アレルギー情報センター」 、 長 谷川眞紀、 2005. 04. 04、 アレルギー炎症性疾患—新たなアプローチ 一、 黒沢元博、 1994) 。 しかしながら、 上記のような肥満細胞が産生する化学伝達物質の 機能だけでなく、 病巣部にて確認される肥満細胞の数自体にも変化 があることを報告している例もある。 例えば、 アレルギー性鼻炎患 者の鼻腔粘膜における肥満細胞の分化および増殖が非ァレルギ一性 のそれと比較して多い傾向にあることが判明している （日本耳鼻咽 喉科学会会報、 吉田尚史、 2001， 104, p.504〜） 。 また、 喘息患者 では気管支平滑筋束内に局在する肥満細胞数が健常人のそれと比較 して有意に高値'を示すことが明らかとなっている （Current Opinio n in Allergy and Clinical Immunology, Peter B, 2003, 3, p.45 〜） 。 ' 皮膚疾患においても同様の報告がなされており、 例えば基底細胞 癌、 尋常性乾癬、 ア ト ピー性皮膚炎病巣部等で肥満細胞の増加が報 告されている （アレルギー、 山本昇壯、 2000, 49, p.455〜） 。 つ まり、 肥満細胞数の亢進と関連の深い疾患を抑制、 軽減する手段と して、 炎症性細胞、 特に肥満細胞が産生する化学伝達物質の量や機 能をコン トロールするだけでなく、 肥満細胞自身の異常な増殖を抑 制し、 本細胞数を正常なレベルに保つことも必要であり、 本過程を 制御することでより効果的で多面的な疾患の予防や治療を実現でき るものと推察される。
例えばアレルギー性皮膚炎等に対して臨床上の有用性が認められ ているステロイ ド外用剤や免疫抑制外用剤等は、 同疾患のモデル動 物である NCノ Ngaマウスにおいて、 皮膚炎発症に伴う皮膚炎症状ス コアの有意な改善や血中 I g E上昇の有意な抑制等を示すだけでなく 、 同時に皮膚炎病巣部にて増加する肥満細胞数を有意に抑制するこ と力 半リ明しており （Japanese Journal of Pharmacology, Hi ro i J, 1998, 76, p. 175〜） 、 このことからも治療効果と肥満細胞数は相 関し得ることが強く示唆され、 また、 肥満細胞数を適切なレベルに 制御することの重要性を支持するものである。
このように、 これら医薬品がアレルギー疾患を始めとする各 ½肥 満細胞関連疾患の予防、 治療に有用であることが示されている一方 、 安全性や使用方法の面で問題を抱えていることも事実である。 ス テロイ ド外用剤であれば、 使用時の紅潮や皮膚の萎縮、 投与中断に よって皮膚炎がかえって増悪化する リバウン ド現象等の副作用が、 免疫抑制外用剤であれば皮膚腫瘍の発生時期が早まる可能性や、 塗 布部位および皮膚のバリ ア機能の状態に薬効が大きく影響を受ける ことが報告されている （日本皮膚科学会雑誌、 古江益隆、 2004, 11 4, p. 135〜） 。
このような背景から、 医学的に有用であり、 誰に対しても安全に 使用出来て、 かつ肥満細胞数の亢進を効果的に抑制するような素材 が求められた。
特許文献 1 特許第 3354581号
特許文献 2 特開平 8- 3036号公報
特許文献 3 特開平 2-55785号公報
特許文献 4 特開平 3- 100093号公報
特許文献 5 特開 2004- 137420号公報
非特許文献 1 Cosmetic & Toiletries, Ni ssen HP, 1995,
110， P.71〜
非特許文献 2 Diabet ic Med ι s ine, Jama 1 GA, 1990,
319〜
非特許文献 3 Arthr i t is Rheumat isum, Zur ier RB， 1996,
39, p. 1808〜
非特許文献 4 British Medical Journal, Kernof f PBA, 19
77, 2, p. 1441〜
非特許文献 5 Lipids, Taki H, 1993, 28, p.873· 非特許文献 6 Lipids, Cedric H, 1984, 19, p.699〜
非特許文献 7 Immunology, Maaike MBWD, 2003, 110, p.34 非特許文献 8 The Journal o i Immunology, Den ι e 1 a S, 19 143, p. 1303
非特許文献 9 Archives of Dermatological Research, I ve rsen L, 1992, 284, p.222〜
非特許文献10 Pros tagl and ine Leuko t r i enes and Essentia 1 Fatty Acid, Zurier RB, 1999, 60, p.371〜
非特許文献 11 American Journal of Clinical Nutrition, Harrobin DF, 2000, 71, p367〜
非.特許文献 12 Pros tagl and ins Leuko t r ienes and Med ic ine , Mauku MS, 1982, 9, p.615〜
非特許文献 13 The Lancet, Wright S, 1982, 20， p. 1120〜 非特許文献 14 第 50回日本アレルギー学会総会要旨集， 濱田 瑞， 2000, p.999〜
非特許文献 15 · Prostaglandins Leuko t r ienes Essential Fa tty Acids, Navarette R, 1992, 46， p. 139〜
非特許文献 16 British Journal of Dermatology, Henz BM,
1999, 140, p.685'
非特許文献 17 第 58回日本栄養食糧学会大要旨集， 堀川千賀 2004, p.219〜
非特許文献 18 機能性脂質の新展開， 鈴木修， 2001 非特許文献 19 r - Linolenic Ac id, Recent Advances i n B iotechnology and Clinical App 1 i ca t i ons, Hundy YS, 2001
非特許文献 20 American Journal of C.l inical Dermatology , Chari S, 2001, 2, p. 1〜 非特許文献 21 Paed iat r ic Respiratory Reviews, McMillan RM, 2001, 2, p.238〜
非特許文献 22 Agents Act ions, Rask-Madsen J, 1992, C37 〜， 特開平 8-3036) 。
非特許文献 23 Japanese Journal of Pharmacology, Hi ro i J, 1998, 76, p. 175〜
非特許文献 24 American Journal of Respiratory and Cr i t leal Care Medicine Wenzel SE, 1995, 152, p. 897〜
非特許文献 25 日本皮膚科学会雑誌， 古江益隆， 2004, 114， p. 135〜
非特許文献 26 ZYFLO TM FILMTAB添付文書， Abbott laborat or ies, 1998
非特許文献 27 The European Respiratory Journal, Naga t s uka T, 2000, 16, p 86ト
非特許文献 28 The Journal of Infectious Diseases, McMu rray DN, 2000, 182 p. 861〜
非特許文献 29 British Medical Journal, Kernof f PBA, 19 77, 2, p. 1441〜
非特許文献 3ΰ The Journal of Immunology, Den ie 1 a S, 19
89, 143， p. 1303〜
非特許文献 31 Archives of Dermatological Research, I ve rson L, 1992, 284, p. ϊ〜
非特許文献 32 長谷川眞紀、 2005.04.04、 アレルギー炎症性 疾患一新たなアプローチ—、 黒沢元博、 199
非特許文献 33 日本耳鼻咽喉科学会会報、 吉田尚史、 2001, 104, p.504〜
非特許文献 34 Current Opinion in Allergy and Cl inical Immunology, Peter B, 2003, 3， p.45〜
非特許文献 35 Prostaglandine Leukot r ienes and Essentia 1 Fatty Acids, Gueck T, 2003, 68, p.317〜
非特許文献 36 Veterinary Dermatology, Gueck T, 2004, 1 5, p.309〜 発明の開示
本発明の目的は、 安全かつより効果的なア トピー性皮膚炎の予防 および治療のために、 適切な量の DGLAを提供することにある。' 本発明は PUFAおよびその関連代謝物が種々の要因で量的 · 質的な 異常を来し、 それを原因として好ましくない生体変化が起こること 、 あるいはその逆に好ましくない生体変化が起こった結果と して、 PUFAおよびその関連代謝物が量的 · 質的な異常を来すことが往々に してあること、 このような状況において PUFAを積極的に摂取して、 その状態異常を是正することこそが基本原理であり、 特にア トピー 性皮膚炎という PUFA状態異常の改善においては、 PUFAの中でも特に n6系 PUFAである DGLAが極めて有用で、 かつ GLAより も少ない用量で よいことを見出し、 本発明を完成した。
従って、 本発明は、 DGLAを含んで成り、 皮膚疾患に対して予防又 は治療効果を有する組成物を提供する。
この組成物は、 例えば食品組成物又は医薬組成物である。
前記皮膚炎は、 例えばアレルギー性皮膚炎、 例えばア ト ピー性皮 膚炎である。
前記組成物中の DGLAの含有量は、 例えば、 成人 1人 1 日当り 5mg 〜 600mgの DGLAを摂取するのに適当な量である。 例えば、 DGLAの摂 取量は、 成人 1 人 1 日当り 5 mg〜 200mg、 あるいは 5 mg〜 150mgであ る。 DGLAは、 例えば、 グリセライ ド、 リ ン脂質、 糖脂質、 アルキルェ ステル、 又は遊離脂肪酸の形態で存在する。 前記グリセライ ドは、 例えば、 卜 リ グリセライ ド、 ジグリセライ ド又はモノ ダリセライ ド である。 好ましく は、 前記グリセライ ドは、 ト リ グリセライ ド及び Z又はジグリセライ ドである。
組成物は、 例えば、 丸剤、 錠剤又はカプセル剤の形態である。 本発明の組成物はまた、 DGLAを含んで成り、 皮膚疾患に対して予 防又は治療効桌を有することを表示した飲食物の形態をとることが できる。 例えば、 DGLAを、 その摂取量が成人 1 人 1 日当 り 5mg〜600 mgである量で含有する、 皮膚疾患に対して予防又は治療効果を有す る旨の表示を付した飲食物であることが出来る。 更に、 DGLAを、 そ の摂取量が成人 1 人 1 日当り 5 mg〜 200mgである量で含有する、 皮 膚疾患に対して予防又は治療効果を有する旨の表示を付した飲食物 、 あるいは DGLAを、 その摂取量が成人 1 人 1 日当 り 5 Di g〜 1 50mgで ある量で含有する、 皮膚疾患に対して予防又は治療効果を有する旨 の表示を付した飲食物であることが出来る。
本発明の他の目的は、 好酸球の浸潤や細胞数の増加と関連性の深 い各種疾患に対して安全かつより効果的な予防または治療のための 食品又は医薬組成物を提供することにある。 . .
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、 ジホモー ア — リ ノ レン酸 （DGLA) が好酸球の浸潤抑制に極めて有用で、 かつ他 の PUFAより も効果的に抑制し得ることを初めて見出し、 本発明を完 成した。
従って、 本発明は、 DGLAを含んで成り、 好酸球の浸潤や細胞数の 増加と関連性の深い各種疾患に対して予防または治療効果を有する 組成物を提供する。
この組成物は、 例えば食品組成物又は医薬品組成物である。 前記各種疾患は、 例えばア ト ピー性皮膚炎、 湿疹、 乾癬等の皮膚 疾患、 気管支喘息、 慢性閉塞性肺疾患 （C0PD) 、 過敏性肺臓炎、 好 酸球性肺炎等の呼吸器系疾患、 好酸球性胃腸炎、 潰瘍性大腸炎等の 消化器系疾患等である。
図 2で示す通り EPAや DHAが n-3系 PUFAと称されるのに対し、 体内 合成経路の関係から DGLAは n-6系 PUFAに属するものである。 DGLAも 肉、 卵、 魚介類等に含まれる安全性の極めて高い食品成分であるが 、 その含有量は総じて EPAや DHA、 あるいは同じ π-6系 PUFA のァラキ ドン酸より も極めて少ないことが判明している。 本発明者らはこれ までに特許第 3354581号で示す通り、 菌株による DGLA油脂の発酵生 産方法を発明することで、 構成脂肪酸の約 40%が DGLAから成る ト リ グリセライ ド SUNTGDを大量調製することを可能にじた。 構造学的に は DGLAは不飽和結合部分力 や DHAより少ない 3箇所であり、 この ことから本成分は酸化に強く、 故に臭いの発 $も少なく、 品質安定 性に優れることも判つた。
本成分の生理機能に関しては、 in vivoあるいは in vitroでその 効果が一部確認されており、 in vivoにおいては血小板凝集抑制 （B ritish Medical Journal, Kernoff PBA, 1977, 2, p. 1441〜） 、 遅 延型足躕浮腫 （Lipids, Taki H, 1993, 28, p.873〜） 、 血圧上昇 抑制 （Lipids, Cedric H. 1984, 19, p.699〜） 等の作用が、 in vi oにおいてはイ ンタ一ロイキン一 2、 1 0 、 腫瘍壊死因子 （TNF— ) 等のサイ ト力イ ン産生抑制作用 （Immunology, Maaike MBWD, 2 003, 110, p.348〜， The Journal of Immunology, Deniela S, 198 9, 143, p. 1303〜） 、 ロイコ ト リェン産生抑制作用 （Archives of Dermatological Research, Iverson L, 1992, 284, p.222〜） 、 T cell増殖抑制作用 (Pros tagl and ine Leukot r ienes and Essential Fatty Acids, Zurier RB, 1999, 60, p.371〜） 等が報告されてい る。
しかしながら、 好酸球に及ぼす影響に関して直接的な証明はなさ れていない。 以上のように、 DGLAは安全性や品質安定性に優れてい ることは容易に推察されるものの、 生理機能面、 特に好酸球に対す る何らかの作用を有するか否か、 さ らにはそのような作用を有する のであればその強さは他の PUFAと比較してどうか等は全 <分かって いなかった。
DGLAは、 例えば、 グリセライ ド、 リ ン脂質、 糖脂質、 ァルキルェ ステル、 又は遊離脂肪酸の形態で存在する 。 ilu記グリセラィ ドほ、 例えば、 卜 リ グリセライ ド、 ジグリセライ ド又はモノ グリセライ ド である。 好ましく は 、. 前記グリセライ ドは 、 卜 リ グリセラィ ド及び
/又はジグリセライ ドである。
組成物は、 例えば 、 丸剤、 錠剤又はカブセル剤の形態である。 本発明の組成物はまた、 DGLAを含んで成り、 好酸球の浸潤や細胞 数の増加と関連性の深い各種疾患に対して予防又は治療¾1果を有す ること 表示した飲食物の形態をとることができる。 例えば、 DGLA を含有する、 好酸球の浸潤や細胞数の増加と関連性の深い各種疾患 に対して予防又は治療効果を有する旨の表示を付した飲食物である ことが出来る。
本発明の更なる目的は、 肥満細胞数の亢進と関連性の深い各種疾 患に対して安全かつより効果的な予防または治療のための食品又は 医薬組成物を提供することにある。
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、 ジホモー ア — リ ノ レン酸 （DGLA) が肥満細胞数の亢進を抑制することに極めて 有用であることを初めて見出し、 本発明を完成した。
医学的に、 また栄養学的に有用な食品成分を考えた場合、 図 2で 示すような n-6系の多価不飽和脂肪酸 （PUFA) であるジホモ— ァ — リ ノ レン酸 （DGLA) がその候補素材の一つとして挙げることができ る。 DGLAは肉、 卵、 魚介類等の各種食品に含まれており、 これらは 我々人類が長い年月、 恒常的に摂取してきたもので、 極めて安全性 の高い素材であることは言うまでも無い。 ただしその含有量は総じ て同じ n-6系 PUFAのァラキ ドン酸ゃ n-3系 PUFAの EPAや DHAより も極め て少ないことが判明している。 本発明者らはこれまでに特許第 3354 81号で示す通り、 菌株による DGLA油脂の発酵生産方法を発明するこ とで、 構成脂肪酸の約 40%が DGLAから成る ト リ グリセライ ド SUNTGD を大量調製することを可能にした。
本成分の生理機能に関しては、 in vivoあるいは in vitroでその 効果が一部確認されており、 in vivoにおいては血小板凝集抑制 （B ritish Medical Journal, Kernof f PBA, 1977, 2, p. 1441〜） 、 遅 延型足跛浮腫 （Lipids, Taki H, 1993, 28, p.873〜） 、 血圧上昇 抑制 （Lipids, Cedric H, 1984, 19, p.699〜） 等の作用が、 in vi troにおいてはイ ンターロイキン一 2， 10、 腫瘍壊死因子 （TNF_ α ) 等のサイ トカイ ン産生抑制作用 （Immunology, Maaike MBWD, 200 3, 110, p.348〜， The Journal of Immunology, Deniela S， 1989, 143, p. 1303〜-) 、 ロイコ ト リェン産生抑制作用 （Archives of De rmatological Research, Iverson L, 1992, 284, p. 222〜） 、 T c eH増殖抑制作用 (Pros tagl and ine Leukotr ienes and Essential F atty Acids, Zurier RB, 1999, 60, p.371〜；） 等が報告されている ものの、 肥満細胞に及ぼす影響に関して直接的な証明はなされてい ない。
一方、 同じ n- 6系 PUFAの中でリ ノール酸 （LA) およびア ー リ ノ レ ン酸 （GLA) に関しては肥満細胞に及ぼす影響に関する検討が成さ れており、 前者に関しては株化された肥満細胞種からの刺激応答性 ヒスタミ ンの放出を亢進するとの報告があり （Prostaglandine Leu kotrienes and Essential Fatty Ac ids, Gueck T, 2003, 68, p.31 7〜） 、 後者に関しては同試験系でのヒスタミ ンの放出を抑制 1る ことが判明している （Veterinary Dermatology, Gueck T, 2004, 1 5, p.309〜） 。 しかしながら、 いずれの検討においても肥満細胞か らの化学伝達物質の放出に対する影響を検討したものであり、 両者 が肥満細胞の数にどのような影響を与えるかは全く分かっていない ο
以上のように 、 DGLAが肥満細胞の数に対して何らかの影響を及ぼ すか否かは全 <分かっていなかっ 2た。
.0
従って、 本発朋は、 DGLAを含んで成り 、 肥満細胞数の亢進と関連 性の深い各種疾患に対して予防または治療効果を有する組成物を提 供する。
この組成物は、 例えば食品組成物又は医薬品組成物である。
前記各種疾患は 、 ァ トビー性皮膚炎、 湿診、 乾癬、 基底細胞癌、 有棘細胞癌等の皮膚疾患、 気管支喘息、 花粉症、 アレルギー性鼻炎
、 アレルギー性結膜炎等である。
DGLAは、 例えば 、 グリセライ ド、 リ ン脂質、 糖脂質、 アルキルェ ステル、 又は遊離脂肪酸の形態で存在する。 前記グリセライ ドは、 例えば、 卜 リ グリセライ ド、 ジグリセライ ド又はモノグリセライ ド である。 好ましく は 、 前記グリセライ ドは、 卜 リ グリセライ ド及び
Z又はジグリセラィ ド ^ある。
組成物は、 例えば 、 丸剤、 錠剤又はカプセル剤の形態である。 本発明の組成物はまた、 DGLAを含んで成り、 肥満細胞数の亢進と 関連性の深い各種疾 に対して予防又は治療効果を有することを表 示した飲食物の形能ノ 、をとることができる。 例えば、 DGLAを含有する 肥満細胞数の亢進と関連性の深い各種疾患に対して予防又は治療効 果を有する旨の表示を付した飲食物であることが出来る。 図面の簡単な説明
図 1 は、 n6系高度不飽和脂肪酸 （PUFA) の代謝経路を示す図 ½あ る。
図 2は、 n6系および n3系高度不飽和脂肪酸の代謝経路を示す。 発明を実施するための具体的な形態
以下に本発明を詳細に説明する。
食品組成物としては、 食餌サプリ メン ト、 ならびに （医薬） 処方 物および調製品、 例えば、 錠剤、 丸剤およびカプセルが挙げられる
。 さ らに、 形または液状食料ロロ 、 例えば乳製品 （マーガリ ン、 バ 夕一、 牛乳 、 3—ダルト） 、 パン 、 ケーキ ； ドリ ンク類、 例えば飲 料 （お茶、 コ一ヒ ―、 ココァ、 チョ ： 3 レー 卜 ドリ ンク） 、 フルーツ シユース、 ソフ 卜 ド リ ンク (例えば炭酸飲料） ； 菓子 ； 油性食品 （ スナツク、 サラダドレッシング、 マヨネーズ） 、 スープ、 ソース、 炭水化物に田む食品 （ご飯 、 麵類 、 パス夕） 、 魚入り食品 、 ベビー フー ド (例えば、 乳幼児用フォーミュラ 、 液状または粉末として）
、 ぺッ 卜フ ―ド、 および調理済み食ロロまたは電子レンンで調理可能 な食品が挙げられる。
DGLAは任意の適当な起源に由来することが出来る。 しかしながら 、 DGLA含量の高いことの知られている天然油脂源は殆ど無く、 ごく 微量であれば牛の肝臓、 豚の腎臓、 卵黄等から抽出することは可能 ではある。 近年、 微生物発酵技術が進歩し、 微生物、 例えば、 真菌 類、 細菌類または酵母に由来していてもよい。
適当な真菌類は、 ムコラ レス （Mucorales) 目、 例えば、 モルテ ィエレラ （Mort ierel la) 、 ピチウム （Pythium) またはェン トモフ トラ （Entomophyhora) に属するものである。 DGLAの好ましい起源 は、 モルティ エレラ （Mort ierel la) 由来である。 モルティ エレラ • アルピナ （Mo r t i e re l a l p i na) 由来であればより好ましい。 DG LA含有油脂は特許第 335458 1号で示す通り発明者らはモルティ エレ ラ （Mo r t i e re l ) を用いた微生物発酵法により構成脂肪酸の約 40% が DGLAから成る ト リ グリセライ ドを調製することが出来る。
DGLAに加えて、 1種またはそれ以上の付加的な PUFAを供給しても 良い れは DGLAに加えて別の η - 6系 PUFA (例えばリ ノール酸 （LA
) 、 r ―リ ノ レン酸 （GLA) 、 ァラキ ドン酸 （AA) など） であって もよいし 、 n- 3系 PUFA (例えば EPA， DHA) であってもよい。
本発明に用いる DGLAに変換可能なこの酸の生理的に許容される官 能性 導体としては、 DGLAを含む 卜 リ グリセライ ド、 ジグリセライ ド、、 モノグリセライ ド ;として、 あるいはリ ン脂質、 糖脂質として、 さ らには遊離の脂肪酸、 脂肪酸エステル （例えば、 メチルまたはェ チルェステル） 、 ステロールエステルとしての形態で有り得る。 好ましく は、 PUFAは油中に存在する。 これは純粋な油、 加工油 （ 例えば 、 化学的および/または酵素的に処理した油） または濃縮油 で有 ί导る。 これら油は 10〜 100 %の PUFAを含有しうる力 所望の P
UFA, 例えば DGLAの含量は、 油が微生物由来であれば油中の 5 %以上 、 好ましく は 10 %以上、 より好ましく は 25%以上であれば良い。 こ の油は 1種またはそれ以上の PUFAをこれら百分率の濃度範囲内で含 有し得る。 この油は、 単独の細胞または微生物に由来する単独油で あってもよいし、 または他の起源に由来する 2種またはそれ以上の 油の配合油または混合油であってもよい。 この油は、 例えば、 1種 またはそれ以上の添加物、 例えば酸化防止剤 （例えば、 トコフエ口 —ル、 ビタミ ン E、 トコ ト リエノ一ル、 ァスコルビン酸誘導体、 ノ、° ルミチン酸塩またはエステル、 ァスタキサンチン） ゃセサミ ン、 Co Q 10等を含有していてもよい。
本発明は、 正常な健康で十分に食事をした個体、 つまり PUFAレべ ルが正常な値を示している個体に対してその PUFAレベルを向上させ 、 疾病の予防、 健康の保全や維持を目的に用いられる。
しかし、 PUFAレベルが低いまたは不足している個体にも用いるこ とが出来る。 例えば血中における n3系または n 6系 PUFAの異常または 低いレベルに関連する疾患または状態の予防、 防止、 改善、 治療に 用いることが出来る。 それゆえ、 本発明は、 DGLAレベルの低い被験 者、 例えば LAから GLAおよび DGLAへの変換、 GLAから DGLAへの変換が 出来ないか、' および Zあるいは効果的に変換できない被験者への使 用を提供する。 それゆえ、 適当な患者は、 Δ 6不飽和化酵素および ノあるいは炭素鎖伸長化酵素が機能不全、 不十分、 または欠乏して いればよい。
本発明は特に、 DGLAレベルの低い人々、 例えばア トピー性皮膚炎 等の免疫レベルが異常状態にある時、 それは免疫レベルが通常より 低下あるいは亢進している状態を指し、 そのような免疫異常状態に ある被験者への使用を提供する。
DGLAレベルの低い状態あるいは DGLAレベルが正常から変動してい る状態、 その他の状態の是正、 例えば接触性皮膚炎、 湿疹、 UVによ る皮膚障害等の各種皮膚疾患、 慢性関節リ ゥマチ、 糖尿病患者、 ァ ルコール中毒者、 喫煙者等にも使用する とが出来る。
本発明は特に、 皮膚疾患、 呼吸器系疾 、 消化器系疾患等、 好酸 球の浸潤や細胞数の増加と関連性の深い各種疾患にある被験者への 使用を提供する。
皮膚疾患であればァ 卜ピー性皮膚炎、 湿疹、 乾癬等、 呼吸器系疾 患であれば気管支喘息、 慢性閉塞性肺疾串 ( C0PD) 、 過敏性肺臓炎
、 好酸球性肺炎等、 消化器系疾患であれば好酸球性胃腸炎、 潰瘍性 大腸炎等の各種疾患を指す。
本発明は特に、 肥満細胞数の亢進が認められる各種疾患にある被 験者への使用を提供する。 肥満細胞数の亢進が認められる各種疾患 とはア ト ピー性皮膚炎、 湿疹、 乾癬、 基底細胞癌、 有棘細胞癌等の 皮膚疾患、 気管支喘息、 花粉症、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性 結膜炎等の各種疾患を指す。 実施例
次に、 実施例により本願発明を更に具体的に説明する。
実施例 1 . - 以上のように、 DGLAの摂取がア トピー性皮膚炎の予防や治療に有 用であることが予想されたため、 DGLA油脂である特許第 335458 1号 で示す方法で調製した DGLAを主構成脂肪酸とする 卜 リ グリセライ ド SUNTGDを用いて実験動物におけるその有用性を検討した。 今回ァ小 ピー性皮膚炎のモデル動物と して NC/Ngaマウスを用いた。 本モデル 動物は現在最も有用なア トピー性皮膚炎モデルの一つと認識されて おり、 実際にア トピー治療の'臨床現場で用いられているステロイ ド 外用剤や免疫抑制外用剤等は本モデル動物においても有効性を示す ことが証明されていることから、 ア ト ピー性皮膚炎治療薬のスク リ 一二ングにも汎用されている。
本動物はコンベンショナルな飼育環境下、 生後約 8週間前後で自 然発症的に皮膚炎を発病後、 その炎症像は経日的に増悪 ， 慢性化し 、 肉眼的にも病理組織学的にもヒ トのア トピー様皮膚炎症状を呈す ることで知られている。 また、 皮膚炎発症に伴った血清中 I gEの上 昇や病巣部におけるマス ト細胞や好酸球、 T c e l l等の免疫担当細胞 の顕著な浸潤も本病態の特徴として挙げられる。
この試験ではォスあるいはメスの NC/Ngaマウスを準備し、 コンペ ンショナルな飼育環境下 1群 7匹で 3種類の群を設定した。 表 1 に示 す以下の 3種類の餌を調製し、 離乳後の 5週齢目以降， 自由摂取にて 試験終了となる 12週齢目まで与え続けた。 群は対照食群、 高 DGLA食 群、 低 DGLA食群とし、 後ろ 2群に対しては、 SUNTGDを添加し、 高 DGL A群であれば餌中約 1. 0%が DGLA (遊離脂肪酸量として算出） 、 低 DGL A群であれば餌中約 0. 5 が DGLA (遊離脂肪酸量と して算出） 、 とな るように設定した。 マウス体重が平均 20g、 平均 1日摂餌量が約 2gで あったことから、 この実験における DGLA摂取量を算出すると高 DGLA 群であれば 1日あたり約 1000mg/kg、 低 DGLA群であれば 1日あたり約 5 00mg/kgであることが推察された。 また、 いずれの群も餌中の総脂 肪酸量は一律 5 となるようにした。 評価項目はブライ ン ド下の皮膚 炎症状の肉眼スコア、 播爬行動、 血中 I gEとした。
検討の結果、 体重推移や一般所見に関する異常をなんら見せるこ となく 、 DGLA摂取両群は対照食群と比較して、 皮膚炎症状の肉眼ス コア （表 2 ) 、 搔爬行動 （表 3 ) 、 血漿中 I gE (表 4 ) の産生量い ずれの評価項目においても統計学的に有意な抑制効果を示し、 DGLA 摂取がア トピー予防に有用である可能性が示唆された。 また、 この 時の血漿中の脂肪酸組成 （表 5 ) は食餌の影響を反映して、 いずれ の臓器においても DGLA飼料の用量に依存的な DGLA量の増加と LA量の 減少が認められ、 特に脾臓における脂肪酸組成変動が顕著であり、 このことは DGLAが免疫系への生理機能に強い影響を与えることが予 想される。 さ らに、 驚くべきことに、 本予防効果は DGLAの用量に非 依存的、 つまり、 低 DGLA食が高 DGLA食群と比較してより強いア ト ピ 一予防効果を有する傾向を示した。
先述の通り、 生体の脂肪酸組成は DGLAに用量依存的な増加が見ら れたことから、 DGLA自身の吸収阻害等による作用の減弱ではないこ とは明白である。 以上のことは、 本モデルあるいはヒ トにおける DG LAのア ト ピー予防効果において、 最適な用量の存在、 言い換えれば 今回用いた低 DGLA食飼料の用量より もさ らに低い用量が最も高い抑 制効果を示す可能性を強く示唆する。 さ らに、 DGLA食による血漿中 DGLA量の変動を特に注目 してみると、 ア トピー性皮膚炎様症状'の改 善に特に有効であつた低 DGLA食の場合が血漿リ ン脂質中 DGLAが 4.3¾ 、 対照食群のそれが 1.0 と、 存在比率と して約 4倍あるいは重量％ で 3 程度増加していることが判り、 このような血漿中 DGLA量の亢進 がア トピー性皮膚炎の治療効果に大きく寄与しているパラメ一夕一 のひとつであることが明白となった。
ヒ 卜においても DGLAを摂取することでこのような DGLA量の是正を 促すことが出来れば、 ア トピー性皮膚炎を改善することが出来るも のと考えられる。 また、 本モデル動物においては先述の通り、 GLA に関しても報告されており （第 50回日本アレルギー学会総会要旨集 , 濱田瑞， 2000, p.999〜） 、 その時の用量は 1日あたり約 1250mg/k gであつたが、 今回用いた低 DGLA食飼料はその半分以下の 1日あたり 約 500mg/kgであつたことからも、 GLAよ り も DGLAがよ り効率的にァ トビー性皮膚炎を予防し得るものと判断される。 さ らに、 別の報告 においては、 同モデルで n3系 PUFAである ALAが検討されており （Pro staglandins Leukot r ien'es and Essential Fatty Ac ids, Suzuki R ， 2002, 66, p.43) 、 その正確な投与量はうかがい知る事は出来な いが、 少なく とも ALAを多く含む食餌によって生体赤血球膜中の ALA が顕著に上昇するにも関わらず、 皮膚炎症状や血中 IgEの是正等の ァ トビー性皮膚炎予防効果は認められていない。
: の (単位 ： ％)
Figure imgf000028_0001
※！ ： 構成脂肪酸の約 40%を DGLAとする ト リ グリセライ ド
H： 遊離 DGLA量として餌中の約 1.0 に相当
※3： 遊離 DGLA量として餌中の約 0.5%に相当 2 ： NC/Ngaマウス皮膚炎症状スコア一 （平均値土標準偏差、 N=7)
Figure imgf000028_0002
※ ： p〈0.05 (Dunnetf s test vs. 対照群） 表 3 ： NC/Ngaマウス搔爬行動 （20分間の搔爬回数、 平均値土標準偏差、 N=Q
Figure imgf000029_0001
※ ： Pく 0.05、 ※※ ： pく 0.01 (Student- 1- test vs. 対照群）
表 4 ： 12週齢目の NC/N¾_aマウス血漿 >£l^tal IRE
( u g/mし 平均値土標準偏差、 N = 7)
Figure imgf000029_0002
※※ ： pく 0.01 (Dunnetf s test vs. 対照群）
表 5 ： 12週齢目の NC/Ngaマウス血漿中リ ン脂質脂肪酸組成
(リ ン脂質総脂肪酸中％、 平均値土標準偏差、 N = 7)
Figure imgf000029_0003
※※ ： pく 0.01 (Student-t-test vs. 対照群） 実施例 2.
ヒ トにおける DGLA経口摂取量と、 体内 DGLAレベルの関係を明らか にするために、 DGLA経口摂取量を食事調査で調べるとともに、 採血 実施後、 血清リ ン脂質中の DGLA量を測定した。 対象者は健康な 60-7 0歳の男性 1 1名で、 食事内容や食事素材を記した日誌を 1週間にわた つてつけてもらった。 その日誌から、 DGLAを含有することがわかつ ている肉類、 卵類、 魚介類について食品素材別の摂取量を求め、 「 四訂日本食品標準成分表 日本食品脂溶性成分表 （ 1990) 」 から計 算できる食品素材別の DGLA含有量を用いて、 各人の 1日 ごとの DGLA 摂取量を計算した。 1週間分の DGLA摂取量から、 1日平均 DGLA摂取量 を各人ごとに算出した。
一方、 日誌を記した最終日の翌日に採血し、 得られた血清のリ ン 脂質画分について、 常法に従い脂肪酸組成を分析した。 すなわち、 血清から常法である Fo l ch法により脂質成分を抽出し、 その脂質を 薄層クロマ トグラフィ ーで分画 （展開液は、 へキサン ジェチルェ —テル = 7ノ 3) してリ ン脂質画分を得た。 直接シリカゲル層をか きとり、 塩酸メタノール中で 50で 3時間反応させ、 へキサンで抽出 することにより、 脂肪酸メチルエステル混合物を得た。 内部標準に は、 ペン夕デカン酸を用いた。 脂肪酸メチルエステル混合物をキヤ ビラリ一ガスク ロマ トグラフィーで分析することにより、 血清リ ン 脂質の総脂肪酸中の DGLA (重量 を求めた。
検討の結果、 1日平均 DGLA経口摂取量と血清リ ン脂質中の DGLA ( 重量％) の間には正の相関のあることがわかった。 X = l日平均 DGLA 経口摂取量 （mg) 、 Y=血清リ ン脂質中の DGLA (重量お と した時の 相関一次式は Y = 0. 03 12X + 1. 36 1となり、 DGLA摂取量が約 32mg増え れば血清リ ン脂質中の DGLAが 1重量％増加する関係にあることが判 る。 またこの検討結果からさ らに判ることは、 ヒ 卜のほうがマウス より も DGLA経口摂取後の血中 DGLA変化が顕著に起こ りやすい、 とい う ことである。 先のマウスの結果において低 DGLA食群を例にとると 、 体重換算で 500mg/kgの DGLAを実質 8週間摂取すると血漿リ ン脂質 中 DGLA量が 3重量％増加することを既に記載した。 今回、 ヒ 卜での検討では体重 60kgで換算すると 32mg/60kg=0. 53 m g/kgの DGLA摂取で血清リ ン脂質中 DGLA量が 1重量％増加する計 に なる。 また、 マウスにおいて血漿リ ン脂質中 DGLAが 3重量％程度増 加するとア トピー性皮膚炎様症状をより効果的に改善したが、 逆に ヒ トにおいて血清リ ン脂質中 DGLA量が 3重量％程度増加するような D GLA必要量を先の式で算出すると、 1日あたり約 l O Omg程度である。 ヒ トのア トピー性皮膚炎を改善し得る GLAの経口摂取量が 1日あたり 約 180- 1440mgであることを考えても、 DGLAがより少量でア ト ピーを 改善し得る事が強く示唆される。 '
実施例 3 .
皮膚疾患の中で太陽光線によっても皮膚はダメージを受けること が知られている。 特に波長 290-320nmの UV-Bと分類される紫外線は 、 皮膚の急性的な炎症 （s unbu rn) 、 色素沈着 ， 日焼け （s un t an) 、 皮膚ガン等の最も大きな原因の一つといわれている。 今回、 DGLA の皮膚機能へのさらなる可能性を探索するために、 モルモッ 卜 UV- B 惹起急性炎症モデルを用いて、 DGLAの皮膚急性炎症に対する効果を 評価した。 本モデルは抗炎症効果を期待した医薬品開発において、 薬効スク リーニングに用いられる汎用性の高い動物モデルの中の一 つである。
この試験ではォスの Ha r t l ey系モルモッ トを準備し、 対照食群お よび DGLA食群に分けた。 各餌は動物の週齢が 5週齢から実験終了の 7 週齢までの計 3週間、 自由摂取にて与え続けた。 今回用いた DGLA食 は先に示したマウス飼料の組成とは異なり、 餌中の約 0. 08 %が DGLA (遊離脂肪酸として算出） となるように調製した。 つま り、 モルモ ッ 卜体重平均が約 400g、 平均 1日摂餌量が約 30gであつたことから、 この実験における DGLA摂取量を算出すると 1日あたり約 60mg/kgであ ることが推察された。 3週間の自由摂取期間の後、 モルモッ ト背部 の体毛を刈毛、 剃毛し、 伏臥位置で動物を保定後、 UV照射器 （Derm aray (商標） 、 M- DMR- I 型、 ェ一ザィ） および UV-B管 （FL- 20S- E - 3 0ランプ、 中心波長 305nm、 東芝） を用いて管から 5cmの距離で 15分 間照射し、 急性炎症反応を惹起した。 惹起後の皮膚紅斑反応をブラ イ ン ド下、 Draizeの方法に準じてスコアり ングした。
この結果、 表 6に示すように、 DGLA食群は UV-Bに起因する皮膚急 性炎症反応を抑制する傾向を示し、 特に UV-B曝露後 1時間目におい て統計学的に有意な抑制効果を示した。 この時、 結果は示さないが 、 DGLA食群は対照食群と比較して、 血漿、 皮膚、 その他各種 器の リ ン脂質中 DGLA量が有意に増加することも確認された。 以上のこと から、 DGLA食は UVによる皮膚ダメージの予防に有用であることが明 らかとなつた。
表 6 ： モルモッ 卜 UV-B惹起急性炎症モデルにおける皮膚紅斑スコア
(総脂肪酸中％、 平均値土標準偏差）
Figure imgf000032_0001
※ ： pく 0.05 (Mann-Whitney U test vs. 対照食群）
# ： 本 DGLA食には餌中の約 0.08%に相当する遊離 DGLA量を含有 実施例 4.
D G L Aの摂取が好酸球に対する何らかの作用を有するか否かを検討 するために、 DGLA油脂である特許第 3354581号で示す方法で調製し た DGLAを主構成脂肪酸とする ト リ グリセライ ド SUNTGDを用いて実験 動物におけるその有用性を検討した。 今回、 好酸球の浸潤や細胞数 の増加と関連性の深い疾患のモデル動物として NC/Ngaマウスを用い た。 本モデル動物は現在最も有用なァ ト ビー性皮膚炎モデルの一つ と認識されており、 実際にア トピー治療の臨床現場で用いられてい るステロイ ド外用剤や免疫抑制外用剤等は本モデル動物においても 有効性を示すことが証明されていることから、 ア ト ピー性皮膚炎治 療薬のスク リーニングにも汎用されている。
本動物はコンベンショナルな飼育環境下、 生後約 8週間前後で自 然発症的に皮膚炎を発病後、 その炎症像は経日的に増悪 ， 慢性化し 、 肉眼的にも病理組織学的にもヒ トのア トピー様皮膚炎症状 呈す ることで知られている。 また、 皮膚炎発症に伴った血清中 I gEの上 昇や病巣部における肥満細胞や好酸球、 T ce l l等の免疫担当細胞の 顕著な浸潤も本病態の特徴として挙げられる。
この試験ではォスあるいはメスの NC/Ngaマウスを準備し、 コンペ ンショナルな飼育環境下 1群 7匹で 2種類の群を設定した。 表 7 に示 す以下の 2種類の餌を調製し、 離乳後の 5週齢目以降、 自由摂取にて 試験終了となる 12週齢目まで与え続けた。 群は対照食群、 DGLA食群 とし、 後者に対しては DGLAを主構成脂肪酸とする トリ グリセライ ド SUNTGDを添加し、 餌中約 1. 0 が DGLA (遊離脂肪酸量として算出） と なるように設定した。 マウス体重が平均 20g、 平均 1日摂餌量が約 2g であったことから、 この実験における DGLA摂取量を算出すると DGLA 食群は 1日あたり約 l O O Omg/kgであることが推察された。 また、 両群 も餌中の総脂肪酸量は一律 5%となるようにした。 評価項目はブライ ン ド下の皮膚炎症状の肉眼スコア、 搔爬回数、 血中 I gEとした。
また、 動物は実験終了の 1 2週例目に解剖し、 皮膚炎病菓部である 頸背部の皮膚を採取し、 中性緩衝ホルマリ ン溶液で組織を固定後、 パラフィ ン包埋、 薄切切片作成の後、 Lun a染色を施し好酸球を同定 した。 これら組織標本の中から各群 7標本中 3標本を選抜、 計 6標本 に対して好酸球数の浸潤の程度を相対評価した。 標本の選抜方法は
、 各群の皮膚炎症状の肉眼スコア平均値に近い値を示す標本を 3標 本選抜するという方法を採択した。 相対評価に関しては、 評価実施 者がどの標本を評価しているか分からないよう に、 ブライ ン ド下で 実施した。 好酸球数の浸潤の程度の評価クライテリァは、
+ + ： 好酸球浸潤が特に激しい箇所が数箇所確認され、 全体的に も浸潤が激しい。
+ _ ： 好酸球浸潤が一部確認され.るか、 殆どない。
とした。 '
検討の結果、 体重推移 （表 8 ) や一般所見に関する異常をなんら 見せることなく、 表 9に示すように DGLA摂取群は対照食群と比較し て、 皮膚病巣部に浸潤してく る好酸球の数を抑制する傾向を示した 。 さらに、 この時、 皮膚炎症状の肉眼スコアの軽減 （対照食群 ： 9. 1±1.0、 DGLA食群 ： 3.0±0.5) 、 搔爬回数の抑制 （対照食群 ： 51.7 土 9.1回、 DGLA食群 ： 35.0±7.1回） 、 血漿中 IgEの産生量の抑制 （ 対照食群 ： 64.2土 39.8^ g/mL、 DGLA食群 ： 29.8 ± 21.0 ^ g/mL) も確 認された。 以上のことから、 DGLAの摂取は好酸球の浸潤や細胞数の 増加と関連性の深い各種疾患に非常に有用である可能性が示唆ざれ た。
表 7 ： 各餌料の成分表 （単位 ： ％)
Figure imgf000035_0001
※ 1 ： 構成脂肪酸の約 40 %を DGLAとする 卜 リ グリセライ ド ※？ ： 遊離 DGLA量として餌中の約 1. 0%に相当
8 ： N C/Ngaマウスの体重推移 （ g、 平均値土標準偏差、 N
Figure imgf000035_0002
9 ： NC/Ngaマウス頸背部皮膚における好酸球浸潤の程度
Figure imgf000035_0003
好酸球数の浸潤の程度の評価クライテリア ：
+ + ： 好酸球浸潤が特に激しい箇所が数箇所確認さ
も浸潤が激しい。
+— ： 好酸球浸潤が一部確認されるか、 殆どない。 上記の通り、 DGLAにより、 酸球の浸潤が抑制される。
実施例 5 .
DGLAの摂取が肥満細胞数の亢進に対して何らかの作用を有するか 否かを検討するために、 DGLA油脂である特許第 335458 1号で示す方 法で調製した DGLAを主構成脂肪酸とする ト リ グリセライ ド SUNTGDを 用いて実験動物におけるその有用性を検討した。 今回、 肥満細胞数 の増加ど関連性の深い疾患のモデル動物として NC/Ngaマウスを用い た。 本モデル動物は現在最も有用なア トピー性皮膚炎モデルの一つ と認識されており、 実際にア トピー治療の臨床現場で用いら ήてい るステロイ ド外用剤や免疫抑制外用剤等は、 先述の通り本モデル動 物においても有効性を示すことが証明されていることから、 ァ トビ 一性皮膚炎治療薬のスク リーニングにも汎用されている。
本動物はコンベンショナルな飼育環境下、 生後約 8週間前後で自 然発症的に皮膚炎を発病後、 その炎症像は経日的に憎悪 ， 慢性化し 、 肉眼的にも病理組織学的にもヒ トのア トピー様皮膚炎症状を呈す ることで知られている。 また、 皮膚炎発症に伴った血清中 I gEの上 昇や病巣部における肥満細胞の分化 · 増殖や好酸球、 T c e l l等の免 疫担当細胞の顕著な浸潤も本病態の特徴と して挙げられる。
この試験ではォスあるいはメスの NC/Ngaマウスを準備し、 コンペ ンショナルな飼育環境下 1群 7匹で 2種類の群を設定した。 表 10に示 す以下の 2種類の餌を調製し、 離乳後の 5週齢目以降、 自由摂取にて 試験終了となる 12週齢目まで与え続けた。 群は対照食群、 DGLA食群 とし、 後者に対しては DGLAを主構成脂肪酸とする ト リ グリセライ ド SUNTGDを添加し、 餌中約 1. 0 %が DGLA (遊離脂肪酸量と して算出） となるように設定した。 マウス体重が平均 20 g、 平均 1日摂餌量が 約 2 gであったことから、 この実験における DGLA摂取量を算出する と DGLA食群は 1日あたり約 1000mg/kgであることが推察された。 また 、 両群も餌中の総脂肪酸量は一律 5 %となるようにした。 評価項目 はブライ ン ド下の皮膚炎症状の肉眼スコア、 搔爬回数、 血中 I gEと した。
また、 動物は実験終了の 1 2週齢目に解剖し、 皮膚炎病巣部である 頸背部の皮膚を採取し、 中性緩衝ホルマリ ン溶液で組織を固定後、 パラフィ ン包埋、 薄切切片作成の後、 t o l u i d i ne b l ue染色を施し肥 満細胞を同定した。 これら組織標本の中から各群 7標本中 2標本を選 抜、 計 4標本に対して肥満細胞数のカウン トおよび本細胞数の程度 を相対評価した。 標本の選抜方法は、 各群の皮膚炎症状の肉眼スコ ァ平均値に近い値を示す標本を 2標本選抜するという方法を採択し た。 肥満細胞数のカウン トに関しては、 検鏡時の 10 X 40倍視野中に 確認される肥満細胞数をカウン ト し、 本作業を同じ標本に対して視 野を変えて 5回繰り返し、 その平均値を標本の肥満細胞数として表 現した。
肥満細胞数の相対評価に関しては、 各標本全体の肥満細胞数の多 少を相対的に判定した。 その相対評価クライテリアは、
+ + ： 肥満細胞が特に多い箇所が数箇所確認され、 全体的にも本 細胞が多い。
+ ： 肥満細胞が多い箇所が一部確認されるが、 全体的に本細胞 数はやや多い程度。
十一 ： 肥満細胞数がほぼ正常レベル。
と した。 なお、 肥満細胞数のカウン ト.および本細胞数の相対評価 に関しては、 どの標本を評価しているか分からないように、 ブライ ン ド下で実施した。
検討の結果、 体重推移 （表 1 1 ) や一般所見に関する異常をなんら 見せることなく、 表 12に示すように DGLA摂取群は対照食群と比較し て、 皮膚病巣部にて亢進する肥満細胞の数を抑制する傾向を示した 。 さ らに、 この時、 皮膚炎症状の肉眼スコアの軽減 （対照食群 ： 9.
1± 1.0、 DGLA食群 ： 3.0±0.5) 、 搔爬回数の抑制 （対照食群 ： 51.7 ±9.1回、 DGLA食群 ： 35.0± 7.1回）、 血漿中 IgEの産生量の抑制 （対 照食群 ： 64.2±39.8 g/mL、 DGLA食群 ： 29.8 ± 21.0 g/mL) も確認 された。 以上のことから、 DGLAの摂取は肥満細胞数の亢進と関連性 の深い各種疾患、 例えばァ 卜 ピ一性皮膚炎、 気管支喘息、 アレルギ 一性鼻炎等に非常に有用である可能性が示唆された。
表 10： 各餌料の成分表 （単位 ：
Figure imgf000038_0001
※ 1： 構成脂肪酸の約 40%を DGLAとする 卜 リ グリセライ ド
： 遊離 DGLA量として餌中の約 1.0%に相当 表 11 ： NC/Ngaマウスの体重推移 （g、 平均値土標準偏差、 N
週齢 対照食群 DGLA食群
6週齢目 20.4±3.7 20.0土 2.4
9週齢目 21.9±3.1 22.9±2.5
12週齢目 23.2±3.8 25.4±3.2 表 12： NC/Ngaマウス頸背部皮膚における肥満細胞の数および相対評価
Figure imgf000039_0001
※ 1 肥満細胞数 ： 10 X 40倍視野辺りの当該細胞数。 同一標本に対し 視野を変えて 5 回繰り返し、 その平均値を表現した。
※ 肥満細胞数の相対評価クライテリ ア ：
+ + ： 肥満細胞が特に多い箇所が数箇所確認され、 全体的にも細胞数 が多い。 '
+ ： 肥満細胞が多い箇所が一部確認されるが、 全体的に細胞数はや や多い程度。
+ -： 肥満細胞数がほぼ正常レベル。 産業上の利用可能性
DGLA摂取によるァ ト ビー性皮膚炎予防効果は GLAと比較してよ り 低い用量でそれを予防し得ることからも、 DGLAがァ トピ一性皮膚炎 予防食品と してより有用性が高い。 さ らに、 その際最も適切な用量 を摂取することが有効性の点で極めて重要である。
DGLAの経口摂取による好酸球の浸潤抑制作用は他の PUFAと比較し てより効果的であることからも、 DGLAが皮膚疾患、 呼吸器系疾患、 消化器系疾患等、 好酸球の浸潤や細胞数の増加と関連性の深い各種 疾患に対して、 他の PUFAと比べてより有用性が高い。
DGLAの経口摂取は極めて安全にかつ効果的に肥満細胞数の亢進を 抑制することが出来ることからも、 DGLAが皮膚疾患、 喘息、 鼻炎等 、 肥満細胞数の亢進と関連性の深い各種疾患に対して有用性が高い

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ジホモ— ァ — リ ノ レン酸 （DGLA) を有効成分と して含んで成 り、 皮膚疾患に対して予防又は治療効果を有する組成物。
2 . 食品組成物又は医薬組成物である、 請求項 1 に記載の組成物
3 . 前記皮膚炎がアレルギー性皮膚炎である、 請求項 1 又は 2 に 記載の組成物。
4 . 前記アレルギー性皮膚炎が、 ア トピー性皮膚炎である / 請求 項 1 〜 3 のいずれか 1項に記載の組成物。
5 . ジホモー ア — リ ノ レン酸 （DGLA) の摂取量が、 成人 1 人 1 日 当り 5 mg〜 600mgである、 請求項 1 〜 4のいずれか 1項に記載の組成 物。
6 . ジホモ— ア ー リ ノ レン酸 （DGLA) の摂取量が、 成人 1 人 1 曰 当り 5 mg〜 200mgである、 請求項 1 〜 5のいずれか 1項に記載の組 成物。
7 . ジホモ _ ァ _ リ ノ レン酸 （DGLA) の摂取量が、 成人 1 人 1 曰 当り 5 mg〜 150mgである、 請求項 1 〜 5のいずれか 1項に記載の組 成物。
8 . ジホモ— ア ー リ ノ レン酸 （DGLA) を含んで成り、 皮膚疾患に 対して予防又は治療効果を有するものであることを特徴とし、 皮膚 疾患に対して予防又は治療効果を有する旨の表示を付した飲食物。
9 . ジホモ— ァ _ リ ノ レン酸 （DGLA) を、 その摂取量が成人 1 人 1 日当り 5mg〜 600mgである量で含有する、 皮膚疾患に対して予防又 は治療効果を有する旨の表示を付した飲食物。
1 0 . 前記ジホモ— ア ー リ ノ レン酸 （DGLA) が、 グリセライ ド、 リ ン脂質、 糖脂質、 アルキルエステル、 又は遊離脂肪酸の形態で存 在する、 請求項 1 〜 9のいずれか 1 項に記載の組成物又は飲食物。
1 1 . 前記ダリセライ ドが、 トリ グリセライ ド、 ジグリセラ ド 又はモノグリセライ ドである、 請求項 10に記載の組成物又は飲食物
1 2. 前記ダリセライ ドが、 ト リ グリセライ ド及び Z又はジグリ セライ ドである、 請求項 11に記載の組成物又は飲食物。
1 3. 丸剤、 錠剤又はカプセル剤の形態である、 請求項 1 〜 12の いずれか 1項に記載の組成物又は飲食物。
1 4. 皮膚疾患の予防又は治療のためのジホモ— ア ー リ ノ レン酸 (DGLA) の使用。
1 5. ジホモ— ア ー リ ノ レン酸 （DGLA) を含んで成る、 好酸球の 浸潤またはその細胞数の増加に関連する疾患の予防又は治療に有効 な組成物。
1 6. ジホモ— ア ー リ ノ レン酸 （DGLA) を含んで成る、 好酸球浸 潤抑制組成物。
1 7. 前記組成物が食品又は医薬組成物である、 請求項 15又は 16 に記載の組成物。
1 8. 前記食品が食餌サプリ メン トである請求項 17に記載の組成 物。
1 9. 前記医薬組成物が経口投与剤である請求項 17に記載の組成 物。
2 0. 前記組成物が、 液剤、 丸剤、 錠剤又はカプセル剤である、 請求項 15〜 19のいずれか 1項に記載の組成物。
2 1 . 前記好酸球の浸潤またはその細胞数の増加に関連する疾患 が、 皮膚疾患、 呼吸器系疾患又は消化器系疾患である請求項 15及び 17〜 20のいずれか 1項に記載の組成物。
2 2. 前記皮膚疾患が、 ア トピー性皮膚炎、 湿疹又は乾癬である 、 請求項 21に記載の組成物。
2 3. 前記呼吸器系疾患が、 気管支喘息、 慢性閉塞性肺疾患 ' （CO PD) 、 過敏性肺臓炎又は好酸球性肺炎である、 請求項 21に記載の組 成物。
2 4. 前記消化器系疾患が、 好酸球性胃腸炎又は潰瘍性大腸炎で ある、 請求項 21に記載の組成物。
2 5. 前記ジホモ— ァ — リ ノ レン酸 （ DGLA) が、 グリセライ ド、 リ ン脂質、 糖脂質、 アルキルエステル又は遊離脂肪酸もしくはその 塩の形態である、 請求項 15〜24のいずれか 1項に記載の組成物。
2 6. 前記ダリセライ ドが、 卜 リ グリセライ ド、 ジグリセライ ド 又はモノダリセライ ドである、 請求項 25に記載の組成物。
2 7. 前記ジホモ— ァ — リ ノ レン酸 （DGLA) が微生物に由来する 、 請求項 15〜26のいずれか 1項に記載の組成物。
2 8. ジホモ— ァ — リ ノ レン酸 （DGLA) を含んで成る、 肥満細胞 , 数の増加に関連する疾患の予防又は治療に有効な組成物。
2 9. ジホモ _ ァ — リ ノ レン酸 （DGLA) を含んで成る、 '肥満細胞 数抑制組成物。
3 0 . 前記組成物が食品又は医薬組成物である、 請求項 28又は 29 に記載の組成物。
3 1. 前記食品が食餌サプリ メン トである請求項 30に記載の組成 物。
3 2. 前記医薬組成物が経口投与剤である請求項 30に記載の組成 物。
3 3. 前記組成物が、 液剤、 丸剤、 錠剤又はカプセル剤である、 請求項 28〜32のいずれか 1項に記載の組成物。
3 4. 前記肥満細胞数の増加に関連する疾患が、 皮膚疾患、 呼吸 器系疾患又はその他のアレルギー性疾患である請求項 28及び 30〜 33 のいずれか 1 項に記載の組成物。
3 5 . 前記皮膚疾患が、 ア トピー性皮膚炎、 湿疹、 乾癬、 基底膜 細胞癌又は有刺細胞癌である、 請求項 34に記載の組成物。
3 6 . 前記呼吸器系疾患が気管支喘息である、 請求項 34に記載の 組成物。
3 7 . 前記アレルギー性疾患が、 花粉症、 アレルギー性鼻炎又は アレルギー性結膜炎である、 請求項 34に記載の組成物。
3 8 , 前記ジホモー * —リ ノ レン酸 （ DGLA) が、 グリセライ ド、 リ ン脂質、 糖脂質、 アルキルエステル又は遊離脂肪酸もしく ほその 塩の形態である、 請求項 28〜 37のいずれか 1 項に記載の組成物。
3 9 . 前記ダリセライ ドが、 ト リ グリセライ ド、 ジグリセライ ド 又はモノグリセライ ドである、 請求項 38に記載の組成物。
4 0 . 前記ジホモ— ア ーリ ノ レン酸 （DGLA) が微生物に由来する 、 請求項 27〜39のいずれか 1 項に記載の組成物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012153832A1 (ja) 2011-05-12 2012-11-15 日本水産株式会社 炎症性疾患用皮膚外用組成物
US9820484B2 (en) 2013-12-04 2017-11-21 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Dihomo-γ-linolenic acid-containing microbial oil and dihomo-γ-linolenic acid-containing microbial biomass
EP3903883A4 (en) * 2018-12-28 2022-09-28 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. DIHOMO-Y-LINOLENIC ACID CONTAINING MICROBIAL OIL WITH REDUCED ARACHIDONIC ACID CONTENT

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2599112C (en) 2005-02-14 2013-10-22 Suntory Limited Composition comprising dihomo-.gamma.-linolenic acid (dgla) as the active ingredient
WO2009006668A1 (en) * 2007-02-05 2009-01-15 Children, Youth And Women's Health Service Modulators of antigen-dependent t cell proliferation
JP4300370B2 (ja) 2007-03-13 2009-07-22 春三 小林 上皮改善剤
GB0907413D0 (en) 2009-04-29 2009-06-10 Equateq Ltd Novel methods
BR112012015410A2 (pt) * 2009-12-21 2016-11-29 Suntory Holdings Ltd genes diacilglicerol aciltransferase e uso dos mesmos.
CA2822263A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Nestec S.A. Methods and compositions for preventing and treating osteoarthritis
US9855236B2 (en) 2011-10-19 2018-01-02 Ds Biopharma Limited Pharmaceutical compositions comprising DGLA and/or 15-HETrE and methods of use thereof
US8936803B2 (en) * 2011-10-19 2015-01-20 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising DGLA and/or 15-HETrE and methods of use thereof
US8293790B2 (en) 2011-10-19 2012-10-23 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising DGLA and benzoyl peroxide and methods of use thereof
WO2015071766A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Dignity Sciences Limited Pharmaceutically acceptable salts of polyunsaturated hydroxy fatty acids
AU2015270418B2 (en) 2014-06-04 2020-08-06 Ds Biopharma Limited Pharmaceutical compositions comprising DGLA and use of same
CN107847477A (zh) 2015-05-13 2018-03-27 Ds生物制药有限公司 包含15‑氧代‑epa或15‑氧代‑dgla的组合物及其制备和使用方法
WO2017118911A1 (en) * 2016-01-07 2017-07-13 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising dgla and use of same
US20180333382A1 (en) * 2017-05-19 2018-11-22 Ds Biopharma Limited Pharmaceutical compositions comprising dgla and use of same
CN114585355A (zh) * 2019-10-01 2022-06-03 三得利控股株式会社 借由水通道蛋白3的表达调节的肠功能改善用组合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59152324A (ja) * 1983-02-01 1984-08-31 エフア−モル・リミテツド 医薬または健康食品組成物
JPH02149508A (ja) * 1988-03-22 1990-06-08 Efamol Ltd 皮膚改善用組成物とその方法
JPH04244023A (ja) * 1991-01-29 1992-09-01 Idemitsu Petrochem Co Ltd ω６系不飽和脂肪酸含有薬剤
JPH06128154A (ja) * 1978-01-23 1994-05-10 Efamol Ltd 食品組成物
JP2002047176A (ja) * 2000-08-04 2002-02-12 Idemitsu Technofine Co Ltd ＩｇＥ産生抑制剤

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444755A (en) * 1978-01-23 1984-04-24 Efamol Limited Treatment for skin disorders
EP0004770B1 (en) * 1978-04-11 1984-06-13 Efamol Limited Pharmaceutical and dietary composition comprising gamma-linolenic acids
JPS5527168A (en) 1978-04-11 1980-02-27 Verronmay Ltd Drug composition
IE49783B1 (en) 1979-05-18 1985-12-11 Efamol Ltd Pharmaceutical and dietary composition comprising epsilon-linolenic acids
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
US4521161A (en) 1983-12-23 1985-06-04 The Nash Engineering Company Noise control for conically ported liquid ring pumps
JPS6197735A (ja) 1984-10-17 1986-05-16 Shimadzu Corp 座標検出器
JPH0255785A (ja) 1988-08-22 1990-02-26 Nippon Oil & Fats Co Ltd 抗酸化剤組成物
GB8920228D0 (en) 1989-09-07 1989-10-18 Efamol Holdings Fatty acid therapy
JPH03100093A (ja) 1989-09-12 1991-04-25 Nippon Shiyotsuken Kk 抗酸化剤
JP3354581B2 (ja) 1991-09-30 2002-12-09 サントリー株式会社 ジホモ−γ−リノレン酸及びこれを含有する脂質の製造方法
AU7787194A (en) * 1993-09-23 1995-04-10 Ali Altunkaya Composition containing omega 3 and/or omega 6 polyunsaturated acids having from 12 to 22 carbon atoms
JPH083036A (ja) 1994-06-16 1996-01-09 Toyobo Co Ltd 好酸球浸潤抑制・抗炎症剤
EP0711503A3 (en) * 1994-11-14 1997-11-26 Scotia Holdings Plc Milk fortified with GLA and/or DGLA
GB9423625D0 (en) 1994-11-23 1995-01-11 Scotia Holdings Plc Fortified fruit juice
JPH101434A (ja) 1996-06-14 1998-01-06 Sagami Chem Res Center 好酸球の運動及び遊走抑制剤
JP3687277B2 (ja) * 1997-06-10 2005-08-24 サンスター株式会社 美白化粧料
JP3099013B2 (ja) 1998-10-29 2000-10-16 財団法人北海道地域技術振興センター 生鮮品の貯蔵方法
US6426367B1 (en) * 1999-09-09 2002-07-30 Efa Sciences Llc Methods for selectively occluding blood supplies to neoplasias
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
GB0111282D0 (en) * 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
JP4273741B2 (ja) 2002-10-21 2009-06-03 株式会社カネカ 魚油臭のマスキング方法
US20040208939A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-21 Barry Sears Novel dietary compositions to reduce inflammation
JP5546087B2 (ja) 2005-02-14 2014-07-09 サントリーホールディングス株式会社 皮膚疾患経口治療または予防剤
CA2599112C (en) 2005-02-14 2013-10-22 Suntory Limited Composition comprising dihomo-.gamma.-linolenic acid (dgla) as the active ingredient
JP2006306812A (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Suntory Ltd 好酸球浸潤抑制剤
JP2006306813A (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Suntory Ltd 肥満細胞増殖抑制剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06128154A (ja) * 1978-01-23 1994-05-10 Efamol Ltd 食品組成物
JPS59152324A (ja) * 1983-02-01 1984-08-31 エフア−モル・リミテツド 医薬または健康食品組成物
JPH02149508A (ja) * 1988-03-22 1990-06-08 Efamol Ltd 皮膚改善用組成物とその方法
JPH04244023A (ja) * 1991-01-29 1992-09-01 Idemitsu Petrochem Co Ltd ω６系不飽和脂肪酸含有薬剤
JP2002047176A (ja) * 2000-08-04 2002-02-12 Idemitsu Technofine Co Ltd ＩｇＥ産生抑制剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DOOPER M.M.B.W. ET AL.: "Dihomo-gamma-linolenic acid inhibits tumour necrosis factor-alpha production by human leukocytes independently of cyclooxygenase activity", IMMUNOLOGY, vol. 110, 2003, pages 348 - 357, XP003000599 *
HORIKAWA C. ET AL.: "Marmot ni Okeru Shokujisei Dihomo-gamma-linolenic Acid no Seitainai Shishitsu Taisha ni Tsuite (Dai 3 Ho)", THE JAPANESE SOCIETY OF NUTRITION AND FOOD SCIENCE SOKAI KOEN YOSHISHU, vol. 59TH, 2004, pages 219, XP003000600 *
KARMALI R.A.: "Effect of dietary fatty acids on experimental manifestation of Salmonella-associated arthritis in rats", PROSTAGLANDINS LEUKOTRIENES AND MEDICINE, vol. 29, no. 2/3, 1987, pages 199 - 204, XP003000598 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019178165A (ja) * 2011-05-12 2019-10-17 日本水産株式会社 炎症性疾患用皮膚外用組成物
US11103476B2 (en) 2011-05-12 2021-08-31 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Composition for external use on skin for inflammatory diseases
US9220702B2 (en) 2011-05-12 2015-12-29 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Composition for external use on skin for inflammatory diseases
JP2016172753A (ja) * 2011-05-12 2016-09-29 日本水産株式会社 炎症性疾患用皮膚外用組成物
US10525028B2 (en) 2011-05-12 2020-01-07 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Composition for external use on skin for inflammatory diseases
JP2018076367A (ja) * 2011-05-12 2018-05-17 日本水産株式会社 炎症性疾患用皮膚外用組成物
JPWO2012153832A1 (ja) * 2011-05-12 2014-07-31 日本水産株式会社 炎症性疾患用皮膚外用組成物
WO2012153832A1 (ja) 2011-05-12 2012-11-15 日本水産株式会社 炎症性疾患用皮膚外用組成物
US11819486B2 (en) 2011-05-12 2023-11-21 Nissui Corporation Composition for external use on skin for inflammatory diseases
US9820484B2 (en) 2013-12-04 2017-11-21 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Dihomo-γ-linolenic acid-containing microbial oil and dihomo-γ-linolenic acid-containing microbial biomass
US10750741B2 (en) 2013-12-04 2020-08-25 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Dihomo-γ-linolenic acid-containing microbial oil and dihomo-γ-linolenic acid-containing microbial biomass
US11330817B2 (en) 2013-12-04 2022-05-17 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Microbial oil, production method for microbial oil, concentrated microbial oil, and production method for concentrated microbial oil
US11856952B2 (en) 2013-12-04 2024-01-02 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Microbial oil, production method for microbial oil, concentrated microbial oil, and production method for concentrated microbial oil
EP3903883A4 (en) * 2018-12-28 2022-09-28 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. DIHOMO-Y-LINOLENIC ACID CONTAINING MICROBIAL OIL WITH REDUCED ARACHIDONIC ACID CONTENT

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