JP2020061956A - 血清中tmao低減用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
また、LC-MUFAの中で、特にC20:1n-11やC22:1n-11といった位置異性体はサンマ以外にもスケトウダラ、サバ、サケなどの魚種由来の魚油にも含まれているが、植物油にはほとんど含まれていない。サンマやスケトウダラは日本人に人気の高い魚であり、産業価値の高い魚であることから、これらの魚種から調製されるLC-MUFAを豊富に含む魚油の新規用途の開発が強く望まれている。
本発明者らは、これらの知見に基づきさらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を有効成分として含有する、前記組成物。
〔2〕有効成分が、炭素数20のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分、炭素数22のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分、またはそれらの組み合わせである、〔1〕に記載の組成物。
〔3〕有効成分が、炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むグリセリドである、〔1〕または〔2〕に記載の組成物。
〔4〕グリセリドがトリグリセリドである、〔3〕に記載の組成物。
〔5〕n−3系多価不飽和脂肪酸およびn−6系多価不飽和脂肪酸をさらに含み、n−6系多価不飽和脂肪酸に対するn−3系多価不飽和脂肪酸の重量比が4.0以上である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の組成物。
〔6〕有効成分が魚油由来である、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の組成物。
〔7〕魚油がサンマ油である、〔6〕に記載の組成物。
〔8〕炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸に換算して2 mg/kg体重/日以上の有効成分が4週間以上経口投与されるように用いられることを特徴とする、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の組成物。
〔9〕トリメチルアミンNオキシドの血清中レベルの上昇に起因する疾患に罹患するリスクの低減用である、〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の組成物。
〔10〕食品組成物である、〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の組成物。
〔11〕医薬組成物である、〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の組成物。
なお本明細書中、以下の略号を使用する場合がある。
TMAO:トリメチルアミンNオキシド
MUFA:モノ不飽和脂肪酸
LC-MUFA:長鎖モノ不飽和脂肪酸、特にC20:1およびC22:1の異性体の総称
PUFA:多価不飽和脂肪酸
本発明は、血清中TMAO低減用組成物であって、炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を有効成分として含有する、前記組成物(以下、本発明の組成物という場合がある)を提供する。
本発明における組成物中の総脂肪酸に対する特定の脂肪酸の割合(あるいは脂肪酸の合計重量に対する特定の脂肪酸の含有率)は、脂肪酸組成に基づいて決定する。脂肪酸組成は、常法に従って求めることができる。具体的には、測定対象となる油を、低級アルコールと触媒を用いてエステル化し、脂肪酸低級アルキルエステルを得る。次いで、得られた脂肪酸低級アルキルエステルを、水素炎イオン化検出器(FID)付きのガスクロマトグラフを用いて分析する。得られたガスクロマトグラフィーのチャートにおいて各脂肪酸に相当するピークを同定し、Agilent ChemStation積分アルゴリズム(リビジョンC.01.03 [37]、Agilent Technologies)を用いて、各脂肪酸のピーク面積を求める。脂肪酸のピーク面積の総和に対する各ピーク面積の百分率をもって、脂肪酸組成とする。上述の測定方法により得られた面積%は、試料中の各脂肪酸の重量%と同一とする。日本油化学会(JOCS)制定 基準油脂分析試験法 2013版 2.4.2.1−2013 脂肪酸組成(FID恒温ガスクロマトグラフ法)及び、同2.4.2.2−2013 脂肪酸組成(FID昇温ガスクロマトグラフ法)を参照のこと。
ガスクロマトグラフィーの分析条件は以下の通りである。
装置:Agilent6890N GC system(Agilent社)
カラム:DB-WAX(Agilent Technologies, 30m x 0.25mm ID, 0.25μm film thickness)
キャリアガス:ヘリウム(1.0mL/min, コンスタントフロー)
注入口温度:250℃
注入量:1μL
注入法:スプリット
スプリット比:20:1
カラムオーブン:180℃ - 3℃/min - 230℃
検出器:FID
検出器温度:250℃
TMAOの血漿中レベルは、健常者であれば空腹時で2.5μM未満である。血漿TMAOレベルが高い人を前向きに追跡すると心血管イベントが多いことが明らかになっており、TMAOレベルが6.2μMより高いと主要有害心血管イベントのリスクが有意に上昇する(約4000人の被験者について血漿TMAO濃度に基づき四分位群(<2.43、2.43〜3.66、3.67〜6.18、および>6.18)に分けて分析した結果;以上、非特許文献10参照)。本発明の組成物は、心血管疾患に罹患するリスクが高まる程度(例えば2.5μM以上、3.7μM以上、または6.2μM以上)にまでTMAOの血清中レベルが上昇するのを防ぐことができる。また本発明の組成物は、TMAOの血清中レベルを2.5μM未満、2.4μM未満、2.3μM未満、2.2μM未満、2.1μM未満、2.0μM未満、1.9μM未満、1.8μM未満、1.7μM未満、1.6μM未満、または1.5μM未満に低下させることができる。また本発明の組成物は、摂取前のTMAOの血清中レベルと比較して摂取後のTMAOの血清中レベルを0.10μM以上、0.15μM以上、0.20μM以上、0.25μM以上、0.29μM以上、0.50μM以上、1.0μM以上、1.5μM以上、2.0μM以上、2.5μM以上、3.0μM以上、3.5μM以上、または4.0μM以上低下させることができる。
TMAOの血清中レベルを測定する方法としては、例えば安定同位体希釈質量分析(上記特許文献9参照)、ELISA法などが知られている。本発明の好ましい実施形態において、TMAOの血清中レベルは、ELISA法により測定される。ELISA法による測定は、TMAOに対する抗体を用いて、定法により行うことができる。またHUMAN Trimethylamine-N-oxide (TMAO) ELISA KIT(Glory Science CO.,LTDなどの市販のキットを用いてもよい。
ここでTMAOの血清中レベルの上昇に起因する疾患としては、例えば、アテローム性動脈硬化、心不全、血栓症などの心血管疾患、慢性腎臓病などが挙げられる。
また本発明は、LC−MUFAがTMAOの血清中レベルの低下をもたらすことを見出したことに基づき、従来知られていなかったLC−MUFAの新規用途を提供するものである。したがって、一態様において、本発明の組成物は、動脈硬化を除く、TMAOの血清中レベルの上昇に起因する疾患に罹患するリスクの低減用組成物であり得る。また別の態様において、本発明の組成物を対象に投与することを含む、動脈硬化を除く、TMAOの血清中レベルの上昇に起因する疾患に罹患するリスクを低減させる方法が提供される。
また、炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分は、強い副作用を有するものではないので、1日の摂取量に制限はない。
なお実施例中、%表示されているものは、特記なければ、重量%である。
(1)試験方法
a)試験食品:サンマ油カプセルは、LC−MUFAを全脂肪酸に対して約29%の割合で含有するサンマ由来の魚油を0.35g含有する。ブレンド油カプセルは、マグロ油と精製オリーブ油を重量比1:1で混合した油(LC−MUFAを全脂肪酸に対して約1.8%の割合で含有する)を0.35g含有する。サンマ油カプセルおよびブレンド油カプセルの脂肪酸組成におけるEPA+DPA+DHAの合計は、それぞれ19.4%および19.7%であり、ほぼ同等であった。
サンマ油カプセルおよびブレンド油カプセル中の脂肪酸組成を表1に示す。脂肪酸組成は、以下の方法により算出した。測定対象となる油を、低級アルコールと触媒を用いてエステル化し、脂肪酸低級アルキルエステルを得た。次いで、得られた脂肪酸低級アルキルエステルを、水素炎イオン化検出器(FID)付きのガスクロマトグラフを用いて分析した。得られたガスクロマトグラフィーのチャートにおいて各脂肪酸に相当するピークを同定し、Agilent ChemStation積分アルゴリズム(リビジョンC.01.03 [37]、Agilent Technologies)を用いて、各脂肪酸のピーク面積を求めた。脂肪酸のピーク面積の総和に対する各ピーク面積の百分率をもって、脂肪酸組成とした。得られた面積%は、試料中の各脂肪酸の重量%と同一とする。日本油化学会(JOCS)制定 基準油脂分析試験法 2013版 2.4.2.1−2013 脂肪酸組成(FID恒温ガスクロマトグラフ法)及び、同2.4.2.2−2013 脂肪酸組成(FID昇温ガスクロマトグラフ法)を参照のこと。ガスクロマトグラフィーの分析条件は以下のとおりである。
装置:Agilent6890N GC system(Agilent社)
カラム:DB-WAX(Agilent Technologies, 30m x 0.25mm ID, 0.25μm film thickness)
キャリアガス:ヘリウム(1.0mL/min, コンスタントフロー)
注入口温度:250℃
注入量:1μL
注入法:スプリット
スプリット比:20:1
カラムオーブン:180℃ - 3℃/min - 230℃
検出器:FID
検出器温度:250℃
試験開始時および4週間摂取後に、採血を行った。採血の前日の夜より採血時まで絶食とした。真空採血管(テルモ)を用いて採血した血液は、室温で放置後、2000rpmで10分間遠心分離し、測定までマイナス80℃で保管した。血清中TMAOは、ELISAキット(HUMAN Trimethylamine-N-oxide (TMAO) ELISA KIT(Glory Science CO.,LTD))を用いて、使用説明書に従って以下のように測定を行った。マイクロプレートに固相化された精製ヒトTMAOに抗TMAO抗体を加え反応させた。続いて酵素標識抗体を反応させた後、洗浄し、TMB(3, 3', 5, 5'-tetramethylbenzidine)により発色させ吸光度を測定した。標準品から得られた検量線によりTMAO濃度を求めた。
統計処理には、統計ソフトGraphpad Prism(有限会社エムデーエフ製)を用いた。2群の群間比較の場合には、unpaired t-testを用い、群内比較の場合には、対応のある2群の比較であるpaired t-testを用いた。
d)実施期間:2017年10月17日〜12月7日
表2および図1に示すように、サンマ油カプセル摂取群およびブレンド油カプセル摂取群のいずれにおいても血清中TMAO値は有意に低下したが、サンマ油カプセル摂取群の方がより低いp値を示した(サンマ油カプセル群:p=4.3×10-9;ブレンド油カプセル群:p=1.0×10-4)。各カプセル中のn‐3多価不飽和脂肪酸を同量にしていることから、LC-MUFAの作用によってTMAOの血清中レベルがより顕著に低下する可能性が示された。
非特許文献10には、TMAO濃度の上昇は、主要有害心血管イベントの新規発症リスクの上昇と関連することが記載されている。また、2017年に発表された論文(European Heart Journal 2017 38 2948-2956)には、系統的レビューおよびメタ解析の結果が示されており、解析対象の全てにおいて血漿TMAOレベルと心血管リスクおよび死亡率増加との間には明らかな関連性があることが記載されている。したがって、健常者においてLC-MUFA摂取により血清中TMAOレベルを低下させることにより、心血管疾患に対してリスク低減効果または予防効果が得られると考えられる。
Claims (11)
- 血清中トリメチルアミンNオキシド低減用組成物であって、
炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を有効成分として含有する、前記組成物。 - 有効成分が、炭素数20のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分、炭素数22のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の組成物。
- 有効成分が、炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むグリセリドである、請求項1または2に記載の組成物。
- グリセリドがトリグリセリドである、請求項3に記載の組成物。
- n−3系多価不飽和脂肪酸およびn−6系多価不飽和脂肪酸をさらに含み、n−6系多価不飽和脂肪酸に対するn−3系多価不飽和脂肪酸の重量比が4.0以上である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 有効成分が魚油由来である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 魚油がサンマ油である、請求項6に記載の組成物。
- 炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸に換算して2 mg/kg体重/日以上の有効成分が4週間以上経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- トリメチルアミンNオキシドの血清中レベルの上昇に起因する疾患に罹患するリスクの低減用である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 食品組成物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬組成物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
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