JP2015536330A

JP2015536330A - トリメチルアミン−ｎ−オキシドのレベルを下げる医薬組成物

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Publication number: JP2015536330A
Application number: JP2015538610A
Authority: JP
Inventors: イバルスカルビンシュ，; マイヤダンブロヴァ，; エドガーズリエピンス，; エリナマカロヴァ，; オスヴァルヅプゴヴィクス，; ソルヴェイガグリンベルガ，; エデュアルヅセヴォストイャノヴス，
Original assignee: Latvian Institute of Organic Synthesis
Current assignee: Latvian Institute of Organic Synthesis
Priority date: 2012-10-25
Filing date: 2013-10-24
Publication date: 2015-12-21
Also published as: CN104619316A; UA109944U; LV14848B; CN104619316B; WO2014064630A1; CA2878190A1; EA201500446A1; US20150313862A1; LV14848A; EP2911658A1

Abstract

本発明は体内でトリメチルアミン−Ｎ−オキシドのレベルを下げるための３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオン酸塩を含有する医薬組成物、その二水和物又は薬学的に許容できるその塩の用途を開示する。【選択図】図１

Description

本発明は医薬品に関し、即ちメルドニウム（３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオン酸塩二水和物）又は薬学的に許容できるその塩を含有する医薬組成物の用途に関する。

未解決の医療問題の１つは患者が持続的な血液透析を必要とするばあいの、腎不全を伴う患者の治療、特に疾患の末期における前記治療である。このような患者は主疾患に加えてしばしば心臓血管疾患（ＣＶＤ）を患っていることはよく知られている。

このような患者の体内にトリメチルアミン−Ｎ−オキシド（ＴＭＡＮＯ）が蓄積する可能性が知られている（M.A.Bain, R.Faull, G.Fornasini, R.W.Milne, A.M.Evans. 血液透析を受ける末期腎疾患の患者におけるトリメチルアミン及びトリメチルアミン−Ｎ−オキシドの蓄積（Accumulation of trimethylamine and trimethylamin-N-oxide in end-stage renal disease patients undergoing haemodialysis）. Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 1300-1304）。しかしながら、１つ、２つ又は３つのＣＶＤを同時に患っている患者のトリメチルアミン−Ｎ−オキシドの血中レベル間で正の相関関係が存在することは２０１１年になって初めて判明した(Z.Wang, E.Klipfell, B.J.Bennet, R.Koeth, B.S.Levison, B.DuGar, A.E.Feldstein, E.A.Britt, Xiaoming Fu, Yoon-Mi Chung, Yuping Wu, P.Schauer, J.D.Smith, H.Alleayee, W.H.Wilson Tang, J.A.DiDonato, A.J.Lusis, S.L.Hazen. ホスファチジルコリンの腸内細菌叢代謝が心臓血管疾患を促進する（Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease）. Nature, 472, 57-63, (2011))。従ってヒト血液中の前記ＴＭＡＮＯレベルを低下させることができ、これによって脂質交換と直接関連しないＣＶＤの発症を予防する薬剤を発見することが実際の課題となる。

動物のＴＭＡＮＯ血中レベルは広域スペクトル抗生物質を使用することで低下させうることが知られているが、抗生物質耐性問題及び有害な副作用の可能性があるために、そしてこの取り組みによりＣＶＤ再発が減りうることも立証されていなかったために、このような治療は慢性ＣＶＤ患者には一般的に使用されていない(C.M. O'Connorら, 冠動脈性心臓病事象の二次的な予防のためのアジスロマイシン−ウィザード研究：ランダム化比較試験（Azithromycin for the secondary prevention of coronary heart disease events - the WIZARD study: a randomized controlled trial）. J.Am.Med. Assoc., 290, 1459-1466 (2003);C.P. Cannonら,急性冠動脈症候群後の肺炎クラミジアの抗生物質による治療（Antibiotic treatment of Chlamydia pneumonia after acute coronary syndrome）. N.Engl.J.Med. 352, 1646-1654 (2005); R.Andraws, J.S.Berger, D.L.Brown. 冠動脈疾患の患者の予後に対する抗生物質治療の効果：ランダム化比較試験のメタ分析（Effects of antibiotic therapy on outcomes of patients with coronary artery disease: a meta-analysis of randomized controlled trials）. J.Am.Med. Assoc. 293, 2641-2647 (2005))。

別の取り組みにはプロバイオティック微生物の導入が含まれるが（F.P.Martinら, ヒト化微生物叢モデルにおけるプロバイオティック調節共生腸内細菌叢−宿主代謝相互作用（Probiotic modulation symbiotic gut microbial-host metabolic interactions in humanized microbiome model）. Mol Syst.Biol., 4, 157 (2008))、この取り組みは未だ臨床的な承認を受けておらず、ヒトの腸管微生物叢はその内容物から齧歯動物の腸管微生物叢とは実質的に異なるので、この未承認であるということは非常に重大である。

よって、今に至るまでヒトにおいてトリメチルアミン−Ｎ−オキシドのレベルを低下させることができ、かつ大量に動物起源の食品を消費する人々の健康維持に関して予防薬として有用である薬剤は知られていなかった。

従って、実質的に安定してＴＭＡＮＯの体内レベルを低下させることができ、それにより、例えば腎不全を伴う患者に関して、他の疾患に起因するＴＭＡＮＯレベルの上昇による健康への悪影響を排除することに加え、ＣＶＤの危険性が増大しないように保護するような医薬組成物を発見することが実際の課題である。

本発明者らはエネルギー代謝に対するその効果が既に知られている、心臓血管薬のメルドニウムが、比較的低用量で投与され、人体内でトリメチルアミン−Ｎ−オキシドのレベルを実質的に低下させることができることを思いがけず発見した。

メルドニウムは以前のＵＳＳＲ国で広く使用されていた心臓血管薬であり、前記ＣＶＤ治療におけるその作用機序は血液及び組織の両方におけるガンマ−ブチロベタインヒドロキシラーゼ阻害及び関連するカルニチンのレベル変化に基づく(Dambrova M., Liepinsh E., Kalvinsh I., ミルドロナート。カルニチンの低下効果による心臓保護作用（Mildronate. Cardioprotective Action through Carnitine-Lowering Effect), Trends Cardiovasc. Med., 2002: 275-279)。カルニチン・レベルの低下は心不全及び狭心症等の虚血性関連疾患を積極的に治療する、脂肪酸ベータ酸化速度の低下及び虚血組織における酸素節約に関連する。糖代謝に対するメルドニウム作用が記載された研究も知られている(Liepinsh E, Vilskersts R, Zvejniece L, Svalbe B, Skapare E, Kuka J, Cirule H, Grinberga S, Kalvinsh I, Dambrova M. ゴトウ−カキザキ・ラットにおける２型糖尿病の実験モデルにおけるミルドロナートの保護効果（Protective effects of mildronate in an experimental model of type 2 diabetes in Goto-Kakizaki rats）. Br. J. Pharmacol. 2009, 157(8), 1549-1556)。同様に、メルドニウムが種々の組織における一酸化窒素の合成に作用を及ぼしうるとの示唆がある(Sjakste N, Gutcaits A, Kalvinsh I. ミルドロナート：神経学的適用のための抗虚血薬（Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications）. CNS Drug Rev. 2005; 11 (2): 151-68)。脂肪酸代謝に対するメルドニウム作用に関連するアテローム硬化前動物におけるアテローム性動脈硬化プラーク形成のメルドニウム減少に関する文献データが存在する(Vilskersts R, Liepinsh E, Mateuszuk L, Grinberga S, Kalvinsh I, Chlopicki, Dambrova M. ミルドロナート、エネルギー代謝の調節因子がapoE/LDLR-/-マウスにおいてアテローム性動脈硬化を減少させる（Mildronate, a regulator of energy metabolism, reduces atherosclerosis in apoE/LDLR-/- mice）. Pharmacology, 2009, 83(5), P.287-293)。

しかしながら、メルドニウムを使用することによって人体におけるエネルギー代謝やＮＯ調節過程に関連しない人体における代謝産物のレベルにこのような変化が引き起こされるかどうかに関しては何も知られていなかった。

本発明者らはメルドニウムを含有する医薬組成物の経口投与（１回５００ｍｇを１日２回）をＴＭＡＮＯを多く含む食品(W.J.Dyer, 魚の筋肉におけるアミン類。ＶＩ．魚類及び海洋無脊椎動物のトリメチルアミンオキシド含量、（Amines in Fish Muscle. VI. Trimethylamine Oxide Content of Fish and Marine Invertebrates）, Journal of the Fisheries Research Board of Canada, 1952, 8c(5):314-324, 10.1139/f50-020)を摂取するヒトに対し連続して７日間行った結果、メルドニウムを使用する前のＴＭＡＮＯレベルと比較して４７％ＴＭＡＮＯレベルが統計学的に有意に低下することを予期せず発見した。同時に、本発明者らは尿に排泄されたＴＭＡＮＯ量は統計学的に有意にかつ実質的に（約２５％）増大することを見出した。このことはメルドニウムによりＴＭＡＮＯの排出が増大するかこの有害な代謝産物の自己浄化がもたらされ、体内におけるその濃度はいくつかのＣＶＤの同時罹患と相関することを意味する(Z.Wang, E.Klipfell, B.J.Bennet, R.Koeth, B.S.Levison, B.DuGar, A.E.Feldstein, E.A.Britt, Xiaoming Fu, Yoon-Mi Chung, Yuping Wu, P.Schauer, J.D.Smith, H.Alleayee, W.H.Wilson Tang, J.A.DiDonato, A.J.Lusis, S.L.Hazen. ホスファチジルコリンの腸内細菌叢代謝により心臓血管疾患が進行する(Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease). Nature, 472, 57-63, (2011))。

メルドニウムの極めて低い毒性と患者における有害な副作用の低レベルに関して、本発明者らの発明により、例えば主疾患の治療期間中に血液透析を受ける腎不全患者等の、その疾患の発症機序がこの代謝物の高い血中濃度に関連しうるこれらの患者においてと同様に、健常な対象においてもＴＭＡＮＯレベルを下げるためにメルドニウムを使用する道が開かれる。メルドニウムは多ＣＶＤを伴う患者の予防薬として特に有用でありうる。代謝されトリメチルアミン−Ｎ−オキシド形成に至る他の栄養物と同様に、ホスファチジルコリン、ベタイン及びトリメチルアミンを多く含む製品を摂取する対象に対して予防的にＴＭＡＮＯレベル上昇を防止するものとしてメルドニウムを用いることができる(B.A.Seibel, P.J.Walsh. 海洋動物におけるトリメチルアミンオキシド蓄積：アシルグリセロール貯蔵との関係（Trimethylamine oxide accumulation in marine animals: relationship to acylglycerol storage.） J Exp Biol. 205, 297-306, (2002))。これは例えばアスリート等の、動物製品を多量に食するこれらの範疇の人々に特に適用される。

本発明を以下の実施例を用いて説明するが、前記実施例はいかなるときも応用を限定するものとして見なされるべきではない。

研究に参加した８人の健常なボランティアは、４人の女性と４人の男性であった。前記研究はヘルシンキ宣言及び医療倫理中央委員会によって承認された生命倫理規範に従って行った。全ての研究参加者がインフォームドコンセント用紙に署名している。前記研究における参加に関する除外基準は以下の通りであった：栄養補助食品の使用、喫煙、妊娠及びアルコール中毒。前記研究の開始時に参加者の年齢、薬物使用、身長及び体重を記録した。

前記研究の前に、参加者は７日間魚及び魚製品を食べずにいた。次いで、研究参加者から静脈血試料及び夕朝の尿試料を集めた。実験の第１段階で、全ての参加者は、体内でＴＭＡＮＯ形成を増やすソースとなる、魚を１５０ｇ昼食として、１日１回、７日間食した(W.J. Dyer. 魚の筋肉におけるアミン類。ＶＩ．魚類及び海洋無脊椎動物のトリメチルアミンオキシド含量（Amines in Fish Muscle. VI. Trimethylamine Oxide Content of Fish and Marine Invertebrates）, Journal of the Fisheries Research Board of Canada, 8c(5):314-324, 10.1139/f50-020, 1952)。

実験の次の段階において、血漿及び尿中のＴＭＡＮＯ濃度に対するメルドニウムの効果を測定するために、トリメチルアミンを多く含む食品源に加えて、５００ｍｇのメルドニウムを含有する医薬組成物を各研究参加者に７日間、１日２回（朝と夕に）投与した。トリメチルアミンを多く含む食品の食事の７日後及びメルドニウム含有医薬組成物投与を伴う、トリメチルアミンを多く含む食品の食事の７日後に血液試料を採取した。尿試料は全１４日間の研究期間中毎日朝と夕に集めた。尿及び血漿試料は実験まで−２０℃で保存した。

血漿及び尿試料中のＴＭＡＮＯ濃度は超高速液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析方法により測定した。試料のクロマトグラフィー分離はAcquity HILIC BEH(2.1x100mm, 1.7μm) column (Waters)を用い、Acquity chromatographic system(Waters)を用いて行った。液相:アセトニトリルの75%から55%の直線勾配を伴うアセトニトリル-１０ｍＭ酢酸アンモニウム(pH4)、流速0.25ml/分、注入量5μl。ＴＭＡＮＯ検出及び定量はQuattro Micro（登録商標）spectrometer (Micromass)を用いてイオン反応をモニターする(ＴＭＡＮＯイオン遷移 m/z75.8 > m/z58.3, ISイオン遷移 m/z175.4 > m/z86.0）ポジティブ・エレクトロスプレー・モード(cone電圧 26V, 衝突エネルギー14eV, 衝突ガス-アルゴン)において行った。データ収集及び加工はMassLynx V4.1 software (Waters)を用いて行った。

参加者の血漿試料（２５μｌ）を５００μｌの内部標準（ＩＳ）アセトニトリル／メタノール混合液（３：１）中の３−（２，２−ジメチル−２−プロプ−１−ヒドラジニウム）プロピオン酸塩（２００ｎｇ／ｍｌ）溶液に添加し、試料を遠心分離にかけた後（１０分間、１３０００ｒｐｍ）上清を沈殿物から分離しクロマトグラフィー・システムに注入した。

尿試料は分析前に１：５０の割合で脱イオン水を用いて希釈した。希釈された試料（１００μｌ）は７００μｌの内部標準（ＩＳ）アセトニトリル／メタノール混合液（３：１）中の３−（２，２−ジメチル−２−プロプ−１−ヒドラジニウム）プロピオン酸塩（２００ｎｇ／ｍｌ）溶液に添加し、試料を遠心分離にかけた後（１０分間、１３０００ｒｐｍ）上清を沈殿物から分離しクロマトグラフィー・システムに注入した。

前記試料中のＴＭＡＮＯ濃度はデータ加工ソフトウエアQuanLynx V4.1 (Waters)を用いて直線関係のＴＭＡＮＯピーク面積／ＩＳピーク面積−ＴＭＡＮＯ濃度を利用して算出した。

尿試料中のクレアチニン検出
クレアチニン濃度は若干修正したヤッフェ法(Jaffe M. Ueber die Niederschlag, welchen Pikrinsaure in normalem Ham erzeugt und uber eine neue Reaction des Kreatinins. Z physiol Chem 1886; 10: 391-400)により算出した。１部の０．６％ピクリン酸水溶液及び５部の１ＭＮａＯＨ（測定直前に混合された）から成る１３５μｌの反応混合液を１５μｌの希釈尿試料又はクレアチニン標準溶液（０〜０．２ｍｇ／ｍｌ）に添加した。室温での１０分間のインキュベーションの後、吸収を４９２ｎｍでμQuant（登録商標）multiwell plate microscope spectrophotometer (Biotek Instruments, 米国)を用いて測定した。

データは平均±標準誤差（ＳＥＭ）として示す。結果の信頼性を調べるためのスチューデントｔ−検定はグループ比較のために用いた。７日間のＴＭＡＮＯの尿排出の総量は曲線下の全面積のＴＭＡＮＯ尿濃度を算出することでえられた。結果はｐ値が０．０５未満であったならば信頼性があると考えられる。データ収集及び統計学的分析はMicrosoft Excel 2003, GraphPad Prism 3.0 (GraphPad Software Inc, 米国)及びSPSS 19.0 (SPSS, シカゴ, イリノイ州,米国) softwareを用いて行った。

健常なボランティアの血漿中のＴＭＡＮＯ濃度を示す図である。ＴＭＡＮＯ濃度は研究前、ＴＭＡＮＯ源を多く含む食事（研究開始から７日間）の後及びメルドニウム（１ｇ／日）同時投与を伴うＴＭＡＮＯ源を多く含む食事（研究開始から１４日間）の後に測定した。７日間尿と共に排出されたＴＭＡＮＯの総量を示す図である。尿中のＴＭＡＮＯ濃度は１日２回、研究前、ＴＭＡＮＯ源を多く含む食事（研究開始から７日間）の後及びメルドニウム（１ｇ／日）同時投与を伴うＴＭＡＮＯ源を多く含む食事（研究開始から１４日間）の後に測定した。

ＴＭＡＮＯ濃度検出
前記分析結果から、実験前又は基準値での研究参加者の血漿中のＴＭＡＮＯ濃度は４．９±１．３ｎｍｏｌ／ｍｌであることが分かった。トリメチルアミン源を多く含む食事の７日後、ＴＭＡＮＯ濃度は統計学的に有意に８１．５±８．６ｎｍｏｌ／ｍｌまで上昇した。本発明者らはメルドニウム投与と共にＴＭＡＮＯ源を多く含む食品を摂取すれば、ＴＭＡＮＯ血漿濃度は統計学的に有意に４３．０±３．８ｎｍｏｌ／ｍｌまで４７％低下することを見出した（図１、表１）。

研究参加者の尿中のＴＭＡＮＯ濃度の測定値を用いて、排出されたＴＭＡＮＯの総量を決定した。実験前に、研究参加者は１ｍｇのクレアチニン^*7dに対して平均２．８±０．６μｍｏｌのＴＭＡＮＯを排泄していた。トリメチルアミン源を多く含む食事の後、尿に排泄されたＴＭＡＮＯ量の平均７ｄは統計学的に有意に上昇した（１ｍｇのクレアチニン^*7dに対して１８．２±２．２μｍｏｌ）。比較として、トリメチルアミン源を多く含む食事及びメルドニウム同時投与後、尿に排泄されたＴＭＡＮＯ量の平均７ｄは統計学的に有意により上昇した（１ｍｇのクレアチニン^*7dに対して２４．３±１．５μｍｏｌ）（図２、表２）。

従って、本発明者らはメルドニウムを含有する医薬組成物がＴＭＡＮＯ血中レベルを低下させその病因がＴＭＡＮＯのレベル上昇に関連するこのような疾患に関して予防及び治療のために使用できることを予期せず発見した。該疾患は必然的にアテローム性動脈硬化、特に、コレステロール・レベルに有意な変化を伴わない、このような動脈硬化の形態を含む。血液透析を用いて治療される、腎不全の末期患者に対して、メルドニウムを含有する医薬組成物はＴＭＡＮＯレベル及び１つ又は複数の心臓血管疾患にさらされる関連リスクを下げるために用いることができることも分かっている。さらに、メルドニウム含有医薬組成物はベタイン、トリメチルアミン又は他のＴＭＡＮＯレベルを上昇させる成分を多く含む動物起源の食品を摂取する人々において１つ又は複数のＣＶＤを発症する危険性を減じる予防薬としても使用しうる。

メルドニウム含有医薬組成物は他のＴＭＡＮＯレベルを高める化合物を摂取するか結果的にＴＭＡＮＯレベルを上昇させる代謝変化を有する人々に、ＴＭＡＮＯの排泄を確実に増大させるためにも、投与することもできる。

従って、本発明の医薬組成物により体内のＴＭＡＮＯ濃度を有意にかつ持続的に低減でき、結果的に他の疾患に起因する、例えば腎不全の患者における、高いＴＭＡＮＯレベルの人間の健康への悪影響を予防することに加えて、ＣＶＤ発症の高い危険性を回避できる。

メルドニウムは水に容易に溶けるので、ＴＭＡＮＯレベルを低下させるために準備が簡単な注射形態のメルドニウムを水中又は生理学的ＮａＣｌ溶液、グルコース若しくは緩衝溶液中のいずれかで、使用しうる。

そのベタイン型の構造のために、メルドニウムは経皮からも比較的容易に吸収される。従って、本発明の医薬組成物はパッチ、軟膏、クリーム、ゲル、ゼリー、乳液、溶液又は他の適した薬学的形態で経皮又は局所使用を目的としても調製できる。

本発明に従えば、経口又は舌下に投与するために適したメルドニウムの医薬組成物はこれらに限定されないが当該技術分野で典型的に経口投与用の被覆された又は被覆されていないカプセル、カプレット、錠剤、顆粒、丸薬、又は溶液、シロップ又は他の投与形態を含みうる。これらの投与剤形は当該技術分野で知られている通常の医薬組成物の製造方法を用いて調製できる。本発明は有効成分として非吸湿性のメルドニウム塩及び、投与形態を製造するのに当該技術分野で典型的に使用される、薬学的に許容しうる固体及び／又は液体賦形剤の少なくとも１つを含有する医薬組成物に関しても開示する。

本発明に従って、好ましい組成物は、シロップ及び溶液と同様に、本発明の化合物及び／又は薬学的に許容しうるそれらの塩及び誘導体並びに薬学的に許容しうる担体を含有する、経口投与形態の製造に用いられる組成物である。

例えば、本発明の具体的な医薬組成物の１つは、錠剤製造に用いられ、以下を含む。
メルドニウム５００ｍｇ
デンプン４０ｍｇ
タルク２０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム２ｍｇ
全量５６２ｍｇ

本発明の具体的な医薬組成物の１つは、カプセル製造に用いられ、以下を含む。
メルドニウム５００ｍｇ
乳糖１２２ｍｇ
デンプン５２ｍｇ
タルク１４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム６ｍｇ
全量６９４ｍｇ

メルドニウム又は薬学的に許容しうるその塩を注射用の組成物又は経口投与用のドロップ、シロップ若しくはドリンクとして投与するばあい、前記医薬組成物はメルドニウム二水和物又は薬学的に許容しうるその塩を本発明に従って全量の０．５重量％〜６０重量％で、及び薬学的に許容しうる溶媒、例えば、これらに限定されないが、蒸留水、等張液、グルコース溶液又は緩衝溶液を含有しうる。

本発明に従って活性物質を含む前記組成物を錠剤、カプレット、丸剤、顆粒、粉末又はカプセルにおいて投与するばあい、これらはメルドニウム又は薬学的に許容しうるその塩若しくは誘導体を錠剤、カプレット、糖衣丸、カプセル又は粉末若しくは顆粒の１回分に対して全量の０．５〜５ｇ含有しうる。

前記活性物質が経皮的に投与されるばあい、前記活性物質は軟膏又はパッチ中に０．５重量％〜４０重量％の含有量で含まれうる。

Claims

人体におけるトリメチルアミン−Ｎ−オキシドのレベルを低下させるための医薬組成物であって、有効成分として３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオン酸塩（メルドニウム）、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
メルドニウムを３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオン酸塩二水和物の形態で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
メルドニウムを薬学的に許容できる塩の形態で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は経口投与又は舌下投与を意図し、被覆された又は被覆されていない錠剤、カプセル、カプレット、糖衣丸、ペレット、顆粒、粉末、溶液又はシロップの形態であり固体形態では単回投与当たり０．１〜５．０ｇの量で、液体形態では０．５〜４０重量％の量で前記有効成分を含有することを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は非経口投与を意図し、滅菌溶液の形態であり、薬学的に許容しうる濃度の生理的ＮａＣｌ溶液、グルコース溶液及び緩衝溶液を含む群から選択される薬学的に許容しうる溶媒と共に単回投与当たり０．１〜５．０ｇの量で前記有効成分を含有することを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は経皮投与を意図し、パッチ、軟膏、クリーム、ゲル、乳液又は溶液の形態であり単回投与当たり０．１〜１．０ｇの量で前記有効成分を含有することを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は１００〜２５００ｍｇのメルドニウムを含有することを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は非経口投与を意図し、５０〜４００ｍｇ／ｍｌの量でメルドニウムを含有する注射液の形態であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物はその病因が人体におけるトリメチルアミン−Ｎ−オキシドのレベルの上昇を含む疾患の予防又は治療に使用されることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
患者の体内においてトリメチルアミン−Ｎ−オキシドのレベルが上昇したとき、前記医薬組成物は血管内皮障害、アテローム性動脈硬化症、及び腎不全を含む群から選択される疾患の予防又は治療に使用されることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の医薬組成物。