JP2007501222A

JP2007501222A - メルドニウム（Ｍｅｌｄｏｎｉｕｍ）塩、メルドニウム塩の調製方法、およびメルドニウム塩を主成分とする薬学的組成物

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Publication number: JP2007501222A
Application number: JP2006522512A
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Inventors: カルヴィンシュ，イヴァルス; ビルマン，アナトリジュ
Original assignee: Grindeks JSC
Current assignee: Grindeks JSC
Priority date: 2003-08-04
Filing date: 2004-07-15
Publication date: 2007-01-25
Anticipated expiration: 2024-07-15
Also published as: ATE386014T1; NZ545440A; EP1667960A1; SI1667960T1; DK1667960T3; US7223797B2; UA82540C2; PT1667960E; PL1667960T3; MA28025A1; IL173126A; CA2535150A1; MXPA06000955A; EA009083B1; NO334623B1; KR20060059995A; HK1093197A1; KR100745160B1; JP4634380B2; HRP20080192T3

Abstract

新規なメルドニウム塩、これらのメルドニウム塩を調製する方法、およびこれらのメルドニウム塩を主成分とする薬学的製剤について記載した。これらの塩の一般式はＸ−（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨで、その式のＸ−は、薬学的に受容可能な酸の中から選んだ酸のアニオンである。実際には、吸湿性がない、および／または熱的安定性が高い、および／または作用が持続する、フマル酸、リン酸、シュウ酸、マレイン酸およびパモ酸のメルドニウム水素塩、ならびにオロチン酸メルドニウムおよびガラクタル酸メルドニウムが特に適している。経口投与、非経口投与、直腸投与および経皮投与をするための、吸湿性がない、および／または熱的安定性が高い、および／または作用が持続する、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートの塩を含む、新規な薬学的製剤も同じく記載している。

Description

本発明は、一般式がＸ^-（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨの３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートの塩に関するものであり、その一般式のＸ^-は、酸性リン酸塩、酸性フマル酸塩、酸性シュウ酸塩、酸性マレイン酸塩および／または酸性パモ酸塩、オロチン酸塩、ガラクタル酸塩、硫酸塩、ジクロロ酢酸塩、酸性ガラクタル酸塩、フマル酸塩、タウリン酸塩、マレイン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、クレアチン酸塩、酸性硫酸塩、コハク酸マグネシウム、酸性クエン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酸性コハク酸塩、アジピン酸塩、酸性酒石酸塩および乳酸塩の中から選んだ酸のアニオンであり、それらは、吸湿性が低く、および／または熱的安定性がより高く、および／または作用が持続するという点で、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート二水和物とは際立った違いがある。本発明はまた、そのような塩の調製方法、および前記塩を含む薬学的製剤に関するものでもある。

３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートは米国特許第４４８１２１８号明細書において開示されている。

３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート二水和物（この物質は、メルドニウム（Ｍｅｌｄｏｎｉｕｍ）という国際一般名で知られている）は、カルニチンおよびガンマ・ブチロベタインの濃度比率を制御し、ひいては体内での脂肪酸のベータ酸化の速度を制御するために広く用いられている（ＤａｍｂｒｏｖａＭ．，ＬｉｅｐｉｎｓｈＥ．，ＫａｌｖｉｎｓｈＩ．Ｍｉｌｄｒｏｎａｔｅ：ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｃａｒｎｉｔｉｎｅ−ｌｏｗｅｒｉｎｇｅｆｆｅｃｔ．Ｒｅｖｉｅｗ．／／ＴｒｅｎｄｓＣａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．−２００２．−Ｖｏｌ．１２，Ｎ．６．−Ｐ．２７５−２７９．ＲｕｐｐＨ．，Ｚａｒａｉｎ−ＨｅｒｚｂｅｒｇＡ．，ＭａｉｓｃｈＢ．Ｔｈｅｕｓｅｏｆｐａｒｔｉａｌｆａｔｔｙａｃｉｄｏｘｉｄａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｔｈｅｒａｐｙｏｆａｎｇｉｎａｐｅｃｔｏｒｉｓａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ／／Ｈｅｒｚ，２００２．−Ｖｏｌ．２７，Ｎ．７．−Ｐ．６２１−６３６．Ｍｉｌｄｒｏｎａｔｅ，Ｍｅｔ−８８．ＤｒｕｇｓＦｕｔ．２００１，２６（１），ｐ．８２）。

このような特性により、(ＭＩＬＤＲＯＮ？ＴＳ、ＭＩＬＤＲＯＮＡＴＥ、МИЛДРОНАТの商標で登録されている)メルドニウムは、様々な心臓血管疾患や、その他の組織虚血を伴う病変を治療する上で、抗虚血剤およびストレス防御剤として、医学の分野で広く応用されている（Ｒ．Ｓ．Ｋａｒｐｏｖ，Ｏ．Ａ．Ｋｏｓｈｅｌｓｋａｙａ，Ａ．Ｖ．Ｖｒｕｂｌｅｖｓｋｙ，Ａ．Ａ．Ｓｏｋｏｌｏｖ，Ａ．Ｔ．Ｔｅｐｌｙａｋｏｖ，Ｉ．Ｓｋａｒｄａ，Ｖ．Ｄｚｅｒｖｅ，Ｄ．Ｋｌｉｎｔｓａｒｅ，Ａ．Ｖｉｔｏｌｓ，Ｉ．Ｋａｌｖｉｎｓｈ，Ｌ．Ｍａｔｖｅｙｅｖａ，Ｄ．Ｕｒｂａｎｅ．ＣｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆＭｉｌｄｒｏｎａｔｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉｙａ，２０００，Ｖｏｌ．６，−Ｐ．６９−７４）。
Ｈｅｒｚ，２００２．−Ｖｏｌ．２７，Ｎ．７．−Ｐ．６２１−６３６．Ｍｉｌｄｒｏｎａｔｅ，Ｍｅｔ−８８．ＤｒｕｇｓＦｕｔ．２００１，２６（１），ｐ．８２Ｖ．Ｄｚ？ｒｖｅ．Ｍｉｌｄｒｏｎ？ｔｓ．ＰＡＳ"Ｇｒｉｎｄｅｋｓ"，１９９９，ｐ．１

しかしながら、二水和物のメルドニウムには根本的な欠陥が幾つかあり、一つ目は、吸湿性がかなり高いということである。空気中の湿度が１００％の状態で２４時間経過すると既に、メルドニウムの質量は、水分の吸収により１０％増加し、物質はシロップ状に形を変える。

メルドニウムの他の根本的な欠陥は、ラットにおける実験ではより長いものの（Ｋ．Ｙｏｓｈｉｓｕｅ，Ｙ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．Ｓａｅｋｉ，Ｙ．Ｍｉｎａｍｉ，Ｙ．Ｅｓｕｍｉ，Ｙ．Ｋａｗａｇｕｃｈｉ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆａｔｅｏｆ３−（２，２，２，−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｉｕｍ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ（ＭＥＴ−８８），ａｎｏｖｅｌｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｇｅｎｔ，ｉｎｒａｔｓ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｖｏｌ．２８，Ｎｏ６，６８７−６９４）、ヒトに用いる場合では半減期が４時間から１０時間であり、この薬剤を臨床では毎日２回から４回用いなければならない(Ｖ．Ｄｚ？ｒｖｅ．Ｍｉｌｄｒｏｎ？ｔｓ．ＰＡＳ“Ｇｒｉｎｄｅｋｓ”，１９９９，ｐ．１)ということに起因する。

メルドニウム二水和物は、一日一回経口投与するには不向きなので、本発明の目的の一つは、一日一回限りの使用に応用できる、薬理学的に受容可能なメルドニウムの他の形態を見出すということである。一般的に知られているように、アミノ酸のベタインの塩は通常よく水に溶ける。薬理学的に受容可能な酸を選択すれば、これらの塩の吸収および排出の薬物動態や生物学的活性は、通常、当初の化合物のパラメーターと大差はない。

さらに、メルドニウムはあまり安定していない。加熱している間に、結晶水和物の水分が急速に失われていく。そして、水和していない形態のメルドニウムは不安定であり、極めて吸湿性が高い。そのような形態では、この化合物は短時間で着色し、特有の不快な悪臭を放つ。それゆえ、メルドニウム二水和物に吸湿性があり、熱に不安定であるということが相当な障害となって、この化合物を原料にして様々な経口投与や外部からの投与のための薬剤の剤形を調製する可能性が制限されている。さらに、メルドニウム二水和物は、４０℃から４５℃というような低温でも活発に脱水される。ということは、結晶水和物を含むメルドニウムの剤形を確実に保管しておくことは、高温気候の国々では相当に困難だということである。

メルドニウム二水和物は、薬剤を経口投与するための剤形で生産するのに容易に応用できるわけではないので、本発明ではさらにもう一つの目的として、吸湿性がない、または／および熱に安定で、どのような気候条件のところでも長期保存ができるような、薬理学的に受容可能な他のメルドニウム塩を見出すことも目指している。

メルドニウム塩のほとんどでは、薬物動態特性は、メルドニウムについて説明されているものと実際上違いがない。それゆえ、これらの塩を薬学的組成物の調製に用いることには、メルドニウムそのものを用いることに比べて、利点はないように思われる。

ところが驚いたことに、出願人は、薬学的に受容可能な多塩基酸のメルドニウム塩にはこの点で例外的なものもあることを、思いがけず発見した。すなわち、該メルドニウム塩は、水には溶けやすいが、薬物動態特性と薬効学的特性の点でメルドニウムとは基本的に異なっているということである。

その発見が驚くべきものであったというのは、水に簡単に溶けるメルドニウム塩の再吸収と排出の速度がメルドニウムとは異なる理由について、理論的な議論が存在しないからである。

にもかかわらず、そのような塩のうちに、一日一回の使用が可能な、適切な薬物動態特性と薬効学的特性を有するメルドニウム塩が具体的に幾つかあることを見出すことに、我々は成功した。それらの塩を表す式はＸ^-（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨで、この式のＸ^-は、一置換基フマル酸、一置換基リン酸、一置換基シュウ酸、一置換基マレイン酸、ならびに一置換および／または二置換のガラクタル酸、パモ酸、ならびにオロチン酸の中から選んだ酸のアニオンである。

周知の事実であるが、アミノ酸のベタインは一般的に比較的安定した物質である。これらの化合物が水に溶けやすく、これらの化合物の薬理学的に受容可能な塩の生物学的活性が当初の化合物と比べて一般的に差がないということも、よく知られている。

しかしながら、メルドニウムと、薬学的に受容可能な一塩基酸、二塩基酸、ならびに三塩基酸との塩は、メルドニウムそのものに比べて、吸湿性が同じかあるいは上回りさえしている。さらに、それらの多くは、様々な量の水分を含むシロップの形を取るので、結晶の形態に調製することができない。

強酸および弱酸の塩の双方、すなわち、メルドニウムの硝酸塩、塩酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ならびにその他多くの薬学的に受容可能な酸の塩は、吸湿性がある。従って、これらの塩を経口用の薬学的組成物の調製に用いることは、メルドニウムをそのように用いることに比べて利点があるとは思われない。

全く予想外のことではあったが、薬学的に受容可能な多塩基酸のメルドニウム塩の中に、この点で例外的なものがあることに、我々は気がついた。該メルドニウム塩は、水には溶けやすいが、実際上、吸湿性がないことが判明した。我々の知見によると、これらの化合物は、室温および少なくとも摂氏５０℃までの温度で長期間維持したとき、どちらの場合も、非常に安定している。同様に、オロチン酸のような特定の一塩基酸が吸湿性のないメルドニウム塩を形成するということも、我々が得た予想外の結果である。特許請求の範囲に記載されている塩はすべて、メルドニウムよりも熱的に安定していることが判明した。

経口投与したとき、これらの塩からであっても、メルドニウムは容易に生体に利用され得るので、吸湿性があり熱的に不安定なメルドニウムよりも、これらの塩の方が、様々な薬剤の剤形を調製するのにはるかに適している。その発見が驚くべきものであったのは、同様に水に溶けやすいメルドニウムのオロチン酸塩または多塩基酸塩と、他の塩との間に、吸湿性の点で何らかの違いがあることについて示唆する理論的根拠が存在しないからである。

これらの塩は吸湿性がなく、および／または熱的安定性が増しているので、取り扱いやすく、固体の投与形態に製造するのに適していて有利である。それらの水溶液は、対応する塩化物の水溶液よりも酸性度が低い。それゆえ、これらの塩はまた、注射可能な投与形態のものを製造するのにも、より適している。

以下の例は、非限定的なものであるが、本発明に従った塩の調製方法を説明するものである。

例１
以下の方法は、これらの塩を調製する為に応用可能である。メルドニウムを水またはその他適切な溶媒の中に溶解させ、等モル量の多塩基酸を、フマル酸、リン酸、アスパラギン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸またはオロチン酸の中から選んで（但し、オロチン酸は半モル量にして）添加し、そしてその混合物を、対応する塩が形成されるまで２０℃から５０℃の温度で攪拌する。第二の技術段階で、必要ならば、メルドニウム塩を乾燥するまで脱水する。第三の技術段階で、必要な場合には、得られた塩を適当な溶媒から再結晶化させる。

例２
これらの塩はまた、メルドニウムを生産する上での中間生成物の対応する塩、すなわち、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートのメチルエステルまたはエチルエステルからも調製可能であり、当該エステルを、水溶液またはアルコール水溶液中で対応する酸とともに加熱し、その後に続く処理、抽出および精製は、第一の調製法からの類推によって行う。

例３
メルドニウム二水和物からの塩の調製方法。メルドニウムとそれに対応する酸を攪拌しながら、４０℃から５０℃の少量の水に溶解させる。得られた溶液を、４０℃から５０℃で真空中で脱水する。形成された塊（主に粘着力のあるシロップ状のもの）にアセトンまたはアセトニトリルを添加し、その混合物をすりつぶす。析出した結晶状の塊を、アセトンまたはアセトニトリルの中で数時間攪拌し、濾過し、アセトンまたはアセトニトリルで洗浄し、室温で真空乾燥させる。

試料の吸湿性を、試験の前と（密閉容器中で水の上で保持して）湿度１００％の状態で２４時間維持した後に、Ｈ₂Ｏ含有量を測定することで、試験した。そのような条件で、メルドニウムは２４時間中に、（質量の増加で）１０％の水を吸収する。水分の含有量は、フィッシャー法による滴定で測定した。シロップが形成される場合には、水分の含有量は、試料の質量の増加で測定する。

本発明を、以上の方法で得られた以下の塩を例にして説明するが、そのような例に限定されるということではない。

例４
オロチン酸メルドニウム（１：１）。Ｍｐ．２１１−２１４℃。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．５６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．２９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；６．１８（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝）。認定結果、％：Ｃ４３．７８；Ｈ６．０１；Ｎ１８．４８。計算結果、％：Ｃ４３．７１；Ｈ６．００；Ｎ１８．５３。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は０．３９１９％であった。湿度１００％の状態で２４時間おいてもそれに変化はなかった。

例５
リン酸メルドニウム（１：１）。Ｍｐ．１５８−１６０℃。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．６０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．３１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）。認定結果、％：Ｃ２９．６４；Ｈ７．０５；Ｎ１１．３３。計算結果、％：Ｃ２９．５１；Ｈ７．０２；Ｎ１１．４７．当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は０．０７６２％であった。湿度１００％の状態で２４時間おいてもそれに変化はなかった。

例６
フマル酸メルドニウム（１：１）。Ｍｐ．１４０−１４２℃。¹ＨＮＭＲスペクトル，δ，ｐｐｍ：２．５７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂）；３．２９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；６．７２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）。認定結果、％：Ｃ４５．４６；Ｈ６．９４；Ｎ１０．７２。計算結果、％：Ｃ４５．８０；Ｈ６．９２；Ｎ１０．６８。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は０．１８％であった。湿度１００％の状態で２４時間おいてもそれに変化はなかった。

例７
シュウ酸メルドニウム（１：１）。Ｍｐ．１２３−１２５℃。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．６１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．３０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）。認定結果、％：Ｃ４０．８６；Ｈ６．８２；Ｎ１１．７８。計算結果、％：Ｃ４０．６８；Ｈ６．８３；Ｎ１１．８６。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は０．１６６１％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、３．１２１１％になった。

例８
マレイン酸メルドニウム（１：１）。Ｍｐ．９８−１００℃。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．６０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．３１（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；６．３５（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）。認定結果、％：Ｃ４５．９３；Ｈ６．９５；Ｎ１０．６５。計算結果、％：Ｃ４５．８０；Ｈ６．９２；Ｎ１０．６８。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は０．３８７％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、４．６８４４％になった。

例９
粘液酸メルドニウム（ガラクタル酸塩；２：１；×Ｈ₂Ｏ）。Ｍｐ．１５２−１５４℃。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．４６（４Ｈ，ｔ，２×ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．２６（４Ｈ，ｔ，２×ＮＣＨ₂）；３．３５（１８Ｈ，ｓ，２×Ｍｅ₃Ｎ⁺）；３．９８および４．３１−二つの強度の低い一重項、粘液酸の陽子。認定結果、％：Ｃ４２．１３；Ｈ７．５８；Ｎ１０．７７。計算結果、％：Ｃ４１．５３；Ｈ７．７５；Ｎ１０．７６。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は３．０４１４％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、７．６８３０％になった。

例１０
パモ酸メルドニウム（１：１；×Ｈ₂Ｏ）。メルドニウム（５．４６ｇ，３０ｍｍｏｌ）とパモ酸（５．８２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を水およびアセトン（１５＋１５ｍｌ）と混ぜ、形成された懸濁液を脱水し、３０ｍｌから４０ｍｌのトルエンを、そこに残った粘着性の塊に添加し、それをすりつぶし、そして脱水を繰り返す。その残留物の乾燥が不十分な場合には、トルエン処理を繰り返す。Ｍｐ．１２８−１３３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆），δ，ｐｐｍ：２．４１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．１４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．２５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；４．７５（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ₂−_(pam.)）；７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｈ_arom）；７．２６（２Ｈ，ｔｄ，Ｈ_arom）；７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｈ_arom）；８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｈ_arom）；８．３５（２Ｈ，ｓ，Ｈ_arom）。認定結果、％：Ｃ６２．９０；Ｈ５．８３；Ｎ４．９８。計算結果、％：Ｃ６３．０７；Ｈ５．８４；Ｎ５．０７。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は１．７１％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、試料の質量は、水を吸収したことにより９％増加した。

例１１
硫酸メルドニウム（２：１）。Ｔ_m８０−１８２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．６０（４Ｈ，ｔ，２×ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．３０（４Ｈ，ｔ，２×ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（１８Ｈ，ｓ，２×Ｍｅ₃Ｎ⁺）。認定結果、％：Ｃ３７．０８；Ｈ７．７３；Ｎ１４．２９；Ｓ８．２０。計算結果、％：Ｃ３６．９１；Ｈ７．７４；Ｎ１４．３５；Ｓ８．２１。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は０．３１３％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、試料の質量は、水を吸収したことにより１１．８％増加した。

例１２
ジクロロ酢酸メルドニウム（１：１）。Ｍｐ．８６−８８℃。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．６１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．３１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；６．０５（１Ｈ，ｓ，−ＣＨＣｌ₂）。認定結果、％：Ｃ３５．１３；Ｈ５．８５；Ｎ１０．１０。計算結果、％：Ｃ３４．９２；Ｈ５．８６；Ｎ１０．１８。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は１．１７％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、試料の質量は、水を吸収したことにより１２％増加した。

例１３
粘液酸メルドニウム（ガラクタル酸塩；１：１）。Ｍｐ．１５２−１５４℃。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．４７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．２６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；３．７１および３．９８−二つの強度の低い一重項、わずかに溶ける粘液酸の陽子。認定結果、％：Ｃ４０．２２；Ｈ６．７５；Ｎ７．７５。計算結果、％：Ｃ４０．２２；Ｈ６．７９；Ｎ７．８６。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は１．９８％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、１２．８％になった。

例１４
フマル酸メルドニウム（２：１）。Ｍｐ．１５６−１５８℃。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．５３（４Ｈ，ｔ，２×ＣＨ_2(meld)）；３．２９（４Ｈ，ｔ，ＣＨ_2(meld)）；３．３５（１８Ｈ，ｓ，２×Ｍｅ₃Ｎ⁺）；６．６５（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−_(fum.ac.)）。認定結果、％：Ｃ４６．６８；Ｈ７．９１；Ｎ１３．６９。計算結果、％：Ｃ４７．０５；Ｈ７．９０；Ｎ１３．７２。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は１．５１３６％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、１３．４７０７％になった。

例１５
２−アミノエタンスルホン酸メルドニウム（タウリン酸塩；１：１；×１．５Ｈ₂Ｏ）。Ｍｐ．１９０−１９３℃（ｗｉｔｈｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．３８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．１８−３．３０（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ_2(meld)＋ＣＨ_2(taur.)）；３．３４（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；３．４２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_2(taur.)）。認定結果、％：Ｃ３２．４０；Ｈ８．１６；Ｎ１３．９８；Ｓ１０．６０。計算結果、％：Ｃ３２．２１；Ｈ８．１１；Ｎ１４．０８；Ｓ１０．７５。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は９．４８２４％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、１７．０８５４％になった。

例１６
マレイン酸メルドニウム（２：１）。Ｍｐ．１０４−１０６℃。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．５４（４Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．３０（４Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（１８Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；６．４２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−）。認定結果、％：Ｃ４６．５９；Ｈ７．８８；Ｎ１３．５０。計算結果、％：Ｃ４７．０５；Ｈ７．９０；Ｎ１３．７２。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は１．３５９５％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、水を吸収して質量が１８％増加した。

例１７
Ｌ−（＋）−アスパラギン酸メルドニウム（１：１；×２Ｈ₂Ｏ）。Ｍｐ．１４６−１４８℃。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．４９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；２．７０−２．９９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_2(asp.)）；３．２７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；３．９５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨＮＨ₂）。認定結果、％：Ｃ３７．７１；Ｈ７．８５；Ｎ１３．０３。計算結果、％：Ｃ３８．０９；Ｈ７．９９；Ｎ１３．３３。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は１２．５％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、水を吸収して質量が１８％増加した。

例１８
クレアチン酸メルドニウム（１：１；×３Ｈ₂Ｏ）。Ｍｐ．２２７−２２８℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．３８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．０３（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ_(creatine)）；３．２２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；３．９２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_2(creatine)）。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は１５．８％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、水を吸収して質量が１８％増加した。

例１９
硫酸メルドニウム（１：１）。Ｔ_m９８−１００℃。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．６２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．３１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）。認定結果、％：Ｃ２９．２３；Ｈ６．５７；Ｎ１１．１７；Ｓ１３．１０。計算結果、％：Ｃ２９．５０；Ｈ６．６０；Ｎ１１．４７；Ｓ１３．１３。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は１．４１８９％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、水を吸収して質量が２０％増加した。

例２０
コハク酸マグネシウムメルドニウム（１：１：１；×２Ｈ₂Ｏ）。（メルドニウム−酒石酸マグネシウム参照）。Ｍｐ．１３５−１４０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．３９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；２．４６（４Ｈ，ｓ，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−_(succin.ac.)）；３．２２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）。認定結果、％：Ｃ３６．６６；Ｈ７．２８；Ｎ８．３７。計算結果、％：Ｃ３７．２３；Ｈ６．８７；Ｎ８．６８。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は１０．１２１５％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、水を吸収して質量が２０％増加した。

例２１
クエン酸マグネシウムメルドニウム（１：１：１；×２Ｈ₂Ｏ）。（メルドニウム−酒石酸マグネシウム参照）。Ｍｐ．１９５−２００℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．４８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；２．７５（４Ｈ，ｄｄ，２×ＣＨ_2(citr.)）；３．２６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３４（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）。認定結果、％：Ｃ３６．５８；Ｈ６．０９；Ｎ６．９６。計算結果、％：Ｃ３６．３４；Ｈ６．１０；Ｎ７．０６。当初、試料中のＨ₂Ｏ含有量は９．４５％であった。湿度１００％の状態で２４時間維持すると、試料は拡散した。

例２２
クエン酸メルドニウム（１：１）。Ｍｐ．９０−９５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．５６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；２．８５（４Ｈ，ｄｄ，２×ＣＨ_2(citr.)）；３．２８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）。

例２３
クエン酸メルドニウム（２：１）。Ｍｐ．１０１−１０７℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．５１（４Ｈ，ｔ，２×ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；２．８１（４Ｈ，ｄｄ，２×ＣＨ_2(citr.)）；３．２６（４Ｈ，ｔ，２×ＣＨ₂Ｎ）；３．３５（１８Ｈ，ｓ，２×Ｍｅ₃Ｎ⁺）。

例２４
コハク酸メルドニウム（１：１）。Ｍｐ．９５−１００℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．５１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_2(meldon.)）；２．６０（４Ｈ，ｓ，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−_(succin.ac.)）；３．２７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_2(meldon.)）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）。

例２５
コハク酸メルドニウム（２：１）。Ｍｐ．１０３−１０７℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．４７（４Ｈ，ｔ，２×ＣＨ_2(meldon.)）；２．５９（４Ｈ，ｓ，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−_(succin.ac.)）；３．２９（４Ｈ，ｔ，２×ＣＨ_2(meldon.)）；３．３５（１８Ｈ，ｓ，２×Ｍｅ₃Ｎ⁺）。

例２６
アジピン酸メルドニウム（２：１）。Ｍｐ．１１０−１１４℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：１．５５−１．７０（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ_2(adip.)）；２．２８−２．３９（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ_2(adip.)）；２．４５（４Ｈ，ｔ，２×ＣＨ_2(meldon.)）；３．２４（４Ｈ，ｔ，２×ＣＨ_2(meldon.)）；３．３４（１８Ｈ，ｓ，２×Ｍｅ₃Ｎ⁺）。

例２７
酒石酸メルドニウム（１：１）。Ｍｐ．１００−１０７℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：２．５７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．２９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_2(meldon.)）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；４．５５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_(tart.ac.)）。

例２８
乳酸メルドニウム（１：１）。Ｍｐ．１１０−１１４℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。¹ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ₂Ｏ），δ，ｐｐｍ：１．３３−１．４８（３Ｈ，ｍ，Ｍｅ_(lact.ac.)；２．５０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＯＯ^-）；３．２６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_2(mildr.)）；３．３５（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ₃Ｎ⁺）；４．２１（１Ｈ，ｑ，ＣＨ_(lac.ac.)）。

本発明はまた、薬学的活性物質として本文中で説明したメロドニウム塩を少なくとも一つと、薬剤の剤形の生産において用いられる、薬学的に受容可能な固体または液体の賦形剤を含む、薬学的製剤に関するものでもある。経口投与のための剤形を生産するのに適した固体製剤、ならびに特許請求の範囲に記載された塩および賦形剤を含むシロップおよび溶液が望ましい。

複数または単数の活性物質を、錠剤、カプレット、丸薬、顆粒剤、粉薬またはカプセルの中に挿入する場合には、メルドニウム塩の含有量を、錠剤、カプレット、丸薬、カプセル一つ当たりまたは粉薬や顆粒剤の一部当たりに０．５ｇから５ｇにする。

以下の例は、非限定的なものであるが、固体製剤のための塩を薬学的に製剤する方法を説明している。

例２９錠剤の製造のための製剤
本発明によるメルドニウム塩５００ｍｇ
澱粉２０ｍｇ
タルク１０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム１ｍｇ
合計５３１ｍｇ

以下の例は、非限定的なものであるが、カプセルの製造に適した組成物を説明している。

例３０
本発明によるメルドニウム塩５００ｍｇ
澱粉６６ｍｇ
タルク２６ｍｇ
ステアリン酸カルシウム３ｍｇ
合計６０２ｍｇ

複数または単数の活性物質を、注射で、またはドロップ、シロップもしくは飲料により経口で投与する場合には、薬学的製剤は、０．５重量％から６０重量％の本発明によるメルドニウム塩、および例えば蒸留水、等張液、グルコースまたは緩衝液、あるいはそれらの混合物のような、薬学的に許容可能な溶媒を含む。

以下の例は、非限定的なものであるが、注射による投与または／および経口投与のための塩を薬学的に製剤する方法を説明している。

例３１
注射のための製剤
本発明によるメルドニウム塩５００ｍｇ
注射のための水５ｍｌ

例３２
シロップの製剤：
本発明によるメルドニウム塩２５．００ｍｇ
ｐヒドロキシ安息香酸メチル０．２０−０．６０ｇ
ｐヒドロキシ安息香酸プロピル０．０１−０．１ｇ
プロピレングリコール６．１５−８．３０ｇ
ソルビット１２０．００−１５０．５０ｇ
グリセリン１０．００−１５．００ｇ
精製水１０８ｍｌ
合計２５０ｍｌ

複数または単数の活性物質を経皮投与する場合には、クリーム、ゲル、溶液、軟膏または膏薬中の活性物質の含有量は、０．５重量％から４０重量％とする。

以下の例は、非限定的なものであるが、経皮投与を（局所的／局部的に）行うために、塩を薬学的に製剤する方法を説明している。

例３３
ゲルの製剤：
本発明によるメルドニウム塩１０．００％
澱粉グリコール酸ナトリウム（タイプＣ）４．００
プロピレングリコール２．００
フマル酸０．４０
精製水８３．４０

これらの塩の投与を直腸から行う場合には、座薬または微小浣腸剤中の塩の含有量は、０．５重量％から４０重量％を占めるものとする。

Claims

一般式がＸ^-（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨで、そのＸ^-が、リン酸水素塩、フマル酸水素塩、シュウ酸水素塩、マレイン酸水素塩、パモ酸水素塩、オロチン酸塩、ガラクタル酸塩、硫酸塩、ジクロロ酢酸塩、ガラクタル酸水素塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、アスパラギン酸水素塩、クレアチン酸塩、硫酸水素塩、コハク酸マグネシウム、クエン酸水素塩、クエン酸塩、コハク酸塩、コハク酸水素塩、アジピン酸塩、酒石酸水素塩および乳酸塩のアニオンの中から選んだアニオンである、メルドニウムの塩。
リン酸水素メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
フマル酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
フマル酸水素メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
シュウ酸水素メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
マレイン酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
マレイン酸水素メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
パモ酸水素メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
オロチン酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
ジクロロ酢酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
ガラクタル酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
ガラクタル酸水素メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
アスパラギン酸水素メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
クレアチン酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
硫酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
硫酸水素メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
クエン酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
クエン酸水素メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
コハク酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
コハク酸水素メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
コハク酸マグネシウムメルドニウムである、請求項１に記載の塩。
アジピン酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
タウリン酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
酒石酸水素メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
乳酸メルドニウムである、請求項１に記載の塩。
請求項１に記載の塩の一つを含む薬学的組成物であって、経口または舌下投与のためのものであり、コーティングしたまたはしていない錠剤、カプセル、カプレット、糖衣錠、顆粒剤、粉末または溶液の形であり、活性物質が、各錠剤、カプセル、糖衣錠、顆粒剤または粉薬の一回の投与量の中に０．０１ｇから０．５ｇ含まれ、また経口投与のための溶液またはシロップでは０．５％から４０％を占める組成物。
薬学的に受容可能な担体として、ステアリン酸およびその塩、ラクトース、グルコース、ショ糖、澱粉、タルク、植物油、ポリエチレングリコール、微結晶セルロース、エアロジル、芳香剤、調味剤、着色料、エチルアルコールおよび水のいずれかから一つまたは複数選ぶ、請求項２６に記載の薬学的組成物。
非経口的な投与のための、注射のための溶液であり、０．５重量％から４０重量％の活性物質および薬学的に受容可能な溶媒を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
薬学的に受容可能な溶媒が、蒸留水、等張液、緩衝液およびグルコース溶液から選んだ一つまたは複数のものである、請求項２８に記載の薬学的組成物。
軟膏、クリーム、ゲル、溶液または膏薬の形で活性物質を経皮投与するための、０．５重量％から４０重量％の活性物質および薬学的に受容可能な担体を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
薬学的に受容可能な担体が、水、ポリエチレングリコール４００、１５００および４０００、植物油、脂肪、グリセリン、保存料、乳化剤、安定剤、多孔質の重合体物質、ジメチルスルホキシド、アルコールならびに水の中から選んだ一つまたは複数のものである、請求項３０に記載の薬学的組成物。
座薬または微小浣腸剤の形で活性物質を直腸投与するための、０．５重量％から４０重量％の活性物質および薬学的に受容可能な担体を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
薬学的に受容可能な担体が、水、ポリエチレングリコール４００、１５００および４０００、植物油、脂肪、グリセリン、保存料、乳化剤ならびに安定剤の中から選んだ一つまたは複数のものである、請求項３２に記載の薬学的組成物。
一般式がＸ^-（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨで、その式のＸ^-が、一置換フマル酸、一置換リン酸、一置換シュウ酸、一置換マレイン酸、ならびに一置換および／または二置換のガラクタル酸、パモ酸、ならびにオロチン酸の中から選んだアニオンであるメルドニウム塩を、一日一回の投与の薬学的組成物の製造に用いる方法。
一般式がＸ^-（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨで、その式のＸ^-が、リン酸水素塩、フマル酸水素塩、シュウ酸水素塩、マレイン酸水素塩、パモ酸水素塩、オロチン酸塩、ガラクタル酸塩、硫酸塩、ジクロロ酢酸塩、ガラクタル酸水素塩、フマル酸塩、タウリン酸塩、マレイン酸塩、アスパラギン酸水素塩、クレアチン酸塩、硫酸水素塩、コハク酸マグネシウム塩、クエン酸水素塩、クエン酸塩、コハク酸塩、コハク酸水素塩、アジピン酸塩、酒石酸水素塩および乳酸塩のアニオンの中から選んだアニオンである、請求項１に記載のメルドニウム塩のいずれかを、
（ａ）既知の方法で、メルドニウムを水またはその他適切な溶媒の中に溶解させ、等モル量の多塩基酸を、フマル酸、リン酸、アスパラギン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸またはオロチン酸の中から選んで（但し、オロチン酸は半モル量にして）添加し、
（ｂ）その混合物を、対応する塩が形成されるまで２０℃から５０℃の温度で攪拌し、
（ｃ）必要なら、メルドニウム塩を乾燥するまで脱水し、そして
（ｄ）必要な場合には、得られた塩を適当な溶媒から再結晶化させることにより、
製造する方法。