EA009083B1

EA009083B1 - Соли мелдония, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

Info

Publication number: EA009083B1
Application number: EA200600175A
Authority: EA
Inventors: Иварс Калвинш; Анатолий Бирман
Original assignee: Акционерное Общество "Гриндекс"
Priority date: 2003-08-04
Filing date: 2004-07-15
Publication date: 2007-10-26
Also published as: JP2007501222A; NO20055867L; EP1667960B1; PL1667960T3; SI1667960T1; US20060264506A1; HRP20080192T3; EP1667960A1; AU2004260779B2; KR20060059995A; IL173126A; PT1667960E; DE602004011790T2; ATE386014T1; AU2004260779A1; US7223797B2; DE602004011790D1; WO2005012233A8; CA2535150C; DK1667960T3

Abstract

Настоящее изобретение относится к солям мелдония, способу их получения и фармацевтическим композициям на их основе. Общая формула этих солей представляет собой X(CH)NNHCHCHCOOH, где X- кислотный анион, выбранный из группы фармацевтически приемлемых кислот. Наиболее приемлемыми являются практически негигроскопичные, и/или повышенной термической стабильности, и/или пролонгированного действия соли дигидрата мелдония из кислого фосфата, кислого фумарата, а также кислого оротата мелдония. Кроме этого предлагаются новые фармацевтические композиции, содержащие негигроскопичные, и/или повышенной термической стабильности, и/или пролонгированного действия соли 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата для орального, парентерального ректального и трансдермального применения.

Description

Настоящее изобретение относится к фармакологии, в частности к солям 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата с общей формулой Χ^-(ΟΗ3)3Ν⁺ΝΗΟΗ2ΟΗ₂ΟΟΟΗ, где X^- - кислотный анион, выбранный из группы кислого фосфата, кислого фумарата и кислого оротата, отличающимся от дигидрата 3-(2,2,2триметилгидразиний)пропионата низкой гигроскопичностью, и/или повышенной термостабильностью, и/или продолжительным действием. Данное изобретение также относится к способу получения названных солей и фармацевтическим композициям, содержащим эти соли.

Предпосылки создания изобретения

3-(2,2,2-Триметилгидразиний)пропионат раскрыт в патенте США № 4481218.

Хорошо известно, что 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат в виде дигидрата (данное вещество выпускается под незарегистрированным международным названием мелдоний) широко применяется для регулирования соотношения концентраций карнитина и гамма-бутиробетаина и, следовательно, скорости бета-окисления жирных кислот в организме (ЭатЬгоуа М., ПершкИ Е., Ка1ушкй I. М11бгоиа!е: сагбюргсИесОуе асбои НггоггдН сатйте-1отепид еГГееГ К.еу1е^//Тгеибк Сагбюуакс. Меб. 2002, Уо1. 12, N. 6, р. 275-279. Кирр Η., Ζа^а^и-Ηе^ζЬе^д А., Магксй В. ТИе ике оГ рагйа1 ГаПу ас1б ох1ба!юи шЫЬйогк Гог те1аЬо11с Шегару оГ аидша ресЮпк аиб йеай Гайше/Шеге, 2002, Уо1. 27, N. 7, р. 621-636. Мйбгоиа!е, Ме!-88. Эгидк Еи1. 2001, 26 (1), р. 82).

Благодаря этим свойствам мелдоний (зарегистрированный под товарными знаками МI^^ΒΟNΆТБ ®, '^ΚΟΚΟΝΑΤΕ®, МИЛДРОНАТ®) широко используется в медицине в качестве антиишемического и противострессового лекарства при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний и другой патологии, где имеет место ишемия тканей (Р.С. Карпов, О.А. Кошельская, А.В. Врублевский, А.А. Соколов, А.Т. Тепляков, И. Скарда, В. Дзерве, Д. Клинцаре, А. Витолс, У. Калниньш, И. Калвиньш, Л. Матвея, Д. Урбане. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, 2000, том 6, с. 69-74).

Однако в виде дигидрата мелдоний имеет существенные недостатки, первый из которых состоит в его относительно высокой гигроскопичности. Уже после выдерживания при 100%-ой влажности воздуха в течение 24 ч масса мелдония увеличивается на 10% за счет поглощения воды, и вещество превращается в сироп.

Другим существенным недостатком мелдония является полупериод элиминации, равный для человека 4-10 ч, поэтому данное лекарство в клинике должно применяться 2-4 раза в день (V. Эхете. МйбгоиаК РАБ Сппбекк. 1999, р.1), хотя опыты на крысах дали более длительный промежуток времени (К. УокЫкие, Υ. УатотоЮ, К. УокЫба, М. Баекг Υ. Мшат1, Υ. Екитг, Υ. Ка^адисЫ. РИагтасокшебск аиб Ью1одюа1 Га1е оГ 3-(2,2,2-1пте1йуШубга7Шшт)ргорюиа!е (МЕТ-88), а иоуе1 сагбюрго1есбуе адеи1, ш га1к. Эгид Ме1аЬо11кт аиб ЭкрокПюи, уо1. 28, №. 6, 687-694).

Так как дигидрат мелдония не пригоден для перорального введения раз в день, одной из целей настоящего изобретения было нахождение других фармакологически приемлемых форм мелдония, допускающих одноразовое применение в день. Общеизвестно, что соли аминокислот бетаина обычно хорошо растворимы в воде. При выборе фармакологически приемлемых кислот фармакокинетика ресорбции и элиминации и биологическая активность полученных солей обычно немного отличается от параметров исходного соединения.

К тому же мелдоний не очень стабилен: при нагревании он быстро лишается воды кристаллогидрата. В свою очередь, безводная форма мелдония нестабильна и чрезвычайно гигроскопична. В этой форме данное соединение скоро окрашивается и приобретает специфический неприятный запах. Таким образом, гигроскопичность и термическая нестабильность мелдония дигидрата являются значительным недостатком, ограничивающим возможности получения различных готовых лекарственных форм этого соединения для перорального и внешнего применения. Более того, дигидрат мелдония активно обезвоживается уже при температуре 40-45°С. Это означает, что хранение готовых форм мелдония, содержащих кристаллогидрат, довольно затруднительно в странах с жарким климатом.

Так как непосредственное применение дигидрата мелдония для получения пероральных лекарственных форм затруднено, дальнейшей целью данного изобретения было нахождение фармакологически приемлемых солей мелдония, которые были бы лишены гигроскопичности и/или оставались термически стабильными и допускали хранение в любой климатической зоне в течение продолжительного времени.

Таким образом, техническая задача данного изобретения решена путем снижения гигроскопичности и увеличением точки плавления мелдония посредством получения его солей.

Подробное описание изобретения

Для большинства мелдониевых солей их фармакокинетические свойства практически не отличаются от описанных для мелдония. Поэтому применение этих солей для приготовления фармацевтических композиций, казалось бы, не имеет преимущества по сравнению с мелдонием.

К удивлению, неожиданно было установлено, что мелдониевые соли некоторых фармацевтически приемлемых многовалентных кислот являются исключением в данном отношении; будучи легко растворимыми в воде, они существенно отличаются от мелдония по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам.

- 1 009083

Это оказалось удивительным открытием, так как нет теоретического обоснования, почему мелдониевые соли, которые хорошо растворяются в воде, должны отличаться от мелдония по скорости ресорбции и элиминации.

Несмотря на это, удалось обнаружить среди упомянутых солей некоторые специфические мелдониевые соли подходящей фармакокинетики и фармакодинамики, допускающей их применение 1 раз в день; это Х^-(СН3)3Ы⁺МНСН2СН₂СООН, где X^- является анионом кислоты, выбранной из группы однозамещенной фумаровой кислоты, однозамещенной фосфорной кислоты, однозамещенной щавелевой кислоты, однозамещенной малеиновой кислоты и одно- и/или двузамещенной галактоновой, памоевой кислоты и оротовой кислоты.

Общеизвестно, что бетаины аминокислот - обычно относительно стабильные вещества. Эти соединения хорошо растворяются в воде, а биологическая активность их фармакологически приемлемых солей, в общем, не отличается от данного свойства для исходного соединения.

Однако соли мелдония и одновалентных, двухвалентных и трехвалентных фармацевтически приемлемых кислот имеют гигроскопичность, равную гигроскопичности самого мелдония или даже превышающую ее. Более того, многие из них невозможно получить в кристаллическом виде, так как они образуют сиропы, содержащие переменное количество воды.

Мелдониевые соли как сильных, так и слабых кислот, а именно сульфат, гидрогенхлорид, ацетат, лактат, цитрат, а также соли многих других фармацевтически приемлемых кислот являются гигроскопичными. Следовательно, использование данных солей для приготовления фармацевтических композиций перорального применения лишено преимуществ по сравнению с мелдонием.

Совершенно неожиданно было замечено, что мелдониевые соли некоторых фармацевтически приемлемых многовалентных кислот составляют исключение в данном отношении; они оказались практически негигроскопичными, хотя легко растворяются в воде. Было установлено, что эти соединения также очень стабильны при выдерживании как при комнатной температуре, так и при температурах по крайней мере до 50°С в течение продолжительного времени. Таким образом был получен неожиданный результат, что такая специфически одновалентная кислота, как оротовая кислота, тоже образует негигроскопичную мелдониевую соль. Все указанные соли оказались термически стабильнее мелдония.

Перорально введенный мелдониум хорошо биодоступен также из названных солей, поэтому данные соли намного более пригодны для приготовления различных готовых лекарственных форм, чем гигроскопичный и термически нестабильный мелдоний. Это было поразительным открытием, поскольку отсутствуют теоретические соображения относительно различной гигроскопичности оротата или солей многовалентных кислот мелдония, которые также хорошо растворимы в воде, и других его солей.

Так как эти соли негигроскопичны и/или имеют повышенную термостабильность, они легко обрабатываются и особенно пригодны для получения твердых лекарственных форм. Их водные растворы менее кислые, чем растворы соответствующих хлоридов: таким образом, данные соли также более приемлемы для приготовления инъекционных лекарственных форм.

Следующие примеры поясняют, но не ограничивают получение солей согласно настоящему изобретению. Пример 1.

Для приготовления данных солей могут применяться следующие способы. Мелдоний растворяют в воде или другом подходящем растворителе, прибавляют эквимолярное количество многовалентной кислоты, выбранной из ряда фумаровой кислоты, фосфорной кислоты, аспарагиновой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, щавелевой кислоты или оротовой кислоты (последняя берется в полумолярном количестве), и смесь перемешивают при температуре от 20 до 50°С до образования соответствующей соли. На второй технологической стадии соли мелдония выпаривают досуха, если это целесообразно. На третьей технологической стадии при необходимости полученные соли рекристаллизуют из подходящего растворителя.

Пример 2.

Получение указанных солей также возможно из соответствующих полупродуктов производства мелдония, т.е. метилового или этилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, причем последний нагревают совместно с соответствующими кислотами в водном или водно-спиртовом растворе, а последующую обработку, выделение и очистку проводят аналогично, как в первом способе получения.

Пример з.

Способ получения соли из дигидрата мелдония. Мелдоний и соответствующую кислоту растворяют путем перемешивания в небольшом количестве воды при 40-50°С. Полученный раствор выпаривают в вакууме при 40-50°С. К образовавшейся массе (обычно имеющей вид вязкого сиропа) добавляют ацетон или ацетонитрил и смесь растирают. Осажденную кристаллическую массу перемешивают в ацетоне или ацетонитриле в течение нескольких часов, фильтруют, промывают ацетоном или ацетонитрилом, сушат в вакууме при комнатной температуре.

Гигроскопичность образца проверяли определением содержания Н₂О перед испытанием и после выдерживания в течение 24 ч при 100% влажности (в закрытом сосуде над водой). В указанных условиях мелдоний в течение 24 ч поглощает 10% воды (по приросту массы). Содержание воды определяли титро

- 2 009083 ванием по методу Фишера; в случаях, когда образовывался сироп, содержание воды определяли по увеличению массы образца.

Настоящее изобретение поясняется, но не ограничивается следующими образцами солей, полученных вышеуказанным способом.

Пример 4.

Оротат мелдония (1:1). Т_пл. 211-214°С. Спектр ЯМР ^!Н (Ό2Θ), δ, ррт: 2,56 (2Н, 1, СН2СОО^-); 3,29 (2Н, 1, СН2Ы); 3,35 (9Н, 8, Ме₃Ы⁺); 6,18 (1Н, 8, -СН=). Найдено, %: С 43,78; Н 6,01; N 18,48. Рассчитано, %: С 43,71; Н 6,00; N 18,53. Вначале содержание Н₂О в образце было 0,3919%; в течение 24 ч при 100% влажности оно остается неизменным.

Пример 5.

Фосфат мелдония (1:1). Т_пл. 158-160°С. Спектр ЯМР Ή (Ό₂Ο), δ, ррт: 2,60 (2Н, 1, СН₂СОО); 3,31 (2Н, 1, СН₂Щ; 3,35 (9Н, 8, МеХ). Найдено, %: С 29,64; Н 7,05; N 11,33. Рассчитано, %: С 29,51; Н 7,02; N 11,47. Вначале содержание Н₂О в образце было 0,0762%; в течение 24 ч при 100% влажности оно остается неизменным.

Пример 6.

Фумарат мелдония (1:1). Т_пл. 140-142°С. Спектр ЯМР Ή, δ, ррт: 2,57 (2Н, 1, СН₂); 3,29 (2Н, 1, СН₂); 3,35 (9Н, 8, МеХ); 6,72 (2Н, 8, -СН=СН-). Найдено, %: С 45,46; Н 6,94; N 10,72. Рассчитано, %: С 45,80; Н 6,92; N 10,68. Вначале содержание Н₂О в образце было 0,18%; в течение 24 ч при 100% влажности оно остается неизменным.

Пример 7.

Оксалат мелдония (1:1). Т_пл. 123-125°С Спектр ЯМР ¹Н Щ₂О), δ, ррт: 2,61 (2Н, 1, СН₂СОО); 3,30 (2Н, 1, СН₂Ы); 3,35 (9Н, 8, МеХ). Найдено, %: С 40,86; Н 6,82; N 11,78. Рассчитано, %: С 40,68; Н 6,83; N 11,86. Вначале содержание Н₂О в образце было 0,1661%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности оно составляло 3,1211%.

Пример 8.

Малеат мелдония (1:1). Т_пл. 98-100°С. Спектр ЯМР Ή Щ₂О), δ, ррт: 2,60 (2Н, 1, СН₂СОО^-); 3,31 (2Н, 1, КСН₂); 3,35 (9Н, 8, МеЖ); 6,35 (2Н, 8, -СН=СН-). Найдено, %: С 45,93; Н 6,95; N 10,65. Рассчитано, %: С 45,80; Н 6,92; N 10,68. Вначале содержание Н₂О в образце было 0,387%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности оно составляло 4,6844%.

Пример 9.

Мукат мелдония (галактат; 2:1; хН₂О). Т_пл. 152-154°С. Спектр ЯМР ¹Н Щ2О), δ, ррт: 2,46 (4Н, 1, 2хСН2СОО^-); 3,26 (4Н, 1, 2xNСН2); 3,35 (18Н, 8, 2хМе₃К⁺); 3,98 и 4,31 - два синглета низкой интенсивности, протоны галактоновой кислоты. Найдено, %: С 42,13; Н 7,58; N 10,77. Рассчитано, %: С 41,53; Н 7,75; N 10,76. Вначале содержание Н₂О в образце было 3,0414%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности оно составляло 7,6830%.

Пример 10.

Памоат мелдония (1:1; хН₂О). Мелдоний (5,46 г, 30 ммоль) и памоновую кислоту (5,82 г, 15 ммоль) смешивали с водой и ацетоном (15+15 мл), образовавшуюся суспензию испаряли, к остаточной вязкой массе добавляли 30-40 мл толуола, ее растирали и повторяли выпаривание. Если остаток недостаточно сухой, обработку толуолом повторяют. Т_пл. 128-133°С (разлаг.).

Спектр ЯМР ΊI (ОМЗО-бе), δ, ррт: 2,41 (2Н, 1, СН₂СОО^-); 3,14 (2Н, 1, СН₂Ч); 3,25 (9Н, 8, МеХ); 4,75 (2Н, 8, -СН2-_(рат.)); 7,12 (2Н, 1, Н^); 7,26 (2Н, 16, Н^); 7,77 (2Н, 6, Н^); 8,18 (2Н, 6, Н^); 8,35 (2Н, 8, Н_агот). Найдено, %: С 62,90; Н 5,83; N 4,98. Рассчитано, %: С 63,07; Н 5,84; N 5,07. Вначале содержание Н₂О в образце было 1,71%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности масса образца увеличилась на 9% из-за поглощенной воды.

Пример 11.

Сульфат мелдония (2:1). Т_пл. 80-182°С (разл.). Спектр ЯМР 'Н (Э₂О). δ, ррт: 2,60 (4Н, 1, 2хСН₂СОО^-);

3.30 (4Н, 1, 2хСН₂№); 3,35 (18Н, 8, 2хМеХ). Найдено, %: С 37,08; Н 7,73; N 14,29; 8 8,20. Рассчитано, %: С 36,91; Н 7,74; N 14,35; 8 8,21. Вначале содержание Н₂О в образце было 0,313%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности масса образца увеличилась на 11,8% из-за поглощенной воды.

Пример 12.

Дихлорацетат мелдония (1:1). Т_пл. 86-88°С. Спектр ЯМР ¹Н (О₂О), δ, ррт: 2,61 (2Н, 1, СН₂СОО^-);

3.31 (2Н, 1, СН₂Ы); 3,35 (9Н, 8, МеХ); 6,05 (1Н, 8, -СНС1₂). Найдено, %: С 35,13; Н 5,85; N 10,10. Рассчитано, %: С 34,92; Н 5,86; N 10,18. Вначале содержание Н₂О в образце было 1,17%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности масса образца увеличилась на 12% из-за поглощенной воды.

Пример 13.

Мукат мелдония (галактарат; 1:1). Т_пл. 152-154°С. Спектр ЯМР ¹Н (Э2О), δ, ррт: 2,47 (2Н, 1, СН2СОО^-); 3,26 (2Н, 1, СН2№); 3,35 (9Н, 8, Ме^ЫД; 3,71 и 3,98 - два синглета низкой интенсивности, протоны малорастворимой галактоновой кислоты. Найдено, %: С 40,22; Н 6,75; N 7,75%. Рассчитано, %: С 40,22; Н 6,79; N 7,86. Вначале содержание Н₂О в образце было 1,98%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности оно составляло 12,8%.

- 3 009083

Пример 14.

Фумарат мелдония (2:1). Т^. 156-158°С. Спектр ЯМР ¹Н (Ό2Ο), δ, ррт: 2,53(4Н, 1, 2хСН2(мелд.)); 3,29 (4Н, 1, 2хСН2(мелд.)); 3,35 (18Н, 8, 2ΧΜ63Ν⁴); 6,65 (2Н, 8, -СН=СН-(фум. к-та)). Найдено, %: С 46,68; Н 7,91; N 13,69. Рассчитано, %: С 47,05; Н 7,90; N 13,72. Вначале содержание Н2О в образце было 1,5136%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности оно составляло 13,4707%.

Пример 15.

2-Аминосульфонат мелдония (таурат; 1:1; х1,5Н₂О). Т_пл 190-193°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (Ό2Ο), δ, ррт: 2,38 (2Н, 1, СН2СОО^-); 3,18-3,30 (4Н, т, ^Н^^+СН^Ц; 3,34 (9Н, 8, МеА); 3,42 (2Н, 1, СН2(таур0). Найдено, %: С 32,40; Н 8,16; N 13,98; 8 10,60. Рассчитано, %: С 32,21; Н 8,11; N 14,08; 8 10,75. Вначале содержание Н₂О в образце было 9,4824%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности оно составляло 17,0854%.

Пример 16.

Малеат мелдония (2:1). Т_пл. 104-106°С. Спектр ЯМР ^!Н (ϋ2Ο), δ, ррт: 2,54 (4Н, 1, СН2СОО^-); 3,30 (4Н, 1, СН2Ц); 3,35 (18Н, 8, МеА); 6,42 (2Н, 8,-Н=СН-). Найдено, %: С 46,59; Н 7,88; N 13,50. Рассчитано: С 47,05; Н 7,90; N 13,72. Вначале содержание Н₂О в образце было 1,3595%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности масса образца увеличилась на 18% из-за поглощенной воды.

Пример 17.

Ь-(+)-Аспартат мелдония (1:1; х2Н₂О). Т_пл. 146-148°С. Спектр ЯМР ¹Н (Ό2Ο), δ, ррт: 2,49 (2Н, 1, СН2СОО^-); 2,70-2,99 (2Н, т, СН2(аспЭ); 3,27 (2Н, 1, СН₂Ц); 3,35 (9Н, 8, МеА); 3,95 (1Н, бб, СН^₂). Найдено, %: С 37,71; Н 7,85; N 13,03. Рассчитано, %: С 38,09; Н 7,99; N 13,33. Вначале содержание НЮ в образце было 12,5%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности масса образца увеличилась на 18% из-за поглощенной воды.

Пример 18.

Креатинат мелдония (1:1; х3Н₂О). Т_пл 227-228°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (Ο₂Ο), δ, ррт: 2,38 (2Н, 1, СН2СОО^-); 3,03 (3Н, 8, NΜе(креатин)); 3,22 (2Н, 1, СЩК); 3,35 (9Н, 8, МсА ); 3,92 (2Н, 8, ^Н^реатин)). Вначале содержание НЮ в образце было 15,8%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности масса образца увеличилась на 18% из-за поглощенной воды.

Пример 19.

Сульфат мелдония (1:1). Т_пл. 98-100°С. Спектр ЯМР Ί1 (Ό₂Ο), δ, ррт: 2,62 (2Н, 1, №₂№Ο^-); 3,31 (2Н, 1, СН₂Ц); 3,35 (9Н, 8, МеА). Найдено, %: С 29,23; Н 6,57; N 11,17; 8 13,10. Рассчитано: С 29,50; Н 6,60; N 11,47; 8 13,13. Вначале содержание НЮ в образце было 1,4189%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности масса образца увеличилась на 20% из-за поглощенной воды.

Пример 20.

Сукцинат магния-мелдония (1:1:1; х2Н₂О) (см. тартрат магния-мелдония). Т_пл. 135-140°С (разл.). Спектр ЯМР ΊI (ϋ₂Ο), δ, ррт: 2,39 (2Н, 1, С1ΙΑΟΟ ); 2,46 (4Н, 8, -СН₂-СН₂-(_ЛНтар_НЯ,к-та)); 3,22 (2Н, 1, СН₂^; 3,35 (9Н, 8, МеХ). Найдено, %: С 36,66; Н 7,28; N 8,37. Рассчитано: С 37,23; Н 6,87; N 8,68. Вначале содержание НЮ в образце было 10,1215%; после 24-часового выдерживания при 100% влажности масса образца увеличилась на 20% из-за поглощенной воды.

Пример 21.

Цитрат магния-мелдония (1:1:1; х2НЮ) (см. тартрат магния-мелдония). Т_пл. 195-200°С (разл.). Спектр ЯМР ^!Н (Ό₂Ο), δ, ррт: 2,48 (2Н, 1, СНЮШ’); 2,75 (4Н, бб, 2хСН_2(цитр.₎); 3,26 (2Н, 1, СН₂Щ; 3,34 (9Н, 8, Ме₃Н). Найдено, %: С 36,58; Н 6,09; N 6,96. Рассчитано: С 36,34; Н 6,10; N 7,06. Вначале содержание НЮ в образце было 9,45%; при 24-часовом выдерживании при 100% влажности образец растекался.

Пример 22.

Цитрат мелдония (1:1). Т_пл. 90-95°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (Ό2Ο), δ, ррт: 2,56 (2Н, 1, СН2СОО^-); 2,85 (4Н, бб, 2хСН2(лим. к-та)); 3,28 (2Н, 1, СН2^; 3,35 (9Н, 8, Ме_;М).

Пример 23.

Цитрат мелдония (2:1). Т_пл. 101-107°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (Ό2Ο), δ, ррт: 2,51 (4Н, 1, 2хСН2СОО^-); 2,81 (4Н, бб, 2хСН2(лим. _к-та)); 3,26 (4Н, 1, 2хСН₂Щ; 3,35 (18Н, 8, 2хМеХ).

Пример 24.

Сукцинат мелдония (1:1). Т_пл. 95-100°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (Ό2Ο), δ, ррт: 2,51 (2Н, 1, СН2(мелд.)); ^{2,60 (4Н, 8 -СН}2^-СН2^-(янтарная к-та)^); 3,27 (2Н, 1, СН2(мелд.)); 3,35 (9Н, 8, Ме;А).

Пример 25.

Сукцинат мелдония (2:1). Т_пл. 103-107°С (разл.).Спектр ЯМР ¹Н (Ό₂Ο), δ, ррт: 2,47 (4Н, 1, 2хСН₂(_мелд)); 2,59 (4Н, 8, -СН2-СН2-(янтарная к-та)); 3,29 (4Н, 1, 2хСН2(мелд.)Х 3,35 (18Н, 8, 2 Ме_;М).

Пример 26.

Адипинат мелдония (2:1). Т_пл. 110-114°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (Ό₂Ο), δ, ррт: 1,55-1,70 (4Н, т, 2хСН_2(адип)); 2,28-2,39 (4Н, т, 2хСН2(адип.)); 2,45 (4Н, 1, 2хСН2(мелдон.)); 3,24 (4Н, 1, 2хСН2(мелд.)); 3,34 (18Н, 8, 2 Ме_;М).

Пример 27.

Тартрат мелдония (1:1). Т_пл. 100-107°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (Ό₂Ο), δ, ррт: 2,57 (2Н, 1, СН₂СОО^-);

- 4 009083

3,29 (2Н, ΐ, СН_2(медд.)); 3,35 (9Н, 8, МсД); 4,55 (2Н, 8, СН_{(винная к}._та)).

Пример 28.

Лактат мелдония (1:1). Т_пл 110-114°С (разд.). Спектр ЯМР 'Н (Ό₂Ο), δ, ррт: 1,33-1,48 (3Н, т, Ме(молочн. к-та)); 2,50 (2Н, ΐ, СН2СОО^-); 3,26 (2Н, ΐ, СЩтп*.)); 3,35 (9Н, 8, \1е_;\ ); 4,21 (1Н, д, СН^чн. к-та)).

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одну из описанных здесь мелдониевых солей в качестве фармацевтически активного вещества и фармацевтически приемлемые твердые или жидкие наполнители, применяемые в производстве готовых лекарственных форм. Для получения пероральных готовых форм предпочтительны как твердые формы, так и сиропы и растворы, содержащие предложенные соли и наполнители.

При введении активных(ого) веществ(а) посредством таблеток, каплет, пилюль, гранул, порошков или капсул они должны содержать мелдониевую соль в количестве от 0,5 до 5 г на таблетку, каплету, пиллюлю, капсулу или одну порцию порошка или гранул.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают фармацевтические композиции, содержащие соли для твердых готовых лекарственных форм.

Пример 29.

Композиция для производства таблеток.

Мелдониевая соль согласно изобретению	500 мг
Крахмал	20 мг
Тальк	10 мг
Стеарат кальция	1 мг
Всего	531 мг

Следующий пример иллюстрирует, но не ограничивает композицию, пригодную для производства капсул.

Пример 30.

Мелдониевая соль согласно изобретению	500 мг
Крахмал	66 мг
Тальк	26 мг
Стеарат кальция	3 мг
Всего	602 мг

При введении активных(ого) веществ(а) посредством инъекций или перорально в виде капель, сиропа или напитка фармацевтическая композиция должна содержать мелдониевую соль согласно изобретению в количестве от 0,5 до 60 вес.% и фармацевтически допустимый растворитель, например дистиллированную воду, изотонический раствор, раствор глюкозы или буферный раствор, или их смесь.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают фармацевтические композиции, содержащие соли для введения путем инъекций и/или перорально.

Пример 31.

Состав инъекции. Мелдониевая соль согласно изобретению Вода для инъекций	500 мг 5 мл
Пример 32. Состав сиропа. Мелдониевая соль согласно изобретению Метил-п-гидроксибензоат Пропил-п-гидроксибензоат Пропиленгликоль	25,00 мг 0,20-0,60 г 0,01-0,1 г 6,15-8,30 г

Сорбит 120,00-150,50 г

Глицерин Очищенная вода Всего

10,00-15,00 г 108 мл 250 мл

При наружном (чрескожном) введении активных(ого) веществ(а) их (его) содержание в креме, геле, растворе, мази или пластыре должно составлять 0,5-40 вес.%.

Следующий пример иллюстрирует, но не ограничивает фармацевтическую композицию, содержащую соль для наружного (местного) применения.

Пример 33.

Состав геля.

Мелдониевая соль согласно изобретению Натриево-крахмальный гликолят типа С Пропиленгликоль

10,00 вес.%

4,00 вес.%

2,00 вес.%

- 5 009083

Фумаровая кислота 0,40 вес.%

Очищенная вода 83,40 вес.%

При ректальном применения солей их содержание в суппозитории или микроклизме составляет от 0,5 до 40 вес.%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соли мелдония с общей формулой

Х'ССШУБСМНСНгСНгСООН, где X^- является анионом, выбранным из группы, состоящей из анионов дигидрогенфосфата, гидрогенфумарата и оротата.
2. Соль согласно п.1, являющаяся дигидрогенфосфатом мелдония.
3. Соль согласно п.1, являющаяся гидрогенфумаратом мелдония.
4. Соль согласно п.1, являющаяся оротатом мелдония.
5. Способ получения солей мелдония согласно любому из пп.1-4, включающий (а) растворение по известному способу индивидуального мелдония, являющегося по составу 3(2,2,2-триметилгидразиний)пропионатом, в воде или другом подходящем растворителе;

(б) добавление эквимолярного количества многовалентной кислоты, выбранной из фумаровой кислоты, или фосфорной кислоты, или оротовой кислоты;

(в) перемешивание смеси при температуре от 20 до 50°С до образования соответствующей соли, выпаривание в случае необходимости образовавшейся мелдониевой соли досуха и возможную рекристаллизацию из подходящего растворителя.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая одну из солей согласно любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента, предназначенная для перорального или подъязычного применения в виде покрытых или непокрытых таблеток, капсул, каплет, драже, гранул, порошка или раствора, причем данная композиция содержит от 0,5 до 5 г активного ингредиента в каждой таблетке, капсуле, дозе гранул или порошка или в каждом драже либо представляет собой 0,5-40 вес.% раствор или сироп для перорального применения.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из одного или нескольких компонентов: стеариновая кислота и ее соли, лактоза, глюкоза, сахароза, крахмал, тальк, растительные масла, полиэтиленгликоли, микрокристаллическая целлюлоза, аэросил, отдушки, вкусовые добавки, красители, этиловый спирт и вода.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая одну из солей согласно любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента, предназначенная для парентерального применения в виде инъекционного раствора, включающего от 0,5 до 40 вес.% активного ингредиента и фармацевтически приемлемый растворитель.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой фармакологически приемлемый растворитель выбран из группы, состоящей из одного или нескольких компонентов: дистиллированная вода, изотонический раствор, буферный раствор и раствор глюкозы.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая одну из солей согласно любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента, предназначенная для чрескожного применения в виде мази, крема, геля, раствора или пластыря, причем данная композиция содержит от 0,5 до 40 вес.% активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из одного или нескольких компонентов: вода, полиэтиленгликоли 400, 1500 и 4000, растительные масла, жиры, глицерин, консерванты, эмульгаторы, стабилизаторы, пористые полимерные материалы, диметилсульфоксид, спирт.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая одну из солей согласно любому пп.1-4 в качестве активного ингредиента, предназначенная для ректального введения в виде суппозиториев или микроклизмы, причем данная композиция содержит от 0,5 до 40 вес.% активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из одного или нескольких компонентов: вода, полиэтиленгликоли 400, 1500 и 4000, растительные масла, жиры, глицерин, консерванты, эмульгаторы и стабилизаторы.
14. Применение мелдониевой соли согласно любому из пп.1-4 для производства фармацевтической композиции для одноразового приема в день.