LV14848B

LV14848B - Farmaceitiska kompoz&imacr;cija trimetilam&imacr;na-N-oks&imacr;da l&imacr;me&ncedil;a pazemin&amacr;&scaron;anai

Info

Publication number: LV14848B
Application number: LVP-12-163A
Authority: LV
Inventors: Ivars KALVIŅŠ; Maija Dambrova; Edgars LIEPIŅŠ; Elīna ŠKAPARE; Osvalds PUGOVIČS; Solveiga Grīnberga; Eduards Sevostjanovs
Original assignee: Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts
Priority date: 2012-10-25
Filing date: 2012-10-25
Publication date: 2015-06-20
Also published as: JP2015536330A; LV14848A; US20150313862A1; CN104619316B; CN104619316A; EP2911658A1; CA2878190A1; UA109944U; EA201500446A1; WO2014064630A1

Description

Izgudrojums attiecas uz medicīnu, konkrēti uz meldoniju ((meldonium, INN) (3(2,2,2-trimetilhidrazmija)propionāta dihidrāts)) saturošu farmaceitisko kompozīciju pielietošanu.

Viena no neatrisinātām medicīnas problēmām ir nieru mazspējas slimnieku ārstēšana, it īpaši tās terminālajās stadijās, kad slimniekam ir nepieciešama pastāvīga hemodialīze. Ir labi zināms, ka šie pacienti, papildus pamatsaslimšanai, pastiprināti cieš no sirds-asinsvadu slimībām.

Ir zināms, ka šādu slimnieku organismā ir vērojama trimetilamīna un trimetilamīnaN-oksīda uzkrāšanās [1]. Tomēr tikai 2011. gadā tika noskaidrots, ka pastāv pozitīva korelācija starp trimetilamīna-N-oksīda līmeni cilvēka asinīs un to saslimšanu ar vienu, divām vai trim sirds-asinsvadu slimībām vienlaicīgi [2]. Līdz ar to aktuāls kļuva jautājums par tādu zāļu radīšanu, kas spētu samazināt trimetilamīna-N-oksīda līmeni cilvēku asinīs, tādējādi novēršot ar lipīdu vielmaiņu tieši nesaistītu sirds-asinsvadu slimību attīstību.

Kaut ari ir zināms, ka trimetilamīna-N-oksīda līmeni asinīs dzīvniekiem var samazināt, lietojot plaša spektra antibiotikas, šāda ārstēšana antibiotiku rezistences problēmu un iespējamo blakņu dēļ, kā ari tāpēc, ka nav guvis apstiprinājumu pieņēmums, ka šādā veidā varētu samazināt atkārtotas sirds-asinsvadu slimību izpausmes, nav plaši pielietojama hroniskiem sirds-asinsvadu slimniekiem [3-5].

Alternatīvs risinājums varētu būt probiotisku mikroorganismu ievadīšana [6], taču šī pieeja vēl nav guvusi apstiprinājumu klīniskajos pētījumos, kas ir ļoti būtiski, jo cilvēku kuņģa-zamu mikroflora pēc sastāva būtiski atšķiras no grauzēju kuņģa-zamu trakta mikrofloras.

Tādējādi, līdz mūsu pētījumam nebija zināma neviena zāļu viela, kura varētu samazināt trimetilamīna-N-oksīda līmeni cilvēka organismā, kā ari būtu lietojama profilaktiski tādu cilvēku veselības saglabāšanai, kuri uzturā lielos daudzumos lieto dzīvnieku izcelsmes produktus.

Līdz ar to izgudrojuma mērķis bija atklāt tādu farmaceitisku kompozīciju, kas spētu nodrošināt būtisku un stabilu trimetilamīna-N-oksīda koncentrācijas samazināšanos organismā, tādējādi pasargājot no paaugstināta riska saslimt ar sirds-asinsvadu slimībām, kā ari iespēju novērst citu slimību rezultātā paaugstināta trimetilamīna-N-oksīda līmeņa negatīvo ietekmi uz cilvēka veselību, piemēram, slimniekiem ar nieru mazspēju.

Negaidīti mums izdevās atklāt, ka sirds-asinsvadu līdzeklis meldonijs bez tā jau zināmās ietekmes uz enerģētisko vielmaiņu cilvēkiem ir spējīgs izraisīt būtisku trimetilamīnaN-oksīda līmeņa samazināšanos organismā pat pēc samērā neilgas lietošanas.

Meldonijs ir sirds-asinsvadu līdzeklis, ko plaši lieto valstīs, kas atrodas bijušās PSRS teritorijā, un kura iedarbības mehānisms sirds-asinsvadu slimību terapijā balstās uz gammabutirobetaīna hidroksilāzes inhibīciju un ar to saistītajām izmaiņām karnitīna koncentrāciju līmenī kā asinīs, tā audos [7], Karnitīna līmeņa samazināšanās tiek saistīta ar heta-taukskābju oksidēšanās ātruma samazināšanos un skābekļa ekonomiju išemizētos audos, kas pozitīvi ietekmē sirds mazspējas, stenokardijas un citu ar išēmiju saistītu patoloģiju ārstēšanu. Tāpat ir zināmi pētījumi, kuros parādīta meldonija ietekme uz cukura vielmaiņu [8]. Kā ari ir norādes uz to, ka meldonijam varētu būt ietekme uz slāpekļa monoksīda (NO) sintēzi dažādos audos [9] . Literatūrā ir dati ari par to, ka meldonijs samazina aterosklerotisko pangu veidošanos proaterosklerotiskos dzīvniekos, kas tiek saistīts ar meldonija ietekmi uz taukskābju metabolismu [10] .

Tomēr nekas nav zināms par to, vai meldonija lietošana izsauc tādu metabolītu līmeņu izmaiņas cilvēka organismā, kas nebūtu saistītas ar enerģētisko metabolismu vai NO regulētajām norisēm cilvēka organismā.

Mēs negaidīti atklājām, ka 7 dienas pēc kārtas perorāli ievadot meldoniju saturošu farmaceitisku kompozīciju 2 reizes dienā pa 500 mg, trimetilamīna-N-oksīda līmenis cilvēkiem, kuri uzturā lieto ar trimetilamīna-N-oksīda avotiem bagātu pārtiku [11], statistiski ticami samazinās par 47 %, salīdzinot ar trimetilamīna-N-oksīda līmeni pirms meldonija pielietošanas. Vienlaikus mēs atklājām, ka statistiski ticami un būtiski (par 25 %) pieaug ar urīnu izvadītā trimetilamīna-N-oksīda daudzums. Tas nozīmē, ka meldonijs nodrošina trimetilamīna-N-oksīda pastiprinātu izdalīšanos no organisma jeb pašattūīšanos no šī kaitīgā vielmaiņas produkta, kura koncentrācija organismā korelē ar cilvēka saslimšanu vienlaicīgi ar vairākām sirds-asinsvadu slimībām [12].

Ņemot vērā meldonija ārkārtīgi zemo toksicitāti un zemo blakņu līmeni pacientiem, mūsu atklājums atklāj meldonija lietošanu nolūkā samazināt trimetilamīna-N-oksīda līmeni kā veseliem cilvēkiem, tā arī tādiem pacientiem, kuru slimību patoģenēzes mehānisms varētu būt saistīts ar šī metabolīta līmeņa pieaugumu asinīs, piemēram, nieru mazspējas slimniekiem, kuriem pamatsaslimšanas ārstēšanas nolūkā tiek veikta hemodialīze. It īpaši meldonijs būtu piemērots saslimstības profilaksei ar vairākām sirds-asinsvadu slimībām vienlaicīgi. Meldonijs varētu tikt lietots trimetilamīna-N-oksīda līmeņa pieauguma profilaksei cilvēkiem, kas lieto uzturā tādus produktus, kas satur fosfatidilholīnu, betaīnu un trimetilamīnu bagātus produktus, kā arī citas tādas uzturvielas, kuru metabolisms noved pie trimetilamīna-N-oksīda veidošanās [13]. īpaši tas attiecas uz tādām iedzīvotāju kategorijām, kas uzturā lieto lielus daudzumus dzīvnieku izcelsmes produktus, piemēram, sportistiem.

Patentējamo izgudrojumu raksturo, bet neierobežo sekojoši piemēri.

Pētījumā tika iekļauti 8 veseli brīvprātīgie - 4 sievietes un 4 vīrieši. Pētījums veikts saskaņā ar Helsinku deklarāciju, un tā atbilstību bioētikas normām apstiprinājusi Centrālā medicīnas ētikas komiteja. Visi pētījuma dalībnieki parakstījuši informētas piekrišanas formu. Izslēgšanas kritēriji dalībai pētījumā bija: uztura bagātinātāju lietošana, smēķēšana, grūtniecība un alkohola atkarība. Pētījuma sākumā tika ievākta informācija par pētījuma dalībnieku vecumu, medikamentu lietošanu, augumu un svaru.

Pirms pētījuma dalībnieki 7 dienas uzturā nelietoja zivis un zivju produktus. Tad pētījuma dalībniekiem paņēma venozās asins, vakara un rīta urīna paraugus. Pētījuma dalībnieki eksperimenta pirmajā posmā 7 dienas reizi dienā pusdienās apēda 150 g zivju, kas kalpoja kā avots trimetilamīna-N-oksīda pastiprinātai veidošanai organismā [11].

Lai noteiktu meldonija ietekmi uz trimetilamīna-N-oksīda koncentrāciju asins plazmā un urīnā, nākamajā eksperimenta posmā papildus ar trimetilamīna-N-oksīda avotu bagātai barībai 7 dienas divas reizes dienā (no rīta un vakarā) eksperimenta dalībnieki lietoja farmaceitisku kompozīciju, kas saturēja 500 mg meldonija. Asins paraugi tika ņemti pēc 7 dienu ar trimetilamīna avotiem bagātas pārtikas lietošanas un 7 dienu ar trimetilamīna avotiem bagātas pārtikas lietošanas uz meldoniju saturošas farmaceitiskās kompozīcijas ievadīšanas fona. Urīna paraugi tika ņemti no rīta un vakarā visās 14 pētījuma dienās. Urīns un plazmas paraugi līdz analizēšanas brīdim tika uzglabāti -20 °C.

Trimetilamīna-N-oksīda koncentrācija plazmas un urīna paraugos noteikta ar ultraaugstas efektivitātes šķidruma hromatogrāfijas-tandēma masspektrometrijas metodi. Paraugu hromatogrāfiskā sadalīšana veikta ar hromatogrāfisko sistēmu Acquity (Waterš), izmantojot kolonnu Acquity H1LIC BEH (2,1x100 mm, 1,7 pm)(Waters). Kustīgā fāze: acetonitrils - 10 mM; amonija acetāts (pH4) ar lineāru gradientu no 75 % līdz 55 % acetonitrila, plūsmas ātrums 0,25 ml/min, injekcijas tilpums 5 μΐ. Trimetilamīna-N-oksīda detektēšana un satura noteikšana veikta, izmantojot masspektrometru Quattro Micro™ (Micromass) jonu reakciju monitoringa (trimetilamīna-N-oksīda jonu pāreja m/z 75,8 > m/z

58,3, IS jonu pāreja m/z 175,4 > m/z 86,0) pozitīvās elektroizsmidzināšanas režīmā (konusa spriegums 26 V, sadursmju enerģija 14 eV, sadursmju gāze - argons). Datu uzkrāšanai un apstrādei izmantota programmatūra MassLynx V4,l (Waters).

μΐ eksperimentu dalībnieku asins plazmas tika pievienoti 500 μΐ iekšējā standarta (IS) 3-(2,2-dimetil-2-prop-l-il-hidrazīnija)propionāta (200 ng/ml) šķīduma acetonitrila/metanola (3:1) maisījumā, pēc parauga centrifugēšanas (10 min, 13000 apgr./min) dzidrais slānis tika atdalīts no nogulsnēm un ievadīts hromatogrāfiskajā sistēmā.

Urinā paraugi pirms analīzes tika atšķaidīti ar dejonizētu ūdeni attiecībā 1/50. Atšķaidītajam paraugam (100 μΐ) tika pievienots 700 μΐ iekšējā standarta (IS) 3-(2,2-dimetil2-prop-l-il-hidrazānija)propionāta (200 ng/ml) šķīduma acetonitrila/metanola (3:1) maisījumā, pēc parauga centrifugēšanas (10 min, 13000 apgr./min) dzidrais slānis tika atdalīts no nogulsnēm un ievadīts hromatogrāfiskajā sistēmā.

Trimetilamīna-N-oksīda koncentrācija paraugā tika aprēķināta, izmantojot lineāru sakarību trimetilamīna-N-oksīda smailes laukums/IS smailes laukums - trimetilamīna-Noksīda koncentrācija ar datu apstrādes programmu QuanLynx V4,l (Waters).

Kreatinīna noteikšana urīna paraugos.

Kreatinīna koncentrācija tika noteikta atbilstoši Jaffe metodei [14] ar nelielām izmaiņām. 135 μΐ reakcijas maisījums, kas sastāvēja no 1 daļas 0,6 % pikrinskābes ūdens šķīduma un 5 daļām 1 M NaOH (sajaukts tieši pirms mērīšanas), tika pievienots 15 μΐ atšķaidītiem urina paraugiem vai kreatinīna standartšķīdumiem (0 - 0,2 mg/ml). Pēc 10 min ilgas inkubācijas istabas temperatūrā absorbciju noteica 492 nm, izmantojot pOuant™ daudzlauciņu platīšu spektrofotometru (BioTek Instruments, ASV).

Dati tika attēloti kā vidējās aritmētiskās vērtības ± vidējās standartkļūdas (SEM). Grupu salīdzināšanai izmantoja Stjūdenta t-testu rezultātu ticamības pārbaudei. Kopējais ar urinu izvadītais trimetilamīna-N-oksīda daudzums 7 dienu laikā tika noteikts, aprēķinot trimetilamīna-N-oksīda urina koncentrāciju kopējo zemlīknes laukumu. Rezultātus uzskatīja par ticamiem, ja p vērtība bija mazāka par 0,05. Datu apkopošanā un statistiskajā analīzē tika izmantots Microsoft Excel 2003, GraphPad Prism 3.0 (GraphPad Software Inc., ASV) un SPSS 19.0 (SPSS, Chicago, IL, ASV) programmnodrošinājums.

Veicot analīzes, tika noskaidrots, ka trimetilamīna-N-oksīda koncentrācija veselu brīvprātīgo asins plazmā pirms eksperimenta jeb izejas līmenī bija 4,9±1,3 nmol/ml. Pēc 7 dienu ar trimetilamīna avotiem bagātas pārtikas lietošanas tā koncentrācija statistiski ticami palielinājās, sasniedzot 81,5±8,6 nmol/ml. Mēs atklājām, ka, ja trimetilamīna-N-oksīda avotiem bagātu pārtiku lieto vienlaicīgi ar meldonija ievadīšanu, trimetilamīna-N-oksīda (TMANO) koncentrācija asins plazmā statistiski ticami samazinās par 47 % līdz 43,0±3,8 nmol/ml (1. attēls un 1. tabula).

1. tabula. TMANO koncentrācija brīvprātīgo asins plazmā

TMANO, nmol/ml
Pirms eksperimenta	4,9±1,3
TMANO	81,5±8,6*
TMANO + meldonijs	43,0±3,8*’^#

*p<0,05 salīdzinot ar mērījumu pirms eksperimenta ^#p<0,05 salīdzinot ar TMANO uzņemšanu

Izmantojot TMANO koncentrācijas mērījumus veselu brīvprātīgo urīnā, tika noteikts kopējais izvadītais TMANO daudzums. Pirms eksperimenta veseli brīvprātīgie izvadīja vidēji 2,8+0,6 pmol TMANO uz mg kreatinīna katru dienu 7 dienās. Pēc diētas, kas raksturīga ar paaugstinātu trimetilamīna-N-oksīda veidošanās daudzumu, vidēji 7 dienās ar urīnu izvadītais TMANO daudzums bija statistiski ticami lielāks (18,2±2,2 pmol uz lmg kreatinīna katru dienu 7 dienās). Salīdzinoši - pēc diētas ar augstu trimetilamīna-N-oksīda veidošanās avotu saturu un meldonija vienlaikus uzņemšanu vidēji 7 dienās ar urīnu izvadītais trimetilamīna-N-oksīda daudzums bija statistiski ticami vēl lielāks (24,3±1,5 ņmol uz 1 mg kreatinīna katru dienu 7 dienās) (2. attēls un 2. tabula).

2. tabula. Kopējais ar urīnu izvadītais TMANO daudzums

TMANO, pmol/mg kreatinīna katru dienu 7 dienās
Pirms eksperimenta	2,8±0,6
TMANO	18,2±2,2*
TMANO + meldonijs	24,3±1,5*’^#

* p<0,05 salīdzinot ar mērījumu pirms eksperimenta ^#p<0,05 salīdzinot ar TMANO uzņemšanu

Tādējādi mums negaidīti izdevās atklāt, ka meldoniju saturoša farmaceitiskā kompozīcija samazina trimetilamīna-N-oksīda līmeni asinīs un var tikt izmantota tādu slimību profilaksei un ārstēšanai, kuru patoģenēze ir saistīta ar trimetilamīna-N-oksīda līmeņa pieaugumu. Pie tādām slimībām pieder ateroskleroze, it īpaši tās aterosklerozes formas, kurām nav raksturīgas būtiskas holesterīna līmeņa izmaiņas. Tāpat ir zināms, ka terminālās stadijas nieru mazspējas slimniekiem, kuriem kā ārstēšanas metode tiek izmantota hemodialīze, meldoniju saturošas farmaceitiskās kompozīcijas varētu tikt lietotas, lai samazinātu trimetilamīna-N-oksīda līmeni uz ar to saistīto paaugstināto saslimšanas risku ar vienu vai vairākām sirds-asinsvadu slimībām. Meldoniju saturošas farmaceitiskās kompozīcijas varētu tikt lietotas ari profilaktiski, lai samazinātu risku cilvēkiem, kas lieto dzīvnieku izcelsmes barību, kas bagāta ar betaīnu, trimetilamīnu vai citiem trimetilamīna-Noksīda līmeni paaugstinošiem komponentiem, saslimt ar vienu vai vairākām sirds-asinsvadu slimībām. Meldoniju saturošas kompozīcijas var tikt lietotas ari cilvēkiem, kuri ar baribu uzņem citus trimetilamīna-N-oksīda līmeni paaugstinošus savienojumus vai ari tiem ir vielmaiņas izmaiņas, kuru rezultātā trimetilamīna-N-oksīda līmenis to organismā palielinās, tai skaitā, lai nodrošinātu trimetilamīna-N-oksīda pastiprinātu izvadīšanos no organisma.

Tādējādi patentējamā farmaceitiskā kompozīcija ļauj sasniegt izgudrojuma mērķi nodrošināt būtisku un stabilu trimetilamīna-N-oksīda koncentrācijas samazināšanos organismā, tādējādi pasargājot no paaugstināta riska saslimt ar sirds-asinsvadu slimībām, kā ari iespēju novērst citu slimību rezultātā paaugstināta trimetilamīna-N-oksīda līmeņa negatīvo ietekmi uz cilvēka veselību, piemēram, slimniekiem ar nieru mazspēju.

Tā kā meldonijs ir viegli šķīstošs ūdenī, tad ir ērti pagatavojams un trimetilamīna-Noksīda koncentrācijas pazemināšanai var tikt lietotas ari meldonija injekciju formas - kā ūdenī, tā ari fizioloģiskajā NaCI šķīdumā, glikozes vai buferšķīdumos.

Pateicoties meldonija betaīna tipa struktūrai, tas viegli uzsūcas ari transdermāli. Tāpēc patentējamās farmaceitiskās kompozīcijas var tikt izgatavotas un ir derīgas ari transdermālai vai ārējai lietošanai kā plāksteri, ziedes, krēmi, geli, želejas, emulsijas, šķīdumi un citas piemērotas ārstnieciskās formas.

Savukārt perorālai vai sublingvālai lietošanai ir piemērotas meldonija farmaceitiskās kompozīcijas ar vai bez pārklājuma, kapsulu, kaplēšu, tablešu, granulu, dražeju formā vai ari šķīdumu, sīrupu un citu perorāli ievadāmu ārstniecisko formu veidā. To izgatavošanā var tikt izmantoti tradicionālie zāļu formu izgatavošanas paņēmieni. Šis izgudrojums attiecas ari uz farmaceitiskajām kompozīcijām, kas kā aktīvo vielu satur vismaz vienu no izgudrojumā minētajiem nehigroskopiskajiem meldonija sāļiem un farmaceitiski akceptējamas cietās un/ vai šķidrās paiīgvielas, kādas lieto zāļu formu izgatavošanā.

Priekšroka tiek dota cietajām kompozīcijām, kuras ir piemērotas, lai izgatavotu perorāli ievadāmas ārstnieciskās formas, kā ari sīrupiem un šķīdumiem, kas satur patentējamos sāļus un palīgvielas.

Piemēram, viena no iespējamām farmaceitiskajām kompozīcijām, kas ilustrē doto izgudrojumu, ir sekojoša kompozīcija tablešu ražošanai:

meldonijs 500 mg, ciete 40 mg, talks 20 mg,

Ca-stearāts 2 mg, kopā 562 mg.

Kapsulu ražošanai piemērotas kompozīcijas sastāva ilustrācija ir sekojoša:

meldonijs 500 mg, laktoze 122 mg, ciete 52 mg, talks 14 mg,

Ca-stearāts 6 mg, kopā 694 mg.

Gadījumā, kad aktīvā viela (meldonijs vai tā farmaceitiski akceptējams sāls) tiek ievadīta injekciju veidā vai pilienu, sīrupa vai dzēriena veidā perorāli, tad saskaņā ar šo izgudrojumu farmaceitiskā kompozīcija satur meldonija dihidrātu vai tā farmaceitiski akceptējamo sāli ar kopējo daudzumu 0,5 līdz 60 masas % un kādu no farmaceitiski pieļaujamiem šķīdinātājiem, piemēram, destilētu ūdeni, izotonisko, glikozes vai buferšķīdumu.

Gadījumā, kad aktīvā viela tiek ievadīta tabletēs, kapletēs, dražejās, granulās, pulveros vai kapsulās, tās satur meldonija dihidrātu vai tā farmaceitiski akceptējamu sāli ar kopējo daudzumu no 0,5 līdz 5,0 g tabletē, kapletē, dražejā, kapsulā vai vienā porcijā pulvera vai granulu.

Gadījumā, kad aktīvā viela tiek ievadīta transdermāli, tās saturs ziedē vai plāksteri ir 0,5 - 40 masas %.

Literatūras saraksts

1. M.A.Bain, R.Faull, G.Fomasini, R.W.Milne, A.M.Evans. Accumulation of trimethylamine and trimethylamin-N-oxide in end-stage rēnai disease patients undergoing haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 21:1300-1304, (2006).

2. Z.Wang, E.Klipfell, BJ.Bennet, R.Koeth, B.S.Levison, B.DuGar, A.E.Feldstein, E.A.Britt, Xiaoming Fu, Yoon-Mi Chung, Yuping Wu, P.Schauer, J.D.Smith, H.Alleayee, W.H.Wilson Tang, J.A.DiDonato, A.J.Lusis, S.L.Hazen. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature, 472, 57-63, (2011).

3. C.M. O’Connor et al., Azithromycin for the secondary prevention of coronary heart disease events - the WIZARD study: a randomized controlled trial. J.Am.Med. Assoc., 290,1459-1466, (2003).

4. C.P. Cannon et al., Antibiotic treatment of Chlamydia pneumonia after acute coronary syndrome. N.Engl.J.Med. 352,1646-1654, (2005).

5. R.Andraws, J.S.Berger, D.L.Brown. Effects of antibiotic therapy on outcomesof patients vvith coronary artery disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. J.Am.Med.Assoc. 293,2641-2647, (2005).

6. F.P.Martin et al., Probiotic modulation symbiotic gut microbial-host metabolic interactions in humanized microbiome modei. Mol Syst.Biol., 4,157, (2008).

7. Dambrova M., Liepinsh E., Kalvinsh I., Mildronate. Cardioprotective Action through Camitine-Lowering Effect, Trends Cardiovasc. Med., 275-279, (2002).

8. Liepinsh E, Vilskersts R, Zvejniece L, Svalbe B, Skapare E, Kūka J, Cirule H, Grinberga S, Kalvinsh I, Dambrova M. Protective effects of mildronate in an experimental modei of type 2 diabetes in Goto-Kakizaki rats. Br. J. Pharmacol., 157(8), 1549-1556, (2009).

9. Sjakste N, Gutcaits A, Kalvinsh I. Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications. CNS Drug Rev.,11(2):151-68, (2005).

10. Vilskersts R, Liepinsh E, Mateuszuk L, Grinberga S, Kalvinsh I, Chlopicki, Dambrova M. Mildronate, a regulator of energy metabolism, reduces ātherosclerosis in apoE/LDLR-/- mice. Pharmacology, 83(5), 287-293, (2009).

11. Amines in Fish Muscle. VI. Trimethylamine Oxide Content of Fish and Marinē Invertebrates W. J. Dyer Journal of the Fisheries Research Board of Canada, 8c(5):314-324,10.1139/f50-020, (1952).

12. Z.Wang, E.Klipfell, BJ.Bennet, R.Koeth, B.S.Levison, B.DuGar, A.E.Feldstein, E.A.Britt, Xiaoming Fu, Yoon-Mi Chung, Yuping Wu, P.Schauer, J.D.Smith, H.Alleayee, W.H.Wilson Tang, J.A.DiDonato, A.J.Lusis, S.L.Hazen. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature, 472, 57-63, (2011).

13. B.A.Seibel, P.J.Walsh. Trimethylamine oxide accumulation in marinē animals: relationship to acylglycerol storage. J Exp Biol. 205,297-306, (2002).

14. Jaffe M. Ueber die Niederschlag, vvelchen Pikrinsaure in normālēm Ham erzeugt und uber eine neue Reaction des Kreatinins. Z physiol Chem., 10: 391-400, (1886).

Pretenzijas

Claims

Pretenzijas

1. Farmaceitiska kompozīcija, kas kā aktīvo vielu satur 3-(2,2,2trimetilhidrazīhija)propionāta dihidrātu (meldoniju) tādu slimību vai traucējumu profilaksei vai ārstēšanai, kas ietver asinsvadu endotēlija disfunkciju, aterosklerozi un nieru mazspēju, pacientiem ar paaugstinātu trimetilamīna-N-oksīda līmeni organismā vai cilvēkiem, kuri pastiprināti lieto dzīvnieku izcelsmes produktus pārtikā.

2. Farmaceitiskā kompozīcija saskaņā ar 1. pretenziju atšķiras ar to, ka tā paredzēta perorālai vai sublingvālai ievadīšanai un tai ir tabletes (ar vai bez pārklājuma), kapsulas, kapletes, dražejas, granulas, pulvera vai šķīduma forma, kura satur 0,5 - 5,0 g aktīvās vielas katrā tabletē, kapsulā, dražejā, granulu vai pulvera devā, vai ari tas ir 0,5 - 40 % šķīdums vai sīrups perorālai ievadīšanai.

3. Farmaceitiskā kompozīcija saskaņā ar 1. pretenziju atšķiras ar to, ka tā paredzēta parenterālai ievadīšanai un tā ir šķīdums, kas satur 0,5 - 60 masas % aktīvās vielas katrā parenterālās ievadīšanas devā kopā ar farmaceitiski akceptējamu šķīdinātāju, kas izvēlēts no grupas, kas sastāv no fizioloģiskā NaCl šķīduma, glikozes vai buferšķīduma farmakoloģiski akceptējamā koncentrācijā.

4. Farmaceitiskā kompozīcija saskaņā ar 1. pretenziju atšķiras ar to, ka tā paredzēta transdermālai ievadīšanai kā plāksteris, ziede, krēms, gels, želeja, emulsija vai šķīdums, kurš satur 0,5 - 40 masas % aktīvo vielu.