CN104619316A - 用于降低n-氧化三甲胺水平的药物组合物 - Google Patents

用于降低n-氧化三甲胺水平的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于体内N-氧化三甲胺水平下降的含3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐、其二水合物或其药物学上可接受的盐的药物组合物的应用。

Description

用于降低N-氧化三甲胺水平的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物，也即涉及包含米屈肼(3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物)或其药物学上可接受的盐的药物组合物的应用。
背景技术
一个医学未解的问题是肾衰竭患者的治疗，特别是疾病末期患者需要血液透析时的治疗。众所周知，这样的患者在主要疾病外通常还患有心血管疾病(CVD)。
已知N-氧化三甲胺(TMANO)可能在这样的患者体内积聚(M.A.Bain、R.Faull、G.Fornasini、R.W.Milne、和A.M.Evans.Accumulation of trimethylamineand trimethylamin-N-oxide in end-stage renal disease patients undergoinghaemodialysis；Nephrol Dial Transplant(2006)21:1300-1304)。然而，仅仅在2011年就发现患者的N-氧化三甲胺血液浓度与同时患有一种、两种或三种CVD之间存在正相关性(Z.Wang,E.KIipfell,B.J.Bennet,R.Koeth,B.S.Levison,B.DuGar,A.E.Feldstein,E.A.Britt,Xiaoming Fu,Yoon-Mi Chung,Yuping Wu,P.Schauer,J.D.Smith,H.AIIeayee,W.H.Wilson Tang,J.A.DiDonato,A.J.Lusis,S.L.Hazen.Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovasculardisease.Nature,472,57-63,(2011))。因此，就变成了研发一种可降低人血液中TMANO水平的药物的实际问题，由此防止不直接与脂质交换相关的CVD的发展。
虽然已知可通过使用广谱抗生素降低动物内TMANO血液浓度，但是由于抗生素抗药性的问题和可能的不利副作用，以及由于并未证实该方案可减少CVD复发，该疗法并未广泛用于慢性CVD患者(CM.O'Connor等,Azithromycin for the secondary prevention of coronary heart disease events-theWIZARD study:a randomized controlled trial.J.Am.Med.Assoc.,290,1459-1466(2003)、C.P.Cannon等,Antibiotic treatment of Chlamydia pneumonia after acutecoronary syndrome.N.Engl.J.Med.352,1646-1654(2005)、和R.Andraws,J.S.Berger,D.L.Brown.Effects of antibiotic therapy on outcomes of patients withcoronary artery disease:a meta-analysis of randomized controlled trials.J.Am.MedAssoc.293,2641-2647(2005))。
一种替换方案包括益生微生物的引入(F.P.Martin等,Probiotic modulationsymbiotic gut microbial-host metabolic interactions in humanized microbiomemodel.Mol Syst.Biol.,4,157(2008))，然而，该方案还未被临床批准，并且由于人类肠道菌群在成分上与啮齿类肠道菌群实质不同，而尤为重要。
因此，迄今为止还没有能够降低人体内N-氧化三甲胺水平、并用于大量摄入动物来源食物人群的保健预防药物的药品。
因此，实际问题是研发这样一种药物组合物：可提供稳定的TMANO机体水平的大幅下降，由此预防升高的CVD风险、并且消除由诸如肾衰竭患者的其他疾病导致的升高的TMANO水平的负面健康影响。
发明内容
我们意外地发现，已知其在能量代谢上的效果的心血管药物米屈肼施以相应低剂量就可大幅降低人体内N-氧化三甲胺水平。
米屈肼作为心血管药物广泛应用于前苏联国家中，其中CVD疗法的作用机理是基于血液和组织中γ丁基甜菜碱羟化酶抑制并结合血液和组织中肉碱水平的变化(Dambrova M.,Liepinsh E.,Kalvinsh I.,Mildronate.CardioprotectiveAction through Carnitine-Lowering Effect,Trends Cardiovasc.Med.,2002:275-279)。肉碱水平下降与缺血性组织中脂肪酸β-氧化率和氧气含量的下降有关，其对诸如心脏衰竭和心绞痛的缺血性相关疾病的治疗产生积极影响。还有已知的研究描述了米屈肼在糖代谢上的作用(Liepinsh E,Vilskersts R,Zvejniece L,Svalbe B,Skapare E,Kuka J,Cirule H,Grinberga S,Kalvinsh I,Dambrova M.Protective effects of mildronate in an experimental model of type 2diabetes in Goto-Kakizaki rats.Br.J.Pharmacol.2009,157(8),1549-1556)。相似地，有迹象表明米屈肼可具有各种组织中氧化氮合成的作用(Sjakste N,GutcaitsA,Kalvinsh I.Mildronate:an antiischemic drug for neurological indications.CNSDrug Rev.2005；11(2):151-68)。具有关于米屈肼在前动脉粥样硬化动物中降低动脉粥样硬化斑块的形成、并伴有米屈肼在脂肪酸代谢上的效果的文献数据(Vilskersts R,Liepinsh E,Mateuszuk L,Grinberga S,Kalvinsh I,Chlopicki,Dambrova M.Mildronate,a regulator of energy metabolism,reduces atherosclerosisin apoE/LDLR-/-mice.Pharmacology,2009,83(5),P.287-293)。
然而，并未已知：米屈肼的应用是否引起与能量代谢无关或人体中无调节过程的人体中代谢物水平具有这样的改变。
我们惊喜地发现让食用TMANO富集食物的人连续7天口服含有米屈肼的药物组合物(以500mg的剂量每天两次)后(W.J.Dyer,Amines in Fish Muscle.VI.Trimethylamine Oxide Content of Fish and Marine Invertebrates,Journal of theFisheries Research Board of Canada,1952,8c(5):314-324,10.1139/f50-020)，与米屈肼使用前的TMANO水平相比，导致统计学上显著的47％的TMANO水平的降低。同时，我们已发现TMANO尿液排泄量的统计学上显著的、并大幅(约25％)的升高。这意味着米屈肼提供了TMANO的升高排泄或该不利代谢产物的自清洁，其在体内的浓度与同时患有多种CVD有关(Z.Wang,E.KIipfell,B.J.Bennet,R.Koeth,B.S.Levison,B.DuGar,A.E.Feldstein,E.A.Britt,Xiaoming Fu,Yoon-Mi Chung,Yuping Wu,P.Schauer,J.D.Smith,H.AIIeayee,W.H.Wilson Tang,J.A.DiDonato,A.J.Lusis,S.L.Hazen.Gut flora metabolism of phosphatidylcholinepromotes cardiovascular disease.Nature,472,57-63,(2011))。
基于米屈肼在患者体内非常低的毒性和低水平的不利副作用，我们的发现打开了使用米屈肼以降低健康志愿者体内、以及那些疾病发病机制可能与该代谢物升高的血液水平有关的患者(例如在主要疾病治疗期间进行血液透析的肾衰竭患者)的TMANO水平的方法。米屈肼可能作为患有多种CVD的患者的预防药物特别有效。对于摄入卵磷脂-、甜菜碱-和三甲胺-富集产品，以及其他代谢导致N-氧化三甲胺形成的营养物的对象，米屈肼可被用作预防性TMANO水平升高的预防药(B.A.Seibel,P.J.Walsh.Trimethylamine oxide accumulation inmarine animals:relationship to acylglycerol storage.J Exp Biol.205,297-306,(2002))。其特别适用于诸如运动员的那些食用大量食用动物产品的人群类别。
本发明用以下实例来说明，其不应被认为是以任何方式对本申请的限制。
研究包括八个健康受试者，4位女性和4位男性。该研究依据赫尔辛基宣言、以及医学伦理中央委员会批准的生物伦理标准实施。所有研究参与者已签署知情同意书。研究中参与的排除标准为：膳食补充剂的使用、吸烟、怀孕和酒精成瘾。在研究的起始，记录关于参与者的年龄、用药、身高和体重的信息。
在研究开始前，参与者7天不食用鱼和鱼产品。然后，向研究参与者收集静脉血样品和晚间和早晨尿样。在实验的第一阶段，所有参与者接到150克鱼作为午餐，在7天内每天一次，作为体内升高TMANO形成的来源(W.J.Dyer.Amines in Fish Muscle.VI.Trimethylamine Oxide Content of Fish and MarineInvertebrates,Journal of the Fisheries Research Board of Canada,8c(5):314-324,10.1139/f 50-020,1952)。
在实验的下一阶段，为了确定米屈肼在血浆和尿液中TMANO浓度的作用，除了三甲胺富集食物来源，每个研究参与者在7天内每日两次(早晨和晚间)施用包含500mg的米屈肼的药物组合物。在7天三甲胺富集食物饮食之后和7天三甲胺富集食物饮食并伴随施用含米屈肼的药物组合物之后，抽取血液样品。在全部的14天中在早晨和晚间每日收集尿样。检测前尿液和血浆样品在-20℃下储存。
通过高性能液相色谱串联质谱分析法确定血浆和尿液中TMANO浓度。样品的层析分离使用Acquity色谱系统(Waters)、使用Acquity HILIC BEH(2.1x100mm,1.7μm)柱(Waters)实施。液相：带有从75％至55％线性梯度乙腈的乙腈-10mM乙酸铵(pH4)，流速0.25ml/min，进样量5μl。在离子反应监测(TMANO离子跃迁m/z75.8>m/z58.3,IS离子跃迁m/z175.4>m/z86.0)正电喷雾模式下(锥电压26V、碰撞能14eV、碰撞气体-氩气)，使用Quattro MicroTM分光仪(Micromass)实施TMANO检测和定量。使用MassLynx V4.1软件(Waters)实施数据收集和处理。
参与者的血浆样品(25μl)加入500μl的溶解在乙腈/甲醇混合物(3:1)中的内标(IS)3-(2,2-二甲基-2-丙-1-基-肼)丙酸盐(200ng/ml)溶液中，并且样品离心分离(10min，13000rpm)后，上清液从沉淀物中分离并注入层析系统中。
尿液在分析前用去离子水以1:50的比例稀释。稀释后的样品(100μl)加入700μl的溶解在乙腈/甲醇混合物(3:1)中的内标(IS)3-(2,2-二甲基-2-丙-1-基-肼)丙酸盐(200ng/ml)溶液中，并且样品离心分离(10min，13000rpm)后，上清液从沉淀物中分离并注入层析系统中。
样品中TMANO浓度使用线性关系TMANO峰面积/IS峰面积计算-TMNAO浓度使用数据处理软件QuanLynx V4.1(Waters)。
尿样中肌酸酐的检测
肌酸酐浓度通过微修正Jaffe法(Jaffe M.Ueber die Niederschlag,welchen Pikrinsaure in normalem Ham erzeugt und uber eine neue Reactiondes Kreatinins.Z physiol Chem 1886；10:391-400)计算。由1份0.6％的苦味酸水溶液和5份1M的NaOH(测量前直接混合)组成的135μl的反应混合物加入至15μl稀释尿样或肌酸酐标准溶液(0-0.2mg/ml)中。经10min的室温温育后，用μQuantTM多孔板显微分光光度计(Biotek Instruments,USA)在492nm测量吸光度。
数据显示为平均值±标准误差均值(SEM)。学者的用于检测稳定结果的t-检测用于群组对比。在7天中TMANO尿排泄的总量被发现为计算曲线下TMANO尿浓度的总面积。如果p值小于0.05则认为结果可靠。使用MicrosoftExcel 2003、GraphPad Prism 3.0(GraphPad Software Inc,USA)和SPSS19.0(SPSS,Chicago,IL,USA)软件实施数据收集和统计分析。
附图说明
图1为健康受试者血浆中TMNAO浓度。在研究前、TMANO源富集饮食(自研究起始7天)后、和同时施以米屈肼(1g/天)的TMANO源富集饮食(自研究开始14天)后测量TMANO浓度。
图2为7天中尿液的TMANO排泄总量。每天两次在研究前、TMANO源富集饮食(自研究起始7天)后、和同时施以米屈肼(1g/天)的TMANO源富集饮食(自研究开始14天)后测量尿液中TMANO浓度。
具体实施方式
TMANO浓度检测
从分析结果中发现研究参与者的血浆中TMANO浓度在实验前或在基线处为4.9±1.3nmol/ml。7天三甲胺源富集饮食后，TMANO浓度统计学上显著升高至81.5±8.6nmol/ml。我们发现，如果与米屈肼给药一起摄入TMANO源富集食物，TMANO血浆浓度统计学上显著降低47％至43.0±3.8nmol/ml(图1、表1)。
表1.研究参与者血浆中TMANO浓度
使用研究参与者的尿液中TMANO浓度测量确定排泄TMANO的总量。在实验前，研究参与者平均排泄2.8±0.6μmol的TMANO/1mg肌酸酐*7d。经三甲胺源富集饮食后，7d平均尿液排泄TMANO量统计学上明显更高(18.2±2.2μmol的TMANO/1mg肌酸酐*7d)。作为比较，经三甲胺源富集饮食和米屈肼同时给药后，7d平均尿液排泄TMANO量统计学上明显甚至更高(24.3±1.5μmol的TMANO/1mg肌酸酐*7d)(图2、表2)。
表2.7天中尿液TMANO排泄总量
因此，我们惊喜地发现包含米屈肼的药物组合物降低TMANO血液水平并可被用于发病机理为结合TMANO水平升高的这类疾病的预防和治疗。所述疾病必须包括动脉粥样硬化，尤其是不伴有胆固醇水平的明显变化的这类动脉硬化形式。还知道对于进行血液透析的治疗的肾衰竭晚期患者，含米屈肼的药物组合物可被用于降低TMANO水平和经受一种或多种心血管疾病的相关风险。进一步地，在摄入富集甜菜碱、三甲胺或其他TMANO水平高组分动物来源食物的人群中，含米屈肼药物组合物还可用于预防药以降低发展一种或多种CVD的风险。
含米屈肼组合物还可施药于摄入其他TMANO水平高的化合物或具有代谢变化导致TMANO水平升高的人群，以确保升高TMANO排泄。
因此，根据本发明的药物组合物可提供体内TMANO浓度的显著并持续降低，由此预防CVD发展的高风险、并预防诸如患有肾衰竭患者的其他疾病导致的高TMANO水平对人类健康的副作用。
由于米屈肼易溶于水，为了减少TMANO水平，可使用易于制备米屈肼的注射形式，或在水中或在生理NaCl溶液中、葡萄糖或缓冲溶液中。
由于其甜菜碱型结构，米屈肼还在透皮给药中相当易于吸收。由此根据本发明的药物组合物还可被制成用于透皮或局部应用的贴剂、药膏、乳膏、凝胶、胶状物、乳剂、溶剂或其他恰当药物形式的形式。
根据本发明，恰当的用于口服或舌下给药的米屈肼的药物组合物可包括但不仅限于包覆或未包覆的胶囊、囊片、片剂、颗粒、丸剂或溶剂、糖浆或其他本领域中常用口服剂型。这些剂型可使用本领域中已知的常规药物组合物制备方法制成。本发明还公开了药物组合物，其含有至少一种不吸湿的米屈肼盐和本领域中常用于剂型制备的药物学上可接受的固体和/或液体赋形剂作为有效成分。
根据本发明，优选的组合物是那些用于口服型制剂，以及糖浆和溶液，其包含本发明的化合物和/或它们药物学上可接受的盐和衍生物和药物学上可接受的载体。
例如，本发明的一个例证性药物组合物，其用于片剂产品，包括：
本发明的一个例证性药物组合物，其用于胶囊产品，包括：
假使如果米屈肼或其药物学上可接受的盐作为用于注射或滴剂的组合物、用于口服的糖浆或饮品给药，该药物组合物可包含按重量计总量为0.5％至60％的根据本发明的米屈肼二水合物或其药物学上可接受的盐，以及例如但不仅限于蒸馏水、等渗、葡萄糖或缓冲溶液的药物学上可接受的溶剂。
假使如果包含根据本发明的有效物质的组合物以片剂、囊片、丸剂、颗粒、粉末或胶囊方式给药，每片剂、囊片、糖衣丸、胶囊、或粉末或颗粒中的一种的剂型可含有总量为0.5至5g的米屈肼或其药物学上可接受的盐或其衍生物。
将有效物质透皮给药时，其在药膏或贴剂中按重量计可含有0.5至40％的量。

Claims (10)

1.用于人体中N-氧化三甲胺水平下降的药物组合物，该药物组合物包括作为有效成分的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐(米屈肼)、和药物学上可接受的载体。
2.根据权利要求1的药物组合物，该药物组合物包括以3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的形式的米屈肼。
3.根据权利要求1的药物组合物，该药物组合物包括以药物学上可接受的盐的形式的米屈肼。
4.根据权利要求1-3中任一的药物组合物，其特征在于该药物组合物用于口服或舌下给药，并且以包覆或未包覆的片剂、胶囊、囊片、糖衣丸、药丸、颗粒、粉末、溶液或糖浆的形式，在固体形式中包含每单次剂量0.1至5.0g量的有效成分，并且在液体形式中按重量计包含每单次剂量0.5-40％量的有效成分。
5.根据权利要求1-3中任一的药物组合物，其特征在于该药物组合物用于非消化道给药，并以无菌溶液的形式，包含每单次剂量0.1至5.0g量的有效成分，和选自药物学上可接受浓度的生理NaCl溶液、葡萄糖溶液和缓冲溶液的药物学上可接受的溶剂。
6.根据权利要求1-3中任一的药物组合物，其特征在于该药物组合物用于透皮给药，并以贴剂、药膏、乳膏、凝胶、乳剂或溶液的形式包含每单次剂量0.1至1.0g量的有效成分。
7.根据权利要求1-3中任一的药物组合物，其特征在于该药物组合物包含100至2500mg的米屈肼。
8.根据权利要求1-3中任一的药物组合物，其特征在于该药物组合物用于非消化道给药，并以注射溶液的形式包含50至400mg/ml量的米屈肼。
9.根据权利要求1-8中任一的药物组合物，其特征在于该药物组合物用于发病机理涉及人体中N-氧化三甲胺水平升高的这类疾病的预防或治疗。
10.根据权利要求1-8中任一的药物组合物，其特征在于该药物组合物用于当患者体内具有升高的N-氧化三甲胺水平时，选自血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化和肾衰竭的疾病的预防或治疗。
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