CN117715634A - 包含化合物的混合物的组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本文提供了包含烟酸，小檗碱，水飞蓟素、水飞蓟宾和中的一种或多种，硫辛酸，牛磺酸和磷脂酰胆碱的组合物。此类组合物用于治疗或预防肥胖症、代谢病症和肝脏病症和神经退行性病症。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年5月18日提交的美国临时专利申请号63/189,963的优先权，所述临时申请出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本公开涉及包含天然存在的化合物的混合物的组合物以及此类组合物的用途。
背景技术
发达国家人的寿命显著比几年前更长。这造成了老年人口迅速增加，老年人疾病随之增加。随着人口老龄化，因神经退行性变经历认知下降的人口显著增加。与年龄相关的神经元功能丧失会增加痴呆的发生率。由于痴呆患病者在最基本的日常生活活动方面需要长期护理和帮助，经济和社会负担加重。在痴呆的病因中，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是最常见的。AD也是一种常见的死亡原因，目前是美国第六大死因，也是增长最快的主要原因。随着美国和发达国家人口持续老龄化，越来越多的人活到80岁以上。据估计，80岁或以上的人的AD率高达50％。没有发现针对AD的疾病缓解疗法，预计到2040年，不断增加的老年人口将使全球AD患病率增至三倍。这些统计数据强调需要找到用于维持认知和预防AD的有效方法。当前治疗只提供与痴呆相关的症状的暂时缓解，并不能改变疾病的根本病程。
肥胖症是全球主要的健康问题，肥胖率(体重指数(BMI)>30kg/m2)稳步上升。最近的数字显示，美国许多地区的肥胖症发生率超过1/4。在其它发达国家这些高比率类似，而欠发达地区的增重发生率正在增加。肥胖症不仅仅是一种美容或生活方式疾病，而且会导致许多危及生命的健康并发症。随着BMI增加，代谢病症(例如，2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝炎(NASH))和相关肌肉骨骼问题的发生率也增加。
需要用于治疗神经退行性变、痴呆、肥胖症、肝脏和代谢病症，减轻这些的症状或改善与这些相关的结果的组合物。
发明内容
本文提供了一种组合物，其包含：(a)烟酸或其药学上可接受的盐；(b)小檗碱或其药学上可接受的盐；(c)水飞蓟素(sylimarin)、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；(d)硫辛酸或其药学上可接受的盐；(e)牛磺酸或其药学上可接受的盐；和(f)磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，烟酸是维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或NADH。
在一些实施方案中，小檗碱或其药学上可接受的盐与磷脂复合。
在一些实施方案中，磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐与以下的一种或多种复合：(a)烟酸或其药学上可接受的盐；(b)小檗碱或其药学上可接受的盐；(c)水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；(d)硫辛酸或其药学上可接受的盐；和(e)牛磺酸或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，烟酸或其药学上可接受的盐的量按重量计为约20％至约40％。
在一些实施方案中，小檗碱或其药学上可接受的盐的量按重量计为约10％至约20％。
在一些实施方案中，水飞蓟素或其药学上可接受的盐的量按重量计为约8％至约20％。在一些实施方案中，水飞蓟宾或其药学上可接受的盐的量按重量计为约8％至约20％。在一些实施方案中，或其药学上可接受的盐的量按重量计为约8％至约20％。
在一些实施方案中，水飞蓟素或其药学上可接受的盐及水飞蓟宾或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。在一些实施方案中，水飞蓟素或其药学上可接受的盐及或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。在一些实施方案中，水飞蓟宾或其药学上可接受的盐及/>或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。
在一些实施方案中，水飞蓟素或其药学上可接受的盐，水飞蓟宾或其药学上可接受的盐及或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。
在一些实施方案中，硫辛酸或其药学上可接受的盐的量按重量计为约5％至约15％。
在一些实施方案中，牛磺酸或其药学上可接受的盐的量按重量计为约20％至约35％。
在一些实施方案中，磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐的量按重量计为约5％至约20％。
在一些实施方案中，组合物包含：(a)约250mg烟酸或其药学上可接受的盐；约250mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约150mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约150mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约375mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；(b)约500mg烟酸或其药学上可接受的盐；约250mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约150mg水飞蓟素、水飞蓟宾或/>或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约150mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约375mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；(c)约1000mg烟酸或其药学上可接受的盐；约500mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约300mg水飞蓟素、水飞蓟宾或/>或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约300mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约750mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；或(d)约2000mg烟酸或其药学上可接受的盐；约750mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约450mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约600mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；和约1500mg牛磺酸或其药学上可接受的盐。
在本文公开的组合物的一些实施方案中，磷脂是磷脂酰胆碱。
在一些实施方案中，组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或调味剂。
本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的组合物。
本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的代谢综合征的症状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的组合物。在一些实施方案中，代谢综合征的症状是肝脏变化、胰岛素敏感性、葡萄糖敏感性或脂质调节。
本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或脂肪肝的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的组合物。
本文提供了一种用于对有需要的受试者赋予神经保护的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的组合物。在一些实施方案中，受试者患有神经退行性疾患、阿尔茨海默病、痴呆、老年性系统性淀粉样变性、淀粉样变性、脑血管淀粉样变性或脑淀粉样血管病。
本文提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的线粒体功能障碍疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的组合物。在一些实施方案中，线粒体功能障碍疾病是帕金森病。
本文提供了一种用于增强抗肥胖剂(anti-obesity agent)在有需要的受试者中的功效的方法，所述方法包括向受试者施用抗肥胖剂和有效量的本文公开的组合物。
在一些实施方案中，方法还包括在向受试者施用组合物之前确定受试者中APOE同种型的基因型。在一些实施方案中，受试者具有(a)一个或两个APOE4等位基因；(b)一个或两个APOE3等位基因；或(c)一个或两个APOE2等位基因。
在一些实施方案中，方法还包括确定受试者中酰基肉碱和/或支链脂肪酸(BCAA)的水平作为治疗结果和/或疾病状态的指标。
在一些实施方案中，组合物每天两次、每天一次、每周一次、每两周一次或每月一次口服施用于受试者。
本文提供了一种本文公开的用作药物的组合物。
附图说明
图1是描绘在20周的周期内治疗(三角形)对饲喂高脂饮食(HFD)的野生型小鼠体重增加的影响的图表。对照(圆圈)小鼠饲喂HFD但不接受治疗。
图2是描绘在12周的周期内治疗(三角形)对维持HFD的野生型(饮食诱导的肥胖症)饮食诱导肥胖症(DIO)小鼠体重的影响的图表。对照(圆圈)DIO小鼠维持HFD但不接受治疗。
图3是描绘在20周的周期内治疗对饲喂HFD的野生型小鼠肝脏重量的影响的一系列条形图。对照小鼠(每张图左侧所示)饲喂HFD但不接受治疗。左图示出了绝对重量，右图示出了占体重的百分比的重量。
图4是描绘治疗或不治疗对饲喂HFD 20周的野生型小鼠的脂肪质量的影响的图表。每个时间点在右侧示出受治疗的小鼠的方框。
图5是描绘治疗或不治疗对饲喂HFD 20周的野生型小鼠的瘦体重的影响的图表。每个时间点在右侧示出受治疗的小鼠的方框。
图6是描绘单独7天治疗(从时间0开始)或与GLP-1激动剂联合治疗对饲喂7天HFD的DIO小鼠的体重的影响的图表。用GLP-1激动剂(GLP-1)治疗小鼠(阴影框)。非阴影框指示用对照媒介物(IgG)治疗小鼠。对于用所述治疗和GLP-1的组合治疗的动物，每个时间点在右侧和右二示出受治疗的小鼠的方框。
图7A-图7B描绘了在饲喂HFD或低脂饮食(LFD)20周的PS1E3或PS1E4小鼠中治疗对体重减轻的影响。图7A描绘了在饲喂HFD或LFD的PS1E3小鼠中治疗或不治疗(对照)对体重减轻的影响。图7B描绘了在饲喂HFD或LFD的PS1E4小鼠中治疗或不治疗(对照)对体重减轻的影响。
图8描绘了在20周的周期内治疗对饲喂HFD或LFD的PS1E3小鼠的血浆胆固醇水平的影响。图8A描绘了在饲喂HFD或LFD的PS1E3小鼠中治疗或不治疗(对照)对血浆胆固醇水平的影响。
图9描绘了在20周的周期内治疗或不治疗(对照)对饲喂HFD或LFD的ApoE3和ApoE4小鼠的肝脏质量的影响。
图10描绘了在20周的周期内在饲喂HFD或LFD的PS1E3或PS1E4小鼠中治疗或不治疗(对照)对NASH(非酒精性脂肪性肝炎)标志物(脂质负荷、炎症、鼓胀和坏死)的影响。
图11描绘了在20周的周期内在饲喂HFD或LFD的PS1E3或PS1E4小鼠中治疗或不治疗(对照)对肝脏心磷脂(CL)的影响。
图12描绘了在20周的周期内在饲喂HFD或LFD的PS1E3或PS1E4小鼠中治疗或不治疗(对照)对肝脏磷脂酰丝氨酸(PS)的影响。
图13描绘了示出在PS1E3小鼠中治疗20周后b-淀粉样蛋白42海马染色减少的图像(下图)。
图14描绘了在20周的周期内在PS1E3或PS1E4小鼠中治疗或不治疗(对照)对不溶性b-淀粉样蛋白沉积物的影响。受治疗的小鼠的方框以灰色示出。
图15描绘了在20周的周期内在饲喂HFD或LFD的PS1E4或PS1E3小鼠中，治疗或不治疗(对照)对海马质量相对于总身体质量的影响。图中示出了显著性p值p<0.05。
图16描绘了在20周的周期内在饲喂HFD或LFD的PS1E3小鼠中治疗或不治疗(对照)对脑源性神经营养因子(BDNF)水平的影响。图中示出了显著性p值<0.05。
图17描绘了在20周的周期内在饲喂HFD或LFD的APOE3或APOE4小鼠中治疗或不治疗(对照)对支链氨基酸(BCAA)水平的影响。成对比较：t检验；p.adjust：FDR；*p-adjut≤0.05；**p-adjut≤0.01；***p-adjut≤10-3；****p-adjut≤10-4。
图18描绘了在20周的周期内在饲喂HFD或LFD的APOE3或APOE4小鼠中治疗或不治疗(对照)对酰基肉碱水平的影响。成对比较：t检验；p.adjust：FDR；*p-adjut≤0.05；**p-adjut≤0.01；***p-adjut≤10-3；****p-adjut≤10-4。
图19描绘了示出在12周的周期内第一治疗(三角形，尼克酸共混物)或第二治疗(正方形，烟酰胺共混物)对维持HFD的野生型(饮食诱导的肥胖症)DIO小鼠的体重的影响的图表。对照(圆圈)DIO小鼠维持HFD但不接受治疗。
具体实施方式
本公开提供了包含化合物((1)烟酸、(2)小檗碱、(3)牛磺酸、(4)水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合、(5)硫辛酸和(6)磷脂酰胆碱或任何前述物质的药学上可接受的盐)的混合物的组合物、其制备方法及其使用方法。本文还提供了包含本文所述的组合物的食品和饮料。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一”、“一种(个)”和“所述(该)”包括复数提及物。
如本文所用，术语“约”意指被修饰的值的±5％。因此，“约1”意指0.95至1.05。如本文所用，术语“约”当其在一个范围或一个系列中使用时修饰该范围或该系列的每个成员。例如，在短语“约1-5”或“约1至5”中，术语“约”修饰1和5两者以及介于1和5之间的数字。同样，例如，“约1、2、3、4或5”，术语“约”修饰1、2、3、4或5中的每一个。另外，由术语“约”修饰的范围或系列还公开了未用术语“约”修饰的相同范围(包括端点)或系列。例如，短语“约1-5”还公开了范围(包括端点)“1-5”。另外，短语“X-Y”的范围相当于“X至Y”并且包括端点“X”和“Y”。例如，“1-5”相当于“1至5”。
如本文所用，术语“比率”是指两种或更多种化合物、分子等彼此相比的量。该比率可以是例如依据绝对重量(例如，克:克；wt:wt)。该比率也可以例如通过比较每种化合物的浓度(例如，摩尔浓度:摩尔浓度；mol:mol)来确定。该比率也可以依据组合物中存在的每种分子的摩尔数。例如，包含各自具有10mmol的第一化合物和第二化合物的组合物将被称为是1:1的比率(即1.0:1.0)。
如本文所用，术语“基本上”意指至少或大于95％。
如本文所用，短语“推荐每日摄入量”或“推荐膳食摄入量”是指通常已经确定可取的个体要消耗的量。在一些实施方案中，个体是男性、女性、婴儿(0-12个月)、儿童(1-10岁)、孕妇、哺乳期妇女(产后前6个月或产后6-12个月)。男性或女性可以是11-18岁或大于或等于19岁。推荐每日摄入量可以例如在特此通过引用整体并入的Recommended DietaryAllowances：第10版，Subcommittee on the Tenth Edition of the RDAs,Food andNutrition Board,Commission on Life Sciences,National Research Council,NATIONAL ACADEMY PRESS,Washington,D.C.1989中找到。本文和下文提到的每日摄入量是针对大于或等于19岁的男性确定的，但通常可以根据需要转换为其它类型的受试者。
组合物
本文提供了包含(1)烟酸、(2)小檗碱、(3)水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合、(4)硫辛酸、(5)牛磺酸和(6)磷脂酰胆碱，或前述任何物质的药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，组合物包含烟酸、小檗碱、(i)水飞蓟素和(ii)水飞蓟宾中的一种或两种、硫辛酸和牛磺酸。尽管所有组分都已证实对生理功能具有适度影响，但组分的组合具有多方面的作用，对神经元、线粒体、肝功能和代谢功能产生总体上意想不到的有益影响。本文公开的组合物的体重减轻和预防体重增加效果不依赖于食物摄入并且不依赖于产热/热效应。
烟酸是在多种食物(包括肉类、家禽和油性鱼类)中发现的一种必需营养素。烟酸可以是维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或NADH。烟酸对包括大脑在内的各种组织具有抗炎作用。烟酸缺乏可导致严重的疾患，诸如糙皮病，其症状包括腹泻、炎症和认知缺陷。
在一些实施方案中，所述组合物包含约100mg至约3000mg的烟酸(例如，维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、NAD或NADH)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1100、约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约1800、约1900、约2000、约2100、约2200、约2300、约2400、约2500、约2600、约2700、约2800、约2900或约3000mg的烟酸(维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、NAD或NADH)。在一些实施方案中，所述组合物包含约100至约300mg、约200至约300mg、约400至约600mg、约450至约550mg、约900至约1100mg、约950至约1150mg、约1800至约2200mg、约1900至约2100mg的烟酸(例如，维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、NAD或NADH)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约250、约500、约1000或约2000mg的烟酸(例如，维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、NAD或NADH)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，指定量的烟酸(维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、NAD或NADH)或其药学上可接受的盐与其它指定量的本文所述的单独组分组合。
小檗碱来自于在植物中发现的苄基异喹啉类生物碱的原小檗碱组，所述植物诸如小檗属(Berberis)，例如欧洲小檗(Berberis vulgaris)(伏牛花)、具芒小檗(Berberisaristata)(树姜黄)等。小檗碱通常发现于根、根茎、茎和树皮中。小檗碱已经在中医中用作抗菌剂。小檗碱被认为经由其对AMP活化蛋白激酶(AMPK)的影响而对代谢功能产生影响。
在一些实施方案中，所述组合物包含约100mg至约1,500mg的小檗碱或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1100、约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约1800、约1900、约2000、约2100、约2200、约2300、约2400、约2500、约2600、约2700、约2800、约2900或约3000mg的小檗碱或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约100至约300mg、约200至约300mg、约400至约600mg、约450至约550mg、约900至约1100mg、约950至约1150mg、约1800至约2200mg、约1900至约2100mg的小檗碱或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约250、约500、约750或约1000mg的小檗碱或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，指定量的小檗碱或其药学上可接受的盐与其它指定量的本文所述的单独组分组合。在一些实施方案中，小檗碱或其药学上可接受的盐与磷脂复合。在一些实施方案中，磷脂是磷脂酰胆碱。
水飞蓟素和水飞蓟宾(也称为silybin)是从水飞蓟(Silybummarianum)中分离出来的，具有诸如保肝、抗炎和抗氧化作用等药理效应。水飞蓟宾是水飞蓟素的主要活性组成部分，是水飞蓟种子的标准化提取物，含有黄酮木脂素诸如水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁等的混合物。在一些实施方案中，水飞蓟宾与磷脂复合，水飞蓟宾是一种以商标(Indena S.p.A.)销售的制剂。/>使用/>这是一种用于递送天然成分的专有仿生策略。/>递送系统将食品级向日葵卵磷脂与植物和天然物质组合，保持了原始组分的益处。/>是通过将多酚植物组成部分或混合物与磷脂复合来制备的(参见，例如Semalty等人，Fitoterapia 81(2010)306–314)。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含美国专利第4,764,508号中描述的磷脂与水飞蓟素或水飞蓟宾的任何复合物，该专利通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，所述组合物包含约5mg至约1500mg的水飞蓟素、水飞蓟宾或Siliphos或其药学上可接受的盐、或其任何组合。在一些实施方案中，所述组合物包含约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约60、约65、约70、约75、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约175、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约600、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1500mg的水飞蓟素、水飞蓟宾或或其药学上可接受的盐或其任何组合。在一些实施方案中，所述组合物包含约10至约500mg、约50至约150mg、约100至约150mg、约150至约450mg、约150至约300mg、约300至约450mg、约100至约300mg的水飞蓟素、水飞蓟宾或/>或其药学上可接受的盐或其任何组合。在一些实施方案中，所述组合物每天给予两次。在一些实施方案中，所述组合物包含约50、约100、约150、约300、约450、约500、约750或约1500mg的水飞蓟素、水飞蓟宾或Siliphos或其药学上可接受的盐、或其任何组合。在一些实施方案中，指定量的水飞蓟素、水飞蓟宾或/>或其药学上可接受的盐或其任何组合与其它指定量的本文所述的单独组分组合。
硫辛酸是一种有机硫化合物，也称为α-硫辛酸或硫代辛酸。硫辛酸发现于酵母、肝脏、一些绿色蔬菜和土豆中。它已用作抗氧化剂，并已用于糖尿病患者中，特别是用于治疗糖尿病神经病变。
在一些实施方案中，所述组合物包含约100至约1000mg的硫辛酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1000mg的硫辛酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约100至约200mg、约125至约175mg、约250至约500mg、约100至约750mg、约250至约350mg、约500至约700mg、约550至约650mg的硫辛酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600mg的硫辛酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，指定量的硫辛酸或其药学上可接受的盐与其它指定量的本文所述的单独组分组合。
牛磺酸(也称为2-氨基乙磺酸)是一种广泛分布于动物组织中的天然存在的化合物。牛磺酸已牵涉一系列生理功能，包括神经传递、防止兴奋性毒性以及改善心血管和代谢健康。
在一些实施方案中，所述组合物包含约100mg至约2000mg的牛磺酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1100、约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约1800、约1900或约2000mg的牛磺酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约200至约1700mg、约200至约1500mg、约300至约1500mg、约400至约1500mg、约500至约1500mg、约600至约1500mg、约700至约1500mg、约750至约1500mg、约800至约1500mg、约750至约1500mg、约1000至约1500mg、约300至约500mg、约300至约400mg、约350至约400mg of taurine、约500至约1000mg、约600至约1000mg、约700至约1000mg、约800至约1000mg、约900至约1000mg、约700至约800mg、约725至约775mg、约1300至约1600mg、约1400至约1600mg、约1450至约1550mg的牛磺酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物每天给予两次。在一些实施方案中，所述组合物包含约300、约325、约350、约375、约400、约700、约725、约750、约775、约1450、约1475、约1500、约1525或约1550mg的牛磺酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，指定量的牛磺酸或其药学上可接受的盐与其它指定量的本文所述的单独组分组合。
磷脂酰胆碱是细胞膜中最丰富的磷脂。在肝脏中磷脂酰胆碱可以调节脂质沉积。磷脂酰胆碱也发现于线粒体膜中并且牵涉有效的能量代谢。在一些实施方案中，磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐与以下的一种或多种复合：(a)烟酸或其药学上可接受的盐；(b)小檗碱或其药学上可接受的盐；(c)水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；(d)硫辛酸或其药学上可接受的盐；(e)牛磺酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含美国专利第4,764,508号中描述的磷脂酰胆碱与水飞蓟素和/或水飞蓟宾的任何复合物，该专利通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，所述组合物包含约5mg至约1000mg的磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐、或其任何组合。在一些实施方案中，所述组合物包含约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约60、约65、约70、约75、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约175、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约600、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1000mg的磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐或其任何组合。在一些实施方案中，所述组合物包含约10至约500mg、约50至约150mg、约100至约150mg、约150至约450mg、约150至约300mg、约300至约450mg、约100至约300mg的磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐或其任何组合。在一些实施方案中，所述组合物每天给予两次。在一些实施方案中，所述组合物包含约50、约100、约150、约300、约450、约500、约750或约1000mg的磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐、或其任何组合。在一些实施方案中，指定量的磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐或其任何组合与其它指定量的本文所述的单独组分组合。
在一些实施方案中，组合物包含如表1和表2中提供的量的每种组分。
表1：示例性组合物
表2：示例性组合物
在一些实施方案中，组合物包含烟酸(例如，维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、NAD或NADH)或其药学上可接受的盐，其量按重量计为约20％至约40％。在一些实施方案中，组合物包含牛磺酸或其药学上可接受的盐，其量按重量计为约25％至约35％。在一些实施方案中，组合物包含小檗碱或其药学上可接受的盐，其量按重量计为约15％至约20％。在一些实施方案中，组合物包含硫辛酸或其药学上可接受的盐，其量按重量计为约10％至约15％。
在一些实施方案中，组合物包含水飞蓟素或其药学上可接受的盐，其量按重量计为约8％至约15％。在一些实施方案中，组合物包含水飞蓟宾或其药学上可接受的盐，其量按重量计为约8％至约15％。在一些实施方案中，组合物包含或其药学上可接受的盐，其量按重量计为约8％至约15％。
在一些实施方案中，组合物包含(i)水飞蓟素或其药学上可接受的盐及(ii)水飞蓟宾或其药学上可接受的盐，其组合的量按重量计为约8％至约15％。在一些实施方案中，组合物包含(i)水飞蓟素或其药学上可接受的盐及(ii)或其药学上可接受的盐，其组合的量按重量计为约8％至约15％。在一些实施方案中，组合物包含(i)水飞蓟宾或其药学上可接受的盐及(ii)/>或其药学上可接受的盐，其组合的量按重量计为约8％至约15％。在一些实施方案中，组合物包含(i)水飞蓟素或其药学上可接受的盐，(ii)水飞蓟宾或其药学上可接受的盐，及(iii)/>或其药学上可接受的盐，其组合的量按重量计为约8％至约15％。
在一些实施方案中，组合物包含如表3和表4中提供的五种组分。
表3：示例性组合物
表4：示例性组合物
在一些实施方案中，组合物可包含除表中列出的五种组分之外的附加组分。五种组分中的每一种相对于整个组合物的百分比可以减少，但是五种组分相对于彼此的比率将保持相同。
本文提供了一种组合物，其包含：(a)约250mg烟酸或其药学上可接受的盐；约250mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约150mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约150mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约375mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；(b)约500mg烟酸或其药学上可接受的盐；约250mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约150mg水飞蓟素、水飞蓟宾或/>或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约150mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约375mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；(c)约1000mg烟酸或其药学上可接受的盐；约500mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约300mg水飞蓟素、水飞蓟宾或/>或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约300mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约750mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；或(d)约2000mg烟酸或其药学上可接受的盐；约750mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约450mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约600mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；和约1500mg牛磺酸或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，％w/w是指活性成分的质量。在一些实施方案中，％w/w是指组合物中存在的所有成分的总质量。在一些实施方案中，％w/w不包括胶囊的重量。在一些实施方案中，％w/w包括胶囊的重量。在一些实施方案中，％w/w是指上面表中列出的活性成分或五种组分。
在一些实施方案中，组合物中的水飞蓟宾与磷脂复合。在一些实施方案中，磷脂是磷脂酰胆碱。
在一些实施方案中，组合物中的小檗碱与磷脂复合。在一些实施方案中，磷脂是Phytosome。
在一些实施方案中，化合物(诸如烟酸(例如，维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、NAD或NADH)、小檗碱、水飞蓟素或水飞蓟宾或或其任何组合、硫辛酸、牛磺酸)的药学上可接受的盐是钠盐、二钠盐或钾盐。
如本文所用，术语和短语“食品”、“食品补充剂”、“饮料”和“饮料补充剂”具有这些术语的正常含义并且不限于药物或营养制剂。饮料或食品是适合哺乳动物消耗的东西。在一些实施方案中，饮料或食品适合人类消耗。适合哺乳动物或人类消耗的组合物是可以摄取而不会对哺乳动物或人类造成伤害的组合物。哺乳动物的实例包括但不限于人、猫、狗、猪、牛、马、绵羊、啮齿动物、大鼠、小鼠、驯养的哺乳动物等。在一些实施方案中，食品是棒状物。在一些实施方案中，饮料是振荡物(shake)。饮料还可以是浆液的形式，其中饮料是液体和固体的混合物。在一些实施方案中，食品、食品补充剂、饮料或饮料补充剂是冷冻的。在一些实施方案中，食品、食品补充剂、饮料或饮料补充剂不是冷冻的。其它组合物形式也包括在本发明实施方案内。这些可以例如包括纯的或基本上纯的化合物，诸如食品前体(诸如可再水合的粉末)或饮料前体(诸如可分散在水、乳或其它液体中的粉末)。
在一些实施方案中，组合物是固体形式制剂。在一些实施方案中，固体形式制剂旨在于使用前不久转化为液体形式制剂以供哺乳动物口服施用。此类液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。这些固体形式制剂可以单位剂型提供。单位剂型可以为使用者提供便利。单位剂型可用于提供单个液体剂量单位。可替代地，可以提供足够的固体形式制剂，以便在转化为液体形式后，可以通过用注射器、茶匙或其它体积容器或装置测量预定体积的液体形式制剂来获得多个单独的液体剂量。在一些实施方案中，当如此制备多个液体剂量时，可将液体剂量的未使用部分保持在低温下(即，在冷藏下)以例如维持稳定性。固体形式制剂还可以封装或制备成片剂。在一些实施方案中，所述组合物不是液体或者不旨在于使用前不久转化成液体形式制剂供哺乳动物口服施用。
在一些实施方案中，组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、助流剂或调味剂。在一些实施方案中，组合物还可包含以下中的一种或多种：调味剂、风味调节剂、风味增强剂、着色剂、稳定剂、缓冲剂、人工和/或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。用于制备液体形式制剂的液体可以是例如水、果汁、蔬菜汁、乳、醇等，或其任何混合物。
如本文所用，“风味”是指在动物诸如哺乳动物中对味道和/或气味的感知，包括甜、酸、咸、苦、鲜味等。所述动物可以是人。
如本文所用，“调味剂”是指在哺乳动物或人类中诱导风味或味道的化合物或其生物学上可接受的盐。
如本文所用，“风味调节剂”是指在哺乳动物或人中调节(包括增强或强化和诱导)天然或合成调味剂的味道和/或气味的化合物或其生物学上可接受的盐。
如本文所用，“风味增强剂”是指增强天然或合成调味剂的味道或气味的化合物或其生物学上可接受的盐。在一些实施方案中，调味剂是“咸味调味剂”，其指的是通常由MSG(谷氨酸单钠)在哺乳动物或人类中诱导的咸“鲜”味道。
调味剂的其它实例包括但不限于“甜味调味剂”、“甜味化合物”或“甜味受体活化化合物”，其在本文中是指在哺乳动物中引发可检测的甜味的化合物或其生物学上可接受的盐，例如蔗糖、果糖、葡萄糖和其它已知的天然糖基甜味剂，或已知的人工甜味剂，包括但不限于三氯蔗糖、糖精、甜蜜素和阿斯巴甜。甜味调味剂也可称为甜味剂。
在一些实施方案中，组合物(例如，食品或饮料)还可包含调味剂，例如巧克力软糖、巧克力、香草、草莓、草原浆果、摩卡、拿铁、桃子、杏仁、椰子、覆盆子、萨斯卡通浆果、平原浆果、苹果、橙子、奶油糖果、咖啡、蓝莓、泡泡糖、可乐、根汁汽水、瓜拉那和/或其任何混合物。在一些实施方案中，每354ml饮料溶液中可以添加约0.01g至约50g选自以上列表的调味剂和/或其任何混合物。
在一些实施方案中，组合物还包含防腐剂。所用防腐剂可以是天然的和抑菌的。在一些实施方案中，防腐剂是苯甲酸和/或苯甲酸盐化合物，诸如但不限于苯甲酸钠、乳酸钾、苯甲酸钙和/或苯甲酸镁。在一些实施方案中，组合物包含约0.15g至约0.70g防腐剂，诸如苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钙、苯甲酸镁和/或其任何混合物。
在一些实施方案中，饮料组合物还可包含碳酸化的添加，即在压力下向液体表面强力引入二氧化碳气体，这导致气体被吸收到液体中，并且在本发明组合物的情况下，被液体增溶。在一些实施方案中，饮料溶液的气体为约0.10体积至约4体积。气体压力越高且液体越冷，溶解的碳酸就越多。碳酸化可以例如增强饮料的风味、甜味、味道、口感和/或降低pH。碳酸化还可以改变粘度，使饮料更合需要。
在一些实施方案中，组合物还包含水、果糖、天然香料、柠檬酸、甜叶菊提取物、瓜尔胶、黄原胶、苯甲酸钠、山梨酸钾或其组合。在一些实施方案中，瓜尔胶和黄原胶是预先组合的。
在一些实施方案中，组合物还包含约100至约200mg天然香料。天然香料可以是任何天然香料。在一些实施方案中，组合物包含约0.2至约0.3％w/w的天然香料。
在一些实施方案中，组合物还包含甜叶菊提取物。在一些实施方案中，组合物包含约1-100、1-90、1-80、1-70、1-60、1-50、1-40、1-30、1-20、20-40、30-40或35-40mg的甜叶菊提取物。在一些实施方案中，组合物包含约0.06-0.07％w/w的甜叶菊提取物。
在一些实施方案中，可以将附加成分添加到组合物中，并且可以用水填充剩余重量。例如，在一些实施方案中，所述组合物包含约90-99、90-98、90-97、90-96、90-95、90-94或93-94％w/w的水。在一些实施方案中，组合物包含至少90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或99.9％w/w的水。
在一些实施方案中，组合物不含麸质。在一些实施方案中，组合物不含人工或合成防腐剂。
在一些实施方案中，可以通过将组分混合在一起来制备组合物。在一些实施方案中，将粉末与盐水溶液混合。在一些实施方案中，所述组合物包含硫酸镁、洗涤剂或非离子表面活性剂，诸如20(聚山梨醇酯20)、聚乙二醇(例如，PEG400)等。
在一些实施方案中，本文描述的组合物可以是粉末形式。该粉末可以是粉末状饮料混合物，其可以添加到液体中制成饮料。该粉末还可以与其它粉末状饮料混合物混合。在一些实施方案中，将粉末封装(例如，封装在胶囊中)。在一些实施方案中，本文描述的组合物可以是饮料。在一些实施方案中，饮料是2盎司饮料、4盎司饮料或2盎司至4盎司的饮料。然后哺乳动物可以消耗该饮料。除了本文所述的液体之外，液体还可以表征为水溶液。在一些实施方案中，水溶液不含醇和/或有机溶剂。在一些实施方案中，溶液不含甲醇、异丙醇、乙醇和/或丁醇。在一些实施方案中，将包含组合物的液体冻干以形成粉末。
在一些实施方案中，本文描述的组合物可以是饮料。饮料可以放置在各种饮料容器中。饮料容器的实例包括但不限于罐、瓶和袋。饮料容器的另外的实例包括适合分配苏打的那些类型的容器，包括例如小桶。饮料容器可由任何合适的材料制成，诸如但不限于玻璃、塑料、铝或镀铝塑料等。在一些实施方案中，袋是塑料袋或铝箔袋。所述组合物还可以是可溶解在液体中的粉末。粉末也可以容纳在容器或饮料容器中。所述容器可以是任何合适的材料，诸如玻璃、塑料或金属(例如，铝)。然后可以打开容器，并且可以将内容物接触(例如倾倒)到液体中。在一些实施方案中，将液体添加到包含本文所述的一种或多种组合物的容器中。
本文所述的组合物可以通过任何合适的方法递送，例如局部、口服或肠胃外。在一些实施方案中，递送形式是液体或固体，诸如可以搅拌到可摄取液体中的粉末。所述组合物还可以以片剂、丸剂、胶囊、胶状等形式递送。可以使用用于局部、口服或肠胃外组合物的标准药物载体，其中许多载体在Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCo.,Easton,Pa.中有描述。
例如，对于口服施用，合适的药物载体或稀释剂可包括甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、葡萄糖和碳酸镁。口服组合物可以是片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、缓释制剂等形式。典型的片剂或胶囊可以含有乳糖、1-2％硬脂酸镁和10-20％玉米淀粉以及活性物质(例如，约0.001-20％)。
对于肠胃外施用，合适的药物载体可包括水、盐水、右旋糖、汉克氏溶液、林格氏溶液、甘油等。肠胃外组合物可以是悬浮液、溶液、乳液等形式。肠胃外施用通常通过注射或输注进行，注射或输注可以是皮下、肌肉内或静脉内。
生产组合物的方法
本文所述的组合物可以根据任何混合方案或制造方法来制备。在一些实施方案中，将原材料混合并置于胶囊中或形成片剂。在一些实施方案中，将原材料制备为共混物，然后同时溶解在水中。在一些实施方案中，过滤溶液以去除任何未溶解的材料。在一些实施方案中，将每种成分依次添加到水中。在一些实施方案中，对水性组合物进行热巴氏灭菌。在一些实施方案中，将组合物等分成剂型。在一些实施方案中，剂型是2液体盎司形式、3液体盎司形式或4液体盎司形式。在一些实施方案中，组合物未经热巴氏灭菌，并且将瓶或包装用水性组合物冷填充。
使用组合物的方法
本文还提供了使用本文所述的组合物(即，包含(1)水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，(2)烟酸(维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、NAD或NADH)、(3)牛磺酸、(4)小檗碱、(5)硫辛酸和磷脂酰胆碱或任何前述物质的药学上可接受的盐的组合物的方法。例如，所述组合物可用于治疗或预防神经退行性变、NASH、NAFL、肝功能障碍和代谢相关病症，包括肥胖症。
受试者中存在的载脂蛋白E(APOE)基因等位基因可以确定受试者对本文提供的组合物的反应性或反应性水平。ApoE(APOE编码的蛋白质)与脂质颗粒相关，主要在脂蛋白介导的器官之间经由血浆和间质液的脂质转运中发挥作用。在人类中存在三种主要的APOE等位基因：ε2或APOE2(频率～6％)、ε3或APOE3(频率～78％)和ε4或APOE4(频率～15％)。本文提供了使用受试者的APOE等位基因基因型作为预后标志物来预测对本文提供的组合物治疗的反应性的方法。本文提供了一种用于确定受试者对本文提供的组合物的反应性的方法，所述方法包括确定受试者中APOE同种型的基因型。在一些实施方案中，受试者基因型中一个或两个APOE3等位基因的存在决定受试者将对组合物有反应。在一些实施方案中，受试者基因型中一个或两个APOE4等位基因的存在决定受试者将对组合物有反应。在一些实施方案中，受试者基因型中一个或两个APOE3等位基因的存在决定受试者将比具有一个或两个APOE4等位基因的受试者或具有一个或两个APOE2等位基因的受试者对组合物更有反应。
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在向所述受试者施用所述组合物之前确定所述受试者中APOE同种型的基因型。在一些实施方案中，施用有效量的本文所述的组合物的受试者具有一个或两个APOE4等位基因。在一些实施方案中，施用有效量的本文所述的组合物的受试者具有一个或两个APOE3等位基因。在一些实施方案中，施用有效量的本文所述的组合物的受试者具有一个或两个APOE2等位基因。在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在向所述受试者施用所述组合物之前确定所述受试者具有一个或两个APOE4等位基因。在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在向所述受试者施用所述组合物之前确定所述受试者具有一个或两个APOE3等位基因。
本文提供了一种用于对有需要的受试者赋予神经保护的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，神经保护包括减少或减缓功能衰退。在一些实施方案中，受试者患有神经退行性疾患。在一些实施方案中，功能衰退与神经退行性疾患相关。在一些实施方案中，所述受试者患有阿尔茨海默病、痴呆、老年性系统性淀粉样变性、淀粉样变性、脑血管淀粉样变性或脑淀粉样血管病。本文提供了一种用于对有需要的受试者赋予神经保护的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于对有需要的受试者赋予神经保护的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。
本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的痴呆的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的痴呆的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的神经退行性变的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的神经退行性变的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的神经退行性变的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。
本文还提供了一种用于降低有需要的受试者的脑部b-淀粉样蛋白水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，所述淀粉样蛋白是A40或A42，或其任何组合。本文提供了一种用于降低有需要的受试者的脑部淀粉样蛋白β水平的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于降低有需要的受试者的脑部淀粉样蛋白β水平的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于减少有需要的受试者中淀粉样蛋白肽的积聚的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于减少有需要的受试者中淀粉样蛋白肽的积聚的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于减少有需要的受试者中淀粉样蛋白肽的积聚的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。
本文提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的阿尔茨海默病(AD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的AD症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，AD的症状是记忆缺陷。
APOE是与构成大多数AD病例的晚发性AD相关的主要遗传因素。人类主要的APOE等位基因与如下AD风险相关：ε2或APOE2(与降低的AD风险相关)、ε3或APOE3(中性风险)以及ε4或APOE4(增加风险)。载脂蛋白ε4等位基因(APOE4)对疾病状态的影响是巨大的，与风险中性的APOE3纯合子相比，APOE4纯合子的AD风险高达15倍，APOE4杂合子的AD风险高达4倍。尽管有这种影响，编码载脂蛋白E(ApoE)的APOE在AD中的作用仍不完全了解，虽然有很多证据表明它是多效性的并且可能通过对代谢、突触功能、神经发育、炎症及淀粉样蛋白-β(Aβ)聚集和清除的影响而对AD病理生理学产生影响。
在一些实施方案中，一种用于预防或治疗有需要的受试者的AD(或AD的症状)的方法还包括确定受试者中APOE同种型的基因型。在一些实施方案中，在向受试者施用本文所述的组合物以治疗例如AD或AD的症状之前，确定受试者中APOE同种型的基因型。本文提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的AD的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的AD的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。
在一些实施方案中，施用有效量的本文所述的组合物i)减少淀粉样蛋白积聚的发生，(ii)增加淀粉样蛋白积聚的发作年龄，(iii)减缓淀粉样蛋白积聚的进展速率，
本文提供了一种用于支持或维持有需要的受试者的健康记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，所述受试者是症状发生前的。本文还提供了一种用于支持或维持有需要的受试者的健康记忆的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于支持或维持有需要的受试者的健康记忆的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，所述受试者具有记忆缺陷的症状。在一些实施方案中，记忆缺陷是短期记忆缺陷。本文提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的短期记忆缺陷的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。
本文还提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于减少有需要的受试者的体重增加的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于减少有需要的受试者的体重增加的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于减少有需要的受试者的体重增加的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，可以将有效量的本文所述的组合物施用于伴侣动物，例如用于预防或治疗代谢功能障碍、肝功能障碍或肥胖症或用于减少动物的体重增加。在一些实施方案中，伴侣动物是猫或狗。
本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的代谢综合征的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，代谢综合征的症状是肝脏变化、胰岛素敏感性、葡萄糖敏感性或脂质调节。在一些实施方案中，代谢综合征的症状是高脂血症。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一系列复杂的肝脏疾病，其风险因素几乎与代谢综合征相同，例如肥胖症、糖尿病、高脂血症和高血压。肝脏中脂质的初始积聚会导致单纯性肝脂肪变性，这是一种相对良性的疾患。然而，如果脂质继续积聚并且肝脏发炎，则所述疾病可能进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和纤维化，从而导致更严重的健康问题；肝硬化、肝细胞癌(HCC)以及进展为终末期肝病。由于NASH和纤维化有进展为终末期肝病的倾向，且可用的治疗选择很少，因此非常需要鉴定和产生药物疗法来校正潜在的代谢缺陷，并预防或减轻肝纤维化和NASH。
本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的高脂血症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的高脂血症的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的高脂血症的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的NAFLD的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的NAFLD的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的NAFLD的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的NASH的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的NASH的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的NASH的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的肝脏相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的肝脏相关病症的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的肝脏相关病症的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于在有需要的受试者中预防或治疗脂肪肝、保护肝功能或改善由脂肪肝引起的肝病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于在有需要的受试者中预防或治疗脂肪肝、保护肝功能或改善由脂肪肝引起的肝病的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于在有需要的受试者中预防或治疗脂肪肝、保护肝功能或改善由脂肪肝引起的肝病的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。
本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的线粒体功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的线粒体功能障碍疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，线粒体功能障碍疾病是帕金森病。本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的线粒体功能障碍的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE3等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。本文还提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的线粒体功能障碍的方法，所述方法包括(i)确定受试者具有一个或两个APOE4等位基因；并且(ii)向受试者施用有效量的本文所述的组合物。
本文还提供了一种用于增强抗肥胖剂(或减肥疗法)在有需要的受试者中的功效的方法，所述方法包括向所述受试者施用所述抗肥胖剂和有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，抗肥胖剂是GLP-1激动剂、5-HT2c激动剂或药剂的组合。
本文还提供了一种向有需要的受试者施用抗肥胖剂和有效量的本文所述的组合物的组合物的方法，其中抗肥胖剂的剂量低于在没有有效量的组合物的情况下施用的抗肥胖剂的剂量。在一些实施方案中，与有效量的组合物一起施用的抗肥胖剂的功效与在没有有效量的组合物的情况下施用的抗肥胖剂的功效基本上相同。
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括确定所述受试者中酰基肉碱和/或支链脂肪酸(BCAA)(例如，酮酸)的水平作为治疗结果和/或疾病状态的指标。
本文还提供了一种本文所述的用作药物的组合物。
在一些实施方案中，组合物经口服或通过本文所述的任何其它途径施用。
在一些实施方案中，组合物每天两次、每天一次、每周一次、每两周一次或每月一次施用于所述受试者。在一些实施方案中，组合物每天两次、每天一次、每周一次、每两周一次或每月一次口服施用于所述受试者。在一些实施方案中，组合物每天两次施用于所述受试者。
在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。如本文所用，短语“有需要”意指已经鉴定或怀疑对特定的方法或治疗有需要的受试者、动物或哺乳动物。在一些实施方案中，鉴定可以通过任何诊断手段进行。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可以是有需要的。
如本文所用，术语“受试者”、“个体”或“患者”可互换使用，意指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马，或灵长类动物诸如人或非人灵长类动物。
在一些实施方案中，所述量以治疗有效量施用。如本文所用，短语“治疗有效量”意指在组织、系统、动物、个体或人类中引发研究人员、兽医、医生或其它临床医生正在寻求的生物或药物反应的组合物或单独组分的量。疗效取决于所治疗的病症或期望的生物效应。因此，疗效可以是病症相关症状的严重程度降低和/或病症进展的抑制(部分或完全)，或病症的治疗改善、愈合、预防或消除，或副作用。引发治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康、大小和性别来确定。还可以基于对受试者对治疗的反应的监测来确定量。
施用于受试者的组合物的量将根据施用所述组合物的哺乳动物的状况、年龄和体重，待治疗、支持或维持的状况以及施用模式而变化。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”可以指治疗性治疗和/或预防性(prophylactic或preventative)措施，其中目的是预防或减缓(减少)不期望的生理疾患、病症或疾病，或获得有益或期望的临床病状结果或本文所述的结果。对于本文所述的实施方案的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻；疾患、病症或疾病范围的减小；疾患、病症或疾病的状态稳定(即，不恶化)；疾患、病症或疾病的进展的发作延迟或减缓；疾患、病症或疾病状态的改善；或不论可检测还是不可检测的缓和(不论部分还是全部)；患者不一定可辨别的至少一种可测量身体参数的改善；或疾患、病症或疾病的增强或改进。治疗还可包括引发临床上显著的反应，而无过度水平的副作用。
编号的实施方案
尽管具有随附权利要求，但本公开阐述以下编号的实施方案：
1.一种组合物，其包含：
(a)烟酸或其药学上可接受的盐；
(b)小檗碱或其药学上可接受的盐；
(c)水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；
(d)硫辛酸或其药学上可接受的盐；
(e)牛磺酸或其药学上可接受的盐；和
(f)磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐。
2.如实施方案1所述的组合物，其中所述烟酸是维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或NADH。
3.如实施方案1或2所述的组合物，其中所述小檗碱或其药学上可接受的盐与磷脂复合。
4.如实施方案1-3中任一项所述的组合物，其中所述磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐与以下的一种或多种复合：
(a)所述烟酸或其药学上可接受的盐；
(b)所述小檗碱或其药学上可接受的盐；
(c)所述水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；
(d)硫辛酸或其药学上可接受的盐；和
(e)所述牛磺酸或其药学上可接受的盐。
5.如实施方案1-4中任一项所述的组合物，其中所述烟酸或其药学上可接受的盐的量按重量计为约20％至约40％。
6.如实施方案1-5中任一项所述的组合物，其中所述小檗碱或其药学上可接受的盐的量按重量计为约10％至约20％。
7.如实施方案1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟素或其药学上可接受的盐的量按重量计为约8％至约20％。
8.如实施方案1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟宾或其药学上可接受的盐的量按重量计为约8％至约20％。
9.如实施方案1-6中任一项所述的组合物，其中所述或其药学上可接受的盐的量按重量计为约8％至约20％。
10.如实施方案1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟素或其药学上可接受的盐及所述水飞蓟宾或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。
11.如实施方案1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟素或其药学上可接受的盐及所述或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。
12.如实施方案1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟宾或其药学上可接受的盐及所述或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。
13.如实施方案1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟素或其药学上可接受的盐，所述水飞蓟宾或其药学上可接受的盐及所述或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。
14.如实施方案1-13中任一项所述的组合物，其中所述硫辛酸或其药学上可接受的盐的量按重量计为约5％至约15％。
15.如实施方案1-14中任一项所述的组合物，其中所述牛磺酸或其药学上可接受的盐的量按重量计为约20％至约35％。
16.如实施方案1-15中任一项所述的组合物，其中所述磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐的量按重量计为约5％至约20％。
17.如实施方案1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：
(a)约250mg烟酸或其药学上可接受的盐；约250mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约150mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约150mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约375mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；
(b)约500mg烟酸或其药学上可接受的盐；约250mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约150mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约150mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约375mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；
(c)约1000mg烟酸或其药学上可接受的盐；约500mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约300mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约300mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约750mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；或
(d)约2000mg烟酸或其药学上可接受的盐；约750mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约450mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约600mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约1500mg牛磺酸或其药学上可接受的盐。
18.如实施方案3-17中任一项所述的组合物，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
19.如实施方案1-18中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或调味剂。
20.一种用于预防或治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如实施方案1-19中任一项所述的组合物。
21.一种用于预防或治疗有需要的受试者的代谢综合征的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如实施方案1-19中任一项所述的组合物。
22.如实施方案21所述的方法，其中所述代谢综合征的症状是肝脏变化、胰岛素敏感性、葡萄糖敏感性或脂质调节。
23.一种用于预防或治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或脂肪肝的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如实施方案1-19中任一项所述的组合物。
24.一种用于对有需要的受试者赋予神经保护的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如实施方案1-19中任一项所述的组合物。
25.如实施方案24所述的方法，其中所述受试者患有神经退行性病状、阿尔茨海默病、痴呆、老年性系统性淀粉样变性、淀粉样变性、脑血管淀粉样变性或脑淀粉样血管病。
26.一种用于治疗或预防有需要的受试者的线粒体功能障碍疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如实施方案1-19中任一项所述的组合物。
27.如实施方案26所述的方法，其中所述线粒体功能障碍疾病为帕金森病。
28.一种用于增强抗肥胖剂在有需要的受试者中的功效的方法，所述方法包括向所述受试者施用所述抗肥胖剂和有效量的如实施方案1-19中任一项所述的组合物。
29.如实施方案20-28中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在向所述受试者施用所述组合物之前确定所述受试者中APOE同种型的基因型。
30.如实施方案29所述的方法，其中所述受试者具有：
(a)一个或两个APOE4等位基因；
(b)一个或两个APOE3等位基因；或
(c)一个或两个APOE2等位基因。
31.如实施方案20-30中任一项所述的方法，其中所述方法还包括确定所述受试者中酰基肉碱和/或支链脂肪酸(BCAA)的水平作为治疗结果和/或疾病状态的指标。
32.如实施方案20-31中任一项所述的方法，其中所述组合物每天两次、每天一次、每周一次、每两周一次或每月一次口服施用于所述受试者。
33.如实施方案1-19中任一项所述的组合物，所述组合物用作药物。
现在参考以下实施例来描述本发明的实施方案。提供实施例仅出于说明的目的，并且本发明决不应解释为限于实施例，而是应解释为涵盖由于本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有变型。本领域的技术人员将容易地识别多种非关键性参数，所述参数可改变或修改。
实施例
实施例1：示例性组合物的作用的体内研究
在下面描述的所有研究中，接受测试饮食的动物随意接受高脂饮食(HFD)或低脂饮食(LFD)，所述饮食还含有表5中列出的组分。
表5
实施例1A：施用高脂饮食(HFD)10天后示例性组合物在小鼠血浆和脑中的药代动力学特征
成年雌性野生型C57/BL6(Envigo)用于实验。将动物分组饲养在塑料笼中(3-5只动物/笼)并且可以随意获取食物和水。实验得到了加利福尼亚州南旧金山大脑在线有限责任公司(Brains On-Line LLC,South San Francisco,CA)的动物护理和使用机构委员会的批准。
给小鼠饲喂含有包含尼克酸、小檗碱、水飞蓟宾、硫辛酸和牛磺酸(参见表5)的组合物的HFD 10天。在用含有所述组合物的HFD饲喂10天后将受试者实施安乐死，并收集血浆和脑样品。将血液收集到已含有EDTA抗凝剂的小瓶中。将血液在4℃下以2500x g离心10分钟。上清液作为血浆样品储存在-80℃。收集血液后立即快速提取全脑，置于预先称重的管中并称重。用液氮速冻样品。
通过LC-MS/MS对血浆和脑样品中尼克酸、小檗碱、水飞蓟宾(的活性形式)、硫辛酸和牛磺酸的水平进行定量。施用10天后，血浆和脑中的所有五种成分均可测量。表6提供了HFD施用10天后组分的血浆和脑水平的汇总。
表6
*总血浆和脑牛磺酸的测量值
ND＝未检测到
<LLOQ＝小于定量下限
这些数据证明，在10天的周期内，可以在血浆和大脑中检测到这些成分的组合。
实施例1B：施用含有示例性组合物的高脂饮食(HFD)对野生型小鼠的影响
雄性野生型C57BL/6小鼠(Jackson Labs)在8-10周龄时购得，并使其在动物设施中适应至12周龄。此时，将小鼠随机分到两组之一：1)对照或2)治疗。所有小鼠均饲喂由45％来自猪油的卡路里组成的HFD(对照饮食)。治疗组接受添加了示例性组合物的相同饮食(表5)。测量以下参数：
·体重
·食物摄入量
·身体构成
·血糖
·收集血浆用于未来分析
·研究期间按一定间隔进行葡萄糖和胰岛素耐受性测试
·进行48小时能量消耗(CLAMS(综合实验动物监测系统))
·在CLAMS实验期间收集粪便
终止时，使用标准技术收获、称重并收集代谢组织用于组织学分析(福尔马林固定)或冷冻用于未来分析(基因表达、代谢组学、蛋白质组学分析)。
该实验的结果在图1、图3、图4和图5中有描绘。
实施例1C：施用含有示例性组合物的高脂饮食(HFD)对患有饮食诱导的肥胖症的野生型小鼠的影响
购买已通过长期HFD施用而变得肥胖的雄性野生型C57BL/6小鼠(Jackson Labs)。然后，使这些在体重最少为40g的小鼠接受对照HFD或治疗HFD。终点和测量值与先前的实施例相同。此时，将小鼠随机分到两组之一：1)对照或2)治疗。所有小鼠均饲喂由45％来自猪油的卡路里组成的HFD(对照饮食)。治疗组具有添加了示例性组合物的相同饮食(表5)。测量了以下参数：
·体重
·食物摄入量
·身体构成
·血糖
·收集血浆用于未来分析
·研究期间按一定间隔进行葡萄糖和胰岛素耐受性测试
·进行48小时能量消耗(CLAMS)
·在CLAMS实验期间收集粪便
终止时，使用标准技术收获、称重并收集代谢组织用于组织学分析(福尔马林固定)或冷冻用于未来分析(基因表达、代谢组学、蛋白质组学分析)。
该实验的结果在图2中有描绘。
实施例1D：施用含有示例性组合物和抗肥胖剂的高脂饮食(HFD)对患有饮食诱导的肥胖症的野生型小鼠的影响
已通过长期HFD施用而变得肥胖的雄性野生型C57BL/6小鼠(Jackson Labs)在8-10周龄时购得，并使其在设施中适应至12周龄。此时，将小鼠随机分到三组之一：1)对照，2)治疗，3)度拉糖肽(GLP-1激动剂)。所有小鼠均饲喂由45％来自猪油的卡路里组成的HFD(对照饮食)。治疗组接受添加了示例性组合物的相同饮食(表5)。GLP-1组每周接受两次GLP-1激动剂注射(10mg/kg)。对照组和治疗组同时接受盐水注射。测量以下参数：
·体重
·食物摄入量
·身体构成
·血糖
·收集血浆用于未来分析
·研究期间按一定间隔进行葡萄糖和胰岛素耐受性测试
·进行48小时能量消耗(CLAMS)
·在CLAMS实验期间收集粪便
终止时，使用标准技术收获、称重并收集代谢组织用于组织学分析(福尔马林固定)或冷冻用于未来分析(基因表达、代谢组学、蛋白质组学分析)。
该实验的结果在图6中有描绘。
实施例1E：施用含有示例性组合物的高脂饮食(HFD)或低脂饮食(LFD)对表达APOE3或表达APOE4的小鼠的影响
在这些研究中使用雌性APP/PS1/APOE3(AE3或PS1E3)或APP/PS1/APOE4(AE4或PS1E4)小鼠。这些小鼠是“靶向替代”(TR)小鼠，其中内源性鼠ApoE基因已被人ApoE3或ApoE4等位基因替代。这种小鼠模型在Kouf等人，J Clin Invest.1999；103(11):1579-1586；Sullivan等人，J Biol Chem.1997；272(29):17972-80中有描述。然后将这些“人”ApoEε3-TR或ApoEε4-TR小鼠与APPSW/PS1-21 AD转基因(Tog)模型小鼠杂交育种，产生APP/E3和APP/E4小鼠的复合模型。APOEε3-TR或APOEε4-TR小鼠保留调控序列以及小鼠ApoE基因和插入的人外显子2'、3'和4'周围的非编码鼠外显子1的内源控制，因此，它们表达生理水平的人ApoE蛋白。这种小鼠模型在Praniewicz等人Molecular Neurodegeneration(2017)12:12中有描述。
断奶后(大约20-21天)，用耳针对动物进行标记以标识，然后切除尾部远端部分1-2mm进行基因分型以确认其转基因状态。
将雌性AE3小鼠和AE4小鼠分别分组饲养在塑料笼中(每笼4只动物)。动物可以随意获取各种饮食(HFD或LFD)和水。将动物维持在12小时光/暗循环中，室温维持在22±2℃且湿度为大约50％。
断奶后，使动物获取适当的饮食长达6个月。记录出生日期和断奶日期。动物可以随意获取适当的对照或治疗饮食。治疗饮食含有示例性组合物(表5)。
在研究持续期间，每2周观察/测量并记录一次观察组合(observationalbattery)。观察组合最少包括：
·体重(包括相对于年龄匹配的参考体重减轻超过自由进食体重的15％的迹象，以及不同研究队列之间体重增加的差异)
·皮毛外观/脱毛
·感染迹象
·中度至重度疼痛或窘迫的迹象
·行为改变的迹象(包括攻击性、戒备性、隐藏性等)
·步态或运动
从3月龄开始，在研究持续期间每4周对动物收集一次血样。血样用于血浆脂质分析并确定代谢变化。血样用于使用标准技术进行常规血液酶促测试，该测试最少包括：
·总胆固醇
·高密度脂蛋白(HDL)
·甘油三酯；和
·葡萄糖
断奶后大约6个月并开始膳食获取后，终末组织收集包括血液、脑、升主动脉和左心室以及肝脏收获。
断头后，取出动物脑部并解剖成2个半球。初始解剖后，将每个半球进一步显微解剖为海马(Hc)、皮质(ctx)和小脑(Cb)切片。一个半球(含海马(Hc)、皮质(ctx)切片)在福尔马林中滴固进行免疫细胞化学工作，另一半球(含海马(Hc)、皮质(ctx)和小脑(Cb)切片)立即在液氮中冷冻用于蛋白质/基因表达分析。
进行淀粉样β(Ab)蛋白ELISA来测量每种Ab和ApoE蛋白物质的可溶水平：
·可溶性总Aβ
·不溶性总Aβ
·可溶性Aβ42
·不溶性Aβ42
·可溶性Aβ40
·不溶性Aβ40
·ApoE
进行ApoE蛋白的蛋白质印迹分析以评价ApoE蛋白的结构和生物物理特征或特性：
·载脂蛋白E4的大小、形状和蛋白水解裂解特征
·载脂蛋白E3的大小、形状和蛋白水解裂解特征
进行组织病理学和免疫细胞化学染色来测量：
·淀粉样蛋白斑块
·神经炎症(包括小胶质细胞活化和/或星形胶质细胞增生)
·突触完整性
·NAFLD/NASH
·动脉粥样硬化
组织收获和福尔马林固定以保存：
·升主动脉和左心房
·肝脏样品
进行蛋白质表达阵列以测量以下水平：
·淀粉样蛋白β降解和清除小组
·脂质/代谢小组
该实验的结果在图7-图18中有描绘。
与APOE基因型对示例性组合物的反应性的影响相关的结果
仅在经治疗的APOE3小鼠中观察到显著更低的总胆固醇水平。对照饲喂的APOE3小鼠比APOE4小鼠具有显著更大的肝脏和肝脏脂肪酸负荷。治疗显著降低了肝脏重量和肝脏脂质负荷。在预防研究(以及在阿尔茨海默病(AD)相关研究)中，与经治疗的APOE4小鼠相比，经治疗的APOE3小鼠的增重显著更少。支链氨基酸和酰基肉碱水平显著降低，特别是在APOE3动物中。
在AD相关研究中，大体肝脏病理学显示，经治疗的APOE3小鼠对所述组合物更具反应性。与APOE3小鼠相比，在经治疗的APOE4小鼠中还观察到显著更大的海马体积差异。
实施例2：在12周的周期内尼克酸共混物或烟酰胺共混物对维持HFD的野生型(饮食诱导的肥胖症)DIO小鼠的体重的影响
烟酸(也称为维生素B3)是在多种食物(包括肉类、家禽和油性鱼类)中发现的一种必需营养素。烟酸在包括脑部在内的各种组织中具有抗炎作用，并且是NADH的前体。烟酸缺乏可导致严重的疾患，诸如糙皮病，其症状包括腹泻、炎症和认知缺陷。烟酸有几种形式，例如尼克酸或烟酰胺。在人体中，尼克酸可以引起“潮红”和外周血管扩张，以及是NADH的前体。烟酰胺也充当NADH的前体，参与细胞能量代谢，而不会出现不必要的“潮红”。我们的数据显示尼克酸和烟酰胺在饮食诱导的肥胖症的小鼠模型中具有同等效果(参见图19)，表明在本文公开的治疗中包含烟酸的有益效果不是由于血管扩张效果引起的。该实验的结果在图19中有描绘。
除非明确排除或以其它方式限制，否则本文引用的每个文件，包括任何交叉引用的或相关的专利或申请，通常通过引用整体并入本文。任何文件的引用并不是承认它是本文公开或要求保护的任何发明的现有技术，也不是承认它单独或与任何一个或多个其它参考文献的任何组合教导、暗示或公开任何此类发明。此外，如果本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中相同术语的任何含义或定义相冲突，则以本文件中为该术语指定的含义或定义为准。
虽然已经说明和描述了本公开的特定实施方案，但可以在不背离本公开的精神和范围的情况下做出各种变化和修改。所附权利要求的范围包括在本公开的范围内的所有此类变化和修改。
Claims (33)
1.一种组合物，其包含：
(a)烟酸或其药学上可接受的盐；
(b)小檗碱或其药学上可接受的盐；
(c)水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；
(d)硫辛酸或其药学上可接受的盐；
(e)牛磺酸或其药学上可接受的盐；和
(f)磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述烟酸是维生素B3、尼克酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯、烟碱核苷、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或NADH。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述小檗碱或其药学上可接受的盐与磷脂复合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐与以下的一种或多种复合：
(a)所述烟酸或其药学上可接受的盐；
(b)所述小檗碱或其药学上可接受的盐；
(c)所述水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；
(d)硫辛酸或其药学上可接受的盐；和
(e)所述牛磺酸或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述烟酸或其药学上可接受的盐的量按重量计为约20％至约40％。
6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述小檗碱或其药学上可接受的盐的量按重量计为约10％至约20％。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟素或其药学上可接受的盐的量按重量计为约8％至约20％。
8.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟宾或其药学上可接受的盐的量按重量计为约8％至约20％。
9.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述或其药学上可接受的盐的量按重量计为约8％至约20％。
10.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟素或其药学上可接受的盐及所述水飞蓟宾或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。
11.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟素或其药学上可接受的盐及所述或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。
12.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟宾或其药学上可接受的盐及所述或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。
13.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述水飞蓟素或其药学上可接受的盐，所述水飞蓟宾或其药学上可接受的盐及所述或其药学上可接受的盐组合的量按重量计为约8％至约20％。
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述硫辛酸或其药学上可接受的盐的量按重量计为约5％至约15％。
15.如权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述牛磺酸或其药学上可接受的盐的量按重量计为约20％至约35％。
16.如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中所述磷脂酰胆碱或其药学上可接受的盐的量按重量计为约5％至约20％。
17.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：
(a)约250mg烟酸或其药学上可接受的盐；约250mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约150mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约150mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约375mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；
(b)约500mg烟酸或其药学上可接受的盐；约250mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约150mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约150mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约375mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；
(c)约1000mg烟酸或其药学上可接受的盐；约500mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约300mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约300mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约750mg牛磺酸或其药学上可接受的盐；或
(d)约2000mg烟酸或其药学上可接受的盐；约750mg小檗碱或其药学上可接受的盐；约450mg水飞蓟素、水飞蓟宾或或其任何组合，或其药学上可接受的盐；约600mg硫辛酸或其药学上可接受的盐；约1500mg牛磺酸或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求3-17中任一项所述的组合物，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或调味剂。
20.一种用于预防或治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-19中任一项所述的组合物。
21.一种用于预防或治疗有需要的受试者的代谢综合征的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-19中任一项所述的组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述代谢综合征的症状是肝脏变化、胰岛素敏感性、葡萄糖敏感性或脂质调节。
23.一种用于预防或治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或脂肪肝的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-19中任一项所述的组合物。
24.一种用于对有需要的受试者赋予神经保护的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-19中任一项所述的组合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述受试者患有神经退行性疾患、阿尔茨海默病、痴呆、老年性系统性淀粉样变性、淀粉样变性、脑血管淀粉样变性或脑淀粉样血管病。
26.一种用于治疗或预防有需要的受试者的线粒体功能障碍疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-19中任一项所述的组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述线粒体功能障碍疾病为帕金森病。
28.一种用于增强抗肥胖剂在有需要的受试者中的功效的方法，所述方法包括向所述受试者施用所述抗肥胖剂和有效量的如权利要求1-19中任一项所述的组合物。
29.如权利要求20-28中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在向所述受试者施用所述组合物之前确定所述受试者中APOE同种型的基因型。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述受试者具有：
(a)一个或两个APOE4等位基因；
(b)一个或两个APOE3等位基因；或
(c)一个或两个APOE2等位基因。
31.如权利要求20-30中任一项所述的方法，其中所述方法还包括确定所述受试者中酰基肉碱和/或支链脂肪酸(BCAA)的水平作为治疗结果和/或疾病状态的指标。
32.如权利要求20-31中任一项所述的方法，其中所述组合物每天两次、每天一次、每周一次、每两周一次或每月一次口服施用于所述受试者。
33.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，所述组合物用作药物。
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