CN110225767B - 细胞内atp增强剂 - Google Patents

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Abstract

本发明要解决的问题是提供具有增加细胞内ATP的效果的物质，和特别地远超过单独使用的肌苷或黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂的增加效果的强力ATP增强剂。人类或动物的细胞内ATP增强剂，其含有A)和B)的组合：A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂；和B)次黄嘌呤、或能够在体内转化为次黄嘌呤的化合物。

Description

细胞内ATP增强剂
技术领域
本发明涉及含有A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂和B)次黄嘌呤、或能够在体内转化为次黄嘌呤的化合物的组合的人类或动物的细胞内ATP增强剂。更具体地，本发明涉及细胞内ATP增强剂，其中A)为别嘌呤醇(allopurinol)或托匹司他(topiroxostat)。
背景技术
ATP(腺苷三磷酸，下文有时简称为ATP)是储存生物体的能量并且在需要时供给能量的最重要的化合物，并且认为ATP减少与多种疾病的病理状况相关。例如，对于多种类型的遗传性溶血性贫血的原因，认为红细胞中的ATP减少是溶血的机制。实例包括镰状细胞病(非专利文献1)、丙酮酸激酶缺乏症(非专利文献2)、球形红细胞增多症(非专利文献3)、椭圆形红细胞增多症(非专利文献3)、口形红细胞增多症(非专利文献4)、地中海贫血(非专利文献5)等。
另外，提出细胞内ATP减少是由于缺血性心脏病的心肌损伤的机制(非专利文献6)，并且报道慢性稳定性心绞痛的症状由黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂、别嘌呤的高剂量给药来抑制(非专利文献7)。作者提出由于别嘌呤醇的ATP的增加对缺血性心脏病具有有利影响(非专利文献7)。
此外，ATP增强疗法对于心力衰竭可为有效的。美国的心力衰竭患者通常经历心脏移植，并且不是从心力衰竭的发生至死亡的时间段、而是从心力衰竭的发生至心脏移植的时段用作心力衰竭的早期发展速度的测量。直至心脏移植的较短时段说明心力衰竭的发展较快。在欧洲和美国，遗传性肌肉AMP脱氨酶(AMPD)缺乏症的频率极高，并且约20％的通常人群具有杂合性缺乏症(heterozygous deficiency)。从研究已知具有肌肉遗传性AMPD缺乏症的人具有从心力衰竭至心脏移植的较长时段(非专利文献8)。还提出AMPD抑制剂改善小鼠的心力衰竭(非专利文献9)。通常，肌肉的ATP由于运动而减少。然而，报道具有遗传性肌肉AMPD缺乏症的人具有运动后不减少、或抑制减少的肌肉ATP(非专利文献10)。特别地，由于AMP不转化为IMP(肌苷一磷酸，下文有时简称为IMP)，可防止AMP减少并且ATP减少不发生(图6)。从上述，认为遗传性肌肉AMPD缺乏症较不可引起心肌细胞的ATP减少，并且抑制心力衰竭的进展。
可以期待以该方式增强ATP改善其中ATP减少与病理状况相关的疾病的病理状况。
虽然已报道在由于由肌苷给药增加的ATP导致的肌肉运动的增强作用的发生的预期下，肌苷增强肌肉运动，近来还做出了否定所述肌苷的效果的报告(非专利文献11)。
然而，不能证明肌苷的肌肉增强作用的原因可能是因为单独的肌苷不足以完成ATP增强作用。
Nishino等人已发现施用于肌萎缩性侧索硬化症(下文有时简称为ALS)的模型小鼠的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂例如非布索坦(febuxostat)等抑制疾病进展(非专利文献12)。Nishino等人推测由于非布索坦给药的神经细胞的ATP增加抑制疾病进展(非专利文献12)。实际上，已报道ALS模型小鼠中Na/K-ATP酶的敲减(knock-down)抑制神经细胞的变性(非专利文献12)。还报道了Na/K-ATP酶活性在ALS患者中增加(非专利文献13)。因此，认为减少ATP的Na/K-ATP酶的激活促进ALS的发病或进展，并且抑制ATP减少的Na/K-ATP酶的抑制抑制了ALS的进展。
此外，已报道肌苷给药减轻帕金森病(非专利文献14)和多发性硬化(非专利文献15)的症状。两篇文献的作者相信血清尿酸值的减少可与疾病相关。为了通过施用肌苷提高血清尿酸值、以及产生治疗作用的目的，进行临床试验。然而，在先前的报告中的效果不足。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Palek J，Liu SC，Liu PA.Crosslinking of the nearestmembrane protein neighbors in ATP depleted，calcium enriched and irreversiblysickled red cells.Prog Clin Biol Res.1978；20：75-91.
非专利文献2：Glader BE.Salicylate-induced injury of pyruvate-kinase-deficient erythrocytes.N Engl J Med.1976Apr 22；294(17)：916-8.
非专利文献3：de Jong K，Larkin SK，Eber S，Franck PF，Roelofsen B，KuypersFA.Hereditary spherocytosis and elliptocytosis erythrocytes show a normaltransbilayer phospholipid distribution.Blood.1999Jul 1；94(1)：319-25.
非专利文献4：Mentzer WC Jr，Smith WB，Goldstone J，Shohet SB.Hereditarystomatocytosis：membrane and metabolism studies.Blood.1975Nov；46(5)：659-69.
非专利文献5：Wiley JS.Increased erythrocyte cation permeability inthalassemia and conditions of marrow stress.J Clin Invest.1981Apr；67(4)：917-22.
非专利文献6：Vogt AM，Ackermann C，Yildiz M，Schoels W，Kubler W.Lactateaccumulation rather than ATP depletion predicts ischemic myocardial necrosis：implications for the development of lethal myocardial injury.Biochim BiophysActa.2002Mar 16；1586(2)：219-26
非专利文献7：Noman A，Ang DS，Ogston S，Lang CC，Struthers AD.Effect ofhigh-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina：arandomised，placebo controlled crossover trial.Lancet.2010Jun 19；375(9732)：2161-7.
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非专利文献9：Borkowski T，Slominska EM，Orlewska C，Chlopicki S，Siondalski P，Yacoub MH，Smolenski RT.Protection of mouse heart against hypoxicdamage by AMP deaminase inhibition.Nucleosides Nucleotides NucleicAcids.2010Jun；29(4-6)：449-52.
非专利文献10：Norman B，Sabina RL，Jansson E.Regulation of skeletalmuscle ATP catabolism by AMPD1genotype during sprint exercise in asymptomaticsubjects.J Appl Physiol(1985).2001Jul；91(1)：258-64.
非专利文献11：McNaughton L，Dalton B，Tarr J.Inosine supplementation hasno effect on aerobic or anaerobic cycling performance.Int J SportNutr.1999Dec；9(4)：333-44.
非专利文献12：Yasuko Abe，Shinsuke Kato，Takeshi Nishino.Therapeuticagent for amyotrophic lateral sclerosis.US Patent US 8318792 B2，EuropeanPatent EP 2050467 A1
非专利文献13：Gallardo G，Barowski J，Ravits J，Siddique T，Lingrel JB，Robertson J，Steen H，Bonni A.Anα2-Na/K ATPase/α-adducin complex in astrocytestriggers non-cell autonomous neurodegeneration.Nat Neurosci.2014Dec；17(12)：1710-9.
非专利文献14：Parkinson Study Group SURE-PD Investigators，Schwarzschild MA，Ascherio A，Beal MF，Cudkowicz ME，Curhan GC，Hare JM，Hooper DC，Kieburtz KD，Macklin EA，Oakes D，Rudolph A，Shoulson I，Tennis MK，Espay AJ，Gartner M，Hung A，Bwala G，Lenehan R，Encarnacion E，Ainslie M，Castillo R，Togasaki D，Barles G，Friedman JH，Niles L，Carter JH，Murray M，Goetz CG，Jaglin J，Ahmed A，Russell DS，Cotto C，Goudreau JL，Russell D，Parashos SA，EdeP，Saint-Hilaire MH，Thomas CA，James R，Stacy MA，Johnson J，Gauger L，Antonelle deMarcaida J，Thurlow S，Isaacson SH，Carvajal L，Rao J，Cook M，Hope-Porche C，McClurg L，Grasso DL，Logan R，Orme C，Ross T，Brocht AF，Constantinescu R，SharmaS，Venuto C，Weber J，Eaton K.Inosine to increase serum and cerebrospinal fluidurate in Parkinson disease：a randomized clinical trial.JAMA Neurol.2014Feb；71(2)：141-50.
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非专利文献16：Ogasawara N，Goto H，Yamada Y，Nishigaki I，Itoh T，HasegawaI，Park KS.Deficiency of AMP deaminase in erythrocytes.Hum Genet.1987Jan；75(1)：15-8.
发明内容
发明要解决的问题
已报道即使通过肌苷的单独给药，细胞内ATP可在一定程度上增加。实际上，Ogasawara等人的报道中，将红细胞在低温下放置20至30天来制备低ATP的红细胞，并向其中添加肌苷，接着放置红细胞1小时。结果，ATP增加(非专利文献16)。然而，肌苷在人体内通过次黄嘌呤和黄嘌呤快速代谢为尿酸(图6)。因此，单独使用肌苷不足以产生足够的ATP增强作用。此外，虽然可期望非布索坦的单独给药在一定程度上增强细胞内ATP，但这种单独的可能是不足的。
本发明要解决的问题是提供具有增强细胞内ATP的效果的组合物，和特别地超过单独的肌苷或非布索坦的增强效果的ATP增强剂。
用于解决问题的方案
为了解决上述问题，本发明具有以下构成。
(1)含有以下A)和B)组合的人类或动物的细胞内ATP增强剂：
A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂；和
B)次黄嘌呤、或能够在体内转化为次黄嘌呤的化合物。
(2)根据(1)所述的细胞内ATP增强剂，其中A)为选自非布索坦、托匹司他、别嘌呤醇、羟基烷烃、卡洛芬(carprofen)、Y-700、和KUX-1151的任意一种或多种。
(3)根据(1)或(2)所述的细胞内ATP增强剂，其中B)能够在体内转化为次黄嘌呤的化合物为选自肌苷、肌苷酸、腺嘌呤、腺苷、AMP、ADP、ATP、琥珀酰腺苷、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷高半胱氨酸、甲硫腺苷、以及其药学上可接受的盐的任意一种或多种化合物。
(4)根据(1)至(3)任一项所述的ATP增强剂，其中A)和B)的组合为含有A)和B)的复方药剂或试剂盒制剂。
(5)别嘌呤醇或托匹司他，其与肌苷组合使用作为细胞内ATP增强剂。
发明的效果
本发明的A)和B)的组合给药的ATP增强效果使其中ATP的减少形成病理状况的一部分的多种疾病、进一步地其中病理状况的进展由ATP的过量供给而得到抑制的多种疾病的治疗药的提供成为可能：
A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂
B)次黄嘌呤、或能够在体内转化为次黄嘌呤的化合物。
附图说明
[图1]图1是显示在给药至A至E组的情况下的血清尿酸值随时间变化的图。横轴表示测量时段(周)，纵轴表示血清尿酸值(单位，mg/dL)。A组：非布索坦20mg，每天2次，14天；B组：肌苷500mg，每天2次，14天；C组：非布索坦20mg+肌苷500mg，每天2次，14天；D组：非布索坦20mg+肌苷1000mg，每天2次，14天；E组：非布索坦30mg，每天2次，14天(下图同样适用)。
[图2]图2是显示在给药至A至E组的情况下的尿液尿酸浓度/肌酐浓度随时间变化的图。横轴表示测量时段(周)，纵轴表示尿液尿酸浓度/肌酐浓度(比率)。
[图3]图3是显示在给药至A至E组的情况下的血液中的ATP和ADP随时间变化的图。横轴表示测量时段(周)，纵轴表示ATP或ADP浓度(单位，μM)。ATP：实线；ADP：虚线。
[图4]图4是显示在给药至A至E组的情况下的血液中的Hx(次黄嘌呤)和X(黄嘌呤)随时间变化的图。横轴表明测定时段(周)，纵轴表明Hx或X浓度(单位，μM)。Hx：实线；X：虚线。
[图5]图5为显示在给药至A至E组的情况下的各种尿液嘌呤的浓度(μM)的表。
[图6]图6是显示关于ATP合成的路径的图。
具体实施方式
本发明的一种活性成分是A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂。黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂的实例包括非布索坦(商品名，Feburic(Teijin Pharma Limited))、托匹司他(topiroxostat)(商品名，Uriadec(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.,Ltd.)、托匹司他(Topiloric)(Fujiyakuhin Co.,Ltd.))、别嘌呤醇(商品名，Zyloric(GlaxoSmithKlineK.K.))、羟基烷烃、卡洛芬、Y-700(Mitsubishi Tanabe Pharma)、和KUX-1151(KisseiPharmaceutical Co.,Ltd.)。本发明的活性成分A)的实例还包括其药学上可接受的盐。
本发明的另一种活性成分是B)次黄嘌呤、或能够在体内转化为次黄嘌呤的化合物。能够在体内转化为次黄嘌呤的化合物的实例包括选自肌苷、肌苷酸、腺嘌呤、腺苷、AMP、ADP、ATP、琥珀酰腺苷、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷高半胱氨酸、甲硫腺苷、以及其药学上可接受的盐的任意一种或多种化合物。由于这些化合物最终分解成次黄嘌呤，这些物质可用于代替肌苷(图6)。其中，肌苷是期望的。
本发明的细胞内ATP增强作用指的是本发明的活性成分增加细胞中ATP生成的效果。增加用于意为从稳定状态增加、或抑制减少，或使减少的状态更接近稳定状态。本发明的效果可通过直接测量细胞内ATP浓度以及通过间接测量由ATP的增加诱导的其他代谢途径的产物来确认。
本发明的"含有A)和B)的组合"用于意为组合组分A)和B)从而施用组分来在给药对象的体内施加ATP增强作用的所有形式。因此，这包括将组分A)和B)的复方药剂(也称为配合剂)混合从而形成组合物，或者虽然在不混合的情况下在物理上单独存在、但是在给药时的相同时段内施用共同存在的药物。
复方药剂(配合剂)的实例包括混合作为药物制剂的那些。药物制剂的实例包括例如颗粒、粉末、固体制剂、和液体等口服剂和吸入剂。
虽然在物理上单独存在，但在给药时相同时段施用的共同存在的药物的实例包括所谓的试剂盒制剂和包装在一个袋中的形式。
相同时段不必须意为严格意义上的相同时间，并且本发明的相同时段包括在施加本发明的ATP增强效果的范围内存在间隔的情况。例如，当一种在饭前服用另一种在饭后服用时，这对应于在本发明的相同时段施用的情况。
本发明还可理解为增强细胞内ATP的方法或增加ATP的方法，其包括组合施用A)和B)的步骤。
本发明ATP增强剂的剂量期望为，例如，对于A)的别嘌呤醇为约50至800mg/天，对于托匹司他为40至160mg/天，并且对于非布索坦为10至80mg/天。另外，剂量对于B)的肌苷期望为0.5至4.0g/天，并且对于B)为次黄嘌呤或能够在体内转化为次黄嘌呤的化合物的情况，有效剂量可通过基于分子量计算对应于肌苷量的量来确定。
就给药方法而言，各剂量可每天一次或每天分开两次以上施用。其中，非布索坦期望地每天两次施用而不是非布索坦的常规用法中的每天一次。还期望的是肌苷每天两次施用而不是每天一次。因此，肌苷和非布索坦两者较期望地分开每天两次施用。还期望的是别嘌呤醇或托匹司他每天两次施用而不是每天一次。
在复方药剂的情况下，可考虑日剂量和给药方法进行调整。例如，复方药剂期望地通过将0.5g、1g、1.5g、或2g的肌苷添加至100mg的别嘌呤醇、80mg的托匹司他、或20mg或40mg的非布索坦来调整。
本发明的药物的剂型不受限制，并且可为口服给药或肠胃外给药。根据剂型，药物可制成合适的制剂。例如，药物可制备成各种剂型，例如注射剂、包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、粉末剂、丸剂、和细颗粒剂等的口服制剂；直肠给药药物；含油栓剂和含水栓剂。
由于本发明的药物含有活性成分A)和B)，活性成分A)的剂型可以与活性成分B)的剂型相同或不同。相同剂型的情况的实例包括两种成分为以片剂口服给药的情况，成分为以含有两者的复方药剂口服给药的情况，以及成分为以两者混合的注射剂给药的情况。不同剂型的情况的实例包括一种成分以口服制剂给药同时另一种以注射剂等给药。
本发明的给药对象是人类或动物，并且是在需要ATP增强的条件下的人类或动物。
目标疾病包括强烈表明ATP减少与病理状况的关联的以下疾病，即(1)溶血性贫血、(2)缺血性心脏病、(3)心力衰竭、(4)肌萎缩性侧索硬化症、(5)帕金森病、和(6)ADSL缺乏症。其中，本发明对(2)缺血性心脏病、(3)心力衰竭、和(4)肌萎缩性侧索硬化症为特别有效的。
本发明的ATP增强剂可在不损害本发明的作用的范围内与其他药物进一步组合。
现将基于实施例具体说明本发明；然而，本发明不限于此。
实施例
[试验例1]临床试验(非布索坦和肌苷的组合给药)
1.各种测定方法
(1)临床检查
除以下项目外通过常规方法进行测定。
(2)血清尿酸值
对于临床化学自动分析装置，使用ARKRAY,Inc.制造的干式临床化学分析测量单元(dry clinical chemistry analysis measuring unit)，并且通过使用尿酸酶-过氧化物酶法测定血清尿酸值。
(3)尿液尿酸浓度/肌酐浓度
由于尿液尿酸浓度随尿量变化，通过使用通过除以尿液肌酐浓度而获得的尿液尿酸/肌酐值来评价尿液尿酸量。尿酸值的测定方法与血清尿酸值的相同。
(4)血液嘌呤浓度
外周血中的多种嘌呤根据文献测定。简言之，用EDTA收集外周血，与500μL+500μL冰冷8％PCA混合，立即涡旋5秒，并且以12,000×g在4℃下离心10分钟，上清液在-80℃下保存。然后溶解处理的样品，将40μL的6M KOH中的2M K2CO3添加至650μL的溶液从而同时沉淀PCA并且中和溶液。在以12,000×g在4℃下离心该溶液10分钟后，将160μL的流动相添加至40μL的上清液中并且进行HPLC。还根据以下文献设定HPLC的条件。嘌呤的量表示为1L全血中含有的摩尔量。
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(5)尿液嘌呤浓度
通过与(4)中相同的方法测定嘌呤浓度。
2.给药试验
(1)试验对象
对16名日本健康成年男性进行以下给药试验，将1名I期受试者和15名II期受试者分为A组至E组，每组3名受试者。
(2)给药详情和给药计划
(2-1)I期
通过对一名受试者同时给药20mg非布索坦和500mg肌苷每天两次持续14天来确认安全性。
(2)II期
I期后，向各组中的3名受试者给药以下内容：
A组：非布索坦20mg，每天两次，14天；
B组：肌苷500mg，每天两次，14天；
C组：非布索坦20mg和肌苷500mg，每天两次，14天；
D组：非布索坦20mg和肌苷1000mg，每天两次，14天；和
E组：非布索坦30mg，每天两次，14天。
3.结果
3-1.I期
(1)不良事件
(1-1)身体发现(Physical Findings)等
受试者在主观发现和身体发现方面无不良事件。
(1-2)临床检查
AST在第8天显示出49U/L(参考值：10至40)的异常值，并且在第15天返回至29U/L的参考值。肌苷在第8天显示出1.09mg/dL(参考值：0.61至1.04)的异常值并且在第15天返回至0.98mg/dL的参考值。血糖水平显示出第8天的66mg/dL和第15天的67mg/dL的异常值(参考值：70至109)。
(2)血清尿酸值的变化
血清尿酸值在第1天为4.9mg/dL，在第8天为2.5mg/dL，并且在第15天为2.9mg/dL。服用40mg非布索坦和1g肌苷导致平均2.2mg/dL的降低。
3-2.II期
(1)不良事件
(1-1)身体发现
各组在年龄、身高、体重、BMI、收缩压、舒张压、脉搏频率、和体温方面无显著差异。除在1名受试者中观察到脉搏频率的显著增加，收缩压、舒张压、脉搏频率、和体温中未观察到明显变化。
(1-2)试验值的不良事件(除尿酸值外)
对总蛋白、白蛋白、总胆红素、AST、ALT、AL-P、LD、γ-GT、总胆固醇、中性脂肪、HDL胆固醇、LDL胆固醇定量、尿酸、尿素氮、肌酐、钠、氯、钾、钙、血糖试验、HbA1c(NGSP)、白细胞计数WBC、红细胞计数RBC、血红蛋白水平Hb、血细胞比容Ht、血小板计数PLT、BASO、EOSINO、NEUTRO、LYMPH、和MONO进行测定。
在组的背景中未观察到特别的差异。除血清尿酸值外未发现特别显著的变化。
(2)血清尿酸值变化
图1显示A至E各组的图。在仅给药肌苷的B组中观察到血清尿酸值的显著增加(高达8.1mg/dL)。在A和C至E组中，观察到血清尿酸值的降低。在40mg/天的非布索坦的任何给药例中，血清尿酸值不降低至小于2mg/dL；然而，在给药60mg/天的非布索坦的E组的实例中，观察到血清尿酸值小于2mg/dL。
由于40mg/dL的非布索坦给药，血清尿酸值降低了2.53mg/dL(A组)，并且在给药非布索坦的同时分别给药每天1g或2g肌苷的实例中，分别降低了2.23mg/dL(C组)和1.47mg/dL(D组)。
由于60mg/dL的非布索坦给药，血清尿酸值降低了3.93mg/dL(E组)。由于每天给药1g肌苷，血清尿酸值平均升高了2.57mg/dL(B组)。在非布索坦给药的情况下，根据血清尿酸值增加肌苷效果来检查该结果，在40mg/天的非布索坦的存在下，血清尿酸值，由于1g/天的肌苷给药而增加了0.3mg/dL，并且由于2g/天的肌苷给药而增加了1.06mg/dL。如上所述，由于给药1g/天的肌苷但不给药非布索坦，血清尿酸值增加了2.57mg/dL，因此，认为肌苷的血清尿酸提高作用在非布索坦给药的存在下受到抑制。
(3)尿液尿酸浓度/肌酐浓度
图2中显示了从第0周至第2周各组的尿液尿酸浓度/肌酐浓度的变化。由于肌苷给药，尿液尿酸/肌酐仅在B组中显著增加。尿液尿酸/肌苷在A组和C至G组中全都减少。在尿液尿酸浓度/肌酐浓度中的这些变化与血清尿酸值的变化模式几乎相同。
(4)血液嘌呤浓度
图3和4中显示了第0周至第2周各组的血液中嘌呤浓度的变化。
图3显示了A至E组中血液ATP/ADP的浓度。ATP浓度在A和B组中未改变，并且在C和D组中ATP的升高。在E组中未观察到特定趋势。因此，尽管由于非布索坦或肌苷的单独给药没有观察到ATP的升高，在组合使用例中观察到ATP的升高，特别是在40mg/天的非布索坦和1至2g/天的肌苷的实例中。从超过这些量的非布索坦和肌苷的组合使用中未观察到特定趋势。
图4显示了A至E各组中的血液中次黄嘌呤(Hx)和黄嘌呤(X)的浓度。在单独给药40mg/天的非布索坦的组中(A组)，Hx浓度不改变，同时X显著增加。在单独给药1g/天的肌苷的组中(B组)，Hx和X都不变化。尽管还测定了血液中的肌苷浓度，在包括肌苷单独给药的组的任何组中未观察到血液中肌苷浓度的升高(A至E组)。从这些结果来看，认为将肌苷转化为Hx的酶、即嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的浓度，在血液中极高，导致肌苷向Hx的快速分解和Hx向X的进一步分解。在40mg/天的非布索坦和1至2g/天的肌苷组合使用的实例中，Hx和X都观察到显著升高。因此，由于组合使用，观察到在单独的非布索坦或肌苷下所观察不到的“血液中Hx升高”的效果(图4)。
在单独给药60mg/天的非布索坦中，随着X升高观察到Hx的略微升高(图4E)。
(5)尿液嘌呤浓度
图5中显示了从第0周至第2周各组的尿液肌苷、Hx、X、和尿酸的浓度变化。尿液Hx在非布索坦的单独给药例中显示出中度升高，并且在非布索坦和肌苷的组合使用例中显示出显著升高。在肌苷的单独给药例中，未观察到Hx或X的升高。尽管X的浓度在非布索坦的单独给药例中也显著增加，该浓度在非布索坦和肌苷的组合使用例中进一步显著增加。
各个组中尿液X的最大浓度为A组中556.0μM、B组中61.9μM、C组中2023.3μM、D组中1474.8μM、和E组中867.7μM。因此，在40mg非布索坦与1和2g肌苷组合使用的实例中，最大尿液X浓度相比于40mg非布索坦的单独给药组为3.64和2.65倍大。
4.试验例1的讨论
(1)在两周连续服用试验中，非布索坦和肌苷的组合使用在等于或小于40mg/天的非布索坦和2g/天的肌苷的剂量下是安全的。虽然在这些组合使用组中观察到血液中的ATP的增加，未在其他单独给药组中观察到这类改变。
(2)在非布索坦的单独给药中观察到血清尿酸值的显著减少，在肌苷的单独给药中观察到血清尿酸值的显著增加，并且在组合治疗中观察到中度降低。
(3)未在任何组中观察到肌苷的增加，并且认为肌苷由PNP代谢为Hx。
(4)在肌苷的单独给药组中，Hx或X不在血液或尿液中增加，并且认为Hx和X变为尿酸。
(5)在非布索坦的单独给药组中，X中度增加，Hx在血液和尿液两者中轻度至中度增加。
(6)在非布索坦和肌苷的组合使用中，Hx和X在血液和尿液两者中显著增加。认为血液中Hx的增加引起ATP的增加。
(7)从上述临床试验，从肌苷或非布索坦的组合使用识别对于肌苷或非布索坦的单独给药是不可能的药理作用。本发明使得次黄嘌呤和ATP在血液中能够增强，这是先前不存在的新药理作用。
[试验例2]临床试验(2)
试验例1显示了通过组合使用非布索坦和肌苷的ATP增强作用，达到的程度是这类作用在单独给药非布索坦或肌苷时无法观察到的。鉴于此，进行试验来研究利用作为类似于非布索坦的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂的别嘌呤醇或托匹司他是否可产生类似作用效果。
1.给药试验
(1)试验对象
对15名日本健康成年男性进行以下给药试验，将他们分为A、B、和C组，每组5名受试者。
(2)给药详情和给药计划
A组：别嘌呤醇100mg和肌苷500mg，每天两次，14天；
B组：托匹司他80mg和肌苷500mg，每天两次，14天；
C组：非布索坦20mg和肌苷500mg，每天两次，14天。
2.结果
(1)血清尿酸值变化
以下表1中显示了A至C组中试验前和试验后的平均血清尿酸值。在所有组中，血清尿酸值在给药本发明的ATP增强剂后减少。
[表1]
Figure BDA0002134848680000151
(2)次黄嘌呤浓度
以下表2显示出A至C组中试验前和试验后的平均次黄嘌呤浓度。在所有组中，认为血液中的次黄嘌呤在给药本发明的ATP增强剂后增加。
[表2]
第1天(试验前)(μM) 第15天(试验完成后)(μM) 变化量(μM)
A组 1.67 8.95 7.28
B组 1.41 9.19 7.78
C组 1.77 10.49 8.72
(3)ATP浓度
以下表3显示出A至C组中试验前和试验后的平均血液ATP浓度。在所有组中，血液中的ATP在给药本发明的ATP增强剂后增加。
[表3]
第1天(试验前)(μM) 第15天(试验完成后)(μM) 变化量(μM)
A组 334.2 358.6 24.4
B组 334.5 342.9 8.4
C组 338.3 354.5 16.2
3.讨论
在组合使用非布索坦和肌苷、组合使用托匹司他和肌苷、或组合使用别嘌呤醇和肌苷后观察到血液中次黄嘌呤和ATP的增加。认为所有这些情况是由以下引起的：由于由非布索坦、托匹司他、或别嘌呤醇对黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶的抑制，与体内嘌呤核苷磷酸化酶分解肌苷产生的次黄嘌呤的积累同时发生，使得细胞内ATP增加。引起次黄嘌呤和ATP增加的这类现象仅在从肌苷的供应和黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶的抑制同时发生的情况下发生。
这是因为当单独给药黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂时、或当单独给药肌苷时不发生次黄嘌呤和ATP的增加(试验例1)。因此，在试验例1中，次黄嘌呤的增加或ATP的增加在单独给药非布索坦或肌苷时都不发生(图4A和4B；图3A和3B)，但它们的组合使用导致次黄嘌呤和ATP的增加(图4C和4D，图3C和3D)。
因此，表明导致次黄嘌呤和ATP增加的现象仅在黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂和肌苷组合给药的情况下发生。
[制剂例1]复方药剂的实例
制造每片具有以下成分的用于口服给药的复方药剂(片剂类型)。
别嘌呤醇：100mg
肌苷：0.5g
α淀粉(崩解粘结剂(disintegrating binder))：70mg
硅化的微晶纤维素(填料)：32.656mg
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：10mg
硬脂酸镁(润滑剂)：0.8mg
[制剂例2]试剂盒制剂的实例
制备具有含有别嘌呤醇的以下A的组成的片剂，和具有含有肌苷的以下B的组成的药物，并且置于同一袋中，分开以防止相互混合，用于调整为1剂。通过在同一盒中包装2剂、即日剂量制造试剂盒制剂。
A.别嘌呤醇片剂
别嘌呤醇：100mg
α淀粉(崩解粘结剂)：70mg
硅化的微晶纤维素(填料)：32.656mg
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：10mg
硬脂酸镁(润滑剂)：0.8mg
B.肌苷
肌苷：0.5g
[制剂例3]复方药剂的实例
制造每片具有以下成分的用于口服给药的复方药剂(片剂类型)。
托匹司他：80mg
肌苷：0.5g
α淀粉(崩解粘结剂)：70mg
硅化的微晶纤维素(填料)：32.656mg
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：10mg
硬脂酸镁(润滑剂)：0.8mg
[制剂例4]试剂盒制剂的实例
制备具有含有托匹司他的以下A的组成的片剂，和具有含有肌苷的以下B的组成的药物，并且置于同一袋中，分开以防止相互混合，用于调整为1剂。通过在同一盒中包装2剂、即日剂量制造试剂盒制剂。
A.托匹司他片剂
托匹司他：80mg
α淀粉(崩解粘结剂)：70mg
硅化的微晶纤维素(填料)：32.656mg
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：10mg
硬脂酸镁(润滑剂)：0.8mg
B.肌苷
肌苷：0.5g
[制剂例5]复方药剂的实例
制造每片具有以下成分的用于口服给药的复方药剂(片剂类型)。
非布索坦：20mg
肌苷：0.5g
α淀粉(崩解粘结剂)：70mg
硅化的微晶纤维素(填料)：32.656mg
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：10mg
硬脂酸镁(润滑剂)：0.8mg
[制剂例6]试剂盒制剂的实例
制备具有含有非布索坦的以下A的组成的片剂，和具有含有肌苷的以下B的组成的药物，并且置于同一袋中，分开以防止相互混合，用于调整为1剂。通过在同一盒中包装2剂、即日剂量制造试剂盒制剂。
A.非布索坦片剂
非布索坦：20mg
α淀粉(崩解粘结剂)：70mg
硅化的微晶纤维素(填料)：32.656mg
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：10mg
硬脂酸镁(润滑剂)：0.8mg
B.肌苷
肌苷：0.5g
产业上的可利用性
可通过别嘌呤醇、托匹司他、或非布索坦的组合给药增强细胞内ATP。这是与常规药物不同的新的药理作用。因此，认为本发明对具有作为病理状况的ATP减少的多种疾病有效。
另外，肌苷的尿酸值上升作用通过与别嘌呤醇的组合使用抑制。因此，对于给药别嘌呤醇、托匹司他、或非布索坦用于高尿酸血症的治疗的患者，可在不降低对高尿酸血症的治疗作用下，增加ATP。

Claims (3)

1.选自托匹司他或其药学上可接受的盐中的任意一种或多种的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与能够在体内转化为次黄嘌呤的肌苷以及其药学上可接受的盐的组合在制备细胞内ATP增强剂中的用途。
2.以下A)和B)的组合在制备用于通过以下方法增强细胞内ATP的药物中的用途，所述方法包括向受试者给药A)和B)的组合：
A)选自托匹司他或其药学上可接受的盐中的任意一种或多种的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂；和
B)能够在体内转化为次黄嘌呤的肌苷以及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的用途，其中托匹司他的给药剂量为40至160mg/天。
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Uricosuric agents decrease the plasma urate level in rats by concomitant treatment with topiroxostat, a novel xanthine oxidoreductase inhibitor;Tetsuya Taniguch et al;《Journal of Pharmacy and Pharmacology》;20160131;第68卷;第76-83页 *

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