CN101842103A - 用于脑部健康的单位剂量 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组合物，包括(i)核苷碱基、核苷和/或核苷酸形式的尿苷；(ii)二十二碳六烯酸(DHA)和/或二十碳五烯酸(EPA)；和(iii)生育酚和/或其等同物，其中所述组合物具有：a)每单位剂量200-3000 mg的重量；b)每单位剂量小于50 kcal的能量含量；和/或c)每单位剂量0.1至10ml的体积。本发明还涉及所述组合物在降低abeta斑块负荷和神经变性，治疗与神经功能受损相关的疾病，特别是痴呆、阿尔茨海默病和记忆障碍中的用途。

Description

用于脑部健康的单位剂量
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防记忆功能障碍、认知功能障碍、阿尔茨海默病和痴呆，以及痴呆前相关病症和/或症状或此类病症的特征的组合物和方法。本发明具体涉及本文所用的小体积给药形式。
背景技术
失忆、痴呆和脑功能降低是成年人的问题(major problem)，尤其是在老年人中。在与神经功能受损相关的这些疾病的治疗和/或预防上进行了很大努力。
年纪大于50岁的人因衰老和非最佳营养而特别易于患上此类疾病。通常被称为痴呆和阿尔茨海默病(AD)的这些综合征的特征为脑中神经变性和斑块沉积。这些斑块由β-淀粉状蛋白(abeta)被视为关键组分的大量成分所组成。Abeta产生自位于膜中的前体蛋白，且被认为促进前炎症反应和激活神经毒性通路，引起以导致神经元死亡的脊突和轴突损失为特征的神经元功能障碍。
WO 2007/008586 A2(Martek Biosciences Corp.)和EP 1800675Al(Nutricia N.V.)描述了用于治疗和/或预防痴呆的组合物，其中所述组合物包括含多不饱和脂肪酸(PU-FA)如二十二碳六烯酸(DHA)或二十二碳五烯酸(DPA)的脂质部分。
WO 2006/031683 A2(MIT)中还显示施用尿苷或其来源以改进受试者的神经学功能。已知尿苷，特别是尿苷一磷酸(UMP)形式，是增加磷脂生成从而改变膜组成的营养物。然而，目前尚未报道UMP对abeta斑块负荷的影响。
含尿苷核苷/核苷酸和脂肪酸，特别是EPA和/或DHA的组合物已经公开在EP 1666092 A2(Trommsdorff GmbH)中，用于治疗各种神经变性疾病如阿尔茨海默病，并公开在WO 2006/127620 A2(MIT)中，用于治疗记忆障碍。
发明内容
基于前述，希望用营养物如DHA和UMP的混合物干预，以产生降低神经变性的有效策略。然而，本发明人已经认识到本领域所教导的营养和药物组合物中包含活性成分UMP和DHA会导致这些活性成分的不充分摄取。不充分摄取由高体积营养品以及(老年)患者食欲受限共同引起，结果是无法吸收推荐剂量的活性成分(通常包含在100-500ml营养物中)。因此，营养组合物中包含活性成分会在食欲降低或饮食行为异常或拒绝食物的患者中产生亚最佳的效果。
或者，希望直接通过将活性成分加入小体积剂型如丸剂、片剂或胶囊中来减少剂量体积。然而，由于体积小，本领域中教导的组合物中的一些成分必须被省去。然而，本发明人发现从营养组合物(如EP 1800675 A1实施例1所述)中除去(营养)成分和仅给药UMP和DHA可导致小体积剂型，但不幸的是，这是以神经变性效果(β-淀粉状蛋白)为代价的。事实上，如所附实施例所示，这甚至会对神经变性具有不良影响。因此，以小体积剂型简单加入和给药UMP和DHA并非最佳。
因此，在本领域中，对制备小体积剂型以减轻abeta斑块负荷和减少神经变性存在需要，其中活性成分的作用至少类似于在全部营养药和药物制剂中发现的那些。
本发明的一个目的是提供小体积剂型，以用于减轻abeta斑块负荷和神经变性，治疗与神经功能受损相关的疾病，特别是痴呆或AD或记忆障碍。
在本文中，本发明人惊奇地发现包含生育酚和/或其等同物(即具有维生素E活性的化合物)可克服与低剂量制剂中DHA和UMP相关的上述缺点。因此，这些新发现使得能够制备低剂量组合物，所述低剂量组合物可有效地用于治疗和/或预防记忆减退和/或认知功能障碍和/或支持健康脑功能，详述如下。
给药维生素E来治疗阿尔茨海默病已经由Grundman在The AmericanJournal of Clinical Nutrition，71(2)，630S-636S(2000)中描述，其中维生素E用以降低氧化应激，和所述方法还由Ricciarelli等描述在Molecular Aspectsof Medicine，28，591-606(2007)中，用以治疗神经变性疾病。然而，这些出版物均未提示出本发明的组合使用和具体组合物。所附实施例中的实验2未显示出单独的α-生育酚的作用。
发明详述
本发明涉及组合物，包括(i)核苷碱基、核苷和/或核苷酸形式的尿苷；(ii)二十二碳六烯酸(DHA)和/或二十碳五烯酸(EPA)；和(iii)生育酚和/或其等同物，其中所述组合物具有：
a)每单位剂量200-3000mg的重量；
b)每单位剂量小于50kcal的能量含量；和/或
c)每单位剂量0.1至10ml的体积。
给药形式
出于上述原因，小体积组合物不同于营养和饮食组合物(营养药)和营养补充剂。组合物可包括一种或多种常规载体和/或稀释剂。
组合物为单位剂量形式。单位剂量被定义为物理上可区分的独立单位。含活性成分的一个或多个单位剂量可包含在药筒、药包(pack)或分配器中。此类药筒、药包或分配器可附带有用于组合物给药的说明书。剂量方案可包括每次给药一个或多个单位剂量，通常每次1-5个单位剂量。
由于其小或减小的体积，所述组合物优选为固体形式或半固体剂量单位形式。单位剂量优选为适于口服给药的片剂、凝胶，包括软凝胶、糖锭剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、小球、或(粉末)药袋、挤压包装，其中活性成分以治疗有效量存在，且与一种或多种稀释剂、凝胶剂或赋形剂组合，所述稀释剂、凝胶剂或赋形剂为非活性成分，用于稀释或赋予活性成分形状或稠度，且有效地将活性成分递送至医生处方所针对的人。
具体地，适合的赋形剂为填料，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。其它适合的药物载体和它们的制剂描述在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy 1995，edited by E.W.Martin，MackPublishing Company，19th edition，Easton，Pa中。需要时，可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。糖锭剂核具有适合的包衣。为此，可使用浓的糖溶液，其可选地包括阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、Fe的氧化物、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入片剂或糖锭剂包衣以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。通常使用明胶或增塑剂如甘油或山梨醇来获得胶囊。胶囊壳包含活性成分与以下物质的混合物：填料如乳糖、粘结剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，和可选地稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在适合的液体中，如脂肪油、乳化剂如大豆卵磷脂、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可加入稳定剂。
每日剂量将根据每个具体情况中个体需要进行调节。其可包括每天给药1-20单位剂量，优选2-10单位剂量。治疗本文所述疾病领域的任何普通技术人员无需过多实验，依赖个人知识、经验和本申请的公开，就能够确定本发明化合物对特定疾病和患者的治疗有效量。基于此，技术人员可确定每次和每天将要给药的单位剂量的量。然而，在下文中，定义每日剂量，这会有助于确定将要给药的单位剂量的数量。
根据本发明的较小或小体积组合物可表征为全部与组合物较小尺寸有关的以下特征中的一种或多种。
在一个实施方式(a)中，组合物优选具有每单位剂量200-3000mg的重量，更优选每单位剂量300-2000mg，最优选小于每单位剂量1000mg。
在一个实施方式(b)中，本发明组合物的热量体积(caloric volume)优选小于每单位剂量50kcal，更优选小于每单位剂量40kcal，最优选小于每单位剂量30kcal。另外或任选地，特别优选组合物的能量含量小于10kcal/g，更优选小于5kcal/g，最优选小于3kcal/g。这些数字适用于在液体中的任何任选重构之前的组合物的固体重量。
在实施方式(c)中，本发明的小或减小体积的组合物具有每单位剂量0.1至10ml(cm3)的体积，更优选0.2-8ml，最优选至少0.5ml，具体是1-5ml。
在优选的实施方式中，小体积组合物通过上述特征(a)重量、(b)能量含量和(c)体积中的两种，更优选全部三种来表征。
DHA，EPA
本发明包括二十二碳六烯酸(22:6ω-3；DHA)和二十碳五烯酸(20:5ω-3；EPA)的用途。优选地，本组合物至少包含DHA，更优选包含DHA和EPA。
在另一方面，本组合物优选包含大量EPA。EPA被转化为DPA(ω-3)，这增加脑中二十二碳五烯酸(22:5ω-3；DPA)向DHA的后续转化。因此，本组合物优选包含大量EPA，以进一步刺激体内DHA形成。
DHA和/或EPA优选作为甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、游离脂肪酸或它们的盐或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂或它们的组合提供。优选地，本组合物至少包含甘油三酯形式的DHA。
在每日剂量方面，本方法优选包括每天给药50-5000mg(DHA+EPA)，更优选每天100-3000mg，最优选每天200-1000mg。DHA优选以每天50-4000mg的量给药，更优选每天100-2500mg，最优选每天200-1000mg。如果可能，EPA优选以每天50-4000mg的量给药，更优选每天100-2500mg，最优选每天200-1000mg。这些量的EPA适合单独使用或与DHA组合使用。
在单位剂量方面，总脂肪酸中(DHA+EPA)的比例优选为5-95重量％，更优选为10-80重量％，最优选为15-70重量％。本组合物优选包含以总脂肪酸计5-95重量％的DHA，优选以总脂肪酸计10-75重量％的DHA，更优选以总脂肪酸计10-60重量％的DHA。本组合物优选包含以总脂肪酸计5-95重量％的EPA，优选以总脂肪酸计10-75重量％的EPA，更优选以总脂肪酸计15-60重量％的EPA。
DHA与EPA的重量比优选大于1.0，更优选为1.2-10，更优选为2-8。上述比例和量对若干方面进行了考虑和优化，包括味道(过高的LCP水平降低味道，导致减低顺从性)、DHA和其前体间的平衡以确保与最大剂量有关的最佳效率，和本发明的小体积产物制剂方面。
本方法优选包括给药DHA，优选每单位剂量组合物中含50-1000mgDHA，更优选每单位剂量含100-500mg DHA，最优选每单位剂量含100-400mg，至少每单位剂量含200mg DHA。以单位剂量的总干重计，根据本方法的剂量单位优选包含5-95重量％DHA，更优选10-75重量％DHA，更优选20-60重量％，最优选25-50重量％。如果存在，此处提及的用于DHA的每单位剂量的优选范围也适用于EPA。
本组合物优选包含极低量的花生四烯酸(AA；22:4ω-6)。认为花生四烯酸会抵消本组合物的效果。受试者通常摄取充足的AA的(前体)，且过量的每日剂量会刺激炎症反应，抑制每日活性。优选本组合物中DHA/AA的重量比至少为5，优选至少为10，更优选至少为15。本方法优选包括给药组合物，以总脂肪酸计，所述组合物包含小于5重量％，更优选小于2.5重量％的花生四烯酸。在本产品中，Ω-6/Ω-3脂肪酸的比例优选小于0.5，更优选小于0.2。
本组合物优选包含选自鱼油、藻类油、遗传修饰的含DHA的植物和蛋脂(egg lipids)中的至少一种油。优选地，本组合物包含含DHA和EPA的鱼油。
核苷酸
本组合物优选包含尿苷和/或其等同物，优选为选自由尿苷(即核糖基尿嘧啶)、脱氧尿苷(脱氧核糖基尿嘧啶)、尿苷磷酸盐(UMP、dUMP、UDP、UTP)、核苷碱基尿嘧啶和酰化的尿苷衍生物组成的组中的至少一种尿苷和/或其等同物。优选地，本组合物包括选自由尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和尿苷三磷酸(UTP)组成的组中的尿苷磷酸盐。最优选地，本组合物包括UMP，因为UMP可最有效地被身体吸收。优选地，本组合物中至少50重量％的尿苷，更优选至少75重量％，最优选至少95重量％由UMP提供。
本方法优选包括每天给药0.01-6g的尿苷(尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、核苷碱基尿嘧啶和酰化的尿苷衍生物的总量)、优选每天0.1-2g，最优选每天0.2-1g。
优选地，本组合物包含尿苷磷酸盐，优选尿苷一磷酸(UMP)。UMP可非常有效地被身体吸收。因此，本组合物中包含UMP使得能够在以最低剂量下具有高有效性和/或以小体积给药至受试者。
本方法优选包括给药组合物，以单位剂量的干重计，所述组合物包含每单位剂量10-1000mg，优选每单位剂量20-600mg，更优选每单位剂量50-400mg的尿苷，具体是每单位剂量为至少100mg的尿苷。以单位剂量的总干重计。尿苷和其等同物的相对量优选为1-50重量％，更优选为2-40重量％，最优选为5-25重量％。
等同物的基于重量的所需单位剂量和每日剂量可利用所述等同物和尿苷的分子量通过采用等摩尔量从尿苷的剂量计算出。
本方法优选包括每天给药0.01-3g的尿苷一磷酸(UMP)，优选每天0.1-2g，更优选每天0.2-1g。优选地，每公斤体重每天给药1-37.5mg UMP。等同物的基于重量的所需单位剂量和每日剂量可通过利用所述等同物和UMP的分子量采用等摩尔量从UMP的剂量计算出，UMP的分子量是324道尔顿。
在另一优选实施方式中，本组合物优选不包含高含量的其它核苷酸。因此，优选本组合物中腺苷/尿苷的重量比小于0.1，更优选小于0.01，最优选为0。优选本组合物中鸟苷/尿苷的重量比小于0.1，更优选小于0.01，最优选为0。优选本组合物中肌苷/尿苷的重量比小于0.1，更优选小于0.01，最优选为0。
在组合物中，优选DHA和/或EPA与尿苷和其等同物(以等摩尔量的UMP重新计算)的重量比至少为1，更优选至少为1.5。更优选地，在重量方面，相比于尿苷和其等同物，DHA在组合物中占优势。
组合物可进一步包含胞苷。优选地，尿苷与胞苷的重量比大于1.0，更优选大于2.0，最优选大于5.0。本文所用术语尿苷涉及尿苷和/或其等同物。本文所用术语胞苷涉及胞苷和/或其等同物。虽然胞苷为尿苷的前体，通过血脑屏障，因此在本组合物中包含尿苷更有效。
生育酚
本组合物进一步包含生育酚和/或其等同物，包括从其衍生的甲基化酚。生育酚含色原烷醇环，具有可给出氢原子以减少自由基和疏水侧链的羟基基团。此定义也包括生育三烯酚，其具有与生育酚类似的结构，区别在于形成烃尾的三个异戊二烯单元中每个上的不饱和键。生育酚具有饱和的植基尾。
本说明书中所用的术语“生育酚和/或其衍生物”包括生育酚、生育三烯酚、其药学和/或营养学上可接受的衍生物和其任意组合。生育酚和生育三烯酚存在α、β、γ和δ形式，这由色原烷醇环上甲基基团的数量决定。每种形式具有略微不同的生物活性。药学和/或营养学上可接受的衍生物的实例为盐，如乙酸盐或琥珀酸盐。
更优选地，组合物包含生育酚家族成员，更优选为α-生育酚和其营养学和/或药学上可接受的等同物。
生育酚的量优选为每单位剂量0.1-50mg，更优选为每单位剂量1-40mg，最优选每单位剂量小于30mg。这些数字对应于α-生育酚的量。α-生育酚的等同物的基于重量的所需单位剂量和每日剂量可使用例如下表计算。本文中，按照“x”mg α-TE重新计算1.0mg生育酚等同物的量。R代表与苯基连接的侧基，根据所述生育酚，所述侧基可为甲基或氢。
  生育酚形式  x mgα-TE  IU维生素E
  RRR-α-生育酚(d-α-生育酚)   1.0   1.49
  全部外消旋-α-生育酚(d，l-α-生育酚)   0.74   1.10
  RRR-α-生育酚乙酸酯   0.91   1.36
  全部外消旋-α-生育酚乙酸酯   0.67   1.00
  生育酚形式  x mgα-TE  IU维生素E
  RRR-α-生育酚琥珀酸酯   0.81   1.21
  全部外消旋-α-生育酚琥珀酸酯   0.60   0.89
  RRR-β-生育酚   0.50   0.75
  RRR-γ-生育酚   0.10   0.15
  RRR-δ-生育酚   0.03   0.05
  RRR-α-生育三烯酚   0.50   0.75
  RRR-β-生育三烯酚   0.05   0.08
蛋白质含量
本组合物优选具有低蛋白质含量，包括游离氨基酸、肽、(非)水解的蛋白质和其盐。优选单位剂量包含的蛋白质物质小于300mg，更优选小于200mg，最优选小于100mg。最优选地，组合物至少不含肽和蛋白质，和其水解产物。
在一个实施方式中，以组合物的干重计，本发明组合物的蛋白质含量小于20重量％，更优选小于10重量％。
另外或可选地，蛋白质物质与DHA、EPA和尿苷及其等同物总和的重量比优选小于1，更优选小于0.5，最优选小于0.25，具体是小于0.1。
其它治疗剂
可以适当地包含可用于保护个体抗任何本文所述病症或疾病的任何治疗剂，且可包含药物。对所治疗的具体疾病或病症，此类治疗性化合物是本领域技术人员熟知的。
本发明的活性成分可通过药学上相容的反离子作为盐来提供。药学上相容的盐可通过多种酸来形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸等。盐更易溶于含水溶剂或为相应游离碱形式其它质子溶剂中。
用途
本发明涉及上述组合物在预防和/或治疗记忆减退和/或认知功能障碍、阿尔茨海默病和/或痴呆中的用途。在本发明中，将“痴呆”特别理解为“老年痴呆”。认为老年痴呆或痴呆包括阿尔茨海默病(AD)。
本发明还涉及所述组合物在减轻神经变性和/或降低脑中(abeta)斑块沉积，和/或促进或支持健康的脑功能中的用途。
在一个实施方式中，将本组合物给药至痴呆前(predromal dementia)患者和/或阿尔茨海默病前(predromal Alzheimer)患者。“痴呆前患者”是指这样的人，其未患有上述的老年痴呆，但具有发展为老年痴呆的较高可能性。同样，“阿尔茨海默病前患者”是指这样的人，其未患有AD，但具有发展为AD的较高可能性。用于将患者归类为前期患者(predromal patient)的诊断工具描述如下，且包括脑病变和生化问题的精确诊断以及标准的仔细建立。
前期患者被定义为这样的人，其必然具有以下标准中的至少一种，优选至少两种，更优选至少三种：
-每升脑脊髓液(CSF)中总tau水平大于350ng；
-CSF中abeta-42/磷酸tau-181的重量比小于6.5；
-存在内侧颞叶(MTL)萎缩，存在海马、内嗅皮质或杏仁核的体积损失，这由磁共振成象(MRI)以及使用视觉评分(参照具有正常年龄标准的特定人群)的定性评估或感兴趣区域的定量容量分析(参照具有正常年龄标准的特定人群)所证实；
-存在额颞叶(FTL)萎缩，这由MRI以及定性评估或定量容量分析所证实；
-每mL CSF中F2-iso-prostane(F2-IsoP，isoprostane8，12-iso-iPF2alpha-VI)水平大于25pg。
CSF中T-tau、P-tau181、Abeta42和F2-Isoprostane的浓度对阿尔茨海默病今后发展的意义的进一步解释可参见：Hansson O，Zetterberg H，Buchhave P，Londos E，Blennow K，Minthon L(2006)Association betweenCSF biomarkers and incipient Alzheimer’s disease in patients 15 with mildcognitive impairment：a follow-up study.Lancet Neurol 5：228-234；和Pratico D，Clark CM，Liun F，Lee VYM，Trojanowski JQ(2002)Increase in brainoxidative stress in mild cognitive impairment：a possible predictor ofAlzheimer’s disease.Arch Neurol 59：972-976。
应注意到在涉及事件记忆损伤存在的测试或适用于判断神经病学疾病存在的其它测试中，这些前期患者的评分不满足诊断神经病学疾病如阿尔茨海默病的标准。
本发明还涉及使用上述组合物治疗与年龄相关的记忆损伤(AAMI)、轻度认知损伤(MCI)、显著事件记忆损伤，和治疗具有记忆和/或认知损伤的老年人。
本发明的另一个目的是通过向所需受试者如患有上述一种疾病的受试者给药上述小或减小体积的组合物来为其提供支持脑健康和/或减轻斑块负荷和/或减轻神经变性的方法。
提供所述组合物和一种或多种预期用途间内在联系的商标也被认为落入本发明的范围。
实施例
胶囊组合物
制备包括含60mg二十二碳六烯酸的500mg海洋生物油(marine oil)的混合物的胶囊。EPA的量为90mg。其包括150mg尿苷一磷酸和6mgα-生育酚。全部数字以胶囊的干重计。胶囊的总重量为1.1g。胶囊进一步包含甘油、聚山梨酸酯40和海藻酸钙。
推荐每天使用一至四种这些胶囊，优选持续超过1个月。
实验1
本实验测试UMP、DHA、UMP+DHA和UMP+DHA+α-生育酚是否能减轻阿尔茨海默病(AD)模型小鼠(APP/PS1小鼠)中的abeta斑块和神经变性。这些小鼠在4-5个月龄时在它们的脑中开始显示出斑块，且这些小鼠在科学文献中被认为是AD的良好模型。
在3月龄起(恰好在第一个斑块变得明显前)，对小鼠喂食富含(1)UMP、(2)DHA、(3)UMP+DHA或(4)UMP+DHA+α-生育酚的食物。喂食3个月直至6月龄。此后，将小鼠处死，并对它们的脑进行abeta斑块分析和神经变性分析。使用振动切片机将脑切成薄片，并将薄片用识别人abeta的抗体对abeta染色和用氨基-二价铜染色对神经变性染色。对海马中斑块的总数量计数，且确定斑块覆盖的总表面积(斑块负荷)。确定被神经炎斑块覆盖的总表面积(氨基-二价铜染色为阳性)，以测定神经变性的水平。
结果
斑块负荷和神经变性的结果分别显示在图1和图2中。在每种情况中，图“A”显示本发明组合物(4)的作用，且图“B”显示单独的营养物的作用。“Multi”是指含DHA、UMP和α-生育酚的组合物(4)。
图1A显示干预降低APP/PS1小鼠海马中的板块负荷。当喂食UMP或DHA时，板块负荷不受影响。UMP和DHA的组合导致斑块负荷的增加(图1B)。
与喂食对照食物的小鼠相比，喂食食物(4)的小鼠显示出较低的神经变性水平(图2A)。喂食UMP或DHA的小鼠与对照无差别，然而UMP+DHA小鼠显示出更高水平的神经变性水平(图2B)。
从此研究可推断本发明组合物的干预可有效减少abeta产生，减少abeta斑块形成和减轻神经变性。与喂食对照食物的小鼠相比，单独的营养物对这些参数没有作用，或它们导致进一步的恶化。
实验2
阿尔茨海默病特征为认知能力的丧失，这可通过丧失神经元细胞之间的交通导致神经元功能降低和最终神经元细胞死亡(神经变性)来解释。神经元的交通依赖于神经元间的连接(突触)，在连接处来自突触前神经元的神经递质被释放，并与突触后神经元上的受体结合。受体功能是神经元交通的重要因素。通过改进受体功能，神经元细胞可更有效地交通，这可从如通过较低水平的受体激动剂来诱导相同水平的刺激中反应出。
在下述实验中，使用神经元嗜铬细胞瘤细胞(PC12细胞)来研究用营养物二十二碳六烯酸(DHA)、尿苷一磷酸(UMP)、α-生育酚(维生素E)或其组合保温对受体功能性的影响。
为此，将细胞在96孔板中培养，并用对照培养基、对照培养基+α-生育酚、对照培养基+UMP、对照培养基+DHA+α-生育酚，或对照培养基+DHA+UMP+α-生育酚保温。单独用DHA保温导致细胞死亡。在保温1天后，将培养基+添加剂替换为对照培养基，且将细胞用50μM氧代震颤素(oxotremorine)(作用于参与学习和记忆的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的激动剂)刺激。氧代震颤素诱导膜的去极化，这可作为膜电位的变化测定。在固定剂量的激动剂下，认为膜电位的增加反映出受体功能的改进。
结果
图3显示在不同孵育条件下膜电位变化的结果。“*”代表结果与DHA+UMP+α-生育酚(Vit E)显著不同。
将全部数据做为与对照条件相比膜电位的百分比变化作图。结果显示用UMP(第一条柱)、α-生育酚(第二条柱)和DHA+α-生育酚(第三条柱)保温细胞不影响膜电位变化。另一方面，用本发明DHA+UMP+α-生育酚的组合保温的细胞显示出膜电位改变的增加(F＝19.9；p＝0.000)。
此结果表明用α-生育酚、DHA和UMP的组合保温协同增强受体功能。单独的维生素E和UMP，和DHA+α-生育酚的组合对受体功能没有影响。这些结果提示阿尔茨海默病患者脑中的神经元细胞可通过改进受体功能和神经元交通以支持认知能力和减轻神经变性而受益于DHA、UMP和α-生育酚的组合增补。

Claims (16)

1.一种组合物，包括(i)核苷碱基、核苷和/或核苷酸形式的尿苷；(ii)二十二碳六烯酸(DHA)和/或二十碳五烯酸(EPA)；和(iii)生育酚和/或其等同物，其中所述组合物具有：
a)每单位剂量200-3000mg的重量；
b)每单位剂量小于50kcal的能量含量；和/或
c)每单位剂量0.1至10ml的体积。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述生育酚和/或其等同物为α-生育酚。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述单位剂量为片剂、凝胶剂、糖锭剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、小球、或药袋。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，以所述单位剂量的干重计所述组合物包含5-75重量％的DHA。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，每单位剂量干重包含50-1000mg的DHA。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，每单位剂量干重包含10-1000mg核苷碱基、核苷和/或核苷酸形式的尿苷。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，以所述单位剂量的干重计所述组合物包含1-50重量％的尿苷和其等同物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述(ii)与(i)的重量比至少为1。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，每单位剂量包含小于300mg的蛋白质物质。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，以所述组合物的干重计所述组合物包含小于20重量％的蛋白质物质。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质物质与所述(i)和(ii)的总和的重量比小于1。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，用于治疗和/或预防选自记忆功能障碍、认知功能障碍、阿尔茨海默病和痴呆的组中的疾病。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，用于减轻神经变性。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，用于减轻脑中的斑块沉积。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，用于促进、优化和/或支持脑功能或脑健康。
16.包括权利要求1至11中任一项所述的一种或多种组合物的药筒、药包(pack)或分配器，其附带有用于所述组合物的给药的说明书。
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