BRPI0819138B1

BRPI0819138B1 - composição, e, cartucho, conjunto ou dispositivo dispensador

Info

Publication number: BRPI0819138B1
Application number: BRPI0819138A
Authority: BR
Inventors: Peke Meijer Erwin; Groenendijk Martine; Joseph Gerardus Hendrikus Kamphuis Patrick; Johan Joseph Hageman Robert
Original assignee: Nutricia Nv
Priority date: 2007-11-02
Filing date: 2008-10-27
Publication date: 2019-09-03
Also published as: WO2009058005A2; US8283336B2; EP2214683B1; CN101842103A; ES2430846T3; WO2009057994A1; US20100261669A1; PT2214683E; DK2214683T3; WO2009058005A3; EP2214683A2; EP2214683B9; BRPI0819138B8; PL2214683T3; EP2537521A1

Abstract

composição, e, cartucho, conjunto ou dispositivo dispensador a invenção refere-se a uma composição compreendendo (i) uridina em forma de nucleobase, nucleotídeo e/ou nucleosídeo; (ii) ácido docosaexaenóico (dha) e/ou ácido eicosapentaenóico (epa); e (iii) um tocoferol e/ou um equivalente do mesmo, sendo que referida composição apresenta: a) um peso de 200 a 3000 mg por dose unitária; b) um teor de energia inferior a 50 kcal por dose unitária; e/ou c) um volume entre 0,1 e 10 ml por dose unitária. a invenção refere-se também ao uso de referida composição na redução da carga de placa abeta e neurodegeneração, no tratamento de doenças relacionadas com funcionamento deficiente dos nervos, em particular demência, mal de alzheimer e distúrbios da memória.

Description

“COMPOSIÇÃO, E, CARTUCHO, CONJUNTO OU DISPOSITIVO DISPENSADOR”

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a composições e métodos para tratar ou prevenir disfunção de memória, disfunção cognitiva, Alzheimer e demência, e sintomas e/ou condições relacionadas com pré-demência ou características de referidas condições. A invenção refere-se particularmente a formas de administração de baixo volume para uso nas mesmas.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Perda de memória, demência e função cerebral reduzida são problemas importantes, particularmente nos idosos. Empreendeu-se esforços significativos no tratamento e/ou prevenção destes distúrbios relacionados com o funcionamento deficiente dos nervos.

Pessoas com mais de 50 anos de idade são particularmente propensas a desenvolver referidos distúrbios, por meio de uma combinação de envelhecimento e nutrição não-ótima. Estas síndromes, geralmente conhecidas como demência ou mal de Alzheimer (AD), são caracterizadas por neurodegeneração e pela deposição de placas no cérebro. Estas placas consistem de uma quantidade de componentes, dos quais beta-amilóide (abeta) é considerado um elemento-chave. Abeta é produzido a partir de sua proteína precursora que reside na membrana, e que, acredita-se, promove respostas pró-inflamatórias e ativa vias neurotóxicas causando disfunção neuronal caracterizada por uma perda de espinhas e neuritos, levando à morte neuronial.

O WO 2007/008586 A2 (Martek Biosciences Corp.) e a EP 1 800 675 Al (Nutricia N.V.) descrevem composições para o tratamento e/ou prevenção de demência, sendo que a composição compreende uma fração de lipídeo compreendendo ácidos graxos poliinsaturados (PU-FAs), como ácido docosaexaenóico (DHA) ou ácido docosapentaenóico (DPA).

Petição 870190049375, de 27/05/2019, pág. 11/14

No WO 2006/031683 A2 (MIT) mostrou-se também como administrar uridina ou uma fonte da mesma para melhorar uma função neurológica em um indivíduo. A uridina, em particular em forma de monofosfato de uridina (UMP), é um nutriente que é conhecido por aumentar a produção de fosfolipídeos, alterando com isso a composição da membrana. No entanto, presentemente não se reportou efeitos do UMP sobre a carga de placa abeta.

Composições compreendendo um nucleotídeo/nucleosídeo de uridina e um ácido graxo, em particular EPA e/ou DHA foram reveladas na EP 1 666 092 A2 (Trommsdorff GmbH) para o tratamento de uma variedade de doenças entre as quais doença neurodegenerativa, como mal de Alzheimer, e no WO 2006/127620 A2 (MIT) para o tratamento de um distúrbio da memória.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Com base no que foi exposto previamente pode-se esperar que intervenção com uma mistura de nutrientes, como DHA e UMP, resulte em uma estratégia eficaz para diminuir a neurodegeneração. No entanto, os presentes inventores reconheceram que a inclusão de ingredientes ativos UMP e DHA em composições nutricionais e farmacêuticas, como ensinado na arte, pode resultar em uma ingestão insuficiente destes ingredientes ativos. A ingestão insuficiente é causada por uma combinação de um alto volume do produto nutricional em combinação com o limitado apetite dos pacientes (mais idosos), sendo que o resultado é que a dosagem recomendada de ingredientes ativos (frequentemente incluídos em de 100 a 500 ml do produto nutricional) não é ingerida. Consequentemente, a inclusão dos ingredientes ativos em uma composição nutricional pode resultar em um efeito sub-ótimo em pacientes com apetite reduzido ou com comportamento alimentar perturbado, ou rejeição a comida.

Seria uma alternativa direta reduzir o volume de dosagem por meio da incorporação dos ingredientes ativos em uma forma de dosagem de baixo volume, p. ex., uma pílula, tablete ou cápsula. No entanto, devido ao baixo volume, alguns ingredientes nas composições ensinadas na arte precisam ser deixados de fora. Os presentes inventores verificaram, contudo, que eliminando-se ingredientes (nutricionais) da composição nutricional (como, p. ex., descrito no exemplo 1 da EP 1 800 675 Al), e administrando apenas o UMP e DHA, pode-se chegar ao resultado de uma forma de dosagem de baixo volume, mas infelizmente ao custo do efeito neurodegenerativo (beta amilóide). Eficazmente, como demonstrado nos exemplos anexos, isto pode até mesmo exercer um efeito adverso sobre a neurodegeneração. Consequentemente, simplesmente a incorporação e administração de UMP e DHA em uma forma de dosagem de baixo volume não é ótima.

Existe na arte uma necessidade de produzir formas de dosagem de baixo volume para reduzir a carga de placa abeta e diminuir a neurodegeneração, sendo que os efeitos dos ingredientes ativos são ao menos similares àqueles encontrados no caso de formulações nutracêuticas e farmacêuticas.

F

E um objetivo da presente invenção dando uma forma de dosagem de baixo volume para uso na redução da placa de abeta e neurodegeneração, no tratamento de doenças relacionadas com o funcionamento deficiente dos nervos, em particular demência ou AD ou distúrbios da memória.

Aqui, os presentes inventores verificaram com surpresa que a inclusão de um tocoferol e/ou de um equivalente do mesmo (i.e. um composto apresentando atividade de vitamina E) supera as desvantagens previamente indicadas relacionadas com DHA e UMP em formulação de dosagem baixa. Assim, esta nova verificação permite a fabricação de composição de baixa dosagem que pode ser usada eficazmente para o tratamento e/ou a prevenção de declínio da memória e/ou disfunção cognitiva e/ou suporte da função cerebral saudável, como discutido abaixo mais detalhadamente. A administração de vitamina E para o tratamento de mal de Alzheimer foi descrita por Grundman no The American Journal of Clinicai Nutrition, 71 (2), 630S-636S (2000) para a redução de estresse oxidativo, e por Ricciarelli et al. em Molecular Aspects of Medicine, 28, 591-606 (2007) para o tratamento de doenças neurodegenerativas. No entanto, nenhuma destas publicações revela nem sugere o uso combinado e as composições específicas de acordo com a presente invenção. O Experimento 2 nos exemplos anexos não apresenta um efeito do alfa-tocoferol apenas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Assim, a invenção refere-se a uma composição compreendendo (i) uridina em nucleobase, forma de nucleosídeo e/ou nucleotídeo; (ii) ácido docosaexaenóico (DHA) e/ou ácido eicosapentaenóico (EPA); e (iii) um tocoferol e/ou um equivalente do mesmo, sendo que referida composição apresenta:

a) um peso de 200 a 3000 mg por dose unitária;

b) um teor de energia inferior a 50 kcal por dose unitária; e/ou

c) um volume entre 0,1 e 10 ml por dose unitária.

Forma de administração

Por razões indicadas acima, a composição de baixo volume distingue-se de composições nutricionais e dietéticas (nutracêuticos) e suplementos nutricionais. A composição pode envolver a presença de um ou mais veículos e/ou diluentes convencionais.

A composição encontra-se em forma de uma dose unitária. Doses unitárias são definidas como unidades separadas fisicamente identificáveis. Uma ou mais doses unitárias contendo os ingredientes ativos podem ser compreendidas em um cartucho, conjunto ou dispositivo dispensador. Um cartucho, conjunto ou dispositivo dispensador do tipo referido pode ser acompanhado de instruções para a administração da composição. Um regime de dosagem pode envolver a administração de uma ou mais doses unitárias por porção, tipicamente de 1 a 5 doses unitárias por porção.

Dado seu volume baixo ou reduzido, a composição encontrase, de preferência, em forma de uma forma de unidade de dosagem sólida ou semissólida. A dose unitária é, de preferência, um tablete, gel, incluindo gel mole, drágeas, pílula, cápsula, grânulo, pelota, ou sachê (pó), pacote espremível, vantajoso para administração oral, sendo que os ingredientes ativos estão presentes em uma quantidade terapeuticamente eficaz, e combinados com um ou mais diluentes, agentes gelificantes ou excipientes que são ingredientes inativos para diluir ou dar aos ingredientes ativos forma ou consistência, e são efetivos para fornecer os ingredientes ativos a um humano como prescrito por um médico.

Excipientes vantajosos são, em particular, cargas, como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose, como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, sódio carboximetil celulose, e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Outros veículos farmacêuticos vantajosos e suas formulações encontram-se descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19^a edição, Easton, Pa. Se desejado, é possível adicionar agentes desintegrantes, como a polivinil pirrolidona reticulada, agar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo, como alginato de sódio. Núcleos de drágeas são proporcionados com revestimentos vantajosos. Para este fim, é possível usar soluções concentradas de açúcar, que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, óxidos de Fe, soluções de laca, e solventes orgânicos vantajosos ou misturas de solventes. E possível adicionar corantes ou pigmentos aos tabletes ou revestimentos de drágeas para identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses de composto ativo. Gelatina ou plastificantes, como glicerol ou sorbitol, são frequentemente aplicados para se obter cápsulas. Cápsulas podem conter os ingredientes ativos em mistura com carga, como lactose, ligantes, como amidos, e/ou lubrificantes, como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos vantajosos, como óleos graxos, emulsificantes, p. ex., lecitina de soja, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Adicionalmente, é possível adicionar estabilizantes.

A dosagem diária será ajustada de acordo com as exigências individuais em cada caso particular. Ela pode envolver a administração de 1 a 20 doses unitárias, de preferência, de 2 a 10 doses unitárias por dia. Alguém com prática na arte do tratamento de doenças descritas aqui será capaz, sem experimentação desnecessária, e baseando-se em conhecimento pessoal, experiência e nas revelações deste pedido, para determinar a quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma dada doença e paciente. Com base nisto, a pessoa versada na arte pode determinar a quantidade de doses unitárias a ser administrada por porção e por dia. No entanto, como adicionalmente no texto define-se dosagens diárias que podem auxiliar na determinação do número de doses unitárias a serem administradas.

A composição com volume reduzido ou baixo de acordo com a presente invenção pode ser caracterizada por uma ou mais das características a seguir, sendo que todas se relacionam com o tamanho reduzido da composição:

Em uma concretização (a), a composição apresenta, de preferência, um peso de 200 a 3000 mg por dose unitária, mais preferivelmente de 300 a 2000 mg por dose unitária, da forma mais preferível, menos de 1000 mg por dose unitária.

Em uma concretização (b), o volume calórico da composição da invenção é, de preferência, menor que 50 kcal por dose unitária, mais preferivelmente menor do que 40 kcal por dose unitária, da forma mais preferível, menor que 30 kcal por dose unitária. Adicionalmente ou altemativamente, prefere-se particularmente que o teor de energia da composição seja menor do que 10 kcal/g, mais preferivelmente menor do que 5 kcal/g, da forma mais preferível, menor do que 3 kcal/g. Estes números aplicam-se ao peso sólido da composição, antes de qualquer reconstituição opcional em líquido. Em uma concretização (c), a composição com volume baixo ou reduzido da invenção apresenta, de preferência, um volume entre 0,1 e 10 ml (cm ) por dose unitária, mais preferivelmente de 0,2 a 8 ml, da forma mais preferível, pelo menos 0,5 ml, em particular de 1 a 5 ml.

Em uma concretização preferida, a composição com baixo volume é caracterizada por duas, mais preferivelmente todas as três das características previamente indicadas de (a) peso, (b) teor de energia e (c) volume.

DHA, EPA

A presente invenção compreende o uso de ácido docosaexaenóico (22:6 ω-3; DHA) e/ou ácido eicosapentaenóico (20:5 ω-3; EPA). De preferência, a presente composição contém pelo menos DHA, mais preferivelmente DELA e EPA.

Em um aspecto adicional a presente composição contém, de preferência, uma quantidade significativa de EPA. EPA é convertido a DP A (ω-3), aumentando a subsequente conversão de ácido docosapentaenóico (22:5 ω-3; DP A) a DHA no cérebro. Consequentemente, a presente composição contém, de preferência, uma quantidade significativa de EPA, de forma a estimular adicionalmente a formação de DHA in vivo. O DHA e/ou EPA são proporcionados, de preferência, como triglicerídeos, diglicerídeos, monoglicerídeos, ácidos graxos livres ou seus sais ou ésteres, fosfolipídeos, lisofosfolipídeos, éteres de glicerol, lipoproteínas, ceramidas, glicolipídeos ou combinações dos mesmos. De preferência, a presente composição compreende pelo menos DHA em forma de triglicerídeo.

Em termos de dosagem diária, o presente método compreende, de preferência, a administração de 50 a 5000 mg (DHA+EPA) por dia, mais preferivelmente de 100 a 3000 mg por dia, da forma mais preferível, de 200 a 1000 mg por dia. O DHA é administrado, de preferência, em uma quantidade de 50 a 4000 mg por dia, mais preferivelmente de 100 a 2500 mg por dia, da forma mais preferível, de 200 a 1000 mg por dia. Se de tudo, o EPA é administrado, de preferência, em uma quantidade de 50 a 4000 mg por dia, mais preferivelmente de 100 a 2500 mg por dia, da forma mais preferível, de 200 a 1000 mg por dia. Estas quantidades de EPA aplicam-se se for usado sozinho ou em combinação com DHA.

Em termos de dosagem unitária, a proporção de (DELA+EPA) dos ácidos graxos totais é, de preferência, de 5 a 95 % em peso, mais preferivelmente de 10 a 80 % em peso, da forma mais preferível, de 15 a 70 % em peso. A presente composição compreende, de preferência, de 5 a 95 % em peso de DHA com base no total de ácidos graxos, de preferência, de 10 a 75 % em peso de DHA com base no total de ácidos graxos, mais preferivelmente de 10 a 60 % em peso de DHA com base no total de ácidos graxos. A presente composição compreende, de preferência, de 5 a 95 % em peso de EPA com base no total de ácidos graxos, de preferência, de 10 a 75 % em peso de EPA, da forma mais preferível, de 15 a 60 % em peso, com base no total de ácidos graxos.

A relação dos pesos de DHA para EPA é, de preferência, maior do que 1,0, mais preferivelmente de 1,2 a 10, mais preferivelmente de 2 a 8. As relações e quantidades indicadas acima consideram e otimizam vários aspectos, incluindo sabor (níveis elevados demais de LCP reduzem o sabor, resultando em uma adesão reduzida), balanço entre DHA e seus precursores para assegurar efetividade ótima com relação à dosagem máxima e considerando as formulações de produto de baixo volume da invenção.

O presente método compreende, de preferência, a administração de DHA, de preferência, em uma composição compreendendo de 50 a 1000 mg de DHA por dose unitária, mais preferivelmente de 100 a 500 mg de DHA por dose unitária, da forma mais preferível, de 100 a 400 mg de DHA por dose unitária, pelo menos 200 mg de DHA por dose unitária. Uma dose unitária de acordo com o presente método compreende, de preferência, de 5 a 95 % em peso de DHA, mais preferivelmente de 10 a 75 % em peso de DHA, mais preferivelmente de 20 a 60 % em peso, da forma mais preferível, de 25 a 50 % em peso, com base no peso seco total da dose unitária. As faixas preferidas por dose unitária mencionadas neste parágrafo para DHA também se aplicam a EPA, se presente.

A presente composição contém, de preferência, uma quantidade muito baixa de ácido araquidônico (AA; 22:4 ω-6). Acredita-se que o ácido araquidônico anula os efeitos da presente composição. O presente indivíduo ingere normalmente suficiente (precursores de) AA, e uma dosagem diária em excesso pode estimular respostas inflamatórias, inibindo atividades diárias, de preferência, a relação em peso de DHA/AA na presente composição é de pelo menos 5, de preferência, de pelo menos 10, mais preferivelmente de pelo menos 15. O presente método compreende, de preferência, a administração de uma composição compreendendo menos de 5 % em peso de ácido araquidônico com base no total de ácidos graxos, mais preferivelmente abaixo de 2,5 % em peso. A relação de ácidos graxos ômega6/ômega-3 no presente produto é, de preferência, abaixo de 0,5, mais preferivelmente abaixo de 0,2.

A presente composição contém, de preferência, pelo menos um óleo selecionado dentre óleo de peixe, óleo de algas, plantas geneticamente modificadas contendo DHA, e lipídeos de ovo. De preferência, a presente composição contém óleo de peixe compreendendo DHA e EPA. Nucleotídeos

A presente composição compreende, de preferência, uridina e/ou um equivalente da mesma, de preferência, pelo menos uma uridina ou um equivalente da mesma selecionado do grupo que consiste de uridina (i.e. ribosil uracila), desoxiuridina (desoxiribosil uracila), fosfatos de uridina (UMP, dUMP, UDP, UTP), uracila de nucleobase e derivados de uridina acilada. De preferência, a presente composição compreende um fosfato de uridina selecionado do grupo que consiste de monofosfato de uridina (UMP), difosfato de uridina (UDP) e trifosfato de uridina (UTP). Da forma mais preferível, a presente composição compreende UMP, porque UMP é absorvido mais eficientemente pelo corpo. De preferência, pelo menos 50 % em peso da uridina na presente composição são proporcionados por UMP, mais preferivelmente pelo menos 75 % em peso, da forma mais preferível, pelo menos 95 % em peso.

O presente método compreende, de preferência, a administração de uridina (a quantidade cumulativa de uridina, desoxiuridina, fosfatos de uridina, uracila de nucleobase e derivados de uracila acilada) em uma quantidade de 0,01 a 6 g por dia, de preferência, de 0,1 a 2 g por dia, mais preferivelmente de 0,2 a 1 g por dia.

De preferência, a presente composição compreende fosfato de uridina, de preferência, monofosfato de uridina (UMP). O UMP é absorvida muito eficientemente pelo corpo. Consequentemente, a inclusão de UMP na presente composição permite uma elevada efetividade na menor dosagem e/ou a administração de um baixo volume ao indivíduo.

O presente método compreende, de preferência, a administração de uma composição compreendendo uridina em uma quantidade de 10 a 1000 mg por dose unitária, de preferência, de 20 a 600 mg por dose unitária, mais preferivelmente de 50 a 400 mg por dose unitária, em particular de pelo menos 100 mg por dose unitária, com base no peso seco da dose unitária. A quantidade relativa de uridina e seus equivalentes é, de preferência, de 1 a 50 % em peso, mais preferivelmente de 2 a 40 % em peso, da forma mais preferível, de 5 a 25 % em peso, com base no peso seco total da dose unitária.

A unidade e as dosagens diárias requeridas dos equivalentes em uma base em peso podem ser calculadas a partir da dose para uridina considerando-se as quantidades equimolares usando o peso molecular do equivalente e da uridina. O presente método compreende, de preferência, a administração de monofosfato de uridina (UMP) em uma quantidade de 0,01 a 3 g por dia, de preferência, de 0,1 a 2 g por dia, mais preferivelmente de 0,2 a 1 g por dia. De preferência, administra-se por dia de 1 a 37,5 mg de UMP por quilograma de peso corporal. A unidade e as dosagens diárias requeridas dos equivalentes em uma base em peso podem ser calculadas a partir da dose para UMP considerando-se as quantidades equimolares usando-se o peso molecular do equivalente e de UMP, sendo que este último é de 324 Dalton.

Em uma concretização preferida adicional a presente composição não contém, de preferência, quantidades elevadas de outros nucleotídeos. Consequentemente, de preferência, a relação em peso de adenosina/uridina na presente composição é abaixo de 0,1, mais preferivelmente abaixo de 0,01, da forma mais preferível, 0. De preferência, a relação em peso de guanosina/uridina na presente composição é abaixo de 0,1, mais preferivelmente abaixo de 0,01, da forma mais preferível, 0. De preferência, a relação em peso de inosina/uridina na presente composição é abaixo de 0,1, mais preferivelmente abaixo de 0,01, da forma mais preferível, 0.

Na composição, prefere-se que a relação em peso de DHA e/ou EPA para uridina e seus equivalentes, recalculada em quantidades equimolares de UMP, é de pelo menos 1, mais preferivelmente de pelo menos

1,5. Mais preferivelmente, DHA é predominante na composição relativamente à uridina e seus equivalentes em termos de peso.

A composição pode compreender adicionalmente citidina. De preferência, a relação em peso de uridina para citidina é maior do que 1,0, mais preferivelmente 2,0, da forma mais preferível, maior do que 5,0. O termo uridina como usado aqui refere-se a uridina e/ou equivalentes da mesma. O termo citidina como usado aqui refere-se a citidina e/ou equivalente da mesma. Embora a citidina seja um precursor da uridina, que atravessa a barreira hematencefálica, é mais eficiente e efetivo incluir uridina na presente composição.

Tocoferol

A presente composição contém adicionalmente um tocoferol e/ou um equivalente do mesmo, incluindo fenóis metilados derivados dos mesmos. Tocoferóis contêm um anel cromanol, com um grupo hidroxila que pode doar um átomo de hidrogênio para reduzir radicais livres e uma cadeia lateral hidrofóbica. A definição também inclui tocotrienóis, que apresentam estruturas correspondentes ao tocoferol, exceto com uma ligação insaturada em cada uma das três unidades isopreno que formam a cauda hidrocarboneto. Tocoferóis possuem uma cauda fitila saturada.

O termo um tocoferol e/ou um equivalente do mesmo, como usado nesta descrição, compreende tocoferóis, tocotrienóis, derivados farmacêuticos e/ou nutricionais dos mesmos e qualquer combinações dos mesmos. Tocoferóis e tocotrienóis ocorrem em formas alfa, beta, gama e delta, determinadas pelo número de grupos metila no anel cromanol. Cada forma apresenta atividade biológica ligeiramente diferente. Um exemplo de um derivado farmacêutico e/ou nutricional aceitável é um sal, como, por exemplo, um acetato ou succinato.

Mais preferivelmente, a composição compreende membros da família dos tocoferóis, mais preferivelmente alfa-tocoferol e seus equivalentes nutricionais e/ou farmaceuticamente aceitáveis.

A quantidade de tocoferol é, de preferência, de 0,1 a 50 mg por dose unitária, mais preferivelmente de 1 a 40 mg por dose unitária, da forma mais preferível, inferior a 30 mg por dose unitária. Estes números correspondem à quantidade de alfa-tocoferol.

A unidade e as dosagens diárias requeridas dos equivalentes de alfa-tocoferol, em uma base em peso, podem ser calculadas usando-se, por exemplo, por exemplo, a tabela apresentada abaixo. Ali, a quantidade de 1,0 mg do equivalente de tocoferol é recalculada em termos de x mg de α-TE. R representa os grupos laterais para o fenila, que pode ser metila ou hidrogênio, dependendo do tocoferol em disputa.

Tocoferol de	x mg a-TE	1U vitamina E
RRR-a-tocoferol (d-a-tocoferol)	1,0	1,49
all rac-a-tocoferol (d,l-a-tocoferol)	0,74	1,10
acetato de RRR-a-tocoferila	0,91	1,36
all acetato de rac-a-tocoferila	0,67	1,00
succinato de RRR-a-tocoferila	0,81	1,21
all succinato de rac-a-tocoferila	0,60	0,89
RRR-P-tocoferol	0,50	0,75
RRJR.-y-tocoferol	0,10	0,15
RRR-ô-tocoferol	0,03	0,05
RJRJR-a-tocotrienol	0,50	0,75
RRR-P-tocotrienol	0,05	0,08

Teor proteináceo

A presente composição apresenta, de preferência, um baixo teor proteináceo, incluindo aminoácidos livres, peptídeos, proteínas (não)hidrolisadas, e sais dos mesmos. Prefere-se que a dose unitária contenha menos de 300 mg, mais preferivelmente menos de 200 mg, da forma mais preferível, menos de 100 mg de material proteináceo. Da forma mais preferível, a composição é pelo menos livre de peptídios e proteínas, e seus hidrolisados.

Em uma concretização, o teor proteináceo da composição da invenção é inferior a 20 % em peso, mais preferivelmente inferior a 10 % em peso, com base no peso seco da composição.

Adicionalmente ou altemativamente, a relação em peso de material proteináceo sobre a soma de DHA, EPA e uridina e seus equivalentes é, de preferência, inferior a 1, mais preferivelmente inferior a 0,5, da forma mais preferível, inferior a 0,25, particularmente inferior a 0,1.

Outros terapêuticos

Pode ser apropriado incluir qualquer terapêutico que pode ser usado para proteger um indivíduo contra qualquer uma das condições ou doenças discutidas aqui, e pode incluir uma droga. Referidos compostos terapêuticos serão bem conhecidos da pessoa versada na arte para a doença ou condição particular tratada.

Os ingredientes ativos da invenção podem ser proporcionados como sais com contra-íons farmaceuticamente compatíveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com muitos ácidos, incluindo, mas sem limitação, clorídrico, sulfurico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros solventes protônicos que são as formas de bases livres correspondentes.

Usos

A invenção refere-se ao uso da composição definida acima para prevenir e/ou tratar declínio da memória e/ou disfunção cognitiva, Alzheimer e/ou demência. No contexto da invenção, demência é compreendida particularmente como demência senil. Demência senil ou demência é considerada como compreendendo mal de Alzheimer (AD).

A invenção refere-se também ao uso de referida composição para reduzir a neurodegeneração e/ou reduzir a deposição de placas (abeta) no cérebro, e/ou para promover ou suportar a função cerebral saudável.

Em uma concretização a presente composição é administrada a um paciente com demência prodrômica e/ou paciente com Alzheimer prodrômica. Um paciente com demência prodrômica é uma pessoa que não sofre de uma demência senil como definido acima, mas que apresenta uma maior probabilidade de desenvolver demência senil. De maneira análoga um paciente com Alzheimer prodrômica é uma pessoa que não sofre de AD, mas que apresenta uma probabilidade incrementada de desenvolver AD. As ferramentas diagnosticas que são usadas para classificar os pacientes como pacientes prodrômicos são descritas abaixo e incluem um diagnóstico preciso de lesões do cérebro e problemas bioquímicos e a seleção cuidadosa de critérios.

Pacientes prodrômicos são definidos como sendo pessoas que se classificam positivamente em pelo menos um, de preferência, pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos três dos seguintes critérios:

- um nível superior a 350 ng de Total-tau por litro de fluido cérebro-espinhal (CSF);

- uma relação em peso de abeta-42/fosfo-tau-181 inferior a 6,5 em CSF;

- presença de atrofia do lobo temporal mediai (MTL), existindo de perda de volume do hipocampo, córtex entorrinal, ou amídala evidenciada por meio de formação de imagem por ressonância magnética (MRI) com, ou classificações qualitativas usando classificação visual (com referência à população bem caracterizada com normas de idade) ou volumetria quantitativa de regiões de interesse (com referência à população bem caracterizada com normas de idade)

- presença de atrofia do lobo fronto-temporal (FTL) evidenciada em MRI com classificações qualitativas ou volumetria quantitativa;

- um nível superior a 25 pg de F2-iso-prostano (F2-IsoP, isoprostano 8,12-iso-iPF2alfa-VI) por ml de CSF.

Explicações adicionais da significância de concentrações de Ttau, P-taul81, Abeta42 e F2-Isoprostano em CSF para futuro desenvolvimento de mal de Alzheimer podem ser encontradas em: Hansson

O, Zetterberg Η, Buchhave Ρ, Londos Ε, Blennow Κ, Minthon L (2006) Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study. Lancet Neurol 5:228-234; e em Pratico D, Clark CM, Liun F, Lee VYM, Trojanowski JQ (2002) Increase in brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease. Arch Neurol 59:972-976.

Deveria-se observar que o escore destes pacientes prodrômicos em testes relativos à presença de deficiência da memória episódica, ou outros testes vantajosos para a avaliação da presença da doença neurológica, não atende aos critérios para diagnosticar uma doença neurológica como o mal de Alzheimer.

A invenção refere-se também ao tratamento de deficiência da memória associada com a idade (AAMI), deficiência cognitiva branda (MCI), deficiências significativas da memória episódica, e ao tratamento de idosos com deficiências da memória e/ou cognitivas, usando-se a composição previamente indicada.

Também é um objeto da invenção proporcionar um método para auxiliar na saúde do cérebro e/ou reduzir a carga de placa e/ou reduzir a neurodegeneração em um indivíduo que disto necessita, como um indivíduo que sofre de uma das distúrbios previamente indicadas, por meio da administração a referido indivíduo da composição com volume baixo ou reduzido, como definido acima.

Marcas comerciais que proporcionam uma ligação implícita entre a composição e um ou mais dos usos intencionados como definido acima também são consideradas como compreendidas pelo escopo da invenção.

EXEMPLOS

Composição de cápsulas

Preparou-se uma cápsula compreendendo uma mistura de 500 mg de óleos marinhos, compreendendo 60 mg de ácido docosaexaenóico. A quantidade de EPA foi de 90 mg. Ela incluiu 150 mg de monofosfato de uridina e 6 mg de alfa-tocoferol. Todos os números foram com base no peso seco da cápsula. O peso total da cápsula foi de 1,1 g. A cápsula continha adicionalmente glicerina, polissorbato 40, e alginato de cálcio.

Recomenda-se de uma a quatro destas cápsulas ao dia, de preferência, durante mais de um mês.

EXPERIMENTO 1

O corrente experimento testou se UMP, DHA, UMP+DHA e UMP+DHA+alfa-tocoferol poderíam reduzir placas de abeta e a neurodegeneração em camundongos modelo do mal de Alzheimer (AD), os camundongos APP/PS1. Estes camundongos começam a apresentar placas em seus cérebros já aos de 4 a 5 meses de vida e são considerados um bom modelo para AD na literatura científica.

Os camundongos foram alimentados com dietas enriquecidas de (1) UMP, (2) DHA, (3) UMP+DHA ou (4) UMP+DHA+alfa-tocoferol iniciando aos 3 meses de vida, imediatamente antes de as primeiras placas se tomarem aparentes. As dietas foram servidas durante um período de 3 meses até a idade de 6 meses. Em seguida, os camundongos foram sacrificados e seus cérebros processados para análises de placa abeta e análises de neurodegeneração. O cérebro foi cortado em fatias finas usando-se um vibratome e as fatias foram manchadas para abeta usando-se um anticorpo que reconhece abeta humana, e para neurodegeneração usando-se o manchamento amino-cúprico. Contou-se o número total de placas no hipocampo e determinou-se a superfície total da área coberta com placas (carga de placas). A área de superfície total com placas neuríticas (manchando positivas para amino-cúprico) foi determinada para medir o nível de neurodegeneração.

Resultados

Os resultados são mostrados nas Figuras 1 e 2, para carga de placa e neurodegeneração, respectivamente. Em cada caso, a Figura A mostra o efeito da composição (4) de acordo com a invenção, e a Figura B mostra o efeito de nutrientes individuais. Multi refere-se à composição (4), contendo DHA, UMP e alfa-tocoferol.

A Figura IA mostra que a intervenção reduziu a carga de placa no hipocampo de camundongos APP/PS1. Quando se alimentou com UMP ou DHA, a carga de placa não foi afetada. A combinação de UMP e DHA resultou em um aumento da carga de placa (Fig 1B).

Camundongos alimentados com dieta (4) apresentaram níveis menores de neurodegeneração em comparação com camundongos alimentados com dieta de controle (fig. 2A). Camundongos alimentados com UMP ou DHA não diferiram do controle, enquanto que camundongos alimentados com UMP+DHA tenderam a apresentar níveis mais elevados de neurodegeneração (Fig 2B).

Deste estudo concluiu-se que a intervenção com a composição da invenção é eficaz para reduzir a produção de abeta, reduzir a formação de placa abeta e reduzir a neurodegeneração. Nutrientes individuais, ou não exercem qualquer efeito sobre estes parâmetros, ou eles induzem deterioração adicional em comparação com camundongos que foram alimentados com dieta de controle.

EXPERIMENTO 2

O mal de Alzheimer é caracterizado por uma perda de capacidades cognitivas que podem ser explicadas por uma perda de comunicação entre células neuronais, levando a uma redução do funcionamento neuronal e, eventualmente, morte de células neuronais (neurodegeneração). A comunicação neuronial é dependente das conexões (sinapses) entre neurônios em que neurotransmissores do neurônio présináptico são liberados e se ligam a receptores no neurônio pós-sináptico. A função do receptor é um fator importante na comunicação neuronial. Aperfeiçoando-se a função do receptor, células neuroniais poderíam comunicar-se mais eficazmente, o que poderia ser refletido, por exemplo, por níveis mais baixos de um agonista de receptor para induzir o mesmo nível de estimulação.

No experimento descrito abaixo, usou-se células de feocromocitoma neuroniais (células PC 12) para estudar o efeito de incubação com nutrientes (ácido docosaexaenóico (DHA), monofosfato de uridina (UMP), alfa-tocoferol (vitamina E) ou combinações dos mesmos) sobre a funcionalidade do receptor.

Para tal fim, as células foram cultivadas em um formato de 96 poços e incubadas com meio de controle, meio de controle + alfa-tocoferol, meio de controle + UMP, meio de controle + DHA + alfa-tocoferol, ou meio de controle + DHA + UMP + alfa- tocoferol. Incubação com DHA apenas levou à morte celular. Após 1 dia da incubação, o meio + adições foram substituídos por meio de controle e as células foram estimuladas com 50 μΜ de oxotremorina, um agonista no receptor de acetilcolina muscarínico, envolvido no aprendizado e memória. Oxotremorina induz uma despolarização da membrana que pode ser medida como uma alteração no potencial da membrana. A uma dose fixa do agonista, considera-se que aumentos no potencial de membrana refletem melhoramentos no funcionamento do receptor.

Resultados

A Figura 3 mostra os resultados em termos de alteração de potencial de membrana nas mesmas condições de incubação. O * marca que o resultado foi significativamente diferente de DHA+UMP+alfa-tocoferol (Vit E).

Todos os dados são plotados como alteração percentual no potencial de membrana, em comparação com condições de controle. Os resultados mostram que células incubadas com UMP (primeira barra), alfatocoferol (segunda barra), e DHA + alfa-tocoferol (terceira barra) não afetaram a alteração do potencial da membrana. Por outro lado, células incubadas com a combinação de acordo com a invenção do DHA + UMP + 5 alfa-tocoferol mostraram um aumento da alteração do potencial de membrana (F = 19,9; p = 0,000).

Os presentes resultados indicam que a incubação com uma combinação de alfa-tocoferol, DHA e UMP melhorou sinergicamente o funcionamento de receptores. Vitamina E e UMP apenas, e a combinação de 10 DHA + alfa-tocoferol não exerceram qualquer efeito sobre a função do receptor. Estes resultados sugerem que células neuronais no cérebro de pacientes com mal de Alzheimer podem beneficiar-se da suplementação combinada de DHA, UMP e alfa-tocoferol através do melhoramento da função do receptor e comunicação neuronal para auxiliar as capacidades 15 cognitivas e reduzir a neurodegeneração.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende por peso seco de dose unitária (i) 10 - 1000 mg de uridina em forma de nucleobase, nucleosídeo e/ou nucleotídeo; (ii) 50 - 1000 mg de ácido docosaexaenóico (DHA) e (iii) um alfa-tocoferol, sendo que referida composição apresenta:

a) um peso de 200 a 3000 mg por dose unitária;

b) um teor de energia inferior a 209,3 kJ (50 kcal) por dose unitária; e/ou

c) um volume entre 0,1 e 10 ml por dose unitária, e em que a dose unitária é um tablete, gel, drágea, pílula, cápsula, grânulo, pelota, ou sachê.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém de 5 a 75 % em peso de DHA, com base no peso seco de referida dose unitária.
3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que contém uridina e seus equivalentes em uma quantidade de 1 a 50 % em peso, com base no peso seco de referida dose unitária.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a relação em peso de (ii) a (i) é de pelo menos 1.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que contém menos de 300 mg de material proteináceo por dose unitária.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que contém menos de 20 % em peso de material proteináceo com base no peso seco da composição.

Petição 870190049375, de 27/05/2019, pág. 12/14

2/2
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a relação em peso de material proteináceo relativamente à soma de (i) e (ii) é inferior a 1.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio selecionado do grupo de disfunção de memória, disfunção cognitiva, Alzheimer e demência.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que é para reduzir neurodegeneração.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para reduzir a deposição de placa no cérebro.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para promover, otimizar e/ou suportar a função do cérebro ou a saúde do cérebro.
12. Cartucho, conjunto ou dispositivo dispensador, caracterizado pelo fato de que contém uma ou mais das composições como definidas em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, acompanhado de instruções para administração de referida composição.