BR112020001285A2 - s-enantiômeros de beta-hidroxibutirato e butanodiol e métodos para sua utilização - Google Patents

Abstract

Em várias modalidades é fornecido um composto que compreende o S-isômero enantiomericamente enriquecido S-BHB-S-1,3-butanodiol, juntamente com métodos de uso deste.

Description

S-ENANTIÔMEROS DE BETA-HIDROXIBUTIRATO E BUTANODIOL E MÉTODOS PARA SUA UTILIZAÇÃO REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Esse pedido reivindica o benefício de e prioridade para USSN 62/535.754, depositado em 21 de julho de 2017, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade para todas as finalidades.

DECLARAÇÃO DE APOIO GOVERNAMENTAL

[0002] Essa invenção foi feita com apoio governamental sob as Concessões Nº R24DK085610 e KO8AGO48354, ambas concedidas pelo “National Institutes of Health”. O Governo possui alguns direitos nessa invenção.

FUNDAMENTOS

[0003] Dietas cetogênicas e corpos cetônicos são de interesse para o tratamento de diversos distúrbios humanos, incluindo epilepsia, demência e doenças do envelhecimento. Corpos cetônicos são compostos pequenos criados por gordura que servem como um substituto para o açúcar quando os estoques de energia do corpo estão depletados, por exemplo, quando em jejum ou durante exercício extenuante. Dietas cetogênicas estimulam a produção de corpos cetônicos por conterem muito pouco açúcar ou outros carboidratos. Os corpos cetônicos primários em humanos são acetoacetato (AcAc) e 6B- hidroxibutirato (BHB), em particular, o enantiômero-R de BHB. Dietas cetogênicas são usadas clinicamente como uma terapia para epilepsia, mas elas são frequentemente de difícil adesão por períodos de tempo longos. O teor de gordura extremamente alto (e o teor de carboidrato baixo) podem tornar os alimentos de uma dieta cetogênica desagradáveis, e algumas vezes causam problemas gastrintestinais, litíases renais, colesterol elevado e outros efeitos colaterais.

[0004] O enantiômero-R de BHB é um intermediário metabólico que é uma moeda para a geração de energia celular, mas também possui várias funções de sinalização separadas da produção de energia. As funções de energia e de sinalização, uma delas ou ambas, podem ser importantes para os efeitos do BHB sobre doença humana. Durante tempos de escassez de glicose, por exemplo, durante o jejum ou exercício extenuante, BHB é a moeda pela qual a energia armazenada no tecido adiposo é transformada em combustível que pode ser usado pelas células por todo o corpo para sustentar suas funções. A gordura mobilizada do tecido adiposo é transportada até o fígado e convertida em BHB. BHB circula no sangue até todos os tecidos. Após ser absorvido em uma célula, BHB é degradado nas mitocôndrias para gerar acetil- CoA, que é ainda metabolizada em ATP. Essa é a função canônica de “moeda de energia” do BHB.

[0005] Além disso, acredita-se que BHB tenha várias funções de sinalização. A maioria delas é independente de sua função como uma moeda de energia, na medida em que são ações da molécula de BHB propriamente dita, e geralmente não são efeitos secundários de seu metabolismo em acetil-CoA e ATP. As funções de sinalização podem incluir, sem limitação: 1) inibição de desacetilases-histona da classe I e IIa, com alterações resultantes em modificações e expressão gênica de histona, bem como alterações no estado de acetilação e atividade de proteínas não-histona; 2) o metabolismo em acetil-CoA resulta em produção celular aumentada de acetil- CoA para servir como substrato para enzimas acetiltransferases, resultando em alterações similares na acetilação de proteína histona e não-histona como inibição de desacetilase; 3) adesão covalente às histonas e possivelmente outras proteínas na forma de Bm hidroxibutirilação de lisina, o que pode ter efeitos similares à acetilação de lisina; 4) ligação e ativação do receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 (HCAR2) com alterações resultantes no metabolismo do tecido adiposo; 5) ligação e inibição do receptor de ácido graxo livre 3 (FFAR3) com alterações resultantes na ativação do sistema nervoso simpático e na taxa metabólica de todo o corpo; e 6) inibição do inflamassoma do receptor NOD-like 3 (NLRP3).

SUMÁRIO

[0006] Em certas modalidades, são fornecidos relatório descritivo composições e métodos nesse que refletem a descoberta de que o enantiômero-S de beta-hidroxibutirato (S-BHB) retém as atividades de sinalização naturais que são observadas para o enantiômero-R; no entanto, o enantiômero- S fornece farmacocinética aprimorada, quando comparado com o enantiômero-R. Em particular, o enantiômero-S fornece meia-vida sérica substancialmente aumentada. Consequentemente, em certas modalidades, são fornecidos métodos de utilização do enantiômero-S ou BHB. Adicionalmente, um novo composto, S-BHB-S-1,3-butanodiol, é fornecido, bem como métodos de utilização desse composto.

[0007] Várias modalidades contempladas nesse relatório descritivo podem incluir, sem limitação, uma ou mais das seguintes:

[0008] Modalidade 1: Um composto que compreende um enantiômero-S de beta-hidroxibutirato-l,3-butanodiol de acordo com a Fórmula 1: OH oO OH

ALAN

I ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste.

[0009] Modalidade 2: Uma composição que compreende beta- hidroxibutirato-l,3-butanodiol enriquecido para o enantiômero S-BHB-S-1,3-butanodiol representado pela Fórmula I: OH o OH

ALA I

[0010] Modalidade 3: A composição da modalidade 2, em que o enantiômero de Fórmula I compreende pelo menos cerca de 90% do beta-hidroxibutirato-l,3-butanodiol que compreende a referida composição.

[0011] Modalidade 4: A composição da modalidade 2, em que o enantiômero de Fórmula I compreende pelo menos cerca de 95% do beta-hidroxibutirato-l,3-butanodiol que compreende a referida composição.

[0012] Modalidade 5: A composição da modalidade 2, em que o enantiômero de Fórmula I compreende pelo menos cerca de 99% do beta-hidroxibutirato-l,3-butanodiol que compreende a referida composição.

[0013] Modalidade 6: Uma formulação farmacêutica que compreende um composto da modalidade 1 e/ou uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0014] Modalidade 7: Uma formulação farmacêutica que compreende: um carreador farmaceuticamente aceitável: e beta-hidroxibutirato, em que o referido beta-hidroxibutirato é enriquecido para o enantiômero S-BHB representado pela Fórmula II: OH o MA,

II

[0015] Modalidade 8: A formulação da modalidade 7, em que o enantiômero de Fórmula II compreende pelo menos cerca de 90% do beta-hidroxibutirato que compreende a referida formulação.

[0016] Modalidade 9: A formulação da modalidade 7, em que o enantiômero de Fórmula II compreende pelo menos cerca de 95% do beta-hidroxibutirato que compreende a referida formulação.

[0017] Modalidade 10: A formulação da modalidade 7, em que o enantiômero de Fórmula II compreende pelo menos cerca de 99% do beta-hidroxibutirato que compreende a referida formulação.

[0018] Modalidade 11: A formulação de acordo com qualquer uma das modalidades 6-10, em que a referida formulação é para administração por meio de uma modalidade selecionada do grupo que consiste em administração intraperitoneal, administração tópica, administração oral, administração por inalação, administração transdérmica, administração de depósito subdérmica e administração retal.

[0019] Modalidade 12: A formulação de acordo com qualquer uma das modalidades 6-10, em que a referida formulação é substancialmente estéril.

[0020] Modalidade 13: A formulação de acordo com qualquer uma das modalidades 6-12, em que a referida formulação atende às diretrizes de fabricação do FDA (“Food and Drug Administration” - órgão do governo dos Estados Unidos com a função de controlar os alimentos e medicamentos, através de diversos testes e pesquisas) para produtos farmacêuticos administrados oralmente.

[0021] Modalidade 14: A formulação de acordo com qualquer uma das modalidades 6-13, em que a referida formulação é uma formulação de dosagem unitária.

[0022] Modalidade 15: Uma composição ingerível que compreende um composto de acordo com qualquer uma das modalidades um composto da modalidade 1, e/ou uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou um enantiômero S-BHB substancialmente puro, e um carreador dieteticamente ou farmaceuticamente aceitável.

[0023] Modalidade 16: A composição da modalidade 15, em que a referida composição compreende um composto da modalidade 1, e/ou uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5.

[0024] Modalidade 17: A composição da modalidade 15, em que a referida composição compreende um enantiômero S-BHB substancialmente puro.

[0025] Modalidade 18: A composição de acordo com qualquer uma das modalidades 15-17, em que a referida composição compreende um carreador dieteticamente aceitável.

[0026] Modalidade 19: A composição da modalidade 18, em que a referida composição compreende um produto alimentício, uma bebida, um drinque, um suplemento alimentar, um suplemento dietético, um alimento funcional ou um nutracêutico.

[0027] Modalidade 20: Um suplemento alimentar que compreende um composto da modalidade 1, e/ou uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou um enantiômero S-BHB substancialmente puro.

[0028] Modalidade 21: O suplemento alimentar da modalidade 20, em que a referida composição compreende um composto da modalidade 1, e/ou uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5.

[0029] Modalidade 22: o suplemento alimentar da modalidade 20, em que a referida composição compreende um enantiômero S-BHB substancialmente puro.

[0030] Modalidade 23: Uma composição que compreende: um suplemento alimentar que compreende um composto da modalidade 1 e/ou uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou um enantiômero S-BHB substancialmente puro; e um ou mais componentes de uma dieta cetogênica.

[0031] Modalidade 24: A composição da modalidade 23, em que o composto e/ou Oo referido —enantiômero S-BHB substancialmente puro está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% p/p até cerca de 25% p/p.

[0032] Modalidade 25: A composição da modalidade 23, em que o composto e/ou o referido enantiômero S-BHB substancialmente puro está presente na composição em uma quantidade de cerca de 5% p/p até cerca de 15% p/p.

[0033] Modalidade 26: A composição da modalidade 23, em que o composto e/ou o referido enantiômero S-BHB substancialmente puro está presente na composição em uma quantidade de cerca de 10% p/p.

[0034] Modalidade 27: A composição de acordo com qualquer uma das modalidades 23-26, em que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 2:1 até cerca de 10:1.

[0035] Modalidade 28: A composição da modalidade 23-26 em que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 3:1 até cerca de 6:1.

[0036] Modalidade 29: A composição de acordo com modalidade 23-26, em que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 4:1.

[0037] Modalidade 30: Um método de tratamento de demência ou outro distúrbio neurocognitivo, o referido método “compreendendo a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-14.

[0038] Modalidade 31: O método da modalidade 30, em que o referido método compreende o tratamento de déficit cognitivo leve ou doença de Alzheimer, e o método compreende a administração a um indivíduo necessitado de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-l14 em uma quantidade suficiente para melhorar um ou mais sintomas de Déficit Cognitivo Leve e/ou doença de Alzheimer.

[0039] Modalidade 32: Um método de prevenção ou retardo do surgimento de uma condição pré-Alzheimer e/ou disfunção cognitiva, e/ou melhora de um ou mais sintomas de uma condição pré-Alzheimer e/ou disfunção cognitiva, ou prevenção ou retardo da progressão de uma condição pré- Alzheimer ou disfunção cognitiva para doença de Alzheimer, o referido método compreendendo: administração a um indivíduo necessitado de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-14 em uma quantidade suficiente para evitar ou retardar o surgimento de uma disfunção cognitiva pré- Alzheimer, e/ou para melhorar um ou mais sintomas de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer, e/ou para evitar ou retardar a progressão de uma disfunção cognitiva pré- Alzheimer para doença de Alzheimer.

[0040] Modalidade 33: O método da modalidade 32, em que o referido método é um método de prevenção ou retardo da transição de uma condição pré-Alzheimer cognitivamente assintomática para uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer.

[0041] Modalidade 34: O método da modalidade 32, em que o referido método é um método de prevenção ou retardo do surgimento de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer.

[0042] Modalidade 35: O método da modalidade 32, em que o referido método compreende melhora de um ou mais sintomas de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer.

[0043] Modalidade 36: O método da modalidade 32, em que o referido método compreende prevenção ou retardo da progressão de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer para doença de Alzheimer.

[0044] Modalidade 37: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-36, em que o referido indivíduo exibe positividade de biomarcador de AB em um indivíduo humano clinicamente normal com idade de 50 anos ou mais.

[0045] Modalidade 38: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-37, em que o referido indivíduo exibe amiloidose cerebral assintomática.

[0046] Modalidade 39: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-37, em que o referido indivíduo exibe amiloidose cerebral em combinação com neurodegeneração a jusante

[0047] Modalidade 40: O método da modalidade 39, em que a referida neurodegeneração a jusante é determinada por um ou mais marcadores elevados de lesão neuronal selecionados do grupo que consiste em tau e captação de FDG.

[0048] Modalidade 41: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-36, em que o referido indivíduo é um indivíduo diagnosticado com déficit cognitivo leve.

[0049] Modalidade 42: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-41, em que o referido indivíduo exibe uma classificação de demência clínica acima de zero e abaixo de cerca de 1,5.

[0050] Modalidade 43: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-36, em que o indivíduo está em risco de desenvolvimento de doença de Alzheimer.

[0051] Modalidade 44: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-43, em que o indivíduo possui um risco familiar para ter doença de Alzheimer.

[0052] Modalidade 45: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-43, em que o indivíduo possui uma mutação familiar de doença de Alzheimer (FAD).

[0053] Modalidade 46: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-43, em que o indivíduo possui o alelo

£4 de APOE.

[0054] Modalidade 47: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-46, em que a administração do referido composto retarda ou evita a progressão de MCI para doença de Alzheimer.

[0055] Modalidade 48: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-47, em que a referida administração produz uma redução no LCR dos níveis de um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em AÇB42, sAPPB, Tau-total (tTau), fosfo Tau (pTau), APPneo, ARB40 solúvel, proporção pTau/AB42 e proporção tTau/AB42, e/ou um aumento no LCR dos níveis de um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em proporção AB42/AB40, proporção AB42/AB38, sAPPa, proporção sAPPa/sAPPÉB, proporção sAPPa/AB40 e proporção sAPPa/AB42.

[0056] Modalidade 49: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-48, em que a referida administração produz uma melhora nas habilidades cognitivas do indivíduo.

[0057] Modalidade 50: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-48, em que a referida administração produz uma melhora, uma estabilização ou uma redução na taxa de declínio da classificação de demência clínica (CDR) do indivíduo.

[0058] Modalidade 51: Um método de redução de atividade epileptiforme no cérebro de um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2- 5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-14.

[0059] Modalidade 52: O método da modalidade 51, em que a referida quantidade eficaz é suficiente para reduzir a atividade epileptiforme no cérebro do referido indivíduo.

[0060] Modalidade 53: Um método para o tratamento, em um indivíduo, de um ou mais de epilepsia, doença de Parkinson, insuficiência cardíaca, lesão cerebral traumática, acidente vascular encefálico, choque hemorrágico, lesão pulmonar aguda após ressuscitação com líquidos, lesão renal aguda, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, diabetes, glioblastoma multiforme, neuropatia diabética, câncer de próstata, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, linfoma cutâneo de célula T, mieloma múltiplo, linfoma periférico de célula T, HIV, doença de Niemann-Pick Tipo C, degeneração —.macular relacionada à idade, gota, aterosclerose, artrite reumatóide e esclerose múltipla, que compreende: a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6- 14,

[0061] Modalidade 54: O método da modalidade 55, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a atividade epileptiforme no cérebro do referido indivíduo.

[0062] Modalidade 55: Um método de tratamento de uma condição que é causada, exacerbada ou associada com níveis plasmáticos elevados de ácidos graxos livres em um indivíduo humano ou animal, cujo método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-14.

[0063] Modalidade 56: Um método de tratamento de uma condição na qual perda de peso ou ganho de peso está implicado, cujo método compreende a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-

14.

[0064] Modalidade 57: Um método de supressão do apetite, tratamento de obesidade, promoção de perda de peso, manutenção de um peso saudável ou diminuição da proporção de gordura para massa muscular magra, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-14.

[0065] Modalidade 58: Um método de prevenção ou tratamento de uma condição selecionada de disfunção cognitiva, uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, comprometimento muscular, fadiga e fadiga muscular, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-14.

[0066] Modalidade 59: Um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma condição selecionada de diabetes, hipertireoidismo, síndrome metabólica x, ou para o tratamento de um paciente geriátrico, o referido método compreendendo a administração a ele de uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6- 14,

[0067] Modalidade 60: Um método de tratamento, prevenção ou redução dos efeitos de neurodegeneração, toxicidade de radical livre, condições hipóxicas ou hiperglicemia, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-14.

[0068] Modalidade 61: Um método de tratamento, prevenção ou redução dos efeitos de neurodegeneração, o referido método compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-14.

[0069] Modalidade 62: Um método de acordo com qualquer uma das modalidades 60 ou 61, em que a neurodegeneração é causada por envelhecimento, trauma, anóxia ou uma doença ou distúrbio neurodegenerativo.

[0070] Modalidade 63: Um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo selecionado de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, epilepsia, astrocitoma,

glioblastoma e coréia de Huntington, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-14.

[0071] Modalidade 64: Um método de promoção de atenção ou melhora da função cognitiva em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da modalidade 1, e/ou de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 2-5, e/ou formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 6-14.

[0072] Modalidade 65: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-64, em que o referido indivíduo é um humano.

[0073] Modalidade 66: O método de acordo com qualquer uma das modalidades 30-64, em que o referido indivíduo é um mamífero não humano.

DEFINIÇÕES

[0074] Como usada nesse relatório descritivo, a frase “a indivíduo necessitado” se refere a um indivíduo, como descrito infra, que sofre ou está em um risco de sofrer (por exemplo, predisposto, pode exemplo, geneticamente predisposto) das doenças ou condições listadas nesse relatório descritivo.

[0075] Os termos “pessoa”, “indivíduo” e “paciente” podem ser usados de forma intercambiável e se referem a um mamífero, preferivelmente um humano ou um primata não humano, mas também mamíferos domesticados (por exemplo, caninos ou felinos), mamíferos de laboratório (por exemplo, camundongo, rato, coelho, hamster, porquinho-da-índia), e mamíferos agrícolas (por exemplo, equinos, bovinos, suínos, ovinos). Em várias modalidades, o indivíduo pode ser um humano (por exemplo, homem adulto, mulher adulta, homem adolescente, mulher adolescente, criança do sexo masculino, criança do sexo feminino) sob os cuidados de um médico ou outro profissional de saúde em um hospital, instalação de cuidados psiquiátricos, como um paciente ambulatorial, ou outro contexto clínico. Em certas modalidades, o indivíduo pode não estar sob os cuidados ou prescrição de um médico ou outro profissional de saúde.

[0076] Uma “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade eficaz, nas dosagens e por períodos de tempo necessários, para obter o resultado terapêutico ou profilático desejado. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar de acordo com fatores como, por exemplo, o estado de doença, idade, sexo e peso do indivíduo, e da habilidade do produto farmacêutico para provocar uma resposta desejada no indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz também é aquela na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais de um tratamento estão substancialmente ausentes ou são sobrepujados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Em certas modalidades, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade de um agente ativo ou composição que compreende o mesmo que é eficaz para “tratar” uma doença ou distúrbio em um mamífero (por exemplo, um paciente ou um mamífero não humano). Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para melhorar pelo menos um sintoma associado com uma patologia como, por exemplo, déficit cognitivo leve (MCI), doença de Alzheimer (AD), epilepsia, doença de Parkinson, insuficiência cardíaca, lesão cerebral traumática, acidente vascular encefálico, choque hemorrágico, lesão pulmonar aguda após ressuscitação com líquidos, lesão renal aguda, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, diabetes, glioblastoma multiforme, neuropatia diabética, câncer de próstata, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, linfoma cutâneo de célula T, mielona múltiplo, linfoma periférico de célula T, HIV, doença de Niemann-Pick Tipo C, degeneração —.macular relacionada à idade, gota, aterosclerose, artrite reumatóide esclerose múltipla e semelhantes. Em certas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para evitar o avanço ou a doença, retardar a progressão, ou causar a regressão de uma doença, ou que é capaz de redução dos sintomas causados pela doença.

[0077] Una “quantidade profilaticamente eficaz” se refere a uma quantidade eficaz, nas dosagens e por períodos de tempo necessários, para obter o resultado profilático desejado. Tipicamente, mas não necessariamente, como uma dose profilática é usada em indivíduos antes ou nos estágios iniciais de doença, a quantidade profilaticamente eficaz é menor do que a quantidade terapeuticamente eficaz.

[0078] Os termos “tratamento”, “que trata” ou “tratar”, como usados nesse relatório descritivo, se referem às ações que produzem um efeito desejado nos sintomas ou patologia de uma doença ou condição, particularmente aquelas que podem ser efetuadas utilizando as composições descritas nesse relatório descritivo, e podem incluir, sem limitação,

alterações ou melhoras até mesmo mínimas em um ou mais marcadores mensuráveis da doença ou condição que está sendo tratada. Tratamentos também se referem ao retardo do surgimento, retardo ou reversão do progresso, redução da severidade, ou alívio ou prevenção da doença ou condição à qual o termo se aplica, ou de um ou mais sintomas dessa doença ou condição. Os termos “tratamento”, “que trata” ou “tratar” não indicam necessariamente a erradicação ou cura completa da doença ou condição, ou sintomas associados desta. Em uma modalidade, tratamento compreende a melhora de pelo menos um sintoma de uma doença que está sendo tratada. A melhora pode ser parcial ou completa. O indivíduo que recebe esse tratamento é qualquer indivíduo necessitado. Marcadores exemplares de melhora clínica serão evidentes para aqueles habilitados na técnica.

[0079] O termo “mitigação” se refere à redução ou eliminação de um ou mais sintomas daquela patologia ou doença, e/ou a uma redução na taxa ou retardo do surgimento ou severidade de um ou mais sintomas daquela patologia ou doença, e/ou à prevenção daquela patologia ou doença.

[0080] Como usadas nesse relatório descritivo, as frases “melhorar pelo menos um sintoma” ou “melhorar um ou mais sintomas” ou equivalentes destas, se referem à redução, eliminação ou prevenção de um ou mais sintomas de patologia ou doença.

[0081] O termo “agente ativo” se refere a uma substância ou composto químico que exerce uma ação farmacológica e é capaz de tratamento, prevenção ou melhora de uma ou mais condições/enfermidades (por exemplo, doença de Alzheimer) como descritas nesse relatório descritivo. Exemplos de agentes ativos de interesse incluem S-BHB e S-BHB-S-1,3- butanodiol descritos nesse relatório descritivo.

[0082] O termo “substancialmente puro”, quando usado com relação aos enantiômeros, indica que um enantiômero particular (por exemplo, um enantiômero-sS) é substancialmente livre de seu estereoisômero. Em várias modalidades, substancialmente puro indica que um enantiômero particular é pelo menos 70%, ou pelo menos 80%, ou pelo menos 90%, ou pelo menos 95%, ou pelo menos 98%, ou pelo menos 99% do composto purificado. Métodos de produção de enantiômeros substancialmente puros são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0083] À Figura 1 ilustra as estruturas dos enantiômeros-R e -S de BHB (R-BHB e S-BHB, respectivamente), as estruturas dos enantiômeros-R e -S de 1,3-butanodiol e as estruturas de R-BHB-R-1,3-butanodiol e S-BHB-S-1,3- butanodiol. Observe que a orientação de butanodiol está revertida no éster, já que BHB e butanodiol estão unidos “cabeça com cabeça”.

[0084] A Figura 2 ilustra a inibição de HDAC pelo sal de sódio do enantiômero-R de BHB (R-BHB) (superior) e pelo sal de sódio do enantiômero-S (S-BHB) (inferior).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0085] Em certas modalidades, são fornecidos composições e métodos nesse relatório descritivo que refletem a descoberta de que o enantiômero-S de beta- hidroxibutirato (S-BHB) retém as atividades de sinalização naturais que são observadas para o enantiômero-R. No entanto, o enantiômero-S fornece farmacocinética aprimorada, quando comparado com o enantiômero-R. Em particular, o enantiômero- S fornece, inter alia, meia-vida sérica substancialmente aumentada. Consequentemente, em certas modalidades, são fornecidos métodos de utilização do enantiômero-S de BHB. Adicionalmente, um novo composto, S-BHB-S-1,3-butanodiol, é fornecido, bem como métodos de utilização desse composto.

[0086] Beta-hidroxibutirato (BHB) é uma molécula quiral, e R-BHB é o enantiômero gerado e prontamente consumido no metabolismo mamífero normal. Funções de sinalização ou outros efeitos que dependem do catabolismo rápido de BHB e, portanto, são relevantes apenas para o enantiômero-R. Foi descoberto, no entanto, que funções de sinalização que são ações diretas de BHB são recapituladas, em parte ou totalmente, por S-BHB, dependendo da estereosseletividade das proteínas envolvidas. Na verdade, várias das funções de sinalização diretas descritas nesse relatório descritivo parecem ser não estereosseletivas

[0087] Por exemplo, a estereosseletividade da inibição de HDAC por BHB era desconhecida previamente. No entanto, como demonstrado nesse relatório descritivo (veja, por exemplo, Exemplo 1 e Figura 2), o enantiômero S-BHB é um inibidor eficaz da atividade de HDAC (IC50 = 7,3 mM) e, surpreendentemente, é ainda mais eficaz do que R-BHB, possivelmente porque R-BHB é rapidamente metabolizado.

[0088] Adicionalmente, acredita-se que S-BHB possa se ligar ao GPCR HCAR2Q, embora com uma afinidade um pouco menor do que R-BHB.

[0089] Acredita-se também que S-BHB, quando administrado a um mamífero, também possa bloquear a ativação do inflamassomo. Isso pode ser prontamente avaliado por testagem de S-BHB em um ensaio que compreende o uso de ativação de caspase-l em células de macrófagos derivadas da medula óssea tratadas com lipopolissacarídeo como um ensaio in vitro da ativação de inflamassomo NLRP3.

[0090] Em vista do exposto anteriormente, acredita-se que S-BHB, bem como o éster (S-BHB-S-1l,3-butanodiol), possa ser terapeuticamente útil por meio das atividades de sinalização que S-BHB compartilham com R-BHB.

[0091] Consequentemente, em certas modalidades, são fornecidos nesse relatório descritivo métodos que compreendem a administração do enantiômero-S de BHB (veja, por exemplo, a Figura 1) ou compostos que, quando administrados a um indivíduo (por exemplo, a um humano ou à um mamífero não humano) são metabolizados para produzir o enantiômero-S de BHB.

[0092] Dessa forma, em certas modalidades, é fornecido um composto que é o enantiômero-S de BHB-1,3-butanodiol e é designado S-BHB-S-1,3-butanodiol, como representado pela Fórmula I, abaixo: oH O OH

AML AR IT. Em certas modalidades, esse composto é fornecido como um S- BHB-S-1,3-butanodiol substancialmente puro.

[0093] Os compostos, composições e formulações contemplados nesse relatório descritivo são enriquecidos para os enantiômeros-S mostrados na Figura l1 (por exemplo, S-BHB e S-BHB-1,3-butanodiol). O termo “enriquecido” como empregado nesse relatório descritivo, significa que o nível do enantiômero enriquecido é maior do que o nível no qual aquele enantiômero tipicamente estaria presente/seria produzido em uma mistura racêmica. Quando uma percentagem de enriquecimento é referida, o enantiômero enriquecido constitui aquela percentagem da mistura racêmica (por exemplo, BHB total ou BHB-1,3-butanodiol) presente. Geralmente, o S-BHB, ou S-BHB-S-1,3-butanodiol, é enantiomericamente enriquecido até 60%, ou até pelo menos 70%, ou até pelo menos 80%, ou até pelo menos 90%, preferivelmente pelo menos 95%, ou pelo menos 98%, ou pelo menos 99% da mistura racêmica de BHB total, ou BHB-1,3- butanodiol. Em certas modalidades, o enantiômero S-BHB, ou S-BHB-S-1,3-butanodiol é substancialmente puro.

[0094] Em certas modalidades, o enantiômero S-BHB-S- 1,3-butanodiol pode ser preparado por um processo que compreende a realização de uma reação de transesterificação entre etil (3S)-hidroxibutirato e (3S)-l1,3-butanodiol na presença de uma enzima lipase. Em certas modalidades, a reação pode ser realizada em torno de 40ºC por um período de cerca de 96 horas.

[0095] O produto da reação pode ser purificado com o uso de métodos padronizados bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, em uma modalidade ilustrativa, mas não limitante, o produto da reação pode ser submetido à destilação em película deslizante (GMP). Isso compreende uma passagem de desgaseificação, uma segunda passagem com corte de luz para remover materiais de partida e depois uma passagem final. Em modalidades ilustrativas, mas não limitantes, as condições da passagem final são 145ºC a 1,8 Ton. A preparação e purificação do enantiômero-R correspondente são descritas na Patente U.S. Nº: 8.642.654 B2 e, por utilização dos ensinamentos nela fornecidos, aqueles habilitados na técnica podem prontamente produzir o enantiômero-S descrito nesse relatório descritivo em qualquer nível de pureza desejado.

[0096] Acredita-se que uma amostra de S-BHB-S-1,3- butanodiol (por exemplo, enriquecida com relação ao enantiômero (38, 3S')) gere níveis sanguíneos elevados mensuráveis de (38) -hidroxibutirato quando ingerida oralmente. O enantiômero S-BHB-S-1,3-butanodiol, portanto, representa um meio eficaz de liberação de (3S)- hidroxibutirato a um indivíduo. Em certas modalidades, no entanto, o enantiômero S-BHB pode ser administrado diretamente.

[0097] Será observado que, quando os métodos descritos nesse relatório descritivo fazem referência à administração de um enantiômero-S descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S-1,3-butanodiol e S-BHB ou composições/formulações destes), é contemplado que o(s enantiômero(s)-S está enriquecido na composição administrada, por exemplo, em que “enriquecido” é como descrito acima. Em certas modalidades, o(s) enantiômero(s)- S são substancialmente puros. Similarmente, nas composições e formulações descritas nesse relatório descritivo, é contemplado que o componente de BHB ou BHB-1,3-butanodiol da composição/formulação é enriquecido para o enantiômero-S por exemplo, em que “enriquecido” é como descrito acima. Em certas modalidades, o componente de BHB ou BHB-l1,3- butanodiol da composição/formulação é substancialmente puro.

[0098] Acredita-se que os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S-1,3- butanodiol e S-BHB (veja, a Figura 1)) sejam eficazes para reduzir níveis plasmáticos de ácidos graxos. Consequentemente, em certas modalidades, acredita-se que esses compostos, e composições/formulações que compreendem esses compostos, possam ser usados para reduzir o nível de ácidos graxos livres circulantes no plasma de um indivíduo (por exemplo, um humano, ou um mamífero não humano). Dessa forma, eles podem ser usados para tratar uma condição que é causada, exacerbada ou associada com níveis plasmáticos elevados de ácidos graxos livres em um indivíduo humano ou animal não humano. Dessa forma, em certas modalidades, um indivíduo humano ou animal pode ser tratado por um método que compreende a administração a ele de um ou ambos os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações que compreendem aqueles enantiômeros. A condição do indivíduo pode, desse modo, ser aprimorada ou melhorada.

[0099] Condições que são causadas, exacerbadas ou associadas com níveis plasmáticos elevados de ácidos graxos livres incluem, sem limitação, doenças ou distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coréia de Huntington; estados hipóxicos, por exemplo, angina do peito, extenuação física extrema, claudicação intermitente, hipóxia, acidente vascular encefálico e infarto do miocárdio; estados resistentes à insulina, por exemplo, infecção, estresse, obesidade, diabetes e insuficiência cardíaca; e estados inflamatórios, incluindo infecção e doença autoimune.

[0100] Além da redução dos níveis plasmáticos de ácidos graxos, acredita-se que os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S-1,3-butanodiol e S-BHB) atuem sobre os centros do apetite no cérebro. Em particular, acredita-se que esses enantiômeros possam aumentar os níveis de vários neuropeptídeos anorexigênicos (neuropeptídeos “sabidamente associados com ingestão de alimentos diminuída e apetite diminuído) nos centros do apetite do cérebro e também induzem níveis maiores de malonil-CoA, um metabólito associado com apetite e ingestão de alimentos diminuídos.

[0101] Consequentemente, em certas modalidades, acredita-se que os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S-1,3-butanodiol e S-BHB) e composições/formulações destes sejam úteis no tratamento de uma condição na qual perda de peso ou ganho de peso está implicado. Por exemplo, os enantiômeros e/ou composições/formulações destes podem ser usados na supressão do apetite, tratamento de obesidade, promoção de perda de peso, manutenção de um peso saudável ou diminuição da proporção de gordura para massa muscular magra em um indivíduo. Em várias modalidades, o indivíduo em cada caso pode ser um indivíduo saudável ou um indivíduo comprometido. Um indivíduo saudável pode ser, por exemplo, um indivíduo de peso saudável para os quais o desempenho físico e/ou a aparência física é importante. Exemplos incluem, sem limitação, membros das forças armadas, atletas, fisiculturistas e modelos de moda. Um indivíduo comprometido pode ser um indivíduo de peso não saudável, por exemplo, um indivíduo com sobrepeso, clinicamente obeso ou clinicamente muito obeso. Um indivíduo comprometido pode,

alternativamente, ser um indivíduo de peso saudável ou não saudável que sofre de uma condição clínica, por exemplo, uma condição listada abaixo.

[0102] Um indivíduo de peso saudável tipicamente possui um índice de massa corporal (BMI) de cerca de 18,5 até cerca de 24,9, um indivíduo com sobrepeso tipicamente possui um índice de massa corporal (BMI) de cerca de 25 até cerca de 29,9, um indivíduo que é clinicamente obeso tipicamente possui um índice de massa corporal de cerca de 30 até 39,9, e um indivíduo que é clinicamente muito obeso tipicamente possui um índice de massa corporal de cerca de 40 ou mais.

[0103] Além da redução dos níveis plasmáticos de ácidos graxos e atuação nos centros do apetite no cérebro, acredita- se que os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S-1,3-butanodiol e S-BHB) e composições/formulações destes possam aumentar a eficiência metabólica do cérebro, por aumento da fosforilação potencial do cérebro e a AG' da hidrólise de ATP. Consequentemente, acredita-se que os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S-1,3-butanodiol e S-BHB) e composições/formulações destes possam promover função cognitiva aprimorada e possam ser usados para tratar disfunção cognitiva ou para reduzir os efeitos da neurodegeneração.

[0104] Acredita-se também que os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S- 1,3-butanodiol e S-BHB) e composições/formulações destes possam aumentar o nível do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) do neuropeptídeo, tanto no núcleo paraventricular (o centro de apetite do cérebro) quanto no hipocampo (uma parte do cérebro sabiamente importante para a memória). Sabe-se que o BDNF evita apoptose e promove crescimento neuronal nos gânglios basais e em outras áreas de interesse e, dessa forma, espera-se que os níveis aumentados de BDNF produzidos pelos enantiômeros descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes inibam neurodegeneração, limitem a morte de tecido neural após hipóxia ou trauma e promovam crescimento do tecido neural.

[0105] Também se acredita que os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S- 1,3-butanodiol e S-BHB) e composições/formulações destes aumentem o nível do Transcrito Responsivo à Cocaína-e- Anfetamina (CART) do neuropeptídeo anorexigênico. CART sabidamente promove atenção, bem como diminui o apetite. Dessa forma, espera-se que os níveis aumentados de CART produzidos pelos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes melhorem a função cognitiva. Espera-se, portanto, que os enantiômeros- Ss descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes sejam úteis para: (a) promoção de atenção e função cognitiva aprimorada; e/ou (b) inibição de neurodegeneração.

[0106] Em certas modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes são fornecidos para uso na promoção de atenção ou melhora da função cognitiva, ou no tratamento de disfunção cognitiva.

[0107] Em certas modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes são fornecidos para uso no tratamento, prevenção ou redução dos efeitos de neurodegeneração, toxicidade de radical livre, condições hipóxicas ou hiperglicemia.

[0108] Em uma modalidade, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes são fornecidos para uso no tratamento, prevenção ou redução dos efeitos de neurodegeneração. Dessa forma, acredita-se que os enantiômeros-S e/ou composições/formulações destes possam ser usados para tratar, evitar ou reduzir os efeitos de neurodegeneração decorrentes de qualquer causa particular. A neurodegeneração pode ser causada, por exemplo, por uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, ou pode ser causada por envelhecimento, trauma, anóxia e semelhantes. Exemplos de doenças ou distúrbios neurodegenerativos que podem ser tratados com o uso dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes incluem, sem limitação, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, epilepsia, astrocitoma, glioblastoma e coréia de Huntington.

[0109] Exemplos adicionais de condições que os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes podem ser usados para evitar ou tratar incluem, sem limitação, comprometimento muscular, fadiga e fadiga muscular. Comprometimento muscular e fadiga muscular podem ser evitados ou tratados em um indivíduo saudável ou comprometido. Um indivíduo comprometido pode ser, por exemplo, um indivíduo que sofre de fibromialgia ou de encefalomielite miálgica (ME, ou síndrome de fadiga crônica), ou os sintomas destas. Em certas modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes podem ser usados para tratar um indivíduo que sofre de uma condição como, por exemplo, diabetes, síndrome metabólica X ou hipertireoidismo, ou um paciente geriátrico.

[0110] Em certas modalidades, são fornecidos métodos para déficit cognitivo leve (MCI) ou doença de Alzheimer, em que os métodos envolvem a administração a um indivíduo necessitado de um ou mais dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes em uma quantidade suficiente para melhorar um ou mais sintomas de Déficit Cognitivo Leve e/ou doença de Alzheimer. Também são fornecidos métodos similares para prevenção ou retardo do surgimento de uma condição pré-Alzheimer e/ou disfunção cognitiva, e/ou melhora de um ou mais sintomas de uma condição pré-Alzheimer e/ou disfunção cognitiva, ou prevenção ou retardo da progressão de uma condição pré- Alzheimer ou disfunção cognitiva para doença de Alzheimer, em que os métodos envolvem a administração a um indivíduo necessitado de um ou mais dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes em uma quantidade suficiente para evitar ou retardar o surgimento de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer, e/ou para melhorar um ou mais sintomas de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer, e/ou para evitar ou retardar a progressão de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer para doença de Alzheimer. Em certas modalidades, o método é um método de prevenção ou retardo da transição de uma condição pré- Alzheimer cognitivamente assintomática para uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer.

Em certas modalidades, o método é um método de prevenção ou retardo do surgimento de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer.

Em certas modalidades, o método compreende melhora de um ou mais sintomas de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer.

Em certas modalidades, o método compreende prevenção ou retardo da progressão de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer para doença de Alzheimer.

Em certas modalidades, o indivíduo é um que exibe positividade de biomarcador de AB em um indivíduo clinicamente normal (por exemplo, um indivíduo humano com idade de 50 anos ou mais). Em certas modalidades, o indivíduo exibe amiloidose cerebral assintomática.

Em certas modalidades, o indivíduo exibe amiloidose cerebral em combinação com neurodegeneração a jusante (por exemplo, como determinado por um ou mais marcadores elevados de lesão neuronal selecionados do grupo que consiste em tau e captação de FDG). Em certas modalidades, o indivíduo é um indivíduo diagnosticado com déficit cognitivo leve.

Em certas modalidades, o indivíduo exibe uma classificação de demência clínica acima de zero e abaixo de cerca de 1,5. Em certas modalidades, o indivíduo está em risco de desenvolvimento de doença de Alzheimer (por exemplo, o indivíduo possui um risco familiar para ter doença de Alzheimer (por exemplo, a mutação FAD, o alelo £€4 de APOE). Em certas modalidades, a administração do composto retarda ou evita a progressão de MCI para doença de Alzheimer.

Em certas modalidades, a administração produz uma redução no LCR dos níveis de um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em AB42, sAPPB, Tau-total (tTau), fosfo-Tau (pTau), APPneo, AB40 solúvel, proporção pTau/AB42 e proporção tTau/AB42, e/ou um aumento no LCR dos níveis de um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em proporção AB42/AB40, proporção AB42/AB38, sAPPa, proporção sAPPa/sAPPÉB, proporção sSAPPa/AB40 e proporção sAPPa/AB42 e/ou produz uma melhora nas habilidades cognitivas do indivíduo, e/ou uma melhora, uma estabilização ou uma redução na taxa de declínio da classificação de demência clínica (CDR) do indivíduo.

[0111] Em certas modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S- 1,3-butanodiol e S-BHB) e/ou composições/formulações destes são administrados a um indivíduo para aumentar a cognição no indivíduo. Por exemplo, os métodos em questão podem incluir a administração de uma quantidade dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou e composições/formulações destes em uma quantidade para aumentar cognição no indivíduo por 5% ou mais, por exemplo, 10% ou mais, por exemplo, 15% ou mais, por exemplo, 25% ou mais, por exemplo, 40% ou mais, por exemplo, 50% ou mais, por exemplo, 75% ou mais, por exemplo, 90% ou mais, por exemplo, 95% ou mais, por exemplo, 99% ou mais e incluindo o aumento da cognição no indivíduo por 99,9% ou mais.

[0112] Ainda em outros casos, a quantidade dos (um ou mais) enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou e composições/formulações destes administrada ao indivíduo é suficiente para reduzir a taxa de declínio da cognição no indivíduo. Por exemplo, os métodos em questão podem incluir a administração de uma quantidade dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou e composições/formulações destes para diminuir a taxa de declínio da cognição no indivíduo por 5% ou mais, por exemplo, 10% ou mais, por exemplo, 15% ou mais, por exemplo, 25% ou mais, por exemplo, 40% ou mais, por exemplo, 50% ou mais, por exemplo, 75% ou mais, por exemplo, 90% ou mais por exemplo, 95% ou mais, por exemplo, 99% ou mais e incluído a redução da taxa de declínio na cognição no indivíduo por 99,9% ou mais.

[0113] O nível de cognição em um indivíduo pode ser avaliado por qualquer protocolo conveniente incluindo, sem limitação, a “Montreal Cognitive Assessment” (MoCA), “St. Louis University Mental State Exam” (SLUMS), “Mini Mental State Exam” (MMSE) e, para fins de pesquisa, a “Alzheimer's Disease Assessment Scale, Cognition” (ADAS-Cog), bem como avaliações que incluem “Activities of Daily Living” (ADLs) e “Instrumental Activities of Daily Living” (IADLs).

[0114] Em certas modalidades, um ou mais dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou e composições/formulações destes são administrados para melhorar as funções diárias do indivíduo, por exemplo, como determinada por avaliações por “Activities of Daily Living” (ADLS) e “Instrumental Activities of Daily Living” (IADLsS).

[0115] Em outras modalidades, um ou mais dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou e composições/formulações destes são administrados para reduzir comportamentos agitados no indivíduo. Por exemplo, os métodos em questão podem incluir a administração de uma quantidade de um ou mais dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou e composições/formulações destes suficiente para reduzir comportamentos agitados no indivíduo por 5% ou mais, por exemplo, 10% ou mais, por exemplo, 15% ou mais, por exemplo, 25% ou mais, por exemplo, 40% ou mais,

por exemplo, 50% ou mais, por exemplo, 75% ou mais, por exemplo, 90% ou mais, por exemplo, 95% ou mais, por exemplo, 99% ou mais e incluindo a redução de comportamentos agitados no indivíduo no indivíduo por 99,9% ou mais. O comportamento agitado pode ser avaliado por qualquer protocolo conveniente como, por exemplo, avaliado pelo “Neuropsychiatric Inventory” (NPI).

[0116] Ainda em outras modalidades, um ou mais dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou e composições/formulações destes são administrados para reduzir delírio no indivíduo. Por exemplo, os métodos em questão podem incluir a administração de uma quantidade de um ou mais dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou e composições/formulações destes suficiente para reduzir delírio no indivíduo por 5% ou mais, por exemplo, 10% ou mais, por exemplo, 15% ou mais, por exemplo, 25% ou mais, por exemplo, 40% ou mais, por exemplo, 50% ou mais, por exemplo, 75% ou mais, por exemplo, 90% ou mais por exemplo, 95% ou mais, por exemplo, 99% ou mais e incluindo a redução de delírio no indivíduo no indivíduo por 99,9% ou mais.

[0117] Ainda em outras modalidades, um ou mais dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou e composições/formulações destes são administrados ao indivíduo para reduzir estresse apresentado por um cuidador para o indivíduo. Por exemplo, os métodos em questão podem incluir a administração de uma quantidade de um ou mais dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou e composições/formulações destes suficiente para reduzir estresse apresentado por um cuidador para o indivíduo por 5%

ou mais, por exemplo, 10% ou mais, por exemplo, 15% ou mais, por exemplo, 25% ou mais, por exemplo, 40% ou mais, por exemplo, 50% ou mais, por exemplo, 75% ou mais, por exemplo, 90% ou mais, por exemplo, 95% ou mais, por exemplo, 99% ou mais e incluindo a redução de estresse apresentado por um cuidador para o indivíduo no indivíduo por 99,9% ou mais. O estresse do cuidador pode ser avaliado por qualquer protocolo conveniente como, por exemplo, avaliado pela “Perceived Stress Scale” (PSS).

[0118] Também são fornecidos métodos para o tratamento de um ou mais de epilepsia, doença de Parkinson, insuficiência cardíaca, lesão cerebral traumática, acidente vascular encefálico, choque hemorrágico, lesão pulmonar aguda após ressuscitação com líquidos, lesão renal aguda infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, diabetes, glioblastoma multiforme, neuropatia diabética, câncer de próstata, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, linfoma cutâneo de célula T, mieloma múltiplo, linfoma periférico de célula T, HIV, doença de Niemann-Pick Tipo C, degeneração macular relacionada à idade, gota, aterosclerose, artrite reumatóide e esclerose múltipla pode administração de um ou mais enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes.

[0119] As condições mencionadas anteriormente são exemplos de condições que podem ser causadas, exacerbadas ou associadas com níveis plasmáticos elevados de ácidos graxos livres e, consequentemente, acredita-se que os enantiômeros- Ss descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes possam ser usados para tratar essas condições.

[0120] No entanto, em outras modalidades, acredita-se que os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou composições/formulações destes possam ser usados para tratar um indivíduo que sofre de uma condição como, por exemplo, diabetes, hiperpirexia, hipertireoidismo, síndrome metabólica X, febre e/ou uma infecção.

[0121] Em certas modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S- 1,3-butanodiol e S-BHB) e composições/formulações destes podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes adicionais. Esses agentes incluem, sem limitação, micronutrientes e medicamentos. Em certas modalidades, o(s) enantiômero(s)-S e o(s) agente(s) adicional(is) podem ser formulados juntos em uma única composição para ingestão. Alternativamente, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e o agente adicional podem ser formulados separadamente para administração separada, simultânea ou sequencial.

[0122] Quando o agente adicional é um medicamento, ele pode ser, por exemplo, uma terapia-padrão para uma condição da qual o indivíduo sofre. Por exemplo, em certas modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S-1,3-butanodiol e S-BHB) e composições/formulações destes podem ser administrados em combinação com agentes antidiabéticos convencionais a um indivíduo que sofre de diabetes. Agentes antidiabéticos convencionais incluem, sem limitação, sensibilizantes à insulina como, por exemplo, as tiazolidinedionas, secretagogos de insulina como, por exemplo, sulfoniluréias, agentes anti-hiperglicêmicos de biguanida como, por exemplo,

metformina, e combinações destes.

[0123] Em certas modalidades, quando o agente adicional compreende um micronutriente, ele pode ser, por exemplo, um mineral ou uma vitamina. Exemplos incluem, sem limitação, ferro, cálcio, magnésio, vitamina A, as vitaminas B, vitamina C, vitamina D e vitamina E.

[0124] Corpos cetônicos atuam sobre receptores de niacina. Consequentemente, em certas modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S-1,3-butanodiol e S-BHB) e composições/formulações destes podem ser vantajosamente administrados em combinação com niacina (vitamina B3), na medida em que tanto os corpos cetônicos quanto niacina atuam sobre tecido adiposo para inibir a liberação de ácido graxo livre.

[0125] Em certas modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S- 1,3-butanodiol e S-BHB) e composições/formulações destes podem ser formulados em uma composição ingerível que ainda compreende um carreador dieteticamente ou farmaceuticamente aceitável. As composições podem incluir, sem limitação, produtos alimentícios, bebidas, drinques, suplementos suplementos dietéticos, alimentos funcionais, nutracêuticos ou medicamentos.

[0126] En várias modalidades, a concentração do(s enantiômero(s)-S na composição ingerível depende de diversos fatores, incluindo o formato particular da composição, o uso desejado da composição e a população-alvo. Geralmente, a composição conterá o(s) enantiômero(s)-S em uma quantidade eficaz para reduzir os níveis plasmáticos de ácidos graxos livres. Tipicamente, a quantidade é aquela necessária para obter uma concentração circulante de S-beta-hidroxibutirato (S-BHB) e/ou acetoacetato de cerca de 10 pM até cerca de 20 mM, ou de cerca de 50 pyM até cerca de 10 mM, ou de cerca de 100 UM até cerca de 5 mM, em um indivíduo (por exemplo, um humano ou mamífero não humano) que ingere a composição. Em uma modalidade, uma quantidade é usada para obter uma concentração circulante de cerca de 0,7 mM até cerca de 5 mM, por exemplo, de cerca de 1 mM até cerca de 5 mM.

Formulação em produtos alimentícios e/ou suplementos dietéticos.

[0127] Quando consumido, o S-BHB-S-1,3-butanodiol descrito nesse relatório descritivo pode ser hidrolisado em dois produtos, S-beta-hidroxibutirato (S-BHB) e (S)-l1,3- butanodiol, o que podem fornecer uma fonte de calorias que podem ser classificados como um alimento e podem formar parte de um produto alimentício.

[0128] Um produto alimentício é um material comestível composto primariamente por um ou mais da macronutrientes proteína, carboidrato e gordura, que é usado no corpo de um organismo (por exemplo, um mamífero) para sustentar o crescimento, reparo de danos, auxiliar processos vitais ou fornecer energia. Um produto alimentício também pode conter um ou mais micronutrientes como, por exemplo, vitaminas ou minerais, ou ingredientes dietéticos adicionais como, por exemplo, flavorizantes e corantes.

[0129] Exemplos de produtos alimentícios nos quais os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo ou composições/formulações destes podem ser incorporados como um aditivo incluem, sem limitação, barras energéticas,

barras que substituem uma refeição, cereais, formulações de confeitaria e probióticas incluindo, sem limitação, iogurtes.

[0130] Exemplos de bebidas e drinques incluem, sem limitação, refrigerantes, bebidas energéticas, bebidas em pó, bebidas nutricionais, bebidas que substituem uma refeição ou alimentos, composições para reidratação (por exemplo, durante ou após exercícios), e chás (por exemplo, chás de ervas) para infusão ou misturas de ervas para decocção em água.

[0131] Em certas modalidades, uma composição para reidratação tipicamente compreende água, um açúcar (ou adoçante não açúcar), carboidrato e um ou mais dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, a composição também pode compreender flavorizantes, corantes e conservantes adequados, como será observado por aqueles habilitados na técnica. O açúcar carboidrato, quando presente, pode fornecer uma fonte de energia, e são conhecidos açúcares adequados, incluindo glicose e trehalose. Em certas modalidades, uma bebida que substitui uma refeição ou alimento pode ser do tipo comumente advogado para uso em regimes de perda de peso. Essas formulações de bebida tipicamente compreendem quantidades apropriadas de um ou mais macronutrientes, ou seja, fontes de proteína, gordura e/ou carboidrato, junto com ingredientes adicionais opcionais como, por exemplo, agentes solubilizantes, conservantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes e corantes.

[0132] Un nutracêutico é um ingrediente alimentício, suplemento alimentar ou produto alimentício que é considerado para fornecer um benefício médico ou para a saúde, incluindo a prevenção e tratamento de doença. Em geral, um nutracêutico é adaptado especificamente para conferir um benefício particular para a saúde no consumidor. Em várias modalidades, um nutracêutico tipicamente compreende um micronutriente como, por exemplo, uma vitamina, mineral, erva e/ou fitoquímico em um nível maior do que seria encontrado em um produto alimentício regular (natural) correspondente. O nível é tipicamente selecionado para otimizar o benefício para a saúde desejado do nutracêutico quando tomado como uma porção única ou como parte de um regime de dieta ou período de terapia nutricional. Em certas modalidades, o nível seria um nível eficaz para reduzir os níveis plasmáticos de ácidos graxos.

[0133] Un alimento funcional é um alimento que é comercializado como fornecendo um benefício para a saúde além daquele de fornecer nutrição pura ao consumidor. Um alimento funcional tipicamente incorpora um ingrediente como, por exemplo, um micronutriente como mencionado acima, que confere um benefício médico ou fisiológico específico alén de um efeito nutricional. Um alimento funcional tipicamente traz um aviso para a saúde na embalagem.

[0134] Em certas modalidades, um nutracêutico ou produto alimentício funcional tipicamente contém um ou ambos os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo em uma quantidade eficaz para reduzir os níveis plasmáticos de ácidos graxos livres em um indivíduo. Mais tipicamente, o nutracêutico ou produto alimentício funcional contém o(s) enantiômero(s)-S em uma quantidade eficaz para suprimir o apetite, tratar obesidade ou promover a perda de peso em um indivíduo.

[0135] Un suplemento dietético é um produto que se destina a suplementar a dieta normal de um indivíduo (por exemplo, um indivíduo humano) e que contém um ingrediente dietético como, por exemplo, uma vitamina, mineral, erva ou outro produto botânico, ou aminoácido. Um suplemento dietético é tipicamente apresentado em formato de dosagem unitária e é projetado para consumo com, antes ou depois da alimentação, mas não no lugar de alimentos. Um suplemento dietético é, dessa forma, frequentemente apresentado como um comprimido ou cápsula, ou como pó ou grânulos secos para salpicar sobre os alimentos ou para adição à água ou à uma bebida Formulações farmacêuticas e/ou dietéticas.

[0136] Em certas modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, S-BHB-S- 1,3-butanodiol e S-BHB (veja, por exemplo, Figura 1) podem ser formulados em um medicamento ou um suplemento dietético por misturação com um carreador ou excipiente dieteticamente ou farmaceuticamente aceitável. Esse carreador ou excipiente pode compreender, sem limitação, um solvente, meio de dispersão, revestimento, agente isotônico ou de retardo da absorção, adoçante ou semelhantes. Esses incluem qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes isotônicos e de retardo da absorção, adoçantes e semelhantes. Carreadores adequados podem ser preparados a partir de uma ampla gama de materiais incluindo, sem limitação, diluentes, aglutinantes e adesivos, lubrificantes, desintegrantes, agentes corantes, agentes de volume, agentes flavorizantes, agentes adoçantes e materiais diversos como, por exemplo, tampões e adsorventes que podem ser necessários a fim de preparar uma particular forma de dosagem. O uso desses meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica.

[0137] Os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo podem ser administrados na forma “nativa”, se desejado, na forma de sais, ésteres, amidas, derivados e semelhantes, desde que o sal, éster, amida ou derivado seja adequado farmacologicamente, por exemplo, eficaz no(s presente(s) método(s). Sais, ésteres, amidas e outros derivados de enantiômeros-S podem ser preparados com o uso de procedimentos-padrão conhecidos por aqueles habilitados na técnica de química orgânica sintética e descritos, por exemplo, por March (1992) “Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure”, 4º Edição, N.Y. Wiley- Interscience.

[0138] Métodos de formulação desses derivados são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado para qualquer composto descrito nesse relatório descritivo que possua uma funcionalidade capaz de formar um sal (por exemplo, uma funcionalidade ácido carboxílico dos compostos descritos nesse relatório descritivo). Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retenha a atividade do composto parental e não transmita qualquer efeito deletério ou indesejado no indivíduo ao qual é administrado e no contexto no qual é administrado.

[0139] Métodos para formular farmaceuticamente os compostos descritos nesse relatório descritivo como sais, ésteres, amidas e semelhantes são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica.

Por exemplo, sais podem ser preparados a partir da base livre com o uso de metodologia convencional que tipicamente envolve reação com um ácido adequado.

Geralmente, a forma de base do fármaco é dissolvida em um solvente orgânico polar como, por exemplo, metanol ou etanol, e o ácido é adicionado a ele.

O sal resultante se precipita ou pode sair da solução por adição de um solvente menos polar.

Ácidos adequados para a preparação de sais de adição de ácido incluem, sem limitação, tanto ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico e semelhantes, bem como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes.

Um sal de adição de ácido pode ser reconvertido na base livre por tratamento com uma base adequada.

Certos sais de adição de ácido particularmente preferidos dos compostos descritos desse relatório descritivo podem incluir sais de haleto, que podem ser preparados com o uso de ácidos clorídrico ou hidrobrômico.

Inversamente, a preparação de sais básicos dos enantiômeros- S descritos nesse relatório descritivo pode ser feita de uma forma similar com uso de uma base farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, hidróxido de cálcio, trimetilamina ou semelhantes.

Em certas modalidades, sais básicos incluem sais de metal alcalino, por exemplo, o sal de sódio e sais de cobre.

[0140] Para a preparação de formas de sal de fármacos básicos, a pKa do contra-íon é preferivelmente pelo menos cerca de 2 unidades de pH menor do que a pKa do fármaco. Similarmente, para a preparação de formas de sal de fármacos ácidos, a pKa do contra-íon é preferivelmente pelo menos cerca de 2 unidades de pH maior do que a pKa do fármaco. Isso permite que o contra-íon leve o pH da solução a um nível menor do que o pHmax até alcançar o platô do sal, no qual a solubilidade do sal prevalece sobre a solubilidade do ácido ou base livre. A regra generalizada de diferença nas unidades de pKa do grupo ionizável no ingrediente farmacêutico ativo (API) e no ácido ou base visa tornar a transferência de prótons energeticamente favorável. Quando a pKa do API e do contra-íon não são significantemente diferentes, pode se forma um complexo sólido, mas pode rapidamente desproporcionar (por exemplo, se degradar em entidades individuais de fármaco e contra-íon) em um ambiente aquoso.

[0141] Em várias modalidades, o contra-íon é um contra- íon farmaceuticamente aceitável. Formas de sal aniônicas adequadas incluem, sem limitação, acetato, benzoato, benzilato, bitartrato, brometo, carbonato, cloreto, citrato, edetato, edisilato, estolato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, hidrobrometo, clorídrico, iodeto, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metil brometo, metil sulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), fosfato e difosfato, salicilato e dissalicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato, trietiodeto, valerato e semelhantes, embora formas de sal catiônicas adequadas incluem, sem limitação, alumínio, benzatina, cálcio, etileno diamina, lisina, magnésio, meglumina, potássio, procaína, sódio, trometamina, zinco e semelhantes.

[0142] A preparação de ésteres tipicamente envolve a funcionalização de grupos hidroxil e/ou carboxil que estão presentes dentro da estrutura molecular do agente ativo (por exemplo, enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo). Em certas modalidades, os ésteres são tipicamente derivados acil-substituídos de grupos álcool livres, por exemplo, porções que são derivadas de ácidos carboxílicos da fórmula RCOOH, em que R é alquil, e preferivelmente é alquil inferior. Ésteres podem ser reconvertidos nos ácidos livres, se desejado, por utilização de procedimentos convencionais de hidrogenólise ou hidrólise.

[0143] Amidas também podem ser preparadas com o uso de técnicas conhecidas por aqueles habilitados na técnica ou descritas na literatura pertinente. Por exemplo, amidas podem ser preparadas a partir de ésteres, usando reagentes de amina adequados, ou elas podem ser preparadas a partir de um anidrido ou um cloreto ácido por reação com amônia ou um alquil inferior-amina.

[0144] Em várias modalidades, os compostos identificados nesse relatório descritivo são úteis para administração parenteral, tópica, oral, nasal (ou de algum outro modo inalados), retal ou local, por exemplo, por aerossol ou por via transdérmica, para tratamento profilático e/ou terapêutico de uma ou mais das patologias/indicações descritas nesse relatório descritivo

(por exemplo, patologias amiloidogênicas).

[0145] Os agentes ativos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, enantiômeros-S) também podem ser combinados com um carreador farmaceuticamente aceitável (excipiente) para formar uma composição farmacológica. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais compostos fisiologicamente aceitáveis que atuam, por exemplo, para estabilizar a composição ou para aumentar ou diminuir a absorção dos enantiômeros-sS. compostos fisiologicamente aceitáveis podem incluir, por exemplo, carboidratos, por exemplo, glicose, sacarose, ou dextranas, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de peso molecular baixo, intensificadores de proteção e captação como, por exemplo, lipídeos, composições que reduzem a depuração ou hidrólise dos enantiômeros-S, ou excipientes ou outros estabilizantes e/ou tampões.

[0146] Outros compostos fisiologicamente aceitáveis, particularmente de uso na preparação de comprimidos, cápsulas, gel caps e semelhantes incluem, sem limitação, aglutinantes, diluente/enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, agentes de suspensão e semelhantes.

[0147] Em certas modalidades, para a fabricação de uma forma de dosagem oral (por exemplo, um comprimido), um excipiente (por exemplo, lactose, sacarose, amido, manitol etc.), um desintegrante opcional (por exemplo, carbonato de cálcio, carboximetilcelulose cálcica, amido glicolato de sódio, crospovidona etc.), um aglutinante (por exemplo, alfa-amido, goma arábica, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona,

hidroxipropilcelulose, ciclodextrina etc.) e um lubrificante opcional (por exemplo, talco, estearato de magnésio polietileno glicol 6000 etc.), por exemplo, são adicionados ao componente ou componentes ativos (por exemplo, enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo) e a composição resultante é comprimida. Quando necessário, o produto comprimido é revestido, por exemplo, por métodos conhecidos para o mascaramento do sabor ou para dissolução entérica ou liberação sustentada. Materiais de revestimento adequados incluem, sem limitação, etil-celulose, hidroximetilcelulose, polioxietileno glicol, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e Eudragit (Rohm & Haas, Alemanha; copolímero metacrílico- acrílico).

[0148] Outros compostos fisiologicamente aceitáveis incluem agentes umidificantes, agentes —emulsificantes, agentes dispersantes ou conservantes que são particularmente úteis para a prevenção do crescimento ou ação de microorganismos. Vários conservantes são bem conhecidos e incluem, por exemplo, fenol e ácido ascórbico. Aqueles habilitados na técnica observariam que a escolha do carreador (ou carreadores) farmaceuticamente aceitável, incluindo um composto fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da via de administração dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e das características físico-químicas particulares dos enantiômeros-sS.

[0149] Em certas modalidades, os excipientes são estéreis e geralmente livres de matéria indesejada. Essas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, bem conhecidas. Para vários excipientes da forma de dosagem oral, por exemplo, comprimidos e cápsulas, a esterilidade não é necessária. O padrão USP/NF standard é normalmente suficiente.

[0150] As composições farmacêuticas podem ser administradas em diversas formas de dosagem unitária, dependendo do método de administração. Formas de dosagem unitária adequadas, incluem, sem limitação, pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas, supositórios, emplastros, sprays nasais, formulações injetáveis, implantáveis, de liberação sustentada, películas muco- aderentes, vernizes tópicos, complexos lipídicos etc.

[0151] Composições farmacêuticas que compreendem os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, de fabricação de drágeas, de levigação, emulsificação, encapsulação, captura ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma forma convencional com o uso de um ou mais carreadores, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis que facilitam o processamento dos enantiômeros-S em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida.

[0152] Formulações sistêmicas incluem, sem limitação, aquelas projetadas para administração por injeção, Por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como aquelas projetadas para administração transdérmica, oral transmucosa ou pulmonar. Para injeção, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis como, por exemplo, tampão de solução de Hanks, solução de Ringer ou soro fisiológico e/ou em certas formulações em emulsão. A solução pode conter agentes de formulação como, por exemplo, agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Em certas modalidades, os enantiômeros-S podem ser fornecidos em forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso. Para administração transmucosa, penetrantes apropriados à barreira a ser permeada podem ser usados na formulação. Esses penetrantes são geralmente conhecidos na técnica.

[0153] Para administração oral, os compostos podem ser prontamente formulados por combinação dos enantiômeros-S com carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Esses carreadores permitem que os compostos descritos nesse relatório descritivo sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, lamas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Para formulações sólidas orais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, excipientes adequados incluem enchimentos como, por exemplo, açúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol e sorbitol; preparações de celulose como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil- celulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulação; e agentes aglutinantes. Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, por exemplo, a polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal deste como, por exemplo, alginato de sódio. Se desejado, formas de dosagem sólidas podem ser revestidas com açúcar ou com revestimento entérico com o uso de técnicas padronizadas.

[0154] Para preparações líquidas orais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, carreadores, excipientes ou diluentes adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois etc. Adicionalmente, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes podem ser adicionados. Para administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pastilhas etc., formuladas de forma convencional.

[0155] Para administração por inalação, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo são convenientemente liberados na forma de um spray de aerossol por embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por fornecimento de uma válvula para liberar uma quantidade dosimetrada. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base de pós adequada como, por exemplo, lactose ou amido.

[0156] Em várias modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo podem ser formulados em composições retais ou vaginais como, por exemplo, supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contento bases de supositório convencionais como, por exemplo,

manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[0157] Além das formulações descritas previamente, os enantiômeros-S também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Essas formulações de longa ação podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Dessa forma, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íons, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.

[0158] Alternativamente, outros sistemas de liberação farmacêutica podem ser empregados. Lipossomos e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de liberação que podem ser usados para proteger e liberar compostos farmaceuticamente ativos. Certos solventes orgânicos como, por exemplo, dimetilsulfóxido, também podem ser empregados, embora “normalmente às custas de maior toxicidade. Adicionalmente, os compostos podem ser liberados usando um sistema de liberação sustentada, por exemplo, matrizes semipermeáveis de polímeros sólidos que contêm o agente terapêutico. Vários usos de materiais de liberação sustentada foram estabelecidos e são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Cápsulas de liberação sustentada podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos poucas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização de proteínas podem ser empregadas.

[0159] En certas modalidades, os enantiômeros-S e/ou formulações descritos nesse relatório descritivo são administrados oralmente. Isso é prontamente obtido pelo uso de comprimidos, cápsulas, pastilhas, líquidos e semelhantes.

[0160] En certas modalidades, os enantiômeros-S e/ou formulações descritos nesse relatório descritivo são administrados sistemicamente (por exemplo, oralmente, ou como um injetável) de acordo com métodos padronizados bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Em outras modalidades, os agentes também podem ser liberados através da pele com o uso de sistemas convencionais de liberação transdérmica de fármacos, por exemplo, “emplastros”, nos quais o(s) composto(s) e/ou formulações descritas nesse relatório descritivo estão tipicamente contidos dentro de uma estrutura laminada que serve como um dispositivo de liberação de fármacos a ser afixado à pele. Nessa estrutura, a composição farmacológica está tipicamente contida em uma camada, ou “reservatório”, subjacente a uma camada de forração superior. Será observado que o termo “reservatório”, nesse contexto, se refere a uma quantidade de “ingrediente(s) ativo(s)” que por fim estará disponível para liberação à superfície da pele. Dessa forma, por exemplo, o “reservatório” pode incluir o(s) ingrediente(s) ativo(s) em um adesivo de uma camada de forração do emplastro, ou em qualquer uma de diversas formulações de matriz diferentes conhecidas por aqueles habilitados na técnica. O emplastro pode conter um único reservatório, ou pode conter múltiplos reservatórios.

[0161] En uma modalidade ilustrativa, o reservatório compreende uma matriz polimérica de um material adesivo de contato com a pele farmaceuticamente aceitável que serve para afixar o sistema à pele durante a liberação do fármaco. Exemplos de materiais adesivos de contato com a pele adequados incluem, sem limitação, polietilenos polissiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos e semelhantes. Alternativamente, o reservatório que contém o fármaco e o adesivo de contato com a pele estão presentes como camadas separadas e distintas, com o adesivo subjacente ao reservatório que, nesse caso, pode ser uma matriz polimérica como descrita acima, ou pode ser um reservatório de líquido ou hidrogel, ou pode assumir outra forma. A camada de forração nesses laminados, que serve como a superfície superior do dispositivo, preferivelmente funciona como um elemento estrutural primário do “emplastro” e fornece ao dispositivo uma boa parte de sua flexibilidade. O material selecionado para a camada de forração é preferivelmente substancialmente impermeável aos enantiômeros-S e a quaisquer outros materiais que estão presentes.

[0162] Em certas modalidades, um ou mais enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo podem ser fornecidos como um “concentrado”, por exemplo, em um recipiente de armazenamento (por exemplo, em um volume medido previamente) pronto para diluição, ou em uma cápsula solúvel pronta para adição a um volume de água, álcool, peróxido de hidrogênio ou outro diluente.

[0163] Em certas modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo são adequados para administração oral. Em várias modalidades, o(s) composto(s nas composições orais pode ser revestido ou não revestido. A preparação de partículas com revestimento entérico é revelada, por exemplo, nas Patentes U.S. Nºº 4.786.505 e

4.853.230.

[0164] Em várias modalidades, as composições contempladas nesse relatório descritivo tipicamente compreendem um ou mais dos enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo em uma quantidade eficaz para obter um efeito farmacológico ou melhora terapêutica sem efeitos colaterais adversos indevidos. Efeitos farmacológicos ou melhoras terapêuticas ilustrativos incluem, sem limitação, uma redução ou cessação na taxa de reabsorção óssea em uma ou mais localizações, um aumento na densidade óssea, uma redução no volume tumoral, uma redução na patologia artrítica e semelhantes.

[0165] Em várias modalidades, a dose diária típica de enantiômeros-S varia e dependerá de vários fatores como, por exemplo, das exigências individuais dos pacientes e da doença a ser diagnosticada e/ou tratada. Em geral, a dose diária de compostos pode estar na faixa de 1-1.000 mg ou 1-800 mg, ou 1-600 mg, ou 1-500 mg ou 1-400 mg. Em uma modalidade ilustrativa, uma quantidade-padrão aproximada dos enantiômeros-S descritos acima presente na composição pode ser tipicamente cerca de 1 a 1.000 mg, mais preferivelmente cerca de 5 a 500 mg e, principalmente, cerca de 10 a 100 mg. Em certas modalidades, as sondas são administradas somente uma vez, ou para acompanhamento, como necessário. Em certas modalidades, os enantiômeros-S e/ou formulações destes são administrados uma vez ao dia, em certas modalidades, administrados duas vezes por dia, em certas modalidades, administrados 3 vezes/dia e, em certas modalidades, administrados 4, ou 6, ou 6 ou 7, ou 8 vezes/dia.

[0166] Em certas modalidades, os ingredientes ativos (enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo) são formulados em uma forma de dosagem oral única que contém todos os ingredientes ativos. Essas formulações orais incluem formas sólidas e líquidas. Observa-se que formulações sólidas tipicamente fornecem estabilidade aumentada, comparadas com formulações líquidas, e podem frequentemente gerar melhor aceitação do paciente.

[0167] Em uma modalidade ilustrativa, os (um ou mais) enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo são formulados em uma forma de dosagem sólida única como, por exemplo, comprimidos de camada única ou multicamadas, comprimidos em suspensão, comprimidos efervescentes, pó, péletes, grânulos ou cápsulas que compreendem múltiplas micropartículas, bem como uma cápsula dentro de uma cápsula ou uma cápsula de câmara dupla. Em outra modalidade, os enantiômeros-S desse relatório descritivo podem ser formulados em uma forma de dosagem líquida única como, por exemplo, uma suspensão que contém todos os ingredientes ativos ou suspensão seca a ser reconstituída antes do uso.

[0168] Em certas modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo são formulados como grânulos de liberação retardada com revestimento entérico ou como grânulos revestidos com polímeros de liberação tempo- dependente não entérica a fim de evitar o contato com o suco gástrico. Exemplos não limitantes de polímeros pH- dependentes com revestimento entérico adequados são: acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de polivinilacetato, copolímero de ácido metacrílico, goma-laca, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato trimelitato de celulose, e misturas de qualquer um dos citados anteriormente. Um material entérico adequado disponível comercialmente, por exemplo, é vendido sob o nome comercial EUDRAGIT L 100-550. Esse revestimento pode ser pulverizado sobre um substrato.

[0169] Polímeros de liberação tempo-dependente sem revestimento entérico ilustrativos incluem, por exemplo, um ou mais polímeros que incham no estômago por meio da absorção de água do fluido gástrico aumentando, portanto, o tamanho das partículas para criar uma camada de revestimento espessa. O revestimento de liberação tempo-dependente geralmente possui propriedades de erosão e/ou difusão que são independentes do pH do meio aquoso externo. Dessa forma, o ingrediente ativo é liberado lentamente pelas partículas por difusão ou após erosão lenta das partículas no estômago.

[0170] Revestimentos não entéricos de liberação tempo-dependente ilustrativos são, por exemplo: compostos formadores de película como, por exemplo, derivados celulósicos, por exemplo, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxietilcelulose e/ou polímeros acrílicos, incluindo as formas não entéricas dos polímeros da marca EUDRAGITO. Outros materiais formadores de película podem ser usados isoladamente ou em combinação entre eles ou com aqueles listados acima. Esses outros materiais formadores de película geralmente incluem, por exemplo, poli (vinilpirrolidona), Zeína, poli (etileno glicol), poli (etileno óxido), poli(álcool vinílico), poli(acetato de vinila) e etil celulose, além de outros materiais formadores de película hidrofílicos e hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis. Esses materiais formadores de película podem ser aplicados aos núcleos de substrato usando água como o veículo ou, alternativamente, um sistema solvente. Sistemas hidroalcoólicos também podem ser empregados para servirem como um veículo para a formação de película.

[0171] Outros materiais adequados para a produção do revestimento de liberação tempo-dependente dos compostos descritos nesse relatório descritivo incluem, apenas como exemplo e sem limitação, gomas de polissacarídeo hidrossolúveis como, por exemplo, carragenana, fucoidana, goma ghatti, tragacanto, arabinogalactano, pectina e xantana; sais hidrossolúveis de gomas de polissacarídeo como, por exemplo, alginato de sódio, tragacantina sódica e goma de gatato de sódio; hidroxialquilcelulose hidrossolúvel na qual o membro alquil é linear ou ramificado de 1 a 7 carbonos como, por exemplo, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilcelulose; formadores de lâminas hidrossolúveis sintéticos à base de celulose como, por exemplo, metil celulose e seus derivados de celulose e hidroxialquil —metilcelulose, por exemplo, um membro selecionado do grupo que consiste em hidroxietil metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose e hidroxibutil metilcelulose; outros polímeros de celulose como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica; e outros materiais conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Outros materiais formadores de lâminas que podem ser usados para essa finalidade incluem, sem limitação, poli (vinilpirrolidona), álcool polivinílico, óxido de polietileno, uma mescla de gelatina e polivinil-pirrolidona, gelatina, glicose, sacarídeos, povidona, copovidona, copolímero de poli (vinilpirrolidona) -poli (acetato de vinila).

[0172] Embora os enantiômeros-S e formulações destes e métodos de uso destes sejam descritos nesse relatório descritivo com relação ao uso em humanos, eles também são adequados para uso animal, por exemplo, uso veterinário. Dessa forma, certos organismos ilustrativos incluem, sem limitação, humanos, primatas não humanos, caninos, equinos, felinos, suínos, ungulados, lagomorfos e semelhantes.

[0173] As formulações e métodos de administração apresentados anteriormente visam ser ilustrativos e não limitantes. Será observado que, com o uso dos ensinamentos fornecidos nesse relatório descritivo, outras formulações e modos de administração adequados podem ser prontamente previstos.

Kits

[0174] Em várias modalidades, os enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou formulações destes descritas nesse relatório descritivo podem ser embalados em recipientes de doses múltiplas ou de dose única. Os agentes embalados podem ser fornecidos em kits, por exemplo, incluindo partes componentes que podem ser montadas para uso. Por exemplo, um agente ativo em forma liofilizada e um diluente adequado podem ser fornecidos como componentes separados para combinação antes do uso. Um kit pode incluir um agente ativo e um segundo agente terapêutico para co- administração. O agente ativo e o segundo agente terapêutico podem ser fornecidos como partes componentes separadas. Um kit pode incluir vários recipientes, cada recipiente contendo uma ou mais doses unitárias dos compostos. Os recipientes são preferivelmente adaptados para o modo de administração desejado incluindo, sem limitação comprimidos, cápsulas em gel, cápsulas de liberação sustentada e semelhantes, para administração oral; produtos de depósito, seringas pré-preenchidas, ampolas, frascos e semelhantes, para administração parenteral; e emplastros, curativos com medicamento, cremes e semelhantes, para administração tópica, por exemplo, como descrito nesse relatório descritivo.

[0175] Em certas modalidades, é fornecido um kit, em que o kit compreende um ou mais enantiômeros-S descritos nesse relatório descritivo e/ou formulações/composições destes, ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do (s) enantiômero(s) preferivelmente fornecidos como uma composição farmacêutica e em um recipiente ou recipientes adequados e/ou com embalagem adequada; opcionalmente, um ou mais agentes adicionais ativos, que, se presentes, são fornecidos preferivelmente como uma composição farmacêutica e em um recipiente ou recipientes adequados e/ou com embalagem adequada; e, opcionalmente, instruções para uso por exemplo, instruções por escrito, sobre como administrar o composto ou as composições.

[0176] Como ocorre com qualquer produto farmacêutico, o material (ou materiais) de embalagem e/ou recipiente (s) é projetado para proteger a estabilidade do produto durante armazenamento e envio. Além disso, os kits podem incluir instruções para uso ou outro material informativo que possa avisar ao usuário como, por exemplo, um médico, técnico ou paciente, em relação a como administrar adequadamente a composição (ou composições) como tratamento profilático, terapêutico ou paliativo da doença de interesse. Em algumas modalidades, as instruções podem indicar ou sugerir um regime de dosagem que inclui, sem limitação, doses reais e procedimentos de monitoramento.

[0177] En algumas modalidades, as instruções podem incluir material informativo que indica que a administração das composições pode resultar em reações adversas que incluem, sem limitação, reações alérgicas como, por exemplo, anafilaxia. O material informativo pode indicar que as reações alérgicas podem se apresentar apenas como erupções cutâneas pruriginosas ou podem ser severas e incluir eritrodermia, vasculite, anafilaxia, síndrome de Steven- Johnson e semelhantes. Em certas modalidades, o material informativo (ou materiais) pode indicar que anafilaxia pode ser fatal e pode ocorrer quando qualquer proteína estranha é introduzida no corpo. Em certas modalidades, o material informativo pode indicar que essas reações alérgicas podem se manifestar como urticária ou uma erupção cutânea e se desenvolverem em reações sistêmicas letais e podem ocorrer logo após exposição como, por exemplo, dentro de 10 minutos. O material informativo pode ainda indicar que uma reação alérgica pode fazer com que um indivíduo apresente parestesia, hipotensão, edema da laringe, alterações do estado mental, angioedema facial ou da faringe, obstrução das vias aéreas, broncoespasmo, urticária e prurido, doença do soro, artrite, nefrite alérgica, glomerulonefrite, artrite temporal, eosinofilia, ou uma combinação destes.

[0178] Embora os materiais informativos tipicamente compreendam materiais por escrito ou impressos, eles não estão limitados dessa forma. Qualquer meio capaz de armazenar essas instruções e as comunicá-las a um usuário final é contemplado nesse relatório descritivo. Esses meios incluem, sem limitação, meios de armazenamento eletrônico (por exemplo, discos magnéticos, fitas, cartuchos, chips), meios ópticos (por exemplo, CD-ROM) e semelhantes. Esses meios podem incluir endereços de páginas da Internet que fornecem esses materiais informativos.

EXEMPLOS

[0179] Os exemplos seguintes são oferecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção reivindicada.

Exemplo 1 Inibição de HDAC por S-BHB

[0180] A atividade de Enantiômeros S-BHB e R-BHB na inibição de histona-desacetilases foi testada. Os resultados são mostrados na Figura 2.

[0181] Esse é um ensaio de HDAC in vitro realizado usando o sal de sódio de S-BHB e R-BHB com um kit de ensaio comercial, “Fluor de Lys Green” de Enzo.

[0182] S-BHB demonstrou inibição dose-dependente da atividade de desacetilase nesse ensaio. A potência de S-BHB para inibição de HDAC nesse ensaio foi similar (dentro de 2 vezes) à potência de R-BHB como demonstrada por um ensaio diferente publicado previamente (Shimazu e cols. (2013 Science, 339 (6116): 211-214). R-BHB foi processado no mesmo ensaio que S-BHB, e mostrou inibição parcial da atividade de HDAC, alcançando um máximo de cerca de 50% de inibição. Sem se prender a uma teoria em particular, acredita-se que o R- BHB possa estar sendo metabolizado mais rapidamente do que o S-BHB, o que resulta na inibição máxima diminuída.

[0183] Subentende-se que os exemplos e modalidades descritos nesse relatório descritivo são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou alterações à luz destes serão sugeridas por aqueles habilitados na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e abrangência desse pedido e do escopo das reivindicações em anexo.

Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados nesse relatório descritivo são aqui incorporados por referência em sua totalidade para todas as finalidades.

Claims (66)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado por compreender um enantiômero-S de beta-hidroxibutirato-l,3-butanodiol de acordo com a Fórmula 1: OH o OH

AL AR

I ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composição caracterizada por compreender beta- hidroxibutirato-l,3-butanodiol enriquecido para o enantiômero S-BHB-S-1,3-butanodiol representado pela Fórmula I: OH oO OH

ALAN

I

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o enantiômero de Fórmula I compreende pelo menos cerca de 90% do beta-hidroxibutirato- 1,3-butanodiol que compreende a referida composição.

4, Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o enantiômero de Fórmula I compreende pelo menos cerca de 95% do beta-hidroxibutirato- 1,3-butanodiol que compreende a referida composição.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o enantiômero de Fórmula I compreende pelo menos cerca de 99% do beta-hidroxibutirato- 1,3-butanodiol que compreende a referida composição.

6. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender um composto, como definido na reivindicação 1 e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

7. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender: um carreador farmaceuticamente aceitável: e beta-hidroxibutirato, em que o referido beta- hidroxibutirato é enriquecido para o enantiômero S-BHB representado pela Fórmula 11: oH o AA, IL.

8. Formulação, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o enantiômero de Fórmula II compreende pelo menos cerca de 90% do beta-hidroxibutirato que compreende a referida formulação.

9. Formulação, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o enantiômero de Fórmula II compreende pelo menos cerca de 95% do beta-hidroxibutirato que compreende a referida formulação.

10. Formulação, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o enantiômero de Fórmula II compreende pelo menos cerca de 99% do beta-hidroxibutirato que compreende a referida formulação.

11. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizada pelo fato de que a referida formulação é para administração por meio de uma modalidade selecionada do grupo que consiste em administração intraperitoneal, administração tópica, administração oral, administração por inalação, administração transdérmica, administração de depósito subdérmica e administração retal.

12. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizada pelo fato de que a referida formulação é substancialmente estéril.

13. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizada pelo fato de que a referida formulação atende às diretrizes de fabricação do FDA para produtos farmacêuticos administrados oralmente.

14. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13, caracterizada pelo fato de que a referida formulação é uma formulação de dosagem unitária.

15. Composição ingerível caracterizada por compreender um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações um composto como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a5, e/ou um enantiômero S-BHB substancialmente puro, e um carreador dieteticamente ou farmaceuticamente aceitável.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende um enantiômero S-BHB substancialmente puro.

18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende um carreador dieteticamente aceitável.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 18,

caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende um produto alimentício, uma bebida, um drinque, um suplemento alimentar, um suplemento dietético, um alimento funcional ou um nutracêutico.

20. Suplemento alimentar caracterizado por compreender um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a5, e/ou um enantiômero S-BHB substancialmente puro.

21. Suplemento alimentar, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a referida composição compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5.

22. Suplemento alimentar, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que a referida composição compreende um enantiômero S-BHB substancialmente puro.

23. Composição caracterizada por compreender: um suplemento alimentar que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou um enantiômero S-BHB substancialmente puro; e um ou mais componentes de uma dieta cetogênica.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 23 caracterizada pelo fato de que o composto e/ou o referido enantiômero S-BHB substancialmente puro está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% p/p até cerca de 25% p/p.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o composto e/ou o referido enantiômero S-BHB substancialmente puro está presente na composição em uma quantidade de cerca de 5% p/p até cerca de 15% p/p.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o composto e/ou o referido enantiômero S-BHB substancialmente puro está presente na composição em uma quantidade de cerca de 10% p/p.

27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, caracterizada pelo fato de que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 2:1 até cerca de 10:1.

28. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, caracterizada pelo fato de que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 3:1 até cerca de 6:1.

29. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, caracterizada pelo fato de que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 4:1.

30. Método de tratamento de demência ou outro distúrbio neurocognitivo, o referido método caracterizado por compreender: a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30,

caracterizado pelo fato de que o referido método compreende o tratamento de déficit cognitivo leve ou doença de Alzheimer, e método compreende: a administração a um indivíduo necessitado de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14, em uma quantidade suficiente para melhorar um ou mais sintomas de Déficit Cognitivo Leve e/ou doença de Alzheimer.

32. Método de prevenção ou retardo do surgimento de uma condição pré-Alzheimer e/ou disfunção cognitiva e/ou melhora de um ou mais sintomas de uma condição pré-Alzheimer e/ou disfunção cognitiva, ou prevenção ou retardo da progressão de uma condição pré-Alzheimer ou disfunção cognitiva para doença de Alzheimer, o referido método caracterizado por compreender: a administração a um indivíduo necessitado de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14, em uma quantidade suficiente para evitar ou retardar o surgimento de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer, e/ou para melhorar um ou mais sintomas de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer, e/ou para evitar ou retardar a progressão de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer para doença de Alzheimer.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o referido método é um método de prevenção ou retardo da transição de uma condição pré-

Alzheimer cognitivamente assintomática para uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o referido método é um método de prevenção ou retardo do surgimento de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer.

35. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende melhora de um ou mais sintomas de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer.

36. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende prevenção ou retardo da progressão de uma disfunção cognitiva pré-Alzheimer para doença de Alzheimer.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 36, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo exibe positividade de biomarcador de AB em um indivíduo humano clinicamente normal com idade de 50 anos ou mais.

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 37, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo exibe amiloidose cerebral assintomática.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 37, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo exibe amiloidose cerebral em combinação com neurodegeneração à jusante.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a referida neurodegeneração a jusante é determinada por um ou mais marcadores elevados de lesão neuronal selecionados do grupo que consiste em tau e captação de FDG.

41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 36, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo é um indivíduo diagnosticado com déficit cognitivo leve.

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 41, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo exibe uma classificação de demência clínica acima de zero e abaixo de cerca de 1,5.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 36, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está em risco de desenvolvimento de doença de Alzheimer.

44, Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 43, caracterizado pelo fato de que o indivíduo possui um risco familiar para ter doença de Alzheimer.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 43, caracterizado pelo fato de que o indivíduo possui uma mutação familiar de doença de Alzheimer (FAD) .

46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 43, caracterizado pelo fato de que o indivíduo possui o alelo £4 de APOE.

47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 46, caracterizado pelo fato de que a administração do referido composto retarda ou evita a progressão de MCI para doença de Alzheimer.

48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 47, caracterizado pelo fato de que a referida administração produz uma redução no LCR dos níveis de um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em AB42, sAPPRB, Tau-total (tTau), fosfo-Tau (pTau), APPneo, AB40 solúvel, proporção pTau/AB42 e proporção tTau/AB42, e/ou um aumento no LCR dos níveis de um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em proporção AB42/AB40, proporção AB42/AB38, sAPPa, proporção sAPPa/SsAPPB, proporção SsAPPa/AB40 e proporção sAPPa/AB42.

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 48, caracterizado pelo fato de que a referida administração produz uma melhora nas habilidades cognitivas do indivíduo.

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 48, caracterizado pelo fato de que a referida administração produz uma melhora, uma estabilização ou uma redução na taxa de declínio da classificação de demência clínica (CDR) do indivíduo.

51. Método de redução de atividade epileptiforme no cérebro de um indivíduo, o referido método caracterizado por compreender a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a referida quantidade eficaz é suficiente para reduzir a atividade epileptiforme no cérebro do referido indivíduo.

53. Método para o tratamento, em um indivíduo, de um ou mais de epilepsia, doença de Parkinson, insuficiência cardíaca, lesão cerebral traumática, acidente vascular encefálico, choque hemorrágico, lesão pulmonar aguda após ressuscitação com líquidos, lesão renal aguda, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, diabetes, glioblastoma multiforme, neuropatia diabética, câncer de próstata, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, linfoma cutâneo de célula T, mieloma múltiplo, linfoma periférico de célula T, HIV, doença de Niemann-Pick Tipo C, degeneração macular relacionada à idade, gota, aterosclerose, artrite reumatóide e esclerose múltipla, caracterizado por compreender: a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

54. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a atividade epileptiforme no cérebro do referido indivíduo.

55. Método de tratamento de uma condição que é causada, exacerbada ou associada com níveis plasmáticos elevados de ácidos graxos livres em um indivíduo humano ou animal, método caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

56. Método de tratamento de uma condição na qual perda de peso ou ganho de peso está implicado, cujo método é caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

57. Método de supressão do apetite, tratamento de obesidade, promoção de perda de peso, manutenção de um peso saudável ou diminuição da proporção de gordura para massa muscular magra, o referido método caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

58. Método de prevenção ou tratamento de uma condição selecionada de disfunção cognitiva, uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, comprometimento muscular, fadiga e fadiga muscular, o referido método caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

59. Método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma condição selecionada de diabetes, hipertireoidismo, síndrome metabólica X, ou para o tratamento de um paciente geriátrico, o referido método caracterizado por compreender a administração a ele de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

60. Método de tratamento, prevenção ou redução dos efeitos de neurodegeneração, toxicidade de radical livre, condições hipóxicas ou hiperglicemia, o referido método caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

61. Método de tratamento, prevenção ou redução dos efeitos de neurodegeneração, o referido método caracterizado por compreender uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

62. Método, de acordo a reivindicação 60 ou 61, caracterizado pelo fato de que a neurodegeneração é causada por envelhecimento, trauma, anóxia ou uma doença ou distúrbio neurodegenerativo.

63. Método de prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio —“neurodegenerativo selecionado de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, epilepsia, astrocitoma, glioblastoma e coréia de Huntington, o referido — método caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

64. Método de promoção de atenção ou melhora da função cognitiva em um indivíduo, o referido método caracterizado por compreender a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, e/ou formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 14.

65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 64, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo é um humano.

66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 64, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo é um mamífero não humano.