BR112021005193A2 - medicamento e combinação para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós-traumático, e, medicamento para a prevenção, alívio ou tratamento de sintoma de transtorno de estresse pós-traumático - Google Patents
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Abstract
MEDICAMENTO E COMBINAÇÃO PARA A PREVENÇÃO, ALÍVIO OU TRATAMENTO DE TRANSTORNO DE ESTRESSE AGUDO OU TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO, E, MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO, ALÍVIO OU TRATAMENTO DE SINTOMA DE TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO. A presente invenção se refere a um uso de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de carbamato de fórmula química 1 na prevenção, alívio, ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós-traumático pela administração da composição farmacêutica.
Description
[001] A presente invenção se refere ao uso de um composto de carbamato da Fórmula 1 seguinte para o propósito de prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo, ou transtorno de estresse pós- traumático, pela administração de uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto de carbamato: [Fórmula 1] o in E R2 em que, R1, Ro, A1 e A; são como definidos aqui.
[002] “Transtorno de estresse agudo” é uma condição psicológica definida no Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 4th Edition, Text Revision, publicado pela American Psychiatric Association, Washington, D.C., 2000 (“DSM-IV-TR”). DSM-IV-TR define “transtorno de estresse agudo” como sendo distinguido por sintomas que ocorrem em um mês após exposição a um fator de estresse traumático extremo. DSM-IV-TR lista critérios geralmente reconhecidos para diagnosticar e classificar transtorno de estresse agudo.
[003] “Transtorno de estresse pós-traumático (PTSD)” é uma condição psicológica definida em DSM-IV-TR. DSM-IV-TR define
“transtorno de estresse pós-traumático” como sendo distinguido por revivência contínua de evento(s) traumático(s) extremo(s). DSM-IV-TR lista critérios geralmente reconhecidos para diagnosticar e classificar transtorno de estresse pós-traumático. Eventos traumáticos extremos são eventos que causam trauma mental que é estresses extremos tais como abuso físico, violência, guerra, acidentes sérios e desastres naturais que ameaçam a vida. À maioria de tais traumas ocorre repentinamente, causando dor grave para a pessoa que os vivencia e reduzindo sua capacidade de lutar com o estresse. Em geral, isso ocorre em 5 a 10% da população, e a taxa de prevalência de mulheres é em torno de duas vezes superior à de homens.
[004] Os sintomas de transtorno de estresse pós-traumático incluem amnésia total ou parcial de trauma mental ou memória do passado (flashback) de situação (eventos traumáticos), revivendo eventos traumáticos por memórias intrusas daquele momento, ainda que os eventos traumáticos tenham passado, fuga de estímulos associados aos eventos traumáticos - por exemplo, atividades ou lugares associados aos eventos traumáticos, pesadelos associados aos eventos traumáticos, irritabilidade, hiperexcitação (estado intensificado de sensibilidade a ameaça com o potencial para perigo), hipervigilância, raiva, baixa concentração e retração emocional (Nature Reviews Disease Primers volume 1, Número do artigo: 15057 (2015)).
[005] O tratamento farmacológico e tratamento não farmacológico podem ser providos para transtorno de estresse pós-traumático. Apenas duas medicações - sertralina e paroxetinay, que são antidepressivos tendo mecanismo de ação como inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs) - receberam aprovação da FDA para o tratamento de transtorno de estresse pós-traumático. Antidepressivos incluindo essas medicações são usados como o tratamento de primeira linha para transtorno de estresse pós- traumático. Entretanto, nem todos os pacientes com PTSD respondem aos SSRIs e o uso de SSRIs é também limitado devido a efeitos adversos tal como insônia. Além dessas medicações, muitas medicações são usadas sem receita médica para o tratamento de transtorno de estresse pós-traumático. Propranolol e prazosina - que têm um mecanismo de regulação noradrenérgica - mostram eficácia parcial na redução de sintomas físicos causados por ansiedade e alívio de pesadelos, respectivamente. Fármacos antiepilépticos - que mostram a eficácia no modelo de Kindling que atuam no sistema límbico do cérebro — foram usados para aliviar sintomas de ansiedade, medo e transtorno de estresse pós-traumático, reduzindo respostas exageradas a fatores de estresse. Além disso, várias medicações tais como antipsicóticos atípicos são também prescritos para cada sintoma (Journal of Psychiatric Research 36 (2002) 3555-367, Curr Psychiatry Rep. 9 de agosto de 2007; 9(4): 291-300).
[006] Entretanto, como um tratamento não farmacológico, psicoterapia comportamental tal como terapia de comportamento cognitivo (CBT) ou terapia de exposição prolongada (PET) é também usada para tratar transtorno de estresse pós-traumático (Front Behav Neurosci. 2018; 12: 258).
[007] Como descrito anteriormente, vários tratamentos farmacológicos e tratamentos não farmacológicos são usados para aliviar os sintomas de transtorno de estresse pós-traumático. Entretanto, inibidores seletivos de recaptação de serotonina são considerados tratamento de primeira linha, mas eles são ineficazes em todos os pacientes com PTSD e não tolerados devido a efeitos adversos, incluindo insônia, disfunção sexual, sintoma gastrointestinal, vertigem e dores de cabeça. Como tal, existe uma necessidade de novos fármacos com eficácia e segurança melhoradas. [Descrição da Invenção] [Problema a ser Resolvido]
[008] A presente invenção é destinada a prover um método para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós-traumático.
[009] A presente invenção é também destinada a prover o uso de um composto de carbamato da Fórmula 1 seguinte, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós- traumático: [Fórmula 1]
VON No Z R é. R2 em que, R1, Ro, A) e A? são como definidos aqui. [Solução Técnica para o Problema]
[0010] A presente invenção provê um medicamento para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós-traumático, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da Fórmula 1 seguinte, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1]
N No Z R é. R2 em que, R, e R7 são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-Cg, halo-C1-C;g alquila, tioalcóxi C1-Cg e alcóxi C1-Cg; e um de A, e A, é CH, e o outro é N.
[0011] Além disso, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós-traumático, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo e, adicionalmente, um ou mais de um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0012] Além disso, a presente invenção provê um método para prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós-traumático, em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de carbamato da Fórmula | anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0013] Além disso, a presente invenção provê o uso dos compostos de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós- traumático, ou para a melhora de sintomas associados a isso.
[0014] De acordo com uma modalidade da presente invenção, na Fórmula 1 anterior, R, e R> são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila C1-Cg.
[0015] Em uma modalidade da presente invenção, o halo Cr-Cg alquila é perfluoralquila.
[0016] De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, o composto de carbamato da Fórmula 1 anterior é (R)-1-(2-clorofenil)-2- tetrazol-2-il)etil éster do ácido carbâmico da Fórmula 2 seguinte: [Fórmula 2] o HN“ÃOo N=N
AA WC |
[0017] Um técnico no assunto de síntese de compostos poderia facilmente preparar os compostos de carbamato das Fórmulas 1 e 2 anteriores usando os compostos conhecidos ou compostos que podem ser facilmente preparados dos mesmos. Especificamente, métodos para preparar OS compostos da Fórmula | anterior são descritos em detalhes nas Publicações Internacionais NJs. WO 2006/112685 Al, WO 2010/150946 Al e WO 2011/046380 A2, cujas descrições estão incorporadas aqui por referência. Os compostos da Fórmula 1 anterior podem ser quimicamente sintetizados por qualquer um dos métodos descritos nos documentos anteriores, mas Os métodos são meramente exemplificativos, e a ordem da operação de unidade e similares pode ser seletivamente trocada se necessário. Consequentemente, os métodos anteriores não são destinados a limitar o escopo da invenção.
[0018] Os compostos de carbamato da Fórmula 1 anterior podem ser usados para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós-traumático.
[0019] A dosagem dos compostos de carbamato da Fórmula 1 para a prevenção, alívio ou tratamento das doenças anteriores pode normalmente variar dependendo da gravidade da doença, do peso corpóreo e do estado metabólico do indivíduo. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” para um paciente individual se refere a uma quantidade do composto ativo suficiente para alcançar o efeito farmacológico anterior, isto é, o efeito terapêutico como descrito anteriormente. A quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção é 50 a 500 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 100 a 400 mg, 100 a 300 mg, 50 a 200 mg, ou 100 a 200 mg, com base na forma livre e administração uma vez ao dia a humanos. A quantidade terapeuticamente eficaz é preferivelmente 50 a 300 mg, mais preferivelmente 50 a 200 mg.
[0020] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer método convencional usado para administração de um agente terapêutico, tais como administração oral, parenteral, intravenosa,
intramuscular, subcutânea ou retal.
[0021] O medicamento ou composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos de carbamato da presente invenção, seus sais, solvatos, hidratos farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
[0022] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de carbamato da Fórmula 1 anterior incluem independentemente, acetato, benzenossulfonato, benzoato, Dbitartrato, acetato de cálcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicoloil arsanilato, hexilressorcinato, hidravamina, bromidrato, — cloridrato, —hidrogenocarbonato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato ou hemi-succinato, sulfato ou hemi-sulfato, tanato, tartrato, oxalato ou hemi-tartrato, teoclato, trietiodeto, benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, amônio, tetrametilamônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e Zinco.
[0023] O medicamento ou composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode ser administrado oralmente ou parenteralmente. A administração parenteral pode incluir injeção intravenosa, injeção — subcutânea, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, administração endotelial, administração tópica, administração intranasal, administração intravaginal, administração intrapulmonar, administração retal e similares. No caso de administração oral, a composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode ser formulada como um comprimido simples (comprimido não revestido) ou de maneira tal que o agente ativo seja revestido ou ele seja protegido contra degradação no estômago. Além disso, a composição pode ser administrada por qualquer dispositivo capaz de transferir a substância ativa para uma célula alvo. A via de administração pode variar dependendo da condição geral e idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição de tratamento e do ingrediente ativo selecionado.
[0024] Uma dosagem adequada do medicamento ou composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode variar dependendo de fatores tais como o método de formulação, método de administração, idade, peso corpóreo e gênero dos pacientes, condição patológica, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção e sensibilidade a reação, e médicos técnicos no assunto podem facilmente determinar e prescrever dosagens que sejam eficazes para o tratamento ou profilaxia desejada. A composição farmacêutica de acordo com uma modalidade pode ser administrada em uma ou mais doses, por exemplo, uma a quatro vezes ao dia. À composição farmacêutica de acordo com uma modalidade pode conter os compostos da Fórmula 1 na quantidade de 50 a 500 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 100 a 400 mg, 100 a 300 mg, 50 a 200 mg, ou 100 a 200 mg, preferivelmente 50 a 300 mg, mais preferivelmente 50 a 200 mg, com base na forma livre. O medicamento ou a composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção podem ser formulado(a) usando um carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com um método que um técnico no assunto pode facilmente realizar, por meio disso para ser preparado(a) em uma forma de dose unitária ou para ser contido(a) em um recipiente de múltiplas doses. À formulação anterior pode ser uma solução em óleo ou um meio aquoso, uma suspensão ou uma emulsão (solução emulsificada), um extrato, um pó, grânulos, um comprimido, ou uma cápsula, e pode incluir adicionalmente um agente dispersante ou estabilizante. Além disso, a composição farmacêutica pode ser administrada na forma de supositórios, pulverizações, unguentos, cremes, géis, inaladores ou adesivos de pele. A composição farmacêutica pode também ser preparada para administração em mamífero, mais preferivelmente para administração em humano.
[0025] Carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos, e podem ser um ou mais selecionados dentre cargas, antioxidantes, — tampões, —bacteriostáticos, dispersantes, —adsorventes, tensoativos, —aglutinantes, conservantes, desintegrantes, edulcorantes, flavorizantes, agentes de deslizamento, agente de controle de liberação, agentes umectantes, estabilizantes, agentes de suspensão e lubrificantes. Além disso, os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados dentre salina, água estéril, solução de Ringer, salina tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e misturas dos mesmos.
[0026] Em uma modalidade, cargas adequadas incluem, mas não se limitando a açúcar (por exemplo, dextrose, sacarose, maltose e lactose), amido (por exemplo, amido de milho), açúcar álcool (por exemplo, manitol, sorbitol, maltitol, eritritol e xilitol), hidrolisado amido (por exemplo, dextrina e maltodextrina), celulose ou derivados de celulose (por exemplo, microcristalina celulose) ou misturas dos mesmos.
[0027] Em uma modalidade, aglutinantes adequados incluem, mas não se limitando a povidona, copovidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, gelatina, goma, sacarose, amido ou misturas dos mesmos.
[0028] Em uma modalidade, conservantes adequados incluem, mas não se limitando a ácido benzoico, benzoato de sódio, álcool benzílico, hidroxianisol — butilado, hidroxitolueno butilado, clorbutol, galato, hidroxibenzoato, EDTA ou misturas dos mesmos.
[0029] Em uma modalidade, desintegrantes adequados incluem, mas não se limitando a amido glicolato de sódio, polivinilpirrolidona reticulado,
carboximetilcelulose reticulado, amido, celulose microcristalina ou misturas dos mesmos.
[0030] Em uma modalidade, edulcorantes adequados incluem, mas não se limitando a sucralose, sacarina, sacarina sódica, sacarina de potássio, sacarina cálcica, acessulfame de potássio ou ciclamato de sódio, manitol, frutose, sacarose, maltose ou misturas dos mesmos.
[0031] Em uma modalidade, agentes de deslizamento adequados incluem, mas não se limitando a sílica, de dióxido silício coloidal, talco e similares.
[0032] Em uma modalidade, lubrificantes adequados incluem, mas não se limitando a ácidos graxo de cadeia longa e sais dos mesmos, tais como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, cera de glicerídeo ou misturas dos mesmos.
[0033] De acordo ainda com uma outra modalidade da presente invenção, é provida uma combinação para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós-traumático, compreendendo (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da Fórmula | seguinte, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um inibidor seletivo de recaptação serotoninérgica (SSRI): [Fórmula 1] o in, NA R 2 Ra em que, R, e R7 são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-Cg, halo-C1-C;g alquila, tioalcóxi C1-Cg e alcóxi C1-Cg; e um de A, e A, é CH, e o outro é N.
[0034] De acordo ainda com uma outra modalidade da presente invenção, o inibidor seletivo de recaptação serotoninérgica pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em fluoxetina, sertralina, paroxetina e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, mas não se limitando aos mesmos.
[0035] De acordo ainda com uma outra modalidade da presente invenção, na combinação, a razão em peso (a:b) do ingrediente (a) e o ingrediente (b) pode estar dentro do escopo de 1.000:1 a 1:1.000. De acordo ainda com uma outra modalidade da presente invenção, na combinação, a razão em peso (a:b) do ingrediente (a) e o ingrediente (b) pode estar dentro do escopo de 100:1 a 1:100.
[0036] De acordo ainda com uma outra modalidade da presente invenção, a combinação pode compreender o composto da Fórmula 1 em uma quantidade de 12,5 a 500 mg, com base na forma livre.
[0037] De acordo ainda com uma outra modalidade da presente invenção, o inibidor seletivo de recaptação serotoninérgica pode ser fluoxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. De acordo ainda com uma outra modalidade da presente invenção, o inibidor seletivo de recaptação serotoninérgica pode ser cloridrato de fluoxetina.
[0038] De acordo ainda com uma outra modalidade da presente invenção, a combinação pode compreender fluoxetina em uma quantidade de a 60 mg, com base na forma livre.
[0039] De acordo ainda com uma outra modalidade da presente invenção, é provido um medicamento para a prevenção, alívio ou tratamento de sintoma de transtorno de estresse pós-traumático, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da Fórmula | seguinte, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[Fórmula 1] o in N=A O 7 R Az R2 em que, R e R7 são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-Cg, halo-C1-C;g alquila, tioalcóxi C1-C;g e alcóxi C1-Cg; e um de A, e A, é CH, e o outro é N.
[0040] De acordo ainda com uma outra modalidade da presente invenção, o sintoma de transtorno de estresse pós-traumático é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em amnésia total ou parcial de evento traumático, memória do passado (flashback) em um paciente revivendo evento traumático ou fuga de estímulo associado ao evento traumático, pesadelo, irritabilidade, hiperexcitação, hipervigilância, raiva, concentração fraca e retração emocional.
[0041] Como usados aqui, os termos “previne”, “prevenindo” e “prevenção” se referem a redução ou eliminação da probabilidade de uma doença.
[0042] Como usados aqui, os termos “aliviar”, “aliviando” e “alívio” se referem a melhora de uma doença e/ou seus sintomas anexos ou todo ou em parte.
[0043] Como usados aqui, os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” se referem a eliminação de uma doença e/ou seus sintomas anexos ou todo ou em parte.
[0044] Como usado aqui, o termo “indivíduo” se refere a um animal que é o objeto de terapia, observação ou experimento, preferivelmente um mamífero (tais como primatas (por exemplo, um humano), gado, ovelha,
cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, etc.), mais preferivelmente um humano.
[0045] Como usada aqui, a expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a quantidade de composto ativo ou formulação farmacêutica que elicita uma resposta biológica ou médica no sistema, animal ou humano, incluindo alívio dos sintomas da doença ou transtorno a ser tratado, em que a dita quantidade é solicitada por um pesquisador, veterinário, doutor (médico) ou outro clínico.
[0046] Como usado aqui, o termo “composição” engloba um produto que contém uma quantidade especificada de um ingrediente particular e qualquer produto que resulta direta ou indiretamente de uma combinação de quantidades especificadas de ingredientes particulares.
[Efeito da Invenção]
[0047] O medicamento e a combinação de acordo com a presente invenção podem prevenir, aliviar e tratar eficazmente transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós-traumático.
[Breve Descrição dos Desenhos]
[0048] A Figura 1 mostra a comparação de comportamento de escalada realizando teste de natação forçada (FST) em ratos nos quais o transtorno de estresse pós-traumático não foi induzido, ratos nos quais o transtorno de estresse pós-traumático foi induzido por único estresse prolongado (SPS) e ratos nos quais o transtorno de estresse pós-traumático foi induzido por SPS e (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il)etil éster do ácido carbâmico (Composto de Teste) preparado no Exemplo de Preparação foi então administrado (esquerda, meio e direita, respectivamente).
[0049] A Figura 2 mostra a comparação de tempo de imobilidade realizando teste de natação forçada em ratos nos quais o transtorno de estresse pós-traumático não foi induzido, ratos nos quais o transtorno de estresse pós- traumático foi induzido por SPS e ratos nos quais o transtorno de estresse pós-
traumático foi induzido por SPS e (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il)etil éster do ácido carbâmico (Composto de Teste) preparado no Exemplo de Preparação foi então administrado (esquerday meio e direita, respectivamente).
[0050] Figura 3 mostra a comparação de tempo de natação realizando teste de natação forçada em ratos nos quais o transtorno de estresse pós- traumático não foi induzido, ratos nos quais o transtorno de estresse pós- traumático foi induzido por SPS e ratos nos quais o transtorno de estresse pós- traumático foi induzido por SPS e (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il)etil éster do ácido carbâmico (Composto de Teste) preparado no Exemplo de Preparação foi então administrado (esquerday meio e direita, respectivamente).
[0051] A Figura 4 mostra a comparação de concentrações de corticoide no sangue de ratos nos quais o transtorno de estresse pós- traumático não foi induzido, ratos nos quais o transtorno de estresse pós- traumático foi induzido por SPS e ratos nos quais o transtorno de estresse pós- traumático foi induzido por SPS e (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-11)etil éster do ácido carbâmico (Composto de Teste) preparado no Exemplo de Preparação foi então administrado.
[0052] A Figura 5 mostra o efeito sinergístico em tempo de imobilidade em camundongos nos quais (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2- il)etil éster do ácido carbâmico (Composto de Teste) preparado no Exemplo de Preparação foi administrado junto com cloridrato de fluoxetina. [Modalidades Específicas para realizar a Invenção]
[0053] Em seguida, a presente invenção será explicada em mais detalhes através de exemplos funcionais. Entretanto, os exemplos funcionais seguintes são destinados apenas a ilustrar uma ou mais modalidades e não são destinados a limitar o escopo da invenção. Exemplo de Preparação: Síntese de (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-iDetil éster do ácido carbâmico
[0054] (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-iD)etil — éster “do ácido carbâmico (em seguida referido como “Composto de Teste”) foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 50 da Publicação Internacional Nº. WO 2010/150946. Exemplo 1: Teste de Natação Forçada Animais experimentais
[0055] Ratos machos adultos (Sprague-Dawley, 200 a 230 g) foram usados. Os animais experimentais foram mantidos a um ciclo claro e escuro de 12 horas (iluminado da 7 da tarde até 7 da manhã), uma temperatura de 22 a 25ºC, uma umidade relativa de 40 a 60%, e acesso livre a água e alimento. Os animais foram divididos aleatoriamente em três grupos como a seguir: Quatorze (14) ratos como um grupo de controle, administrados oralmente com salina como um veículo a um volume de dose de 3 ml/kg (Grupo 1) Doze (12) ratos nos quais o transtorno de estresse pós- traumático foi induzido, e salina como um veículo foi então administrada oralmente a um volume de dose de 3 ml/kg (Grupo 2) Doze (12) ratos nos quais o transtorno de estresse pós- traumático foi induzido, e Composto de Teste foi então administrado oralmente a uma dose de 30 mg/kg (3 ml/kg) (Grupo 3) Indução de transtorno de estresse pós-traumático
[0056] Para estabelecer transtorno de estresse pós-traumático ideal, modelo de animal induzido por único estresse prolongado (SPS). Os animais expressando transtorno de estresse pós-traumático foram estabelecidos por exposição a estresse em várias condições (2 horas de restrição de estresse, 20 minutos de natação forçada, 15 minutos de repouso, exposição a vapor de éter).
[0057] Transtorno de estresse pós-traumático foi induzido no Grupo 2 e Grupo 3 como descrito anteriormente. Depois de fatores de estresse de SPS, os ratos foram alojados em suas gaiolas sozinhos e deixados tranquilos por sete dias para induzir estresse pós-traumático. Todos os animais experimentais foram medidos diariamente com relação a mudanças em mortalidade e peso corpóreo para determinar se transtorno de estresse pós- traumático foi bem induzido. Administração
[0058] Por 15 dias a partir do dia depois da exposição a único estresse prolongado, o Grupo 2 foi administrado oralmente com salina como um veículo e o Grupo 3 com 30 mg/kg (3 ml/kg) de Composto de Teste.
[0059] Entretanto, o Grupo 1 - no qual o transtorno de estresse pós- traumático não foi induzido - foi administrado oralmente com salina ao mesmo tempo quando administração oral foi iniciada no Grupo 2 e Grupo 3. Teste de natação forçada
[0060] Para realizar um teste de natação forçada nos ratos dos Grupos 1 a 3, um cilindro transparente foi cheio a uma altura de 30 cm de água a 25ºC (20 cm de diâmetro x 50 cm de altura). O teste de natação forçada consistiu em duas seções. No primeiro dia, os ratos foram aclimatados no cilindro cheio com água por 15 minutos. Após 24 horas, os ratos foram inseridos dentro no cilindro por 5 minutos e o comportamento de fuga dos ratos foi registrado e medido usando uma câmera de vídeo. Os comportamentos dos ratos foram divididos em comportamentos de escalada, imobilidade e natação. Comportamento de escalada mediu o tempo de escalar para cima, comportamento de imobilidade mediu o tempo de não fugir, e comportamento de natação mediu o tempo de movimentar horizontalmente no cilindro. Os resultados são representados nas Figuras 1 a 3, respectivamente. Estatística
[0061] A eficácia do composto foi expressa como média + erro padrão da média (SEM), e significância estatística foi reconhecida quando os dados tiveram uma diferença de p <0,05. Análise estatística foi realizada usando ANOVA a um fator em Prism 7.04.
[0062] Pelos resultados anteriores, confirmou-se que Composto de Teste podem ser usados como uma medicação para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse pós-traumático mostrando eficácia no alívio de sintomas associados ao transtorno de estresse pós-traumático. Exemplo 2: Mudança de Corticoide Animais experimentais
[0063] Ratos machos adultos (Sprague-Dawley, 200 a 230 g) foram usados. Os animais experimentais foram mantidos a um ciclo claro e escuro de 12 horas (iluminado da 7 da tarde até 7 da manhã), uma temperatura de 22 a 25ºC, uma umidade relativa de 40 a 60%, e acesso livre a água e alimento. Os animais foram divididos aleatoriamente em três grupos como a seguir: Oito (8) ratos como um grupo de controle, administrados oralmente com salina como um veículo a um volume de dose de 3 ml/kg (Grupo 1) Sete (7) ratos nos quais o transtorno de estresse pós-traumático foi induzido, e salina como um veículo foi então administrada oralmente a um volume de dose de 3 ml/kg (Grupo 2) Sete (7) ratos nos quais o transtorno de estresse pós-traumático foi induzido, e Composto de Teste foi então administrado oralmente a uma dose de 30 mg/kg (3 ml/kg) (Grupo 3).
Indução de transtorno de estresse pós-traumático
[0064] Para estabelecer modelo de animal induzido por único estresse prolongado (SPS) de transtorno de estresse pós-traumático ideal. Os animais expressando transtorno de estresse pós-traumático foram estabelecidos por exposição a estresse em várias condições (2 horas de restrição de estresse, 20 minutos de natação forçada, 15 minutos de repouso, exposição a éter vapor).
[0065] Transtorno de estresse pós-traumático foi induzido no Grupo 2 e Grupo 3 como descrito anteriormente. Depois dos fatores de estresse de SPS, os ratos foram alojados em suas gaiolas sozinhos e deixados tranquilos por sete dias para induzir estresse pós-traumático. Todos os animais experimentais foram medidos diariamente com relação a mudanças em mortalidade e peso corpóreo para determinar se transtorno de estresse pós- traumático foi bem induzido.
Administração
[0066] Por 15 dias a partir do dia depois da exposição a único estresse prolongado, o Grupo 2 foi administrado oralmente com salina como um veículo e o Grupo 3 com 30 mg/kg (3 ml/kg) de Composto de Teste.
[0067] Entretanto, o Grupo 1 - no qual o transtorno de estresse pós- traumático não foi induzido - foi administrado oralmente com salina ao mesmo tempo quando administração oral foi iniciada no Grupo 2 e Grupo 3.
Medição de corticoide em sangue
[0068] Ratos foram sacrificados rapidamente por decapitação no dia após o teste de natação forçada, e sangue foi rapidamente coletado por meio da aorta abdominal. A amostra de sangue foi centrifugada a 4.000 g por 10 minutos, e soro foi coletado e armazenado a -20ºC. A concentração de corticoide foi medida por imunoensaio ligado a enzima (ELISA) usando um kit Novus Biologicals Corticosterone. Os resultados foram medidos por meio de uma leitora ELISA (MultiRead 400) para calcular a concentração de corticoide.
Estatística
[0069] A eficácia do composto foi expressa como média + erro padrão da média (SEM), e significância estatística foi reconhecida quando os dados tiveram uma diferença de p <0,05. Análise estatística foi realizada usando ANOVA a um fator em Prism 7.04.
[0070] Como pode ser visto pela Figura 4, quando Composto de Teste foi administrado oralmente a uma dose de 30 mg/kg, houve uma redução estatisticamente significante na concentração de corticoide no sangue, comparado com o grupo de controle no qual salina como um veículo foi administrada oralmente aos ratos induzidos com transtorno de estresse pós- traumático. Em virtude de um indivíduo tendo transtorno de estresse pós- traumático estar em um estado de crescente concentração de corticoide no sangue, confirmou-se que o Composto de Teste pode ser usado como uma medicação para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse pós-traumático em vista que o Composto de Teste mostra o efeito em diminuir a concentração de corticoide no sangue aumentada. Exemplo 3: Teste de natação forçada usando Combinação do Composto de Teste e Inibidor seletivo de recaptação serotoninérgica Animais experimentais
[0071] Camundongos adultos (CD-1) foram usados. Os animais experimentais foram mantidos a um ciclo claro e escuro de 12 horas (iluminado da 7 da tarde até 7 da manhã), uma temperatura de 22 a 25ºC, uma umidade relativa de 40 a 60%, e acesso livre a água e alimento. Os animais foram divididos aleatoriamente em quatro grupos como a seguir: Oito (8) camundongos como um grupo de controle, administrados com injeção intraperitoneal de salina como um veículo a um volume de dose de 10 ml/kg (Grupo 1) Oito (8) camundongos como um grupo experimental, administrados com injeção intraperitoneal do Composto de Teste a uma dose de 5 mg/kg (10 ml/kg) (Grupo 2) Oito (8) camundongos como um grupo experimental, administrados com injeção intraperitoneal de cloridrato de fluoxetina a uma dose de 10 mg/kg (10 ml/kg) (Grupo 3) Oito (8) camundongos como um grupo experimental, administrados com injeção intraperitoneal do Composto de Teste a uma dose de 5 mg/kg (10 ml/kg) e cloridrato de fluoxetina a uma dose de 10 mg/kg (10 ml/kg) (Grupo 4) Teste de natação forçada
[0072] Para realizar um teste de natação forçada nos camundongos dos Grupos 1 a 4, um cilindro transparente foi cheio com água a 25ºC a uma altura de 20 cm. 30 minutos após injeção, os camundongos foram aclimatados em água por 2 minutos, e a duração do comportamento desesperado que não movimentaram foi medida por 4 minutos usando um cronômetro. Os resultados são representados na Figura 5. Estatística
[0073] O efeito do composto foi expresso como média + erro padrão da média (SEM), e significância estatística foi reconhecida quando os dados tiveram uma diferença de p <0,05. Análise estatística foi realizada usando ANOVA a um fator em Prism 7.04.
[0074] Pelos resultados anteriores, uma combinação do Composto de Teste e inibidor seletivo de recaptação serotoninérgica (fluoxetina) - que são a uma dose ineficaz, respectivamente - mostrou ser sinergística em um teste de natação forçada. Com isso, confirmou-se que coadministração do Composto de Teste e inibidor seletivo de recaptação serotoninérgica - que foi usado como o tratamento de primeira linha para transtorno de estresse pós- traumático - pode ter eficácia sinergística.
Claims (13)
1. Medicamento para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós-traumático, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da Fórmula | seguinte, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] o in Es R2 em que, R, e R7 são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-Czg, halo-C1-C;g alquila, tioalcóxi C1-C; e alcóxi C1-Cg; e um de A, e A, é CH, e o outro é N.
2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R; e R> são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila C1-Cg.
3. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de carbamato da Fórmula 1 é (R)- 1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il)etil éster do ácido carbâmico da Fórmula 2 seguinte: [Fórmula 2] o HINO ho NEN SCI .
4. Combinação para a prevenção, alívio ou tratamento de transtorno de estresse agudo ou transtorno de estresse pós-traumático, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da Fórmula | seguinte, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um inibidor seletivo de recaptação serotoninérgica (SSRI): [Fórmula 1] o in Es Ri 2 R2 em que, R, e R7 são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-Czg, halo-C1-Csg alquila, tioalcóxi C1-C; e alcóxi C1-Cg; e um de A, e A, é CH, e o outro é N.
5. Combinação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o inibidor seletivo de recaptação serotoninérgica é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em fluoxetina, sertralina, paroxetina e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Combinação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de a:b é de 1.000:1 a 1:1.000.
7. Combinação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de a:b é de 100:1 a 1:100.
8. Combinação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende o composto da Fórmula 1 em uma quantidade de 12,5 mg a 500 mg com base na forma livre.
9. Combinação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o inibidor seletivo de recaptação serotoninérgica é fluoxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
10. Combinação de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o inibidor seletivo de recaptação serotoninérgica é cloridrato de fluoxetina.
11. Combinação de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreende fluoxetina em uma quantidade de a 60 mg com base na forma livre.
12. Medicamento para a prevenção, alívio ou tratamento de sintoma de transtorno de estresse pós-traumático, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da Fórmula 1 seguinte, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e adicionalmente um ou mais de um carreador farmaceuticamente aceitável: [Fórmula 1] o in N=A
IX R Az R2 em que, R, e R7 são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-Cg, halo-C1-Cg alquila, tioalcóxi C1-Cg e alcóxi C1-Cg; e um de A, e A, é CH, e o outro é N.
13. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o sintoma de transtorno de estresse pós- traumático é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em amnésia total ou parcial de evento traumático, memória do passado (flashback) em um paciente revivendo evento traumático ou fuga de estímulo associado ao evento traumático, pesadelo, irritabilidade, hiperexcitação, hipervigilância, raiva, concentração fraca e retração emocional.
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