BR112019011914A2 - formulação líquida parenteral, composição injetável, e, método para preparar uma formulação líquida parenteral. - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um preparado líquido parenteral contendo, como ingredientes ativos; um composto de carbamato de fórmula química 1, um isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato ou um hidrato do mesmo; e um derivado de ciclodextrina.
Description
FORMULAÇÃO LÍQUIDA PARENTERAL, COMPOSIÇÃO INJETÁVEL, E, MÉTODO PARA PREPARAR UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA PARENTERAL
Campo técnico [001] A presente invenção refere-se a uma formulação líquida parenteral que compreende, como ingrediente ativo, um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir ou um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e um derivado de ciclodextrina:
Fórmula 1
em que,
Ri, R2, Ai e A2 são como definidos no presente documento.
Fundamentos da invenção [002] Os compostos de carbamato da Fórmula 1 acima e métodos para preparar os mesmos são descritos detalhadamente nas Publicações PCT Nos WO 2006/112685 Al, WO 2010/150946 Al e WO 2011/046380 A2, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência. Uma modalidade específica dos compostos de carbamato da Fórmula 1 acima é o éster (R)-l(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico da Fórmula 2 a seguir:
Fórmula 2
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2/18 [003] Os compostos de carbamato da Fórmula 1 acima são conhecidos por serem anticonvulsivantes eficazes para uso em doenças do sistema nervoso central.
[004] Formulações orais dos compostos são adequadas para administração repetida ao longo de um período prolongado de tratamento para assegurar uma concentração uniforme do ingrediente ativo no sangue.
[005] No entanto, em situações de emergência nas quais ocorreram sintomas de epilepsia, a administração oral a pacientes pode não ser adequada como primeiros socorros. Especificamente, pacientes com crises epilépticas parciais normalmente sentem dificuldades em controlar os sintomas. Por esse motivo, muitos pacientes com epilepsia precisam tomar mais de um anticonvulsivante diariamente. Além disso, quando a medicação que está sendo tomada é mudada subitamente para outra ou se esta for subitamente interrompida, não só os sintomas podem voltar, mas também pode seguir-se uma convulsão de escape (breakthrough), a qual é uma emergência.
[006] O estado persistente de epilepsia é uma doença emergente que pode causar pós-efeitos graves e, assim, são necessários juízo e tratamento rápidos da condição do paciente. No estado persistente de epilepsia, quanto mais longa a convulsão, maior a resistência aos fármacos e a lesão nervosa, de modo que quanto mais cedo é iniciado o tratamento, melhor o seu efeito e maior probabilidade de melhorar o prognóstico. O tratamento normalmente consiste em manter seguras as vias aéreas, manter a respiração e circulação e administrar um fármaco por uma formulação injetável. Consequentemente, há ainda necessidade de formulações farmacêuticas líquidas capazes de sustentar o tratamento em pacientes com epilepsia que não conseguem tomar o fármaco oralmente.
[007] São conhecidos diversos métodos para preparar soluções injetáveis contendo álcool benzílico, etanol, tensoativos, emulsificantes e semelhantes que visam melhorar a solubilidade do ingrediente ativo em água
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3/18 para injeção. No entanto, álcool benzílico e tensoativos podem causar efeitos colaterais indesejados. Por exemplo, polissorbato 80, isoladamente ou em combinação com álcool benzílico, pode atuar como potente inibidor cardíaco e causar hipertensão e câncer (Fairchild, E.J., R.J. Lewis, Jr., and R.L. Tatken (1977), Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, 1977 Edition, Volume II. DHEW Publ. No. (NIOSH) 78-104-B.). Adicionalmente, a administração parenteral de álcool benzílico envolve vermelhidão, dor, lesão tecidual, hemólise, morte e muitos outros efeitos colaterais (Gershanik J, Boeder B, Ensley H, McCloskey S, George W. The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning, New England Journal of Medicine 1982; 307(22):1384-8). Além disso, quando um composto é dissolvido em um solvente orgânico a uma concentração elevada, o composto pode precipitar durante o armazenamento prolongado.
[008] Ciclodextrinas são hidrocarbonetos cíclicos derivados de amido e possuem uma cavidade central hidrofóbica (lipofílica) e uma superfície externa hidrofílica. Há diversas estruturas diferentes de ciclodextrina na natureza, e as mais comuns são alfa-ciclodextrina, betaciclodextrina e gama-ciclodextrina, cada qual consiste em 6, 7 e 8 unidades de glicopiranose, respectivamente. As ciclodextrinas conseguem estabilizar um fármaco ao formarem reversivelmente um complexo solúvel em água com o fármaco, porém, sabe-se que a formação de complexos de inclusão não é possível ou o rendimento é baixo com muitos fármacos. Além disso, seu uso como injeção é restrito devido à sua solubilidade limitada e efeitos colaterais tais como toxicidade renal (T. Irie and K. Uekama, Pharmaceutical applications of cyclodextrins. III. Toxicological issues and safety evaluation, J. Pharm. Sci., 86(2), 147-162 (1997)).
[009] Assim, em relação aos compostos de carbamato da Fórmula 1 ou 2 acima, há necessidade de ser desenvolvida uma formulação líquida que não faça uso de um solvente orgânico alcoólico, como álcool benzílico, ou um
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4/18 tensoativo altamente tóxico como polissorbato 80 que podem causar efeitos colaterais, e que possa ser administrada parenteralmente a pacientes incapazes de tomar fármacos por via oral, aumentando a solubilidade em água dos compostos acima e melhorando a estabilidade no armazenamento.
Descrição da invenção
Problema a ser solucionado [0010] Desse modo, a presente invenção tem por objetivo prover uma formulação líquida parenteral contendo os compostos de carbamato da Fórmula 1 ou 2 acima, como um ingrediente ativo, e não contendo álcool benzílico nem qualquer tensoativo, em que a dita formulação dispõe de solubilidade suficiente mesmo quando não é aplicado calor e possui excelente estabilidade no armazenamento.
Solução técnica para o problema [0011] Os presentes inventores verificaram que a adição de um derivado de ciclodextrina aumenta a solubilidade do composto de carbamato da Fórmula 1 ou 2 acima, como um ingrediente ativo, em uma solução aquosa até um grau inesperado. Os presentes inventores também verificaram que a adição de um derivado de ciclodextrina não só melhora a solubilidade do ingrediente ativo em água, mas também melhora a estabilidade no armazenamento da formulação líquida parenteral assim obtida.
[0012] Desse modo, a presente invenção provê uma formulação líquida parenteral compreendendo, como ingrediente ativo, um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir ou um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e um derivado de ciclodextrina:
Fórmula 1
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em que,
Ri e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-Cs alquila, halo-Ci-Cg alquila, Ci-Cs tioalcóxi e Ci-Cs alcóxi; e um dentre Ai e A2 é CH, e o outro é N.
[0013] De acordo com uma modalidade da presente invenção, na Fórmula 1 acima, Ri e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e Ci-Cs alquila.
[0014] Em uma modalidade, o halo Ci-Cs alquila é perfluoroalquila.
[0015] De acordo com outra modalidade da presente invenção, o composto de carbamato da Fórmula 1 acima é o éster (R)-l-(2-clorofenil)-2(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico da Fórmula 2 a seguir:
Fórmula 2
[0016] Em uma modalidade da presente invenção, o derivado de ciclodextrina é uma hidroxialquil-ciclodextrina ou sulfoalquil éterciclodextrina, especificamente 2-hidroxipropil-ciclodextrina ou sulfobutil éter-ciclodextrina.
[0017] Em uma modalidade da presente invenção, o preparado líquido parenteral contém os compostos de carbamato de Fórmula 1 em uma concentração de 0,5 a 20 mg/mE.
[0018] Em uma modalidade da presente invenção, a razão de massa entre os compostos de carbamato de Fórmula 1 e os derivados de
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6/18 ciclodextrina é de aproximadamente 1:2 a 1:50, ou 1:5 a 1:40, ou 1:10 a 1:30 ou 1:15 a 1:30.
[0019] Em uma modalidade da presente invenção, a formulação contém éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico e 2-hidroxipropil-ciclodextrina na razão de massa de 1:2 a 1:50.
[0020] Em uma modalidade da presente invenção, a formulação contém éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico e sulfobutil éter-ciclodextrina na razão de massa de 1:2 a 1:50.
[0021] A presente invenção também provê uma formulação líquida parenteral compreendendo, como ingrediente ativo, os compostos de carbamato da Fórmula 1 acima ou um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e um derivado de ciclodextrina, para uso como anticonvulsivante.
[0022] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a formulação líquida parenteral é utilizada para o tratamento de ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, enxaqueca, transtorno bipolar, abuso de substâncias, tabagismo, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), obesidade, transtornos do sono, dor neuropática, acidente vascular cerebral, transtornos cognitivos, neurodegeneração e espasmo muscular.
[0023] A presente invenção também provê uma composição injetável compreendendo a formulação líquida parenteral.
[0024] A presente invenção também provê um método para preparar uma formulação líquida parenteral, o qual compreende misturar os compostos de carbamato da Fórmula 1 acima e os derivados de ciclodextrina em um solvente.
Efeito da invenção [0025] A formulação líquida parenteral de acordo com a presente invenção pode ser administrada por via parenteral imediatamente a pacientes que não conseguem tomar oralmente os compostos de carbamato da Fórmula
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7/18 ou 2 acima, de modo que o fármaco pode ser rapidamente suprido. Em particular, uma resposta imediata como injetável é altamente desejável em uma emergência. Além do mais, como não requer processo de absorção, a concentração do ingrediente ativo no sangue pode ser obtida com precisão e rapidamente.
[0026] Além disso, a formulação líquida parenteral de acordo com a presente invenção pode aumentar significativamente a solubilidade do ingrediente ativo em uma solução aquosa devido ao derivado de ciclodextrina, reduzindo, assim, o volume necessário de dose e mostrando uma estabilidade no armazenamento muito elevada. Ademais, como um solvente orgânico alcoólico, como álcool benzílico, ou um tensoativo altamente tóxico como polissorbato 80 não é utilizado, a formulação líquida parenteral de acordo com a presente invenção não provoca efeitos colaterais, o que é vantajoso em termos de segurança.
Breve descrição dos desenhos [0027] A Figura 1 é um gráfico mostrando os resultados de solubilidade de saturação do éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico de acordo com a concentração de ciclodextrina avaliada no Exemplo Experimental 1.
Modalidades específicas para realizar a invenção [0028] A seguir, a presente invenção será descrita detalhadamente.
[0029] A presente invenção refere-se a uma formulação líquida parenteral compreendendo, como ingrediente ativo, um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir ou um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e um derivado de ciclodextrina:
Fórmula 1
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em que,
Ri e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-Cs alquila, halo-Ci-Cg alquila, Ci-Cs tioalcóxi e Ci-Cs alcóxi; e um dentre Ai e A2 é CH, e o outro é N.
[0030] Em uma modalidade da presente invenção, na Fórmula 1 acima, Ri e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e Ci-Cs alquila.
[0031] Em uma modalidade, o halo Ci-Cs alquila é perfluoroalquila.
[0032] Em uma modalidade, o composto de carbamato da Fórmula 1 acima é o éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico da Fórmula 2 a seguir:
Fórmula 2
[0033] O termo “composto” ou “ingrediente ativo” é um conceito que abrange não só o próprio composto, mas também seus isômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos em conjunto. Desse modo, como usado aqui, o composto de carbamato da Fórmula 1 acima se refere não só ao composto, mas também a seus isômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos. Do mesmo modo, como usado aqui, o composto de carbamato da Formula 2 acima se refere não só ao éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico, mas também a seus isômeros, ou sais farmaceuticamente
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9/18 aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0034] Os exemplos dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de carbamato da Fórmula 1 acima incluem independentemente acetato, benzenossulfonato, benzoato, bitartarato, acetato de cálcio, cansilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicoloil arsanilato, hexilresorcinato, hidravamina, bromidrato, cloridrato, hidrogenocarbonato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato ou hemissuccinato, sulfato ou hemissulfato, tanato, tartarato, oxalato ou hemitartarato, teoclato, trietiodeto, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, amônio, tetrametilamônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
[0035] Uma pessoa versada ordinariamente na técnica referente à síntese de compostos podería facilmente ter preparado os compostos de carbamato das Fórmulas 1 e 2 acima utilizando compostos conhecidos ou compostos que podem ser facilmente preparados a partir dos mesmos. Especificamente, métodos para preparar os compostos da Fórmula 1 acima são descritos detalhadamente nas Publicações PCT Nos WO 2006/112685 Al, WO 2010/150946 Al e WO 2011/046380 A2, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência. Os compostos da Fórmula 1 acima podem ser sintetizados quimicamente por qualquer um dos métodos descritos nos documentos acima, porém os métodos são simplesmente exemplares, e a ordem da operação unitária e semelhantes podem ser alterados seletivamente, se necessário. Consequentemente, os métodos acima não se destinam a restringir o âmbito da invenção.
[0036] No entanto, a solubilidade dos compostos de carbamato da
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Fórmula 1 ou 2 acima em uma solução aquosa não é em um nível que possa ser preparado como injeção. Consequentemente, não é fácil preparar um preparado injetável para administrar uma dose elevada ao corpo humano. [0037] A formulação líquida parenteral de acordo com a presente invenção compreende os ingredientes ativos acima e derivados de ciclodextrina. Os tipos de ciclodextrinas incluem alfa-ciclodextrina, betaciclodextrina e gama-ciclodextrina. Os derivados de ciclodextrina incluem (1) ciclodextrinas alquiladas, especificamente metil, dimetil, trimetil e etilciclodextrinas; (2) ciclodextrinas hidroxialquiladas, especificamente hidroxietil, hidroxipropil e dihidroxipropil-ciclodextrinas; (3) etil carboximetilciclodextrina; (4) sulfato, sulfonato e sulfoalquil ciclodextrinas, especificamente sulfato de ciclodextrina, sulfonato de ciclodextrina e sulfobutil éter-ciclodextrina; (5) ciclodextrinas poliméricas, ou combinações dos mesmos. De preferência, o derivado de ciclodextrina pode ser uma hidroxialquil-ciclodextrina ou sulfoalquil éter-ciclodextrina, mais especificamente 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina (ΗΡ-β-CD ou HPCD, nome comercial: Cavitron) ou sulfobutil éter-3-ciclodextrina (SAE-P-CD ou SAECD, nome comercial: Captisol). Em uma modalidade, o derivado de ciclodextrina pode ser sulfobutil éter-7-3-ciclodextrina. Por serem mais seguros e terem maior solubilidade no corpo humano, eles podem ser utilizados como injeções (S. Gould and R. C. Scott, 2-Hydroxypropyl-betacyclodextrin (HP-beta-CD): a toxicology review, Food Chem Toxicol., 43(10), 1451-1459 (2005)). A sulfoalquil éter-ciclodextrina pode estar na forma de sal de metal alcalino.
[0038] O ingrediente ativo e o derivado de ciclodextrina formam um complexo de inclusão de modo que o ingrediente ativo esteja total ou parcialmente presente no interior do derivado de ciclodextrina.
[0039] O teor dos compostos de carbamato da Fórmula 1 ou 2 acima na formulação líquida parenteral pode variar dependendo da aplicação do
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11/18 preparado, porém, situa-se na faixa entre aproximadamente 0,5 e 20 mg/mL, de preferência entre aproximadamente 1 e 15 mg/mL na composição total.
[0040] A formulação líquida parenteral pode conter o composto de Fórmula 1 não contido no complexo de inclusão além do composto de Fórmula 1 contido no complexo de inclusão.
[0041] O teor dos derivados de ciclodextrina na formulação líquida parenteral também pode variar dependendo da aplicação do preparado, porém, a razão de massa entre os compostos e os derivados de ciclodextrina é de aproximadamente 1:2 a 1:50, ou 1:5 a 1:40, ou 1:10 a 1:30 ou 1:15 a 1:30.
[0042] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a formulação líquida parenteral da presente invenção pode conter éster (R)-l(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico de Fórmula 2 e 2hidroxipropil-P-ciclodextrina na razão de massa de aproximadamente 1:2 a 1:50, ou 1:5 a 1:40, ou 1:10 a 1:30 ou 1:15 a 1:30. De acordo com outra modalidade da presente invenção, a formulação líquida parenteral da presente invenção pode conter éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico e sal de metal alcalino de sulfobutil éter-3-ciclodextrina na razão de massa de aproximadamente 1:2 a 1:50, ou 1:5 a 1:40, ou 1:10 a 1:30 ou 1:15 a 1:30.
[0043] Em uma modalidade, a formulação líquida pode compreender 0,1 a 1,5% em massa do composto de Fórmula 1 e de 2,5 a 45% em massa do derivado de ciclodextrina. Mais especificamente, a formulação pode compreender 0,25 a 1,0% em massa do composto de Fórmula 1 e de 7,5 a 30% em massa do derivado de ciclodextrina.
[0044] A formulação líquida significa um preparado no qual o ingrediente ativo está dissolvido em um solvente como água. A formulação líquida parenteral pode ser uma formulação injetável. Agua estéril pode ser utilizada como solvente, sendo este água. Solução salina, tampão PBS, água isotônica, solução de Ringer com lactato, dextrose 5% em água e semelhantes
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12/18 podem ser utilizados como solvente além de água. Solventes conhecidos utilizados na produção de medicamentos podem ser adequadamente utilizados.
[0045] A formulação líquida parenteral pode conter ainda um aditivo. Quaisquer aditivos que são comumente utilizados em formulação líquida parenteral no campo dos preparados farmacêuticos podem ser adequadamente utilizados. Especificamente, os aditivos incluem agentes isotônicos, estabilizadores, tampões, conservantes e semelhantes.
[0046] Os exemplos de agentes isotônicos incluem açúcares como glicose, sorbitol e manitol, cloreto de sódio e semelhantes.
[0047] Os exemplos de estabilizadores incluem sulfito de sódio e semelhantes.
[0048] Além disso, a formulação líquida parenteral possui um pH adequado para administração ao corpo humano sem a adição de um agente ajustador do pH, e não se observa alteração significativa do pH sob as condições de armazenamento. Portanto, um agente ajustador do pH pode ou não ser adicionado à formulação líquida parenteral. Se o agente ajustador do pH não for adicionado, o processo de fabricação pode ser simplificado, sendo vantajoso não haver necessidade de considerar a compatibilidade com o agente ajustador do pH. Os tampões que podem ser utilizados incluem tampão borato, tampão fosfato, tampão citrato, tampão tartarato e semelhantes.
[0049] Os exemplos de conservantes incluem parabenos (metil, etil, propil e butilparabeno), os sais de sódio de parabenos, sorbato de potássio, benzoato de sódio e ácido sórbico.
[0050] A formulação líquida parenteral pode ser preparada dissolvendo o ingrediente ativo, o derivado de ciclodextrina e opcionalmente um aditivo em um solvente. A ordem de mistura dos ingredientes mencionados acima não é crítica, mas, preferivelmente, o derivado de ciclodextrina é dissolvido em primeiro lugar no solvente e, depois, o
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13/18 ingrediente ativo e os demais aditivos são adicionados.
[0051] A solução resultante pode ser submetida à esterilização por filtração, utilizando uma membrana filtrante, ou à esterilização por um método de esterilização por pressurização à alta temperatura por meio de uma autoclave. Mais preferivelmente, usa-se esterilização por filtração.
[0052] O líquido obtido após a esterilização é introduzido na ampola da injeção e vedado pela purga cuidadosa de nitrogênio ou um gás inerte, impedindo, assim, a formação de produtos de decomposição oxidativa.
[0053] A formulação líquida parenteral pode ser utilizada como anticonvulsivante e empregada no tratamento de ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, enxaqueca, transtorno bipolar, abuso de substâncias, tabagismo, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), obesidade, transtornos do sono, dor neuropática, acidente vascular cerebral, transtornos cognitivos, neurodegeneração e espasmo muscular.
[0054] A dose dos compostos de carbamato da Fórmula 1 ou 2 para a prevenção, o alívio ou tratamento das doenças acima pode variar tipicamente dependendo da gravidade da doença, do peso corporal e do estado metabólico do indivíduo. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” para um paciente individual refere-se a uma quantidade do composto ativo suficiente para alcançar o efeito terapêutico. A quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção é 50 a 500 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 100 a 400 mg, 100 a 300 mg, 50 a 200 mg ou 100 a 200 mg, com base na forma livre e administração uma vez ao dia a humanos. A quantidade terapeuticamente eficaz é de preferência 50 a 300 mg, mais preferivelmente 50 a 200 mg.
[0055] A formulação líquida parenteral da presente invenção pode ser administrada por via parenteral e, especificamente, pode ser administrada por injeção intravenosa, injeção subcutânea, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, administração endotelial, administração tópica, administração
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14/18 intranasal, administração intravaginal, administração intrapulmonar e administração retal. De preferência, pode ser administrada por injeção intravenosa. A via de administração pode variar dependendo da condição geral e da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição em tratamento e do ingrediente ativo selecionado.
[0056] Especificamente, a presente invenção provê uma composição injetável compreendendo a formulação líquida parenteral acima.
[0057] A formulação líquida parenteral tem a vantagem de liberar 100% da dose do ingrediente ativo ao corpo de maneira consistente e previsível, diferentemente das formulações orais.
[0058] A utilização e a dose da formulação farmacêutica líquida parenteral da presente invenção são determinas dependendo do sexo, idade e outras condições, o estado de doença e fatores semelhantes do paciente. Em uma modalidade, a formulação líquida parenteral da presente invenção pode ser administrada em dose única ou em múltiplas doses. Especificamente, pode ser administrada uma a três vezes ao dia com intervalos de 8 a 24 horas em uma dose única, podendo a dose e o intervalo ser ajustados, se necessário.
[0059] A formulação líquida parenteral de acordo com a presente invenção pode ser administrada por via parenteral imediatamente a pacientes que não conseguem tomar os compostos de carbamato da Fórmula 1 ou 2 acima por via oral, de modo que o fármaco possa ser rapidamente suprido. Especificamente, a resposta imediata como injeção é altamente desejável em uma emergência. Além do mais, como não requer processo de absorção, a concentração do ingrediente ativo no sangue pode ser obtida com exatidão e rapidamente.
[0060] Além disso, o derivado de ciclodextrina na formulação líquida parenteral de acordo com a presente invenção pode aumentar a solubilidade do ingrediente ativo em uma solução aquosa, reduzindo, assim, o volume necessário da dose e alta estabilidade no armazenamento. Além do mais, por
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15/18 não se utilizar um solvente orgânico alcoólico, como álcool benzílico, ou um tensoativo altamente tóxico como polissorbato 80, a formulação líquida parenteral de acordo com a presente invenção não provoca efeitos colaterais, o que é vantajoso em termos de segurança.
[0061] A seguir, a presente invenção será explicada mais detalhadamente através de exemplos de trabalho. No entanto, os exemplos de trabalho destinam-se somente a ilustrar uma ou mais modalidades e não a servir de limitações ao âmbito da invenção.
Exemplos
Exemplo de Preparo: Síntese de éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2iljetílico de ácido carbâmico [0062] O éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico (o composto de Fórmula 2, a seguir referido como “o composto em teste”) foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparo 50 da Publicação PCT N° WO 2010/150946.
Exemplo 1: Preparo da formulação líquida parenteral [0063] 225 g de 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina (nome comercial:
Cavitron) e do sal de sódio de sulfobutil éter-3-ciclodextrina (nome comercial: Captisol), como compostos de ciclodextrina, foram dissolvidos em 1 L de água para injetáveis para preparar soluções de ciclodextrina a 22,5% (m/v). Enquanto cada solução era misturada à temperatura ambiente, 10 g de éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico foram adicionados a cada solução. A solução foi misturada até que os ingredientes ativos estivessem completamente dissolvidos e, a seguir, foi lentamente resfriada para a temperatura ambiente. Foi obtida uma solução visivelmente clara e passível de diluição. A solução foi esterilizada por filtração através de um filtro de 0,22 pm (membrana hidrofílica de fluoreto de polivinilideno Durapore) e, a seguir, foi preenchida na ampola de injeção através de purga com gás nitrogênio, seguido por vedação.
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Exemplo Experimental 1: Determinação da solubilidade de saturação de acordo com a concentração do derivado de ciclodextrina [0064] 2-Hidroxipropil-3-ciclodextrina (nome comercial: Cavitron) e sal de sódio de sulfobutil éter-3-ciclodextrina (nome comercial: Captisol), como compostos de ciclodextrina, foram dissolvidos cada em água para injetáveis em várias concentrações conforme mostradas na Tabela 1. Aos compostos, adicionou-se uma quantidade em excesso de éster (R)-l-(2clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi então filtrada através de uma membrana filtrante para remover insolúveis, e a quantidade de éster (R)-l-(2clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico no filtrado foi medida por cromatografia líquida de alta eficiência, pelo qual se calculou solubilidade de saturação. A coluna utilizada nesse experimento era uma coluna C18 de 75 x 4,6 mm, 3,5 pm, e a fase móvel era uma solução mista com 20% em volume de acetonitrila 20% e 80% em volume de tampão fosfato 10 mM (pH 3,0). A vazão era 2,0 mL/min e a detecção, realizada a 215 nm.
[0065] Como exemplo comparativo, mediu-se à temperatura ambiente a solubilidade de saturação do éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico ao qual nenhum composto de ciclodextrina havia sido adicionado.
[0066] Os valores calculados da solubilidade de saturação são mostrados na Tabela 1, e os mesmos resultados são mostrados graficamente na Figura 1.
Tabela 1. Solubilidade de saturação de éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2il)etílico de ácido carbâmico em várias concentrações de derivados de ciclodextrina
| Concentrações de derivados de | Cavitron | Captisol |
| ciclodextrina (% m/v) | Solubilidade (mg/mL) | Solubilidade (mg/mL) |
| 0 (Exemplo comparativo) | 1,8 | 1,8 |
| 5 | 5,5 | 6,7 |
| 10 | 13,2 | 12,8 |
| 15 | 19,8 | 18,0 |
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17/19
| Concentrações de derivados de | Cavitron | Captisol |
| ciclodextrina (% m/v) | Solubilidade (mg/mL) | Solubilidade (mg/mL) |
| 20 | 27,9 | 24,5 |
| 30 | 38,6 | 32,5 |
| 40 | 49,5 | 45,1 |
[0067] Conforme mostrado na Tabela 1, quando o composto de ciclodextrina foi adicionado, a solubilidade do éster (R)-l-(2-clorofenil)-2(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico foi significativamente melhorada, em comparação com o exemplo comparativo no qual o composto de ciclodextrina não foi adicionado. Entendeu-se que a solubilidade melhorada resultou de o composto acima ter formado um complexo de inclusão estável com o derivado de ciclodextrina. Além disso, a solubilidade do composto aumentou proporcionalmente à quantidade utilizada do composto de ciclodextrina.
Exemplo Experimental 2: Determinação da solubilidade de saturação de acordo com a variação no pH [0068] A solubilidade de éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2il)etílico de ácido carbâmico foi medida em várias condições do solvente aquoso (água): (1) água purificada, (2) solução de ácido clorídrico, pH 1, e (3) solução de tampão fosfato, pH 3 a 8. Especificamente, cerca de 50 mg de éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico foi colocado em um frasco-ampola de vidro adequado e 15 mL de solvente foram adicionados. A mistura foi lentamente agitada à temperatura ambiente por 12 horas em um agitador rotativo para atingir o equilíbrio. Duas amostras de cada solvente aquoso foram transferidas para um microtubo e centrifugadas, e o pH foi medido no sobrenadante coletado. Depois de diluição com solução diluída para análise, a concentração foi analisada por cromatografia líquida de alta eficiência sob as mesmas condições que no Exemplo Experimental 1 acima.
Tabela 2. Solubilidade de saturação de éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-
| il) | etílico de ácido carbâmico de acorc | o com a variação no pH |
| Solução aquosa | pH final | Concentração de éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol- 2-il)etílico ácido carbâmico |
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18/18
| Solução em teste 1 | Solução em teste 2 | Média | ||
| Solução de ácido clorídrico, pH 1 | - | 1,94 | 1,97 | 1,95 |
| Solução de tampão fosfato, pH 3,0 | 3,1 | 1,87 | 1,86 | 1,87 |
| Solução de tampão fosfato, pH 5,0 | 5,0 | 1,91 | 1,91 | 1,91 |
| Solução de tampão fosfato, pH 6,5 | 6,6 | 1,86 | 1,86 | 1,86 |
| Solução de tampão fosfato, pH 8,0 | 8,0 | 1,80 | 1,82 | 1,81 |
| Agua purificada | 6,2 | 1,80 | 1,81 | 1,80 |
[0069] Conforme mostrado na Tabela 2 acima, a solubilidade do éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico não foi afetada em grande medida pela variação no pH. Isso significa que mesmo se um agente ajustador do pH não foi especificamente adicionado ao preparado da formulação líquida parenteral da presente invenção, pode-se conseguir estabilidade. Portanto, o processo de fabricação pode ser simplificado, e isso é vantajoso, pois não há necessidade de considerar a compatibilidade com o agente ajustador do pH.
Exemplo Experimental 3: Confirmação da estabilidade no armazenamento [0070] A formulação líquida, contendo 10 mg/mL de éster (R)-l-(2clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico preparada no Exemplo 1, foi armazenada à temperatura ambiente por 6 meses, e a variação no teor do composto em teste foi medida por meio de cromatografia líquida de alta eficiência sob as mesmas condições que no Exemplo Experimental 1. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3. Estabilidade de formulações líquidas parenterais por 6 meses à temperatura ambiente
| Cavitron | Captisol | |
| Concentração inicial | 10 mg/mL | 10 mg/mL |
| 1 mês. teor (%) | 99,8% | 102,5% |
| 3 meses, teor (%) | 100,7% | 105,1% |
| 6 meses, teor (%) | 100,4% | 105,2% |
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Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES1. Formulação líquida parenteral, caracterizada pelo fato de que compreende, como ingrediente ativo, um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir ou um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e um derivado de ciclodextrina:
em que,Ri e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-Cs alquila, halo-Ci-Cg alquila, Ci-Cs tioalcóxi e Ci-Cs alcoxi; e um dentre Ai e A2 é CH, e o outro é N. - 2. Formulação líquida parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Ri e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e Ci-Cs alquila.
- 3. Formulação líquida parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de carbamato de Fórmula 1 é o éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico da Fórmula 2 a seguir:Fórmula 2
- 4. Formulação líquida parenteral de acordo comPetição 870190053820, de 12/06/2019, pág. 28/322/3 reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o derivado de ciclodextrina é uma hidroxialquil-ciclodextrina ou sulfoalquil éter-ciclodextrina.
- 5. Formulação líquida parenteral de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a hidroxialquil-ciclodextrina é 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina, e a sulfoalquil éter-ciclodextrina é sulfobutil éter-P-ciclodextrina.
- 6. Formulação líquida parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém os compostos de carbamato de Fórmula 1 em uma concentração de 0,5 mg/mL a 20 mg/mL.
- 7. Formulação líquida parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão de massa entre os compostos de carbamato de Fórmula 1 e os derivados de ciclodextrina é de aproximadamente 1:2 a 1:50.
- 8. Formulação líquida parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém éster (R)-l-(2clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico e 2-hidroxipropil-3ciclodextrina na razão de massa de 1:2 a 1:50.
- 9. Formulação líquida parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém éster (R)-l-(2clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico e sulfobutil éter-βciclodextrina na razão de massa de 1:2 a 1:50.
10. Formulação líquida parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser utilizada como anticonvulsivante. 11. Formulação líquida parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser utilizada para o tratamento de ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, enxaqueca, transtorno bipolar, abuso de substâncias, tabagismo, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), obesidade, transtornos do sono, dor neuropática,Petição 870190053820, de 12/06/2019, pág. 29/323/3 acidente vascular cerebral, transtornos cognitivos, neurodegeneração e espasmo muscular. - 12. Composição injetável, caracterizada pelo fato de que compreende uma formulação líquida parenteral como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
- 13. Método para preparar uma formulação líquida parenteral, caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto de carbamato de Fórmula 1 conforme definido na reivindicação 1 e derivados de ciclodextrina em um solvente.
- 14. Método para preparar uma formulação líquida parenteral de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto de carbamato de Fórmula 1 é éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico da Fórmula 2 a seguir:Fórmula 2
- 15. Método para preparar uma formulação líquida parenteral de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o derivado de ciclodextrina é uma hidroxialquil-ciclodextrina ou sulfoalquil éterciclodextrina.
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