RU2761041C2 - Парентеральный жидкий препарат, включающий карбаматное соединение - Google Patents
Парентеральный жидкий препарат, включающий карбаматное соединение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2761041C2 RU2761041C2 RU2019121911A RU2019121911A RU2761041C2 RU 2761041 C2 RU2761041 C2 RU 2761041C2 RU 2019121911 A RU2019121911 A RU 2019121911A RU 2019121911 A RU2019121911 A RU 2019121911A RU 2761041 C2 RU2761041 C2 RU 2761041C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- formula
- liquid composition
- parenteral liquid
- carbamate compound
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 52
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 61
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 28
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- KWBIXTIBYFUAGV-UHFFFAOYSA-N ethylcarbamic acid Chemical compound CCNC(O)=O KWBIXTIBYFUAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 125000006731 (C1-C8) thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010069162 Gasping syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002463 Sveinsson chorioretinal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- COWYTPMAAISPHT-SWSWVKNJSA-A chembl411368 Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].O1C(COS([O-])(=O)=O)[C@@H]2C(O)C(OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(COS([O-])(=O)=O)O1)C(O)C(OS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H](C(COS([O-])(=O)=O)O1)C(O)C(OS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H](C(COS([O-])(=O)=O)O1)C(O)C(OS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H](C(COS([O-])(=O)=O)O1)C(O)C(OS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H](C(COS([O-])(=O)=O)O1)C(O)C(OS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H](C(COS([O-])(=O)=O)O1)C(O)C(OS([O-])(=O)=O)[C@H]1O2 COWYTPMAAISPHT-SWSWVKNJSA-A 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и включает следующие изобретения: 1) парентеральная жидкая композиция в качестве противосудорожного средства, включающая карбаматное соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и производное циклодекстрина, выбранное из 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина или сульфобутилового эфира β-циклодекстрина:
[Формула 1]
, где R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N, где массовое соотношение активного ингредиента и производного циклодекстрина составляет от 1:5 до 1:40; 2) инъекционная композиция, включающая указанные ингредиенты и фармацевтически приемлемый растворитель для инъекций; 3) способ получения парентеральной жидкой композиции, включающий смешивание указанных карбаматного соединения и производного циклодекстрина. Предпочтительно карбаматное соединение представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты. Группа изобретений обспечивает создание жидких композиций карбаматных соединений формулы 1, обладающих повышенной стабильностью и растворимостью активного агента. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 3 пр.
Description
[Область техники]
Настоящее изобретение относится к парентеральной жидкой композиции, включающей в качестве активного ингредиента карбаматное соединение следующей формулы 1 или его изомер, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и производное циклодекстрина:
[Формула 1]
где
R1, R2, A1 и A2 имеют значения, как определено в настоящем описании.
[Уровень техники]
Карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 и способы их получения подробно описаны в публикациях РСТ No WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 и WO 2011/046380 A2, раскрытия которых включены в настоящий документ в качестве ссылки. Один конкретный вариант осуществления карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
Известно, что карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 являются эффективными противосудорожными средствами для применения при заболеваниях центральной нервной системы.
Пероральные составы соединений являются подходящими для повторного введения в течение длительного периода лечения для обеспечения равномерной концентрации активного ингредиента в крови.
Однако в экстренных ситуациях, когда появились симптомы эпилепсии, пероральное введение пациентам может не подходить в качестве первой помощи. В частности, пациенты с парциальными эпилептическими припадками обычно испытывают трудности в контроле симптомов. Из-за этого многим пациентам с эпилепсией необходимо принимать более одного противосудорожного средства в день. Кроме того, когда принимаемое лекарство внезапно заменяется другим лекарством или внезапно прекращается его прием, симптомы могут не только повториться, но и последовать внезапный приступ, который является непредвиденным.
Постоянное состояние эпилепсии является эмерджентным заболеванием, которое может вызывать тяжелые последствия, и поэтому требуется быстрое определение и лечение состояния пациента. При постоянном состоянии эпилепсии, чем больше продолжительность приступа, тем выше лекарственная устойчивость и повреждение нерва, таким образом, чем раньше начато лечение, тем лучше будет эффект лечения и прогноз с большей долей вероятности улучшится. Лечение обычно состоит в обеспечении безопасности дыхательных путей, поддержании дыхания и кровообращения и введении лекарственного средства посредством инъекционного состава. Следовательно, существует потребность в парентеральных фармацевтических жидких композициях, способных обеспечивать лечение у пациентов с эпилепсией, которые не могут принимать лекарство перорально.
Известен ряд способов получения инъекционных растворов, содержащих бензиловый спирт, этанол, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и тому подобное, для улучшения растворимости активного ингредиента в воде для инъекций. Однако бензиловый спирт и поверхностно-активные вещества могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Например, полисорбат 80, отдельно или в сочетании с бензиловым спиртом, может действовать как мощный ингибитор сердечной деятельности и вызывать гипертонию и рак (Fairchild, E.J., R.J. Lewis, Jr., and R.L. Tatken (1977), Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, 1977 Edition, Volume II. DHEW Publ. No.(NIOSH) 78-104-B.). Кроме того, парентеральное введение бензилового спирта включает покраснение, боль, повреждение тканей, гемолиз, смерть и многие другие побочные эффекты (Gershanik J, Boecler B, Ensley H, McCloskey S, George W. The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning, New England Journal of Medicine 1982; 307(22):1384-8). Кроме того, когда соединение растворяется в органическом растворителе в высокой концентрации, соединение может выпадать в осадок в течение длительного хранения.
Циклодекстрины представляют собой циклические углеводороды, полученные из крахмала, и имеют гидрофобную (липофильную) центральную полость и гидрофильную внешнюю поверхность. В природе существует ряд различных циклодекстриновых структур, и наиболее распространенными являются альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин и гамма-циклодекстрин, каждая из которых состоит из 6, 7 и 8 глюкопиранозных единиц, соответственно. Циклодекстрины могут стабилизировать лекарственное средство путем обратимого формоизменения водорастворимого комплекса с лекарственным средством, но известно, что образование комплексов включения невозможно или выход во многих лекарственных средствах является низким. Кроме того, его использование в качестве инъекции ограничено из-за его ограниченной растворимости и побочных эффектов, таких как нефротоксичность (T. Irie and K. Uekama, "Pharmaceutical applications of cyclodextrins. III. Toxicological issues and safety evaluation," J. Pharm. Sci., 86(2), 147-162 (1997)).
Таким образом, что касается карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или 2, существует необходимость в разработке жидкой композиции без использования органического растворителя спирта, такого как бензиловый спирт, или высокотоксичного поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, который может вызывать побочные эффекты, и которую можно вводить парентерально пациентам, которые не могут принимать лекарственные средства перорально, путем увеличения растворимости в воде вышеуказанных соединений и улучшения стабильности при хранении.
[Описание изобретения]
[Задача, требующая решения]
Соответственно, настоящее изобретение предназначено для обеспечения парентеральной жидкой композиции, включающей карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 или 2 в качестве активного ингредиента и совсем не содержащей бензиловый спирт и поверхностно-активное вещество, где указанная композиция обладает достаточной растворимостью, даже когда не применяют нагревание, и имеет превосходную стабильность при хранении.
[Техническое решение задачи]
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что добавление производного циклодекстрина увеличивает растворимость карбаматного соединения вышеуказанной формулы 1 или 2 в качестве активного ингредиента в водном растворе до неожиданной степени. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что добавление производного циклодекстрина не только улучшает растворимость активного ингредиента в воде, но также улучшает стабильность при хранении полученной таким образом парентеральной жидкой композиции.
Соответственно, настоящее изобретение предоставляет парентеральную жидкую композицию, включающую в качестве активного ингредиента карбаматное соединение следующей формулы 1 или его изомер, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и производное циклодекстрина:
[Формула 1]
где
R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; и
один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в приведенной выше формуле 1, R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила.
В одном варианте осуществления галоген C1-C8 алкил представляет собой перфторалкил.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения карбаматное соединение приведенной выше формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, производное циклодекстрина представляет собой гидроксиалкилциклодекстрин или сульфоалкиловый эфир-циклодекстрин, в частности, 2-гидроксипропилциклодекстрин или сульфобутиловый эфир-циклодекстрин.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, парентеральный жидкий препарат включает карбаматные соединения формулы 1 в концентрации от 0,5 до 20 мг/мл.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, массовое отношение карбаматных соединений формулы 1 к производным циклодекстрина составляет примерно 1:2-1:50, или 1:5-1:40, или 1:10-1:30, или 1:15-1:30.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, композиция включает (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты и 2-гидроксипропилциклодекстрин в массовом отношении 1:2-1:50.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, композиция включает (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты и сульфобутиловый эфир-циклодекстрин в массовом отношении 1:2-1:50.
Настоящее изобретение также относится к парентеральной жидкой композиции, включающей в качестве активного ингредиента карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 или их изомер, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и производное циклодекстрина для использования в качестве противосудорожного средства.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения парентеральную жидкую композицию используют для лечения тревоги, депрессии, судорог, эпилепсии, мигрени, биполярного расстройства, лекарственной зависимости, курения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), ожирения, нарушений сна, нейропатической боли, инсульта, когнитивных расстройств, нейродегенерации и мышечного спазма.
Настоящее изобретение также относится к инъекционной композиции, включающий парентеральную жидкую композицию.
Настоящее изобретение также относится к способу получения парентеральной жидкой композиции, включающему смешивание карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 и производных циклодекстрина в растворителе.
[Эффект изобретения]
Парентеральная жидкая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть введена парентерально немедленно пациентам, которые не могут перорально принимать карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 или 2, так что лекарственное средство может быть быстро доставлено. В частности, мгновенное действие в виде инъекции является очень желательным при экстренной помощи. Кроме того, поскольку процесс абсорбции не требуется, концентрация активного ингредиента в крови может быть получена точно и быстро.
Кроме того, парентеральная жидкая композиция в соответствии с настоящим изобретением может значительно увеличить растворимость активного ингредиента в водном растворе благодаря производному циклодекстрина, тем самым уменьшая необходимый объем дозы и проявляя очень высокую стабильность при хранении. Кроме того, поскольку органический растворитель спирта, такого как бензиловый спирт, или высокотоксичного поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, не используется, парентеральная жидкая композиция в соответствии с настоящим изобретением не вызывает побочных эффектов, что является преимуществом с точки зрения безопасности.
[Краткое описание фигур]
Фиг.1 представляет собой график, показывающий результаты растворимости при насыщении (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты в соответствии с концентрацией циклодекстрина, исследованной в экспериментальном примере 1.
[Конкретные варианты осуществления для осуществления изобретения]
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
Настоящее изобретение относится к парентеральной жидкой композиции, включающей в качестве активного ингредиента карбаматное соединение следующей формулы 1 или его изомер, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и производное циклодекстрин:
[Формула 1]
где
R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; и
один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в приведенной выше формуле 1, R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила.
В одном варианте осуществления галоген C1-C8 алкил представляет собой перфторалкил.
В одном варианте осуществления карбаматное соединение вышеуказанной формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
Термин «соединение» или «активный ингредиент» представляет собой определение, которое охватывает не только само соединение, но также его изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты, в целом. Соответственно, как используется в настоящем описании, карбаматное соединение вышеуказанной формулы 1 относится не только к соединению, но также к его изомерам, или его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или гидратам, в целом. Также, как используется в настоящем документе, карбаматное соединение вышеуказанной формулы 2 относится не только к (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловому эфиру карбаминовой кислоты, но также к его изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или гидратам, в целом.
Примеры фармацевтически приемлемых солей карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камсилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или полусукцинат, сульфат или полусульфат, таннат, тартрат, оксалат или полутартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, прокаин, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.
Специалист в области синтеза соединений может легко получить карбаматные соединения вышеуказанных формул 1 и 2, используя известные соединения или соединения, которые могут быть легко получены из них. В частности, способы получения соединений вышеуказанной формулы 1 подробно описаны в публикациях PCT No WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, раскрытия которых включены в настоящий документ в качестве ссылки. Соединения вышеуказанной формулы 1 могут быть получены путем химического синтеза любым из способов, описанных в вышеприведенных документах, но способы являются только примерными, и порядок отдельной операции и тому подобное можно выборочно изменять при необходимости. Следовательно, вышеупомянутые способы не предназначены для ограничения объема изобретения.
Однако растворимость карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или 2 в водном растворе не находится на уровне, который можно получить в виде инъекции. Следовательно, нелегко получить инъекционный препарат для введения высокой дозы в организм человека.
Парентеральная жидкая композиция по настоящему изобретению включает вышеуказанные активные ингредиенты и производные циклодекстрина. Типы циклодекстринов включают альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин и гамма-циклодекстрин. Производные циклодекстрина включают (1) алкилированные циклодекстрины, в частности, метил-, диметил-, триметил- и этил-циклодекстрины; (2) гидроксиалкилированные циклодекстрины, в частности, гидроксиэтил-, гидроксипропил- и дигидроксипропил-циклодекстрины; (3) этилкарбоксиметилциклодекстрин; (4) сульфат, сульфонат и сульфоалкил циклодекстрины, в частности, сульфат циклодекстрина, сульфонат циклодекстрина и сульфобутиловый эфир-циклодекстрин; (5) полимерные циклодекстрины или их комбинации. Предпочтительно, производное циклодекстрина может представлять собой гидроксиалкилциклодекстрин или сульфоалкиловый эфир-циклодекстрин, более конкретно, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD или HPCD, торговое наименование: Cavitron) или сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин (SAE-β-CD или SAE-CD, торговое наименование: Captisol). В одном варианте осуществления производное циклодекстрина может представлять собой сульфобутиловый эфир-7-β-циклодекстрин. Поскольку они более безопасны и имеют более высокую растворимость в организме человека, они могут использоваться в качестве инъекций (S. Gould and R. C. Scott, "2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD): a toxicology review," Food Chem Toxicol., 43(10), 1451-1459 (2005)). Сульфоалкиловый эфир циклодекстрина может быть в форме соли щелочного металла.
Активный ингредиент и производное циклодекстрина образуют комплекс включения, так что активный ингредиент полностью или частично присутствует внутри производного циклодекстрина.
Содержание карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или 2 в парентеральной жидкой композиции может варьироваться в зависимости от применения препарата, но находится в диапазоне от около 0,5 до 20 мг/мл, предпочтительно от около 1 до 15 мг/мл в общей композиции.
Парентеральная жидкая композиция может включать соединение формулы 1, не содержащееся в комплексе включения, в дополнение к соединению формулы 1, содержащемуся в комплексе включения.
Содержание производных циклодекстрина в парентеральной жидкой композиции также может варьироваться в зависимости от применения препарата, но массовое отношение соединений к производным циклодекстрина составляет около 1:2-1:50, или 1:5-1:40, или 1:10-1:30, или 1:15-1:30.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения парентеральная жидкая композиция по настоящему изобретению может включать (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты формулы 2 и 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин в массовом отношении около 1:2-1:50, или 1:5-1:40, или 1:10-1:30, или 1:15-1:30. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения парентеральная жидкая композиция по настоящему изобретению может включать (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты и сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин соль щелочного металла в массовом отношении около 1:2-1:50, или 1:5-1:40, или 1:10-1:30, или 1:15-1:30.
В одном варианте осуществления жидкая композиция может включать от 0,1 до 1,5% масс. соединения формулы 1 и 2,5-45% масс. производного циклодекстрина. Более конкретно, композиция может включать 0,25-1,0% масс. соединения формулы 1 и 7,5-30% масс. производного циклодекстрина.
Жидкая композиция означает препарат, в котором активный ингредиент растворен в растворителе, таком как вода. Парентеральная жидкая композиция может представлять собой инъекционный состав. В качестве растворителя можно использовать стерильную воду. Солевой раствор, буфер PBS, изотоническую воду, лактатный раствор Рингера, 5% водный раствор декстрозы и тому подобное можно использовать в качестве растворителя, отличного от воды. Известные растворители, используемые в получении лекарств, могут соответственно использоваться.
Парентеральная жидкая композиция может дополнительно включать добавку. Любые добавки, которые обычно используются в парентеральной жидкой композиции в области фармацевтических препаратов, могут надлежащим образом использоваться. В частности, добавки включают изотонические агенты, стабилизаторы, буферы, консерванты и тому подобное.
Примеры изотонических агентов включают сахара, такие как глюкоза, сорбит и маннит, хлорид натрия и тому подобное.
Примеры стабилизаторов включают сульфит натрия и тому подобное.
Кроме того, парентеральная жидкая композиция имеет pH, подходящий для введения в организм человека без добавления агента, регулирующего pH, и в условиях хранения не наблюдается значительного изменения pH. Следовательно, агент, регулирующий рН, может быть добавлен к парентеральной жидкой композиции или нет. Если агент, регулирующий рН, не добавляется, процесс производства может быть упрощен, и предпочтительно, что нет необходимости рассматривать совместимость с агентом, регулирующим рН. Используемые буферы включают боратный буфер, фосфатный буфер, цитратный буфер, тартратный буфер и тому подобное.
Примеры консервантов включают парабены (метил, этил, пропил и бутил парабен), натриевые соли парабена, сорбат калия, бензоат натрия и сорбиновую кислоту.
Парентеральная жидкая композиция может быть получена путем растворения активного ингредиента, производного циклодекстрина и, необязательно, добавки в растворителе. Порядок смешивания вышеупомянутых ингредиентов не является критическим, но предпочтительно, чтобы производное циклодекстрина сначала растворяли в растворителе, а затем добавляли активный ингредиент и оставшиеся добавки.
Полученный раствор может быть подвергнут стерилизации фильтрованием с использованием мембранного фильтра или стерилизации методом высокотемпературной стерилизации под давлением с использованием автоклава. Более предпочтительно использовать стерилизации фильтрованием.
Жидкость, полученную после стерилизации, заливают в ампулу для инъекций и герметизируют путем тщательной продувки азотом или инертным газом, предотвращая тем самым образование продуктов окислительного расщепления.
Парентеральную жидкую композицию можно использовать в качестве противосудорожного средства и можно использовать для лечения тревоги, депрессии, судорог, эпилепсии, мигрени, биполярного расстройства, лекарственной зависимости, курения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), ожирения, нарушений сна, нейропатической боли, инсульта, когнитивных расстройств, нейродегенерации и мышечного спазма.
Доза карбаматных соединений формулы 1 или 2 для профилактики, облегчения или лечения вышеуказанных заболеваний обычно может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и метаболического статуса субъекта. «Терапевтически эффективное количество» для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения терапевтического эффекта. В частности, терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 50-200 мг или 100-200 мг в расчете на свободную форму и введение один раз в день человеку. Терапевтически эффективное количество предпочтительно составляет 50-300 мг, более предпочтительно 50-200 мг.
Парентеральную жидкую композицию по настоящему изобретению можно вводить парентерально, и, в частности, ее можно вводить путем внутривенной инъекции, подкожной инъекции, инъекции в мышцы, внутрибрюшинной инъекции, эндотелиального введения, местного введения, интраназального введения, интравагинального введения, внутрилегочного введения и ректального введения. Предпочтительно его можно вводить путем внутривенной инъекции. Способ введения может варьироваться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, природы состояния лечения и выбранного активного ингредиента.
В частности, настоящее изобретение предоставляет инъекционную композицию, включающую вышеуказанную парентеральную жидкую композицию.
Парентеральное жидкое лекарственное средство обладает тем преимуществом, что доставляет 100% дозы активного ингредиента в организм подходящим и прогнозируемым образом, в отличие от пероральных лекарственных форм.
Использование и дозировка фармацевтической парентеральной жидкой композиции по настоящему изобретению определяются в зависимости от пола, возраста и других состояний, стадии заболевания и тому подобное пациента. В одном варианте осуществления парентеральную жидкую композицию по настоящему изобретению можно вводить в однократной или многократной дозе. В частности, ее можно вводить от одного до трех раз в день с интервалами от 8 до 24 часов в одной дозе, и дозировка и интервал могут быть скорректированы по мере необходимости.
Парентеральная жидкая композиция согласно настоящему изобретению может быть введена парентерально немедленно пациентам, которые не могут перорально принимать карбаматные соединения вышеуказанной Формулы 1 или 2, так что лекарственное средство может быть быстро доставлено. В частности, мгновенное действие в виде инъекции является очень желательным при экстренной помощи. Кроме того, поскольку процесс абсорбции не требуется, концентрация активного ингредиента в крови может быть получена точно и быстро.
Кроме того, производное циклодекстрина в парентеральной жидкой композиции согласно настоящему изобретению может увеличить растворимость активного ингредиента в водном растворе, тем самым уменьшая необходимый объем дозы и проявляя высокую стабильность при хранении. Кроме того, поскольку органический растворитель спирта, такого как бензиловый спирт, или высокотоксичного поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, не используется, парентеральная жидкая композиция в соответствии с настоящим изобретением не вызывает побочных эффектов, что является преимуществом с точки зрения безопасности.
Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью демонстрационных примеров. Однако следующие демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или нескольких вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры
Пример получения: Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты
(R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (соединение формулы 2, далее называемое «тестируемое соединение») получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 50 публикации РСТ No. WO 2010/150946.
Пример 1: Получение парентеральной жидкой композиции
225 г каждого из 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина (торговое наименование: Cavitron) и сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин натриевая соль (торговое наименование: Captisol) в качестве соединений циклодекстрина растворяли в 1 л воды для инъекций для получения 22,5% (масс./об.) растворов циклодекстрина. При перемешивании каждого раствора при комнатной температуре в каждый раствор добавляли 10 г (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты зол-2-ил)этилового эфира. Смесь перемешивали до полного растворения активных ингредиентов, а затем раствор медленно охлаждали до комнатной температуры. Получили визуально прозрачный и разбавленный раствор. Раствор стерилизовали фильтрованием через фильтр 0,22 мкм (гидрофильная мембрана Durapore из поливинилиденфторида) и затем заполняли в ампулу для инъекции при продувке газообразным азотом с последующим герметизацией.
Экспериментальный пример 1: Определение растворимости при насыщении по концентрации производного циклодекстрина
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин (торговое наименование: Cavitron) и сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин натриевую соль (торговое наименование: Captisol) в качестве соединений циклодекстрина растворяли каждый в воде для инъекций в различных концентрациях, как показано в таблице 1. К этому добавляли избыточное количество (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем смесь фильтровали через мембранный фильтр для удаления нерастворимых веществ, и количество (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты в фильтрате измеряли с помощью высокоэффективной жидкости хроматография, по которой рассчитывали растворимость насыщения. Колонка, используемая в этом эксперименте, представляла собой колонку С18 75×4,6 мм, 3,5 мкм, и подвижная фаза представляла собой смешанный раствор 20% по объему ацетонитрила и 80% по объему 10 мМ фосфатного буфера (рН 3,0). Скорость потока составляла 2,0 мл/мин, и детектирование проводили при 215 нм.
В качестве сравнительного примера, растворимость при насыщении (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты, к которой не было добавлено соединение циклодекстрина, была измерена при комнатной температуре.
Рассчитанные значения растворимости при насыщении показаны в таблице 1, и те же результаты показаны графически на фиг. 1.
[Таблица 1] Растворимость при насыщении (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты при различных концентрациях производных циклодекстрина
Концентрации производных циклодекстрина (% масс/об) | Cavitron | Captisol |
Растворимость (мг/мл) | Растворимость (мг/мл) | |
0 (Сравнительный пример) | 1,8 | 1,8 |
5 | 5,5 | 6,7 |
10 | 13,2 | 12,8 |
15 | 19,8 | 18,0 |
20 | 27,9 | 24,5 |
30 | 38,6 | 32,5 |
40 | 49,5 | 45,1 |
Как показано в таблице 1, при добавлении соединения циклодекстрина растворимость (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты значительно улучшалась по сравнению со сравнительным примером, в котором соединение циклодекстрина не было добавлено. Понятно, что улучшенная растворимость является результатом того, что указанное выше соединение образует стабильный комплекс включения с производным циклодекстрина. Кроме того, растворимость соединения увеличивалась пропорционально количеству используемого соединения циклодекстрина.
Экспериментальный пример 2: Определение растворимости при насыщения по изменению рН
Измеряли растворимость (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты в различных условиях водного (вода) растворителя: (1) очищенная вода, (2) раствор соляной кислоты с pH 1 и (3) раствор фосфатного буфера с pH от 3 до 8. В частности, около 50 мг (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты помещали в подходящий стеклянный флакон и добавляли 15 мл растворителя. Смесь медленно перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов на роторной мешалке до достижения равновесия. Два образца для каждого водного растворителя переносили в микропробирку и центрифугировали, а рН измеряли, отбирая супернатант. После разбавления разбавленным раствором для анализа концентрацию анализировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии в тех же условиях, что и в экспериментальном примере 1 выше.
[Таблица 2] Растворимость при насыщении (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты в зависимости от изменения pH
Водный раствор | Конечный pH | Концентрация (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты | ||
тестируемый раствор 1 | тестируемый раствор 2 | среднее | ||
pH 1 раствор соляной кислоты | - | 1,94 | 1,97 | 1,95 |
pH 3,0 фосфатный буферный раствор | 3,1 | 1,87 | 1,86 | 1,87 |
pH 5,0 фосфатный буферный раствор | 5,0 | 1,91 | 1,91 | 1,91 |
pH 6,5 фосфатный буферный раствор | 6,6 | 1,86 | 1,86 | 1,86 |
pH 8,0 фосфатный буферный раствор | 8,0 | 1,80 | 1,82 | 1,81 |
Очищенная вода | 6,2 | 1,80 | 1,81 | 1,80 |
Как показано в Таблице 2 выше, изменение pH не оказало существенного влияния на растворимость (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты. Это означает, что даже если агент, регулирующий рН, специально не добавляется при получении парентеральной жидкой композиции по настоящему изобретению, стабильность может быть достигнута. Следовательно, процесс производства может быть упрощен, и выгодно, что не было необходимости учитывать совместимость с агентом, регулирующим рН.
Экспериментальный пример 3: Подтверждение стабильности хранения
Жидкую композицию, включающую 10 мг/мл (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты, полученная в Примере 1, хранили при комнатной температуре в течение 6 месяцев, и изменение содержание тестируемого соединения измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в тех же условиях, что и в экспериментальном примере 1. Результаты показаны в таблице 3.
[Таблица 3] Стабильность парентеральных жидких композиций в течение 6 месяцев при комнатной температуре
Cavitron | Captisol | |
Начальная концентрация | 10 мг/мл | 10 мг/мл |
1 месяц, содержание (%) | 99,8% | 102,5% |
3 месяца, содержание (%) | 100,7% | 105,1% |
6 месяцев, содержание (%) | 100,4% | 105,2% |
Claims (20)
1. Парентеральная жидкая композиция в качестве противосудорожного средства, включающая в качестве активного ингредиента карбаматное соединение следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и производное циклодекстрина, которое представляет собой 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина:
[Формула 1]
где
R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и
один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N, где массовое соотношение активного ингредиента и производного циклодекстрина составляет от 1:5 до 1:40.
2. Парентеральная жидкая композиция по п. 1, где карбаматное соединение формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
3. Парентеральная жидкая композиция по п. 1, которая включает карбаматные соединения формулы 1 в концентрации от 0,5 мг/мл до 20 мг/мл.
4. Парентеральная жидкая композиция в качестве противосудорожного средства, представляющая собой инъекционную композицию и включающая в качестве активного ингредиента карбаматное соединение следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и производное циклодекстрина, которое представляет собой 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина и фармацевтически приемлемый растворитель для инъекций:
[Формула 1]
где
R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и
один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N, где массовое соотношение активного ингредиента и производного циклодекстрина составляет от 1:5 до 1:40.
5. Способ получения парентеральной жидкой композиции, включающий смешивание карбаматного соединения формулы 1, как определено в п.1, и производного циклодекстрина, который представляет собой 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина в растворителе.
6. Способ получения парентеральной жидкой композиции по п.5, где карбаматное соединение формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20160170389 | 2016-12-14 | ||
KR10-2016-0170389 | 2016-12-14 | ||
PCT/KR2017/014727 WO2018111000A1 (ko) | 2016-12-14 | 2017-12-14 | 카바메이트 화합물을 포함하는 비경구용 액상 제제 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019121911A RU2019121911A (ru) | 2021-01-15 |
RU2019121911A3 RU2019121911A3 (ru) | 2021-03-05 |
RU2761041C2 true RU2761041C2 (ru) | 2021-12-02 |
Family
ID=62559693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019121911A RU2761041C2 (ru) | 2016-12-14 | 2017-12-14 | Парентеральный жидкий препарат, включающий карбаматное соединение |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190314336A1 (ru) |
EP (1) | EP3556349B1 (ru) |
JP (1) | JP7110196B2 (ru) |
KR (1) | KR102605030B1 (ru) |
CN (1) | CN110267647A (ru) |
AU (1) | AU2017374450B2 (ru) |
BR (1) | BR112019011914A2 (ru) |
CA (1) | CA3046458A1 (ru) |
CL (1) | CL2019001617A1 (ru) |
DK (1) | DK3556349T3 (ru) |
ES (1) | ES2901427T3 (ru) |
IL (1) | IL267192B2 (ru) |
MX (1) | MX2019006939A (ru) |
PL (1) | PL3556349T3 (ru) |
PT (1) | PT3556349T (ru) |
RU (1) | RU2761041C2 (ru) |
WO (1) | WO2018111000A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201903748B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113242735A (zh) * | 2018-09-21 | 2021-08-10 | 爱思开生物制药株式会社 | 使用氨基甲酸酯化合物预防、缓解或治疗并发的癫痫发作 |
MX2021003203A (es) * | 2018-09-21 | 2021-05-27 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | Compuesto de carbamato y uso de la formulacion que comprende el mismo en prevenir, aliviar, o tratar trastorno de estres agudo o trastorno de estres post-traumatico. |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060258718A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-16 | Choi Yong M | Neurotherapeutic azole compounds |
US20140080812A1 (en) * | 2005-09-30 | 2014-03-20 | Lundbeck Llc | Novel parenteral carbamazepine formulation |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0616447A2 (pt) * | 2005-09-30 | 2011-06-21 | Ovation Pharmaceuticals Inc | complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina, método de administrar e método de preparar o mesmo |
MX2009000155A (es) * | 2006-06-29 | 2009-03-25 | Arigen Pharmaceuticals Inc | Formulacion inyectable de antibiotico y solucion para su administracion intravenosa. |
HUE053158T2 (hu) * | 2007-04-27 | 2021-06-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Clopidogrelt és szulfoalkiléter ciklodextrint tartalmazó készítmények és alkalmazási eljárások |
BRPI0924997B1 (pt) | 2009-06-22 | 2024-01-16 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd | Método para preparar um composto de éster do ácido 1-aril-2- tetrazoil etil carbâmico |
US8404461B2 (en) | 2009-10-15 | 2013-03-26 | SK Biopharmaceutical Co. Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
-
2017
- 2017-12-14 BR BR112019011914-0A patent/BR112019011914A2/pt unknown
- 2017-12-14 AU AU2017374450A patent/AU2017374450B2/en active Active
- 2017-12-14 PT PT178803359T patent/PT3556349T/pt unknown
- 2017-12-14 RU RU2019121911A patent/RU2761041C2/ru active
- 2017-12-14 PL PL17880335T patent/PL3556349T3/pl unknown
- 2017-12-14 KR KR1020197018404A patent/KR102605030B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-14 CA CA3046458A patent/CA3046458A1/en active Pending
- 2017-12-14 US US16/468,756 patent/US20190314336A1/en active Pending
- 2017-12-14 CN CN201780077651.2A patent/CN110267647A/zh active Pending
- 2017-12-14 ES ES17880335T patent/ES2901427T3/es active Active
- 2017-12-14 DK DK17880335.9T patent/DK3556349T3/da active
- 2017-12-14 JP JP2019531627A patent/JP7110196B2/ja active Active
- 2017-12-14 EP EP17880335.9A patent/EP3556349B1/en active Active
- 2017-12-14 WO PCT/KR2017/014727 patent/WO2018111000A1/ko unknown
- 2017-12-14 MX MX2019006939A patent/MX2019006939A/es unknown
-
2019
- 2019-06-10 IL IL267192A patent/IL267192B2/en unknown
- 2019-06-11 ZA ZA2019/03748A patent/ZA201903748B/en unknown
- 2019-06-12 CL CL2019001617A patent/CL2019001617A1/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060258718A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-16 | Choi Yong M | Neurotherapeutic azole compounds |
US20140080812A1 (en) * | 2005-09-30 | 2014-03-20 | Lundbeck Llc | Novel parenteral carbamazepine formulation |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
ARUN R. et al. Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review // Sci Pharm. 2008. Vol. 76, P. 567-598. * |
DEL VALLE E.M.M. Cyclodextrins and their uses: a review // Process Biochemistry. 2004. Vol. 39(9), P. 1033-1046. * |
DEL VALLE E.M.M. Cyclodextrins and their uses: a review // Process Biochemistry. 2004. Vol. 39(9), P. 1033-1046. ПЕРЦЕВ И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: в 2 т. Т. 1. - Харьков: УкрФА. 1999. - 464 с. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. ARUN R. et al. Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review // Sci Pharm. 2008. Vol. 76, P. 567-598. * |
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. * |
ПЕРЦЕВ И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: в 2 т. Т. 1. - Харьков: УкрФА. 1999. - 464 с. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2020502108A (ja) | 2020-01-23 |
RU2019121911A (ru) | 2021-01-15 |
DK3556349T3 (da) | 2022-01-03 |
ES2901427T3 (es) | 2022-03-22 |
EP3556349A4 (en) | 2020-07-01 |
IL267192B1 (en) | 2023-01-01 |
IL267192A (ru) | 2019-07-31 |
WO2018111000A1 (ko) | 2018-06-21 |
EP3556349A1 (en) | 2019-10-23 |
AU2017374450A1 (en) | 2019-07-04 |
KR102605030B1 (ko) | 2023-11-23 |
ZA201903748B (en) | 2020-12-23 |
CL2019001617A1 (es) | 2019-08-23 |
PL3556349T3 (pl) | 2022-04-11 |
JP7110196B2 (ja) | 2022-08-01 |
RU2019121911A3 (ru) | 2021-03-05 |
KR20190087568A (ko) | 2019-07-24 |
PT3556349T (pt) | 2021-12-28 |
US20190314336A1 (en) | 2019-10-17 |
BR112019011914A2 (pt) | 2019-11-05 |
MX2019006939A (es) | 2019-09-13 |
CA3046458A1 (en) | 2018-06-21 |
EP3556349B1 (en) | 2021-11-24 |
CN110267647A (zh) | 2019-09-20 |
AU2017374450B2 (en) | 2023-05-11 |
IL267192B2 (en) | 2023-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4334229B2 (ja) | プロポフォール及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリン含有製剤 | |
JP5656692B2 (ja) | アミオダロンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤 | |
KR101747476B1 (ko) | 마취 제제 | |
JP5565794B2 (ja) | ピモベンダン及びシクロデキストリンの錯体を含む液体製剤 | |
AU2017210543B2 (en) | Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye | |
JP6888091B2 (ja) | スルホニル尿素系薬の医薬組成物及びその調製方法 | |
WO2005021041A1 (en) | Intranasal formulations of meloxicam | |
RU2761041C2 (ru) | Парентеральный жидкий препарат, включающий карбаматное соединение | |
US20100267817A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition with improved reconstitution time containing taxane derivatives and method of manufacturing the same | |
CN113271923A (zh) | 呋塞米的药物组合物及其用途 | |
KR20210107038A (ko) | 브라나플람의 경구 제형 | |
JPH0616547A (ja) | 消炎点眼剤 | |
WO2020141226A1 (en) | Pharmaceutical compositions of torsemide and uses thereof | |
TW202304426A (zh) | 用於注射之包含1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的新調配物 |