RU2761041C2 - Парентеральный жидкий препарат, включающий карбаматное соединение - Google Patents

Парентеральный жидкий препарат, включающий карбаматное соединение Download PDF

Info

Publication number
RU2761041C2
RU2761041C2 RU2019121911A RU2019121911A RU2761041C2 RU 2761041 C2 RU2761041 C2 RU 2761041C2 RU 2019121911 A RU2019121911 A RU 2019121911A RU 2019121911 A RU2019121911 A RU 2019121911A RU 2761041 C2 RU2761041 C2 RU 2761041C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclodextrin
formula
liquid composition
parenteral liquid
carbamate compound
Prior art date
Application number
RU2019121911A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019121911A (ru
RU2019121911A3 (ru
Inventor
Миоунг Ки БАЕК
Дзи Хие Ли
Со Йоунг ЧОЙ
Original Assignee
ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. filed Critical ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД.
Publication of RU2019121911A publication Critical patent/RU2019121911A/ru
Publication of RU2019121911A3 publication Critical patent/RU2019121911A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2761041C2 publication Critical patent/RU2761041C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и включает следующие изобретения: 1) парентеральная жидкая композиция в качестве противосудорожного средства, включающая карбаматное соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и производное циклодекстрина, выбранное из 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина или сульфобутилового эфира β-циклодекстрина:
[Формула 1]
Figure 00000010
, где R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N, где массовое соотношение активного ингредиента и производного циклодекстрина составляет от 1:5 до 1:40; 2) инъекционная композиция, включающая указанные ингредиенты и фармацевтически приемлемый растворитель для инъекций; 3) способ получения парентеральной жидкой композиции, включающий смешивание указанных карбаматного соединения и производного циклодекстрина. Предпочтительно карбаматное соединение представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты. Группа изобретений обспечивает создание жидких композиций карбаматных соединений формулы 1, обладающих повышенной стабильностью и растворимостью активного агента. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 3 пр.

Description

[Область техники]
Настоящее изобретение относится к парентеральной жидкой композиции, включающей в качестве активного ингредиента карбаматное соединение следующей формулы 1 или его изомер, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и производное циклодекстрина:
[Формула 1]
Figure 00000001
где
R1, R2, A1 и A2 имеют значения, как определено в настоящем описании.
[Уровень техники]
Карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 и способы их получения подробно описаны в публикациях РСТ No WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 и WO 2011/046380 A2, раскрытия которых включены в настоящий документ в качестве ссылки. Один конкретный вариант осуществления карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
Figure 00000002
.
Известно, что карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 являются эффективными противосудорожными средствами для применения при заболеваниях центральной нервной системы.
Пероральные составы соединений являются подходящими для повторного введения в течение длительного периода лечения для обеспечения равномерной концентрации активного ингредиента в крови.
Однако в экстренных ситуациях, когда появились симптомы эпилепсии, пероральное введение пациентам может не подходить в качестве первой помощи. В частности, пациенты с парциальными эпилептическими припадками обычно испытывают трудности в контроле симптомов. Из-за этого многим пациентам с эпилепсией необходимо принимать более одного противосудорожного средства в день. Кроме того, когда принимаемое лекарство внезапно заменяется другим лекарством или внезапно прекращается его прием, симптомы могут не только повториться, но и последовать внезапный приступ, который является непредвиденным.
Постоянное состояние эпилепсии является эмерджентным заболеванием, которое может вызывать тяжелые последствия, и поэтому требуется быстрое определение и лечение состояния пациента. При постоянном состоянии эпилепсии, чем больше продолжительность приступа, тем выше лекарственная устойчивость и повреждение нерва, таким образом, чем раньше начато лечение, тем лучше будет эффект лечения и прогноз с большей долей вероятности улучшится. Лечение обычно состоит в обеспечении безопасности дыхательных путей, поддержании дыхания и кровообращения и введении лекарственного средства посредством инъекционного состава. Следовательно, существует потребность в парентеральных фармацевтических жидких композициях, способных обеспечивать лечение у пациентов с эпилепсией, которые не могут принимать лекарство перорально.
Известен ряд способов получения инъекционных растворов, содержащих бензиловый спирт, этанол, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и тому подобное, для улучшения растворимости активного ингредиента в воде для инъекций. Однако бензиловый спирт и поверхностно-активные вещества могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Например, полисорбат 80, отдельно или в сочетании с бензиловым спиртом, может действовать как мощный ингибитор сердечной деятельности и вызывать гипертонию и рак (Fairchild, E.J., R.J. Lewis, Jr., and R.L. Tatken (1977), Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, 1977 Edition, Volume II. DHEW Publ. No.(NIOSH) 78-104-B.). Кроме того, парентеральное введение бензилового спирта включает покраснение, боль, повреждение тканей, гемолиз, смерть и многие другие побочные эффекты (Gershanik J, Boecler B, Ensley H, McCloskey S, George W. The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning, New England Journal of Medicine 1982; 307(22):1384-8). Кроме того, когда соединение растворяется в органическом растворителе в высокой концентрации, соединение может выпадать в осадок в течение длительного хранения.
Циклодекстрины представляют собой циклические углеводороды, полученные из крахмала, и имеют гидрофобную (липофильную) центральную полость и гидрофильную внешнюю поверхность. В природе существует ряд различных циклодекстриновых структур, и наиболее распространенными являются альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин и гамма-циклодекстрин, каждая из которых состоит из 6, 7 и 8 глюкопиранозных единиц, соответственно. Циклодекстрины могут стабилизировать лекарственное средство путем обратимого формоизменения водорастворимого комплекса с лекарственным средством, но известно, что образование комплексов включения невозможно или выход во многих лекарственных средствах является низким. Кроме того, его использование в качестве инъекции ограничено из-за его ограниченной растворимости и побочных эффектов, таких как нефротоксичность (T. Irie and K. Uekama, "Pharmaceutical applications of cyclodextrins. III. Toxicological issues and safety evaluation," J. Pharm. Sci., 86(2), 147-162 (1997)).
Таким образом, что касается карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или 2, существует необходимость в разработке жидкой композиции без использования органического растворителя спирта, такого как бензиловый спирт, или высокотоксичного поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, который может вызывать побочные эффекты, и которую можно вводить парентерально пациентам, которые не могут принимать лекарственные средства перорально, путем увеличения растворимости в воде вышеуказанных соединений и улучшения стабильности при хранении.
[Описание изобретения]
[Задача, требующая решения]
Соответственно, настоящее изобретение предназначено для обеспечения парентеральной жидкой композиции, включающей карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 или 2 в качестве активного ингредиента и совсем не содержащей бензиловый спирт и поверхностно-активное вещество, где указанная композиция обладает достаточной растворимостью, даже когда не применяют нагревание, и имеет превосходную стабильность при хранении.
[Техническое решение задачи]
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что добавление производного циклодекстрина увеличивает растворимость карбаматного соединения вышеуказанной формулы 1 или 2 в качестве активного ингредиента в водном растворе до неожиданной степени. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что добавление производного циклодекстрина не только улучшает растворимость активного ингредиента в воде, но также улучшает стабильность при хранении полученной таким образом парентеральной жидкой композиции.
Соответственно, настоящее изобретение предоставляет парентеральную жидкую композицию, включающую в качестве активного ингредиента карбаматное соединение следующей формулы 1 или его изомер, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и производное циклодекстрина:
[Формула 1]
Figure 00000003
где
R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; и
один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в приведенной выше формуле 1, R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила.
В одном варианте осуществления галоген C1-C8 алкил представляет собой перфторалкил.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения карбаматное соединение приведенной выше формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
Figure 00000004
.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, производное циклодекстрина представляет собой гидроксиалкилциклодекстрин или сульфоалкиловый эфир-циклодекстрин, в частности, 2-гидроксипропилциклодекстрин или сульфобутиловый эфир-циклодекстрин.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, парентеральный жидкий препарат включает карбаматные соединения формулы 1 в концентрации от 0,5 до 20 мг/мл.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, массовое отношение карбаматных соединений формулы 1 к производным циклодекстрина составляет примерно 1:2-1:50, или 1:5-1:40, или 1:10-1:30, или 1:15-1:30.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, композиция включает (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты и 2-гидроксипропилциклодекстрин в массовом отношении 1:2-1:50.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, композиция включает (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты и сульфобутиловый эфир-циклодекстрин в массовом отношении 1:2-1:50.
Настоящее изобретение также относится к парентеральной жидкой композиции, включающей в качестве активного ингредиента карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 или их изомер, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и производное циклодекстрина для использования в качестве противосудорожного средства.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения парентеральную жидкую композицию используют для лечения тревоги, депрессии, судорог, эпилепсии, мигрени, биполярного расстройства, лекарственной зависимости, курения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), ожирения, нарушений сна, нейропатической боли, инсульта, когнитивных расстройств, нейродегенерации и мышечного спазма.
Настоящее изобретение также относится к инъекционной композиции, включающий парентеральную жидкую композицию.
Настоящее изобретение также относится к способу получения парентеральной жидкой композиции, включающему смешивание карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 и производных циклодекстрина в растворителе.
[Эффект изобретения]
Парентеральная жидкая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть введена парентерально немедленно пациентам, которые не могут перорально принимать карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 или 2, так что лекарственное средство может быть быстро доставлено. В частности, мгновенное действие в виде инъекции является очень желательным при экстренной помощи. Кроме того, поскольку процесс абсорбции не требуется, концентрация активного ингредиента в крови может быть получена точно и быстро.
Кроме того, парентеральная жидкая композиция в соответствии с настоящим изобретением может значительно увеличить растворимость активного ингредиента в водном растворе благодаря производному циклодекстрина, тем самым уменьшая необходимый объем дозы и проявляя очень высокую стабильность при хранении. Кроме того, поскольку органический растворитель спирта, такого как бензиловый спирт, или высокотоксичного поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, не используется, парентеральная жидкая композиция в соответствии с настоящим изобретением не вызывает побочных эффектов, что является преимуществом с точки зрения безопасности.
[Краткое описание фигур]
Фиг.1 представляет собой график, показывающий результаты растворимости при насыщении (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты в соответствии с концентрацией циклодекстрина, исследованной в экспериментальном примере 1.
[Конкретные варианты осуществления для осуществления изобретения]
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
Настоящее изобретение относится к парентеральной жидкой композиции, включающей в качестве активного ингредиента карбаматное соединение следующей формулы 1 или его изомер, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и производное циклодекстрин:
[Формула 1]
Figure 00000005
где
R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; и
один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в приведенной выше формуле 1, R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила.
В одном варианте осуществления галоген C1-C8 алкил представляет собой перфторалкил.
В одном варианте осуществления карбаматное соединение вышеуказанной формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
Figure 00000006
.
Термин «соединение» или «активный ингредиент» представляет собой определение, которое охватывает не только само соединение, но также его изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты, в целом. Соответственно, как используется в настоящем описании, карбаматное соединение вышеуказанной формулы 1 относится не только к соединению, но также к его изомерам, или его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или гидратам, в целом. Также, как используется в настоящем документе, карбаматное соединение вышеуказанной формулы 2 относится не только к (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловому эфиру карбаминовой кислоты, но также к его изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или гидратам, в целом.
Примеры фармацевтически приемлемых солей карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камсилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или полусукцинат, сульфат или полусульфат, таннат, тартрат, оксалат или полутартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, прокаин, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.
Специалист в области синтеза соединений может легко получить карбаматные соединения вышеуказанных формул 1 и 2, используя известные соединения или соединения, которые могут быть легко получены из них. В частности, способы получения соединений вышеуказанной формулы 1 подробно описаны в публикациях PCT No WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, раскрытия которых включены в настоящий документ в качестве ссылки. Соединения вышеуказанной формулы 1 могут быть получены путем химического синтеза любым из способов, описанных в вышеприведенных документах, но способы являются только примерными, и порядок отдельной операции и тому подобное можно выборочно изменять при необходимости. Следовательно, вышеупомянутые способы не предназначены для ограничения объема изобретения.
Однако растворимость карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или 2 в водном растворе не находится на уровне, который можно получить в виде инъекции. Следовательно, нелегко получить инъекционный препарат для введения высокой дозы в организм человека.
Парентеральная жидкая композиция по настоящему изобретению включает вышеуказанные активные ингредиенты и производные циклодекстрина. Типы циклодекстринов включают альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин и гамма-циклодекстрин. Производные циклодекстрина включают (1) алкилированные циклодекстрины, в частности, метил-, диметил-, триметил- и этил-циклодекстрины; (2) гидроксиалкилированные циклодекстрины, в частности, гидроксиэтил-, гидроксипропил- и дигидроксипропил-циклодекстрины; (3) этилкарбоксиметилциклодекстрин; (4) сульфат, сульфонат и сульфоалкил циклодекстрины, в частности, сульфат циклодекстрина, сульфонат циклодекстрина и сульфобутиловый эфир-циклодекстрин; (5) полимерные циклодекстрины или их комбинации. Предпочтительно, производное циклодекстрина может представлять собой гидроксиалкилциклодекстрин или сульфоалкиловый эфир-циклодекстрин, более конкретно, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD или HPCD, торговое наименование: Cavitron) или сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин (SAE-β-CD или SAE-CD, торговое наименование: Captisol). В одном варианте осуществления производное циклодекстрина может представлять собой сульфобутиловый эфир-7-β-циклодекстрин. Поскольку они более безопасны и имеют более высокую растворимость в организме человека, они могут использоваться в качестве инъекций (S. Gould and R. C. Scott, "2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD): a toxicology review," Food Chem Toxicol., 43(10), 1451-1459 (2005)). Сульфоалкиловый эфир циклодекстрина может быть в форме соли щелочного металла.
Активный ингредиент и производное циклодекстрина образуют комплекс включения, так что активный ингредиент полностью или частично присутствует внутри производного циклодекстрина.
Содержание карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или 2 в парентеральной жидкой композиции может варьироваться в зависимости от применения препарата, но находится в диапазоне от около 0,5 до 20 мг/мл, предпочтительно от около 1 до 15 мг/мл в общей композиции.
Парентеральная жидкая композиция может включать соединение формулы 1, не содержащееся в комплексе включения, в дополнение к соединению формулы 1, содержащемуся в комплексе включения.
Содержание производных циклодекстрина в парентеральной жидкой композиции также может варьироваться в зависимости от применения препарата, но массовое отношение соединений к производным циклодекстрина составляет около 1:2-1:50, или 1:5-1:40, или 1:10-1:30, или 1:15-1:30.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения парентеральная жидкая композиция по настоящему изобретению может включать (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты формулы 2 и 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин в массовом отношении около 1:2-1:50, или 1:5-1:40, или 1:10-1:30, или 1:15-1:30. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения парентеральная жидкая композиция по настоящему изобретению может включать (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты и сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин соль щелочного металла в массовом отношении около 1:2-1:50, или 1:5-1:40, или 1:10-1:30, или 1:15-1:30.
В одном варианте осуществления жидкая композиция может включать от 0,1 до 1,5% масс. соединения формулы 1 и 2,5-45% масс. производного циклодекстрина. Более конкретно, композиция может включать 0,25-1,0% масс. соединения формулы 1 и 7,5-30% масс. производного циклодекстрина.
Жидкая композиция означает препарат, в котором активный ингредиент растворен в растворителе, таком как вода. Парентеральная жидкая композиция может представлять собой инъекционный состав. В качестве растворителя можно использовать стерильную воду. Солевой раствор, буфер PBS, изотоническую воду, лактатный раствор Рингера, 5% водный раствор декстрозы и тому подобное можно использовать в качестве растворителя, отличного от воды. Известные растворители, используемые в получении лекарств, могут соответственно использоваться.
Парентеральная жидкая композиция может дополнительно включать добавку. Любые добавки, которые обычно используются в парентеральной жидкой композиции в области фармацевтических препаратов, могут надлежащим образом использоваться. В частности, добавки включают изотонические агенты, стабилизаторы, буферы, консерванты и тому подобное.
Примеры изотонических агентов включают сахара, такие как глюкоза, сорбит и маннит, хлорид натрия и тому подобное.
Примеры стабилизаторов включают сульфит натрия и тому подобное.
Кроме того, парентеральная жидкая композиция имеет pH, подходящий для введения в организм человека без добавления агента, регулирующего pH, и в условиях хранения не наблюдается значительного изменения pH. Следовательно, агент, регулирующий рН, может быть добавлен к парентеральной жидкой композиции или нет. Если агент, регулирующий рН, не добавляется, процесс производства может быть упрощен, и предпочтительно, что нет необходимости рассматривать совместимость с агентом, регулирующим рН. Используемые буферы включают боратный буфер, фосфатный буфер, цитратный буфер, тартратный буфер и тому подобное.
Примеры консервантов включают парабены (метил, этил, пропил и бутил парабен), натриевые соли парабена, сорбат калия, бензоат натрия и сорбиновую кислоту.
Парентеральная жидкая композиция может быть получена путем растворения активного ингредиента, производного циклодекстрина и, необязательно, добавки в растворителе. Порядок смешивания вышеупомянутых ингредиентов не является критическим, но предпочтительно, чтобы производное циклодекстрина сначала растворяли в растворителе, а затем добавляли активный ингредиент и оставшиеся добавки.
Полученный раствор может быть подвергнут стерилизации фильтрованием с использованием мембранного фильтра или стерилизации методом высокотемпературной стерилизации под давлением с использованием автоклава. Более предпочтительно использовать стерилизации фильтрованием.
Жидкость, полученную после стерилизации, заливают в ампулу для инъекций и герметизируют путем тщательной продувки азотом или инертным газом, предотвращая тем самым образование продуктов окислительного расщепления.
Парентеральную жидкую композицию можно использовать в качестве противосудорожного средства и можно использовать для лечения тревоги, депрессии, судорог, эпилепсии, мигрени, биполярного расстройства, лекарственной зависимости, курения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), ожирения, нарушений сна, нейропатической боли, инсульта, когнитивных расстройств, нейродегенерации и мышечного спазма.
Доза карбаматных соединений формулы 1 или 2 для профилактики, облегчения или лечения вышеуказанных заболеваний обычно может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и метаболического статуса субъекта. «Терапевтически эффективное количество» для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения терапевтического эффекта. В частности, терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 50-200 мг или 100-200 мг в расчете на свободную форму и введение один раз в день человеку. Терапевтически эффективное количество предпочтительно составляет 50-300 мг, более предпочтительно 50-200 мг.
Парентеральную жидкую композицию по настоящему изобретению можно вводить парентерально, и, в частности, ее можно вводить путем внутривенной инъекции, подкожной инъекции, инъекции в мышцы, внутрибрюшинной инъекции, эндотелиального введения, местного введения, интраназального введения, интравагинального введения, внутрилегочного введения и ректального введения. Предпочтительно его можно вводить путем внутривенной инъекции. Способ введения может варьироваться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, природы состояния лечения и выбранного активного ингредиента.
В частности, настоящее изобретение предоставляет инъекционную композицию, включающую вышеуказанную парентеральную жидкую композицию.
Парентеральное жидкое лекарственное средство обладает тем преимуществом, что доставляет 100% дозы активного ингредиента в организм подходящим и прогнозируемым образом, в отличие от пероральных лекарственных форм.
Использование и дозировка фармацевтической парентеральной жидкой композиции по настоящему изобретению определяются в зависимости от пола, возраста и других состояний, стадии заболевания и тому подобное пациента. В одном варианте осуществления парентеральную жидкую композицию по настоящему изобретению можно вводить в однократной или многократной дозе. В частности, ее можно вводить от одного до трех раз в день с интервалами от 8 до 24 часов в одной дозе, и дозировка и интервал могут быть скорректированы по мере необходимости.
Парентеральная жидкая композиция согласно настоящему изобретению может быть введена парентерально немедленно пациентам, которые не могут перорально принимать карбаматные соединения вышеуказанной Формулы 1 или 2, так что лекарственное средство может быть быстро доставлено. В частности, мгновенное действие в виде инъекции является очень желательным при экстренной помощи. Кроме того, поскольку процесс абсорбции не требуется, концентрация активного ингредиента в крови может быть получена точно и быстро.
Кроме того, производное циклодекстрина в парентеральной жидкой композиции согласно настоящему изобретению может увеличить растворимость активного ингредиента в водном растворе, тем самым уменьшая необходимый объем дозы и проявляя высокую стабильность при хранении. Кроме того, поскольку органический растворитель спирта, такого как бензиловый спирт, или высокотоксичного поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, не используется, парентеральная жидкая композиция в соответствии с настоящим изобретением не вызывает побочных эффектов, что является преимуществом с точки зрения безопасности.
Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью демонстрационных примеров. Однако следующие демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или нескольких вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры
Пример получения: Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты
(R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (соединение формулы 2, далее называемое «тестируемое соединение») получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 50 публикации РСТ No. WO 2010/150946.
Пример 1: Получение парентеральной жидкой композиции
225 г каждого из 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина (торговое наименование: Cavitron) и сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин натриевая соль (торговое наименование: Captisol) в качестве соединений циклодекстрина растворяли в 1 л воды для инъекций для получения 22,5% (масс./об.) растворов циклодекстрина. При перемешивании каждого раствора при комнатной температуре в каждый раствор добавляли 10 г (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты зол-2-ил)этилового эфира. Смесь перемешивали до полного растворения активных ингредиентов, а затем раствор медленно охлаждали до комнатной температуры. Получили визуально прозрачный и разбавленный раствор. Раствор стерилизовали фильтрованием через фильтр 0,22 мкм (гидрофильная мембрана Durapore из поливинилиденфторида) и затем заполняли в ампулу для инъекции при продувке газообразным азотом с последующим герметизацией.
Экспериментальный пример 1: Определение растворимости при насыщении по концентрации производного циклодекстрина
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин (торговое наименование: Cavitron) и сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин натриевую соль (торговое наименование: Captisol) в качестве соединений циклодекстрина растворяли каждый в воде для инъекций в различных концентрациях, как показано в таблице 1. К этому добавляли избыточное количество (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем смесь фильтровали через мембранный фильтр для удаления нерастворимых веществ, и количество (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты в фильтрате измеряли с помощью высокоэффективной жидкости хроматография, по которой рассчитывали растворимость насыщения. Колонка, используемая в этом эксперименте, представляла собой колонку С18 75×4,6 мм, 3,5 мкм, и подвижная фаза представляла собой смешанный раствор 20% по объему ацетонитрила и 80% по объему 10 мМ фосфатного буфера (рН 3,0). Скорость потока составляла 2,0 мл/мин, и детектирование проводили при 215 нм.
В качестве сравнительного примера, растворимость при насыщении (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты, к которой не было добавлено соединение циклодекстрина, была измерена при комнатной температуре.
Рассчитанные значения растворимости при насыщении показаны в таблице 1, и те же результаты показаны графически на фиг. 1.
[Таблица 1] Растворимость при насыщении (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты при различных концентрациях производных циклодекстрина
Концентрации производных циклодекстрина (% масс/об) Cavitron Captisol
Растворимость (мг/мл) Растворимость (мг/мл)
0 (Сравнительный пример) 1,8 1,8
5 5,5 6,7
10 13,2 12,8
15 19,8 18,0
20 27,9 24,5
30 38,6 32,5
40 49,5 45,1
Как показано в таблице 1, при добавлении соединения циклодекстрина растворимость (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты значительно улучшалась по сравнению со сравнительным примером, в котором соединение циклодекстрина не было добавлено. Понятно, что улучшенная растворимость является результатом того, что указанное выше соединение образует стабильный комплекс включения с производным циклодекстрина. Кроме того, растворимость соединения увеличивалась пропорционально количеству используемого соединения циклодекстрина.
Экспериментальный пример 2: Определение растворимости при насыщения по изменению рН
Измеряли растворимость (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты в различных условиях водного (вода) растворителя: (1) очищенная вода, (2) раствор соляной кислоты с pH 1 и (3) раствор фосфатного буфера с pH от 3 до 8. В частности, около 50 мг (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты помещали в подходящий стеклянный флакон и добавляли 15 мл растворителя. Смесь медленно перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов на роторной мешалке до достижения равновесия. Два образца для каждого водного растворителя переносили в микропробирку и центрифугировали, а рН измеряли, отбирая супернатант. После разбавления разбавленным раствором для анализа концентрацию анализировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии в тех же условиях, что и в экспериментальном примере 1 выше.
[Таблица 2] Растворимость при насыщении (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты в зависимости от изменения pH
Водный раствор Конечный pH Концентрация (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты
тестируемый раствор 1 тестируемый раствор 2 среднее
pH 1 раствор соляной кислоты - 1,94 1,97 1,95
pH 3,0 фосфатный буферный раствор 3,1 1,87 1,86 1,87
pH 5,0 фосфатный буферный раствор 5,0 1,91 1,91 1,91
pH 6,5 фосфатный буферный раствор 6,6 1,86 1,86 1,86
pH 8,0 фосфатный буферный раствор 8,0 1,80 1,82 1,81
Очищенная вода 6,2 1,80 1,81 1,80
Как показано в Таблице 2 выше, изменение pH не оказало существенного влияния на растворимость (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты. Это означает, что даже если агент, регулирующий рН, специально не добавляется при получении парентеральной жидкой композиции по настоящему изобретению, стабильность может быть достигнута. Следовательно, процесс производства может быть упрощен, и выгодно, что не было необходимости учитывать совместимость с агентом, регулирующим рН.
Экспериментальный пример 3: Подтверждение стабильности хранения
Жидкую композицию, включающую 10 мг/мл (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты, полученная в Примере 1, хранили при комнатной температуре в течение 6 месяцев, и изменение содержание тестируемого соединения измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в тех же условиях, что и в экспериментальном примере 1. Результаты показаны в таблице 3.
[Таблица 3] Стабильность парентеральных жидких композиций в течение 6 месяцев при комнатной температуре
Cavitron Captisol
Начальная концентрация 10 мг/мл 10 мг/мл
1 месяц, содержание (%) 99,8% 102,5%
3 месяца, содержание (%) 100,7% 105,1%
6 месяцев, содержание (%) 100,4% 105,2%

Claims (20)

1. Парентеральная жидкая композиция в качестве противосудорожного средства, включающая в качестве активного ингредиента карбаматное соединение следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и производное циклодекстрина, которое представляет собой 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина:
[Формула 1]
Figure 00000007
,
где
R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и
один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N, где массовое соотношение активного ингредиента и производного циклодекстрина составляет от 1:5 до 1:40.
2. Парентеральная жидкая композиция по п. 1, где карбаматное соединение формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
Figure 00000008
3. Парентеральная жидкая композиция по п. 1, которая включает карбаматные соединения формулы 1 в концентрации от 0,5 мг/мл до 20 мг/мл.
4. Парентеральная жидкая композиция в качестве противосудорожного средства, представляющая собой инъекционную композицию и включающая в качестве активного ингредиента карбаматное соединение следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и производное циклодекстрина, которое представляет собой 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина и фармацевтически приемлемый растворитель для инъекций:
[Формула 1]
Figure 00000007
,
где
R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и
один из A1 и A2 представляет собой СН, а другой представляет собой N, где массовое соотношение активного ингредиента и производного циклодекстрина составляет от 1:5 до 1:40.
5. Способ получения парентеральной жидкой композиции, включающий смешивание карбаматного соединения формулы 1, как определено в п.1, и производного циклодекстрина, который представляет собой 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина в растворителе.
6. Способ получения парентеральной жидкой композиции по п.5, где карбаматное соединение формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[Формула 2]
Figure 00000009
.
RU2019121911A 2016-12-14 2017-12-14 Парентеральный жидкий препарат, включающий карбаматное соединение RU2761041C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160170389 2016-12-14
KR10-2016-0170389 2016-12-14
PCT/KR2017/014727 WO2018111000A1 (ko) 2016-12-14 2017-12-14 카바메이트 화합물을 포함하는 비경구용 액상 제제

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019121911A RU2019121911A (ru) 2021-01-15
RU2019121911A3 RU2019121911A3 (ru) 2021-03-05
RU2761041C2 true RU2761041C2 (ru) 2021-12-02

Family

ID=62559693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019121911A RU2761041C2 (ru) 2016-12-14 2017-12-14 Парентеральный жидкий препарат, включающий карбаматное соединение

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20190314336A1 (ru)
EP (1) EP3556349B1 (ru)
JP (1) JP7110196B2 (ru)
KR (1) KR102605030B1 (ru)
CN (1) CN110267647A (ru)
AU (1) AU2017374450B2 (ru)
BR (1) BR112019011914A2 (ru)
CA (1) CA3046458A1 (ru)
CL (1) CL2019001617A1 (ru)
DK (1) DK3556349T3 (ru)
ES (1) ES2901427T3 (ru)
IL (1) IL267192B2 (ru)
MX (1) MX2019006939A (ru)
PL (1) PL3556349T3 (ru)
PT (1) PT3556349T (ru)
RU (1) RU2761041C2 (ru)
WO (1) WO2018111000A1 (ru)
ZA (1) ZA201903748B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113242735A (zh) * 2018-09-21 2021-08-10 爱思开生物制药株式会社 使用氨基甲酸酯化合物预防、缓解或治疗并发的癫痫发作
MX2021003203A (es) * 2018-09-21 2021-05-27 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Compuesto de carbamato y uso de la formulacion que comprende el mismo en prevenir, aliviar, o tratar trastorno de estres agudo o trastorno de estres post-traumatico.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060258718A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-16 Choi Yong M Neurotherapeutic azole compounds
US20140080812A1 (en) * 2005-09-30 2014-03-20 Lundbeck Llc Novel parenteral carbamazepine formulation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0616447A2 (pt) * 2005-09-30 2011-06-21 Ovation Pharmaceuticals Inc complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina, método de administrar e método de preparar o mesmo
MX2009000155A (es) * 2006-06-29 2009-03-25 Arigen Pharmaceuticals Inc Formulacion inyectable de antibiotico y solucion para su administracion intravenosa.
HUE053158T2 (hu) * 2007-04-27 2021-06-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Clopidogrelt és szulfoalkiléter ciklodextrint tartalmazó készítmények és alkalmazási eljárások
BRPI0924997B1 (pt) 2009-06-22 2024-01-16 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd Método para preparar um composto de éster do ácido 1-aril-2- tetrazoil etil carbâmico
US8404461B2 (en) 2009-10-15 2013-03-26 SK Biopharmaceutical Co. Ltd. Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060258718A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-16 Choi Yong M Neurotherapeutic azole compounds
US20140080812A1 (en) * 2005-09-30 2014-03-20 Lundbeck Llc Novel parenteral carbamazepine formulation

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARUN R. et al. Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review // Sci Pharm. 2008. Vol. 76, P. 567-598. *
DEL VALLE E.M.M. Cyclodextrins and their uses: a review // Process Biochemistry. 2004. Vol. 39(9), P. 1033-1046. *
DEL VALLE E.M.M. Cyclodextrins and their uses: a review // Process Biochemistry. 2004. Vol. 39(9), P. 1033-1046. ПЕРЦЕВ И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: в 2 т. Т. 1. - Харьков: УкрФА. 1999. - 464 с. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. ARUN R. et al. Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review // Sci Pharm. 2008. Vol. 76, P. 567-598. *
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. *
ПЕРЦЕВ И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: в 2 т. Т. 1. - Харьков: УкрФА. 1999. - 464 с. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020502108A (ja) 2020-01-23
RU2019121911A (ru) 2021-01-15
DK3556349T3 (da) 2022-01-03
ES2901427T3 (es) 2022-03-22
EP3556349A4 (en) 2020-07-01
IL267192B1 (en) 2023-01-01
IL267192A (ru) 2019-07-31
WO2018111000A1 (ko) 2018-06-21
EP3556349A1 (en) 2019-10-23
AU2017374450A1 (en) 2019-07-04
KR102605030B1 (ko) 2023-11-23
ZA201903748B (en) 2020-12-23
CL2019001617A1 (es) 2019-08-23
PL3556349T3 (pl) 2022-04-11
JP7110196B2 (ja) 2022-08-01
RU2019121911A3 (ru) 2021-03-05
KR20190087568A (ko) 2019-07-24
PT3556349T (pt) 2021-12-28
US20190314336A1 (en) 2019-10-17
BR112019011914A2 (pt) 2019-11-05
MX2019006939A (es) 2019-09-13
CA3046458A1 (en) 2018-06-21
EP3556349B1 (en) 2021-11-24
CN110267647A (zh) 2019-09-20
AU2017374450B2 (en) 2023-05-11
IL267192B2 (en) 2023-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4334229B2 (ja) プロポフォール及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリン含有製剤
JP5656692B2 (ja) アミオダロンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤
KR101747476B1 (ko) 마취 제제
JP5565794B2 (ja) ピモベンダン及びシクロデキストリンの錯体を含む液体製剤
AU2017210543B2 (en) Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye
JP6888091B2 (ja) スルホニル尿素系薬の医薬組成物及びその調製方法
WO2005021041A1 (en) Intranasal formulations of meloxicam
RU2761041C2 (ru) Парентеральный жидкий препарат, включающий карбаматное соединение
US20100267817A1 (en) Lyophilized pharmaceutical composition with improved reconstitution time containing taxane derivatives and method of manufacturing the same
CN113271923A (zh) 呋塞米的药物组合物及其用途
KR20210107038A (ko) 브라나플람의 경구 제형
JPH0616547A (ja) 消炎点眼剤
WO2020141226A1 (en) Pharmaceutical compositions of torsemide and uses thereof
TW202304426A (zh) 用於注射之包含１－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺的新調配物