CN113271923A - 呋塞米的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
公开了药物组合物和对患有水肿、心力衰竭、肾病或肝病或具有其症状的患者施用所述药物组合物的方法。所述药物组合物包含呋塞米或其药学上可接受的盐、水合物或酯和环糊精。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年1月4日提交的美国临时专利申请顺序号62/788,244的权益和优先权,其内容通过引用整体并入本文。
发明领域
本公开涉及包含呋塞米和环糊精的药物组合物和将所述药物组合物施用于患者的方法。更具体地,本公开涉及包含呋塞米和环糊精的药物组合物及其用途,
背景
呋塞米是一种苯甲磺酰胺-呋喃,其用作强效袢利尿剂,起效快,持续时间短,用于治疗高血压、水肿和水肿相关病症,例如充血性心力衰竭、肝硬化或肝衰竭和其他肾脏疾病。呋塞米典型地通过口服施用用于慢性治疗。在某些情况下,对失代偿性心力衰竭或其他形式的晚期水肿患者进行肠胃外施用。肠胃外施用药典型地通过静脉内输注的推注施用形式进行。
呋塞米难溶。典型的注射剂是碱性的,并且包含8-10mg呋塞米/mL,需要8-10mL才能施用典型的80mg的临床剂量。增加呋塞米浓度以减少施用体积可能会导致沉淀,影响药物制剂的稳定性并带来额外的挑战。降低pH值也可能导致沉淀。
此外,药物制剂中的高pH排除或限制了某些临床用途,包括皮下施用和在可能发生沉淀的某些输注流体或输注系统中的应用。
因此,为了通过皮下注射或小体积输注向患者提供治疗剂量的呋塞米,需要呋塞米的药物组合物在生理pH下具有较高的溶解度,以减少药物刺激和有效药物递送,并且具有最小或可忽略不计的不利毒理学影响。
另外,在中性pH下稳定和适合于施用的呋塞米制剂可以与其他药物联合进行静脉内施用。这可能有助于在某些情况下(例如在重症监护环境中或在新生儿或儿科应用中)使用呋塞米。
因此,对于在生理pH下治疗有效性改善的包含呋塞米的药物组合物存在需求。
概述
本公开提供了药物组合物,其包含呋塞米或呋塞米的药学上可接受的形式和环糊精或环糊精衍生物。本公开还提供了治疗患有水肿、心力衰竭、肾病或肝病或具有其症状的患者的方法,所述方法通过施用包含呋塞米或任意这类呋塞米的药物形式和环糊精或环糊精衍生物的药物组合物来进行。
在一个方面,本公开提供了药物组合物,其包含呋塞米或呋塞米的药学上可接受的盐、水合物或酯和环糊精。在一个实施方案中,所述环糊精为β-环糊精。药物组合物中存在的β-环糊精为β-环糊精的磺丁基醚衍生物。在本公开的另一个实施方案中,所述药物组合物包含呋塞米和β-环糊精的磺丁基醚衍生物。在某些实施方案中,所述β-环糊精的磺丁基醚衍生物为磺丁基环糊精(captisol)。
本公开还提供了药物组合物,其包含呋塞米或其衍生物和环糊精或环糊精衍生物,用于在约7.0至约8.5的pH下施用。在一个实施方案中,本公开提供了药物组合物,其包含呋塞米或其药学上可接受的盐、水合物或酯和环糊精,所述环糊精的量小于或等于药物组合物的50%。所述药物组合物包含约8mg/mL至30mg/mL的呋塞米。所述药物组合物的pH值为约7.0至约8.7。在某些实施方案中,所述药物组合物的pH值为约7.2至约7.6。
在另一个方面,本公开提供了治疗患有水肿、心力衰竭、肾病或肝病或具有其症状的患者的方法。该方法包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含呋塞米或其药学上可接受的盐、水合物或酯和环糊精。在一些实施方案中,该方法包括施用20-200mg的呋塞米。在某些实施方案中,环糊精的量小于或等于药物组合物的50%。在不同的实施方案中,该方法包括施用在约7.0至约8.5的pH值下的药物组合物。在一些实施方案中,该方法包括施用在约7.2至约7.6的pH值下的药物组合物。
在一些实施方案中,本公开提供了用于皮下施用和静脉内施用的药物组合物。该方法还包括使用泵装置向患者施用治疗有效剂量的药物组合物。所述泵装置是用于组合物肠胃外施用的贴剂(patch)装置。在另一个实施方案中,使用注射装置向患者施用药物组合物。所述注射装置为自动注射器装置。在不同的实施方案中,使用贴剂装置或自动注射器装置经皮下或静脉内向患者施用药物组合物。
本公开的前述以及其他特征和优点将通过以下描述,实施例和权利要求得到更完整地理解。
附图简述
下面描述的附图仅用于示例目的,并不旨在以任何方式限制本公开的范围。
图1为HPLC标准品、选定的呋塞米制剂稳定性样品和稀释剂的HPLC色谱图叠加。
详细描述
本申请中展示的本公开仅包括对本发明的示例。本领域技术人员将理解,可以制备各种替代实施方案和形式。因此,给出的实施例仅用于示例目的,而无意将所述实施方案限制为给定的一组实施例。提供特定功能方面仅是为了使技术人员能够实施本发明,而不应被解释为对本发明的限制。
术语“包括”,“具有”,“包含”,“含有”等的应用应被普遍理解为开放式和非限制性的另有特别说明除外。
本公开包括呋塞米和环糊精的药物组合物和施用所述药物组合物治疗患者的方法,所述患者患有水肿、心力衰竭、肾病或肝病或具有此类疾病症状。更具体地,本公开提供了具有呋塞米和β-环糊精或β-环糊精的衍生物如磺丁基醚衍生物的药物组合物。在某些实施方案中,所述β-环糊精的磺丁基醚衍生物为磺丁基环糊精。在约7.0至约8.7的pH值下,环糊精的量可以为小于或等于药物组合物的50%。所述药物组合物适合于肠胃外施用,更具体地,适合于皮下和静脉内施用。所述药物组合物可用于治疗患有或表现出这些病症症状的患者的水肿、高血压或心力衰竭。
如本文所用,“呋塞米”是指具有式C12H10ClN2O5S或C12H11ClN2O5S的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和酯,例如,呋塞米钠盐(C12H10ClN2NaO5S)和呋塞米季铵盐或任何氨基酸盐,所述氨基酸包括天然来源的碱性氨基酸,例如鸟氨酸,赖氨酸和精氨酸,它们应包括L-精氨酸,DL-精氨酸,L-赖氨酸,DL-赖氨酸,L-鸟氨酸,DL-鸟氨酸或组氨酸及其任何变体。呋塞米可以用其他名称来指代,如呋塞米(frusemide),5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基-甲基)氨基]苯甲酸,或其IUPAC名称,4-氯-2-(呋喃-2-基甲基氨基)-5-氨磺酰基苯甲酸,或其常见商品名,如Lasix,Furosmid和Furanthril。应当理解,“呋塞米”还指如为施用而需要的任何前体或代谢物,例如4-氯-N-呋喃基-5-氨磺酰基-邻氨基苯甲酸。
如本文所用,“环糊精”是指通过1,4糖苷键连接的5个或更多个α-D-吡喃葡萄糖苷单元的环状化合物,或在一个环中含有6到8个单元的葡萄糖单体的化合物,其被指定为6个葡萄糖亚基,称作α-环糊精,7个葡萄糖亚基,称作β-环糊精,和8个葡萄糖亚基,称作γ-环糊精。此外,本公开包括环糊精相关化合物,例如,衍生自环糊精的化合物或结构上与环糊精相关的化合物。
如本文所用,是指为优化药物的溶解性和稳定性而改进结构的环糊精制剂的专有改性混合物的商品名。是连接在丁基醚基团或磺丁基醚的亲脂腔的磺酸钠盐的聚阴离子β-环糊精衍生物的混合物。可从位于San Diego,California的Ligand Pharmaceuticals Inc.商购获得。
如本文所用,术语“磺丁基环糊精”为与具有丁基醚间隔基团的β-环糊精的疏水腔分离的磺酸钠盐的聚阴离子β-环糊精衍生物的混合物。在化学上,磺丁基环糊精也称作磺丁基醚β-环糊精钠。
如本文所用,“衍生物”是指通过各种方法或过程产生的化合物的修饰形式,包括但不限于甲基化,乙酰化,取代如烷基化,酰胺化,季铵化,硫醇化,硫酸化和氧化,链延长如交联和接枝,和通过化学、物理或生物(包括酶促)方式的解聚。这些方法和过程可以单独使用,也可以任意组合使用,没有任何特定的顺序。
如本文所用,“预防或治疗”是指部分或完全缓解和/或改善病症和/或其症状,和/或防止其复发或停止其进展。本公开因此包括向患者提供组合产品的方法,所述组合产品包含本公开的化合物或治疗组合物与药学上可接受的载体、增溶剂或适合的缓冲剂的组合或结合。
如本文所用,“药学上可接受的”是指从毒理学角度可接受用于制药应用并且不会与活性成分产生不利相互作用的物质。因此,药学上可接受的载体是与制剂中的其他成分相容并且在生物学上可接受的载体。也可以将补充活性成分掺入药物组合物中。
如本文所用,“治疗有效”是指引起期望的生物活性或效果以减少或阻止疾病过程的物质或量。例如,组合物的“治疗有效量”可以递送足以引发期望生物反应的剂量(也称作“治疗剂量”)。在本发明中,期望的生物学反应是“治疗”水肿、心力衰竭、肾病或肝病或其具有的症状。如本文所用,“治疗”是指部分或完全缓解和/或改善病症和/或其症状。
如本文所用,“施用”是指肠胃外,包括静脉内,皮下,局部,经皮,皮内(intradermal),经粘膜,腹膜内,肌内,囊内,眶内,心内,经气管,皮内(subcuticular),关节内,囊下,蛛网膜下,脊柱内,硬膜外和胸骨内注射和输注,特别提及的除外。具体地,本公开的药物组合物可以通过肠胃外施用,包括输注、注射或植入,其包括皮下和静脉内施用。当施用以治疗疾病状态或病症时,应理解有效剂量可根据许多因素而变化,例如所使用的化合物或治疗组合物,施用方式和所治疗病症的严重程度,以及与接受治疗的个体相关的各种身体因素。在治疗应用中,本公开的化合物或治疗组合物可以以足以至少部分改善疾病及其并发症的症状并且阻止或减缓疾病进展的量提供给已经患有疾病,例如水肿相关病症的患者。如果在临床表现之前向患有该病症的患者施用,则治疗组合物的施用可以防止首次临床表现或延迟其发作。
如本文所用,“患者”是指哺乳动物,例如人或家养动物,例如宠物或家畜。
如本文所用,术语“约”是指从标称值的±10%变化,另有指示或推定的除外。例如,在某些应用中,例如pH测量,术语“约”可以指从标称值的±5%或±2.5%或±1%的改变或从标称值的固定改变,例如,±0.1pH单位或±0.2pH单位。
本公开提供了药物组合物,所述药物组合物包含呋塞米或包括呋塞米在内的治疗组合,以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂,例如缓冲剂。赋形剂可以包括氯化钠,氢氧化钠,水,甘油,甘露糖醇,磷酸钠,碳酸钠,乳糖,葡萄糖和其他电解质。
这样的载体的实例为本领域技术人员众所周知的并且可以根据可接受的制药方法制备,例如,在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,ed.Alfonso R.Gennaro(Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD(2000))中所述的那些。例如,液体介质或液体载体(在本文中可互换使用)可用于制备本公开的药物组合物,例如溶液、悬浮液和乳液。可以将本文所述的化合物溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体例如缓冲剂、有机溶剂和/或药学上可接受的油和/或脂肪中。
本公开的药物组合物可以包括其他适合的药物添加剂,例如增溶剂,乳化剂,缓冲剂,防腐剂,悬浮剂,增稠剂,色素,粘度调节剂,稳定剂,吸附剂,粘合剂,抗氧化剂,填充剂,pH调节剂,防腐剂,溶剂,流化剂和渗透调节剂。由于本公开提供药物组合物并且它们的预期用途是用于患者,因此本文所述的药物组合物的每种成分或化合物可以是药学上可接受的成分或化合物。
除非另外特别说明,否则本文中单数的应用包括复数(反之亦然)。
应当理解,只要获得预期结果,则可以改变步骤的顺序或执行某些动作的顺序。此外,可以同时进行两个或多个步骤或行为。
在整个说明书中,当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分,或者将过程和方法描述为具有、包括或包含特定步骤时,预期另外存在基本上由或由所述成分组成的本发明组合物,并且存在基本上由所述加工步骤组成或由所述加工步骤组成的本发明的工艺和方法。
包含呋塞米的药物组合物和治疗方法
本公开提供了药物组合物和使用所述药物组合物的治疗方法,所述药物组合物包含呋塞米和环糊精或环糊精衍生物,用于施用于患者,其在较低pH下具有显著更高的水溶性,具有增强的药物稳定性、减少的药物刺激和与其他输液剂一起使用时减少的药物不相容性。
环糊精
环糊精是环状碳水化合物,其结构中的吡喃葡萄糖单元的数量彼此不同。环糊精结构提供类似截短的锥形的分子形状,其具有亲水外表面和疏水内腔。这些特性使环糊精对药物施用非常有价值。亲水性表面为环糊精提供了良好的水溶性,而疏水性腔体创造了适合的位置来容纳药物分子。多种非共价作用力,如范德华力、疏水相互作用和其他作用力负责形成环糊精和药物分子的的稳定复合物。多种方法用于形成环糊精-药物复合物,例如共沉淀,加热,挤出,干混,湿混,浆液复合,糊剂复合。天然存在的环糊精的口服应用是众所周知的,但胃肠外使用和应用有限。因此,环糊精的改良形式通常用于肠胃外和其他施用途径,以获得更高的稳定性和生物利用度。
一种这类改性环糊精为磺丁基环糊精,其为一种阴离子β-环糊精衍生物,其中硫酸钠盐与具有丁基醚间隔基团的疏水腔分离。使用磺丁基糊环精的肠胃外研究表明,安全性明显更高,其中配合特性和水稳定性基本上高于母体环糊精35倍。
用于本发明药物组合物的示例性环糊精包括,例如,β-环糊精,γ-环糊精,磺丁基-醚-β-环糊精,羟丙基-β-环糊精,和随机甲基化的β-环糊精。
包含呋塞米的药物组合物
本公开涉及呋塞米和环糊精或其衍生物,例如β-环糊精衍生物(例如磺丁基环糊精)的药物组合物。药物组合物的施用途径可以是肠胃外,更具体地为皮下和静脉内途径。环糊精的具体用量为小于或等于药物组合物的约50%,pH值达到约7.0至约8.5。照此,本公开的一个优点在于可以通过皮下输注或注射向有需要的患者施用呋塞米。本公开的另一个优点在于能够使用输液装置例如贴片泵(patch pump)向患者施用治疗剂量的呋塞米,例如在用于药物递送的常用药筒的标准体积内,即3-5mL内的80mg。本公开的又一个优点在于能够通过诸如自动注射器这样的注射装置来施用治疗剂量的呋塞米,例如50mg。本公开的又一个优点在于当同时或依次使用其他输注流体时在静脉输注中的使用,而无需在施用呋塞米之前和之后进行管线冲洗。本公开的又一个优点在于所述药物组合物在约7.0至约8.3的pH值下保持稳定,并且与皮下或静脉内施用呋塞米相容,具有有效递送和最小或可忽略不计的不良毒理学作用。
在本公开的一个实施例中,药物组合物在约7.0至约8.5的pH值下保持稳定。在本公开的某些实施方案中,所述药物组合物在7.2至7.6的pH值下稳定地用于皮下或静脉内施用呋塞米。
呋塞米可以作为呋塞米或类似物的任何变化形式存在于药物组合物中,例如药学上可接受的盐、水合物或酯。在某些实施方案中,药物组合物中的呋塞米的量为约8mg/mL至约40mg/mL。在一些实施方案中,呋塞米的量为约15mg/mL至约26mg/mL。所述药物组合物还含有小于或等于50%的用量的环糊精或其衍生物,并使药物组合物的pH值维持在约7.0至约8.5。在某些实施方案中,将药物组合物的pH值维持在约7.2至约7.6。
在某些实施方案中,呋塞米在药物组合物中的量为约8mg/mL至约40mg/mL,环糊精以小于或等于50%的量包括在药物组合物中。所述药物组合物的pH值维持在约7.2至约7.6。以所公开的量和所公开的条件组合成分的一个优点在于可以在贴片泵的标准尺寸药筒(例如3-5mL)中容纳治疗剂量的呋塞米,例如80mg,并且施用于患者,或由患者使用例如贴片泵自我施用。
在一些实施方案中,药物组合物中的呋塞米的量为约8mg/mL至40mg/mL。在某些实施方案中,β-环糊精的磺丁基醚衍生物(例如磺丁基环糊精)在药物组合物中的量小于或等于50%。在某些实施方案中,所述药物组合物的pH值为约7.0至约8.5。在又一个实施方案中,根据需要将上述药物组合物经皮下或静脉内施用于患者。
在另一个实施方案中,本公开提供了药物组合物,其包含:
约40mM至约160mM的利尿剂,其选自4-氯-2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-5-氨磺酰基苯甲酸、其药学上可接受的盐和前述的混合物;
约45mM至约190mM的β-环糊精的磺丁基醚衍生物;和
水;
其中所述药物组合物具有约7.0至约8.5的pH。
还可以根据β-环糊精的磺丁基醚衍生物的量来表征药物组合物。例如,在某些实施方案中,所述药物组合物包含约120mM至约160mM的β-环糊精的磺丁基醚衍生物。在某些实施方案中,所述药物组合物包含约135mM至约145mM的β-环糊精的磺丁基醚衍生物。在某些实施方案中,所述β-环糊精的磺丁基醚衍生物为磺丁基醚β-环糊精钠。
还可以根据利尿剂的量来表征药物组合物。例如,在某些实施方案中,所述药物组合物包含约80mM至约100mM的利尿剂。在某些实施方案中,所述药物组合物包含约91mM的利尿剂。
在某些实施方案中,所述药物组合物还包含缓冲剂。在某些实施方案中,所述缓冲剂包括三(羟甲基)氨基甲烷。在某些实施方案中,所述缓冲剂的存在量为约1mM至约50mM。在某些实施方案中,所述缓冲剂的存在量为约25mM。
在某些实施方案中,所述药物组合物具有约7.0至约8.0的pH。在某些实施方案中,所述药物组合物具有约7.4的pH。
在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少50%(w/w)的水。
本公开的药物组合物包含具有高溶解度和增强的稳定性的呋塞米,这有利地能够以较低体积的药物组合物施用较高剂量的呋塞米。本公开的药物组合物在与皮下施用于患者相容的pH值下实现了更高浓度的呋塞米施用。更具体地,所述药物组合物是稳定的并且适合于皮下或静脉内施用。
在一些实施方案中,本公开包括在2-20mL药物体积中的较高浓度的呋塞米的药物组合物。在另一个实施方案中,药物组合物中环糊精的量为小于或等于50%。在又一个实施方案中,所述药物组合物具有对于皮下和静脉内施用相容的约7.0至约8.5的pH值。
在一些实施方案中,本公开包括呋塞米和约40%至约50%用量的环糊精或环糊精衍生物例如磺丁基环糊精的药物组合物。
治疗方法
在另一个实施方案中,本公开包括通过向患者施用包含呋塞米或其药学上可接受的盐、水合物或酯的药物组合物来治疗患有或表现出水肿、心力衰竭、肾病或肝病症状的患者的方法。更具体地,所述药物组合物包含约30mg/mL的量的呋塞米或其药学上可接受的盐、水合物或酯。所述药物组合物还包含用量小于或等于药物组合物的50%的环糊精。
在一个实施方案中,将药物组合物经皮下施用于患者。具体地,使用泵装置或注射装置将药物组合物经皮下施用于患者。所述泵装置可以包括,例如,贴剂装置。所述注射装置可以包括,例如,自动注射器装置。在另一个实施方案中,将药物组合物通过静脉内施用于患者。具体地,使用所述泵装置或注射装置向患者经静脉内施用药物组合物。在不同的实施方案中,使用贴剂装置或自动注射器装置经皮下或静脉内向患者施用药物组合物。在一些实施方案中,本公开包括治疗患有水肿、心力衰竭、肾病或肝病或表现出其症状的患者的方法,所述方法通过给患者施用呋塞米或药学上可接受的盐、水合物或呋塞米酯的药物组合物来进行,其中药物组合物中具有的呋塞米的量为约40mg/mL。在药物组合物的pH值为约7.2至约7.6下,所述药物组合物还包含小于或等于50%的量的环糊精或其衍生物。在一个实施方案中,所述环糊精为β-环糊精。在另一个实施方案中,所述环糊精为β-环糊精的磺丁基醚衍生物。在又一个实施方案中,所述β-环糊精的磺丁基醚衍生物为磺丁基环糊精。在一个实施方案中,所述药物组合物的pH值为约7.0至约7.8。在某些实施方案中,将pH值维持在约7.0至约8.3。
在一个实施方案中,对患有水肿、心力衰竭、肾病或肝病或表现出其这类症状的患者施用具有约8mg/mL至约40mg/mL的量的呋塞米的药物组合物。在另一个实施方案中,所述药物组合物中的磺丁基环糊精的量为小于或等于50%。在另一个实施方案中,药物组合物的pH为约7.0至约8.5。
在另一个实施方案中,本公开提供了治疗患有选自水肿、心力衰竭、肾病或肝病的病症或具有上述任何一种症状的患者的方法,所述方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物来治疗所述病症。在某些实施方案中,所述病症为水肿。在某些实施方案中,所述病症为心力衰竭。在某些实施方案中,所述病症为肾病或肝病。
在一些实施方案中,将药物组合物经肠胃外施用于患者,包括皮下或静脉内施用。在本公开中,可以使用几种装置来促进药物组合物的自我施用。该装置典型地包括储器或药筒,例如,预先装载有待施用的药物组合物,或在其使用之前插入该装置中。例如,微型泵可以提供期望量的液体药物组合物的精确肠胃外施用。可用于肠胃外递送或施用药物组合物的另一种类型的装置通常称作泵装置或注射装置。
在一些实施方案中,本公开包括一体式结构的医疗装置。这种医疗装置可以是一次性使用的。在某些实施方案中,所述医疗装置可以具有多件式结构。在此类医疗装置中,可以存在一次性或可重复使用的部分或部件。例如,限定或包括储器的外壳可以是医疗装置的一次性或可重复使用的部件。
本公开的贴片泵或贴剂装置可以包括具有药物储器和电解,手动,机械,自动或电子驱动活塞的泵装置。药泵装置可配备有预装药筒。如果使用玻璃药筒或其他适合的药用级复合材料的药筒,则药物可以保存在泵装置中长期的贮存期限或在使用前插入装置。药泵装置可以是可植入的,包括用于粘附到患者皮肤的粘性贴剂,或者可以佩戴在腰带上或者通过带子或通过其他方式附接到身体上。
药物组合物的其他特征和治疗方法
本公开的适合于注射的药物剂型可以包括用于临时制备无菌注射剂溶液或分散液的无菌水溶液或分散液。在某些实施方案中,该药物剂型是无菌的,并且其粘度允许它流过输液管或针头。如果需要,药物形式应在制造和储存条件下保持稳定,例如,防止微生物的污染作用。载体可以是含有液体的溶剂或分散介质,例如水,乙醇,多元醇(例如,甘油,丙二醇和液体聚乙二醇),它们的适当混合物和植物油。
在本公开中,药物组合物可以实现适合于施用的较高水平的呋塞米。例如,药物组合物中呋塞米的量可以为约8mg/mL或更高,约10mg/mL或更高或约15mg/mL或更高。在不同的实施方案中,呋塞米的量可以为约15mg/mL或更高,约20mg/mL或更高,约26mg/mL或更高或约30mg/mL或约40mg/mL。
呋塞米的浓度
在一些实施方案中,呋塞米的存在量可以为约8mg/mL至约40mg/mL,约10mg/mL至约26mg/mL,约10mg/mL至约30mg/mL,约10mg/mL至约15mg/mL,约15mg/mL至约40mg/mL,约16mg/mL至约24mg/mL,约20mg/mL至约40mg/mL。
治疗的障碍
在本公开中,呋塞米,治疗组合和药物组合物可用于治疗患者的病理状况或障碍或症状。本公开提供较高浓度的舒塞米经肠胃外施用以减轻病症,例如水肿、心力衰竭、肾病或肝病或具有的这类症状。本公开因此包括向患者提供药物组合物的方法,所述药物组合物包含与药学上可接受的载体或增溶剂或适合的缓冲剂组合或结合的本公开的化合物或治疗组合。本公开的化合物和治疗组合可以单独施用或与其他治疗有效的化合物或疗法组合施用以治疗病理状况或障碍。
本公开还包括向患有水肿相关疾病或障碍的患者施用包括呋塞米或其一种或多种类似物或变体或前体的药物组合物的方法。水肿相关疾病或障碍还可以包括心力衰竭、慢性肾病。
药物组合物的pH
在某些实施方案中,药物组合物可以具有约7.0至约8.7的pH值。在某些实施方案中,药物制剂可以具有约7.0至约8.5,或约7.2至约7.6或约7.3至约7.8的pH值。在一些实施方案中,药物组合物可以具有约7.4至约8.0或约7.4至约9.0的pH值。
环糊精的量
此外,在不同的实施方案中,药物组合物中的环糊精可以为小于或等于约50%。在一些实施方案中,药物组合物中的环糊精可以为小于或等于约50%。在一些实施方案中,环糊精的量可以为小于或等于约35%,小于或等于约30%或小于或等于约25%。在某些实施方案中,环糊精的量可以为约5%至约50%、约40%至约50%、约20%至约40%或约20%至约30%。在某些实施方案中,环糊精的量可以为约10%或约40%。
此外,在某些实施方案中,药物组合物中的环糊精可以为小于或等于约45%(w/w)。在一些实施方案中,药物组合物中的环糊精可以为小于或等于约40%(w/w)。在一些实施方案中,环糊精的量可以为小于或等于约35%、小于或等于约20%(w/w)或小于或等于约15%(w/w)。在某些实施方案中,环糊精的量可以为约10%(w/w)至约50%(w/w)、约35%(w/w)至约50%(w/w)、约25%(w/w)至约40%(w/w)或约25%(w/w)至约30%(w/w)。在某些实施方案中,环糊精的量可以为约20%(w/w)至约30%(w/w)。在某些实施方案中,环糊精的量可以为约15%(w/w)或约45%(w/w)。
药物组合物中环糊精的量可以根据所述药物组合物中环糊精与呋塞米的摩尔比来表征。例如,在某些实施方案中,环糊精(例如磺丁基环糊精)与呋塞米的摩尔比为大于约1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14或15。在某些实施方案中,环糊精与呋塞米的摩尔比为大于约2。在某些实施方案中,环糊精与呋塞米的摩尔比为大于约3。在某些另外的实施方案中,环糊精与呋塞米的摩尔比为2:1至约15:1。在某些另外的实施方案中,环糊精与呋塞米的摩尔比为2:1至约3:1。在某些另外的实施方案中,环糊精与呋塞米的摩尔比为2:1至约5:1。在某些另外的实施方案中,环糊精与呋塞米的摩尔比为5:1至约10:1。
治疗益处
在本公开中,与未治疗的患者相比,所述药物组合物可以将疾病状况和症状降低至少约5%至至少约99%。该化合物可以以各种形式施用于患者,包括注射剂,透皮贴剂和缓释注射剂。该组合物可通过肠内或肠胃外途径施用药,包括静脉内,皮下,局部,经皮,皮内,经粘膜,腹膜内,肌内,囊内,眶内,心内,经气管,皮下,关节内,囊下,蛛网膜下,脊柱内,硬膜外和胸骨内注射和输注。
本公开的化合物和组合物的典型剂量可以根据许多因素的不同在宽范围内变化,包括但不限于施用途径,治疗阶段,口服药物的预治疗应用,体重,年龄和患者的一般情况。
药物组合物的水量
药物组合物还可以根据所述药物组合物中的水量来表征。在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少40%(w/w),45%(w/w),50%(w/w),55%(w/w),60%(w/w),65%(w/w),70%(w/w),75%(w/w),80%(w/w)或85%(w/w)的水。在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少90%(w/w),91%(w/w),92%(w/w),93%(w/w),94%(w/w),95%(w/w),96%(w/w),97%(w/w),98%(w/w)和99%(w/w)的水。在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少50%(w/w)。在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少55%(w/w)。在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少60%(w/w)。在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少65%(w/w)。在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少95%(w/w)的水。在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少96%(w/w)的水。在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少97%(w/w)的水。在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少98%(w/w)的水。在某些实施方案中,所述药物组合物包含至少99%(w/w)的水。在某些实施方案中,所述药物组合物包含约50%(w/w)至约70%(w/w)的水。在某些实施方案中,所述药物组合物包含约60%(w/w)至约70%(w/w)的水。
缓冲剂
在某些实施方案中,所述药物组合物包含缓冲剂。在某些实施方案中,缓冲剂在药物组合物中的存在量为小于约1%(w/w),2%(w/w),3%(w/w),4%(w/w),5%(w/w),6%(w/w),7%(w/w),8%(w/w),9%(w/w)或10%(w/w)。在某些实施方案中,缓冲剂可以包括磷酸,柠檬酸,乙酸,组氨酸,乳酸,氨丁三醇,葡糖酸,天冬氨酸,谷氨酸,酒石酸,琥珀酸,苹果酸,富马酸或α-酮戊二酸。
药物组合物的额外成分
本公开的药物组合物还可以包含本领域已知的辅助剂,稀释剂,赋形剂和/或载体,它们与药物组合物的化合物和其他成分相容,并且对其接受者无害。
药物组合物的稳定性
药物组合物的特征还可以根据药物组合物对储存的稳定性表征。这可以通过将药物组合物在指定温度下储存一段时间期限,然后取出药物组合物的等分试样并分析该等分试样以确定原始药物组合物中的任何成分是否已经降解来实现。例如,可以对等分试样进行目视分析,以确定是否存在任何未溶解的固体和/或溶液的颜色或透明度的变化。此外,可以分析该等分试样以确定相对于药物组合物中利尿剂的原始量存在的利尿剂的量(例如呋塞米或其药学上可接受的盐)。
因此,在某些实施方案中,所述药物组合物在40℃下储存29天时,小于4%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在40℃下储存29天时,小于1%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在40℃下储存29天时,小于0.5%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在40℃下储存29天时,小于0.1%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在70℃下储存29天时,小于10%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在70℃下储存29天时,小于7%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在70℃下储存29天时,小于5%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在70℃下储存29天时,小于3%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在70℃下储存29天时,小于1%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在25℃下储存24个月时,小于3%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在25℃下储存24个月时,小于2%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在25℃下储存24个月时,小于1%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在25℃下储存24个月时,小于0.5%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在25℃下储存24个月时,小于0.1%的利尿剂降解。在某些实施方案中,所述药物组合物在25℃下储存24个月时,小于0.05%的利尿剂降解。
另外,在某些实施方案中,所述药物组合物的特征在于在储存时利尿剂在所述药物组合物中的纯度。例如,在某些实施方案中,所述药物组合物在40℃下储存29天后,利尿剂具有至少97%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在40℃下储存29天后,利尿剂具有至少98%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在40℃下储存29天后,利尿剂具有至少99%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在40℃下储存29天后,利尿剂具有至少99.5%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在40℃下储存29天后,利尿剂具有至少99.9%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在70℃下储存29天后,利尿剂具有至少95%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在70℃下储存29天后,利尿剂具有至少97%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在70℃下储存29天后,利尿剂具有至少98%的纯度。在某些实施方案中,利尿剂具有至少99%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在70℃下储存29天后,利尿剂具有至少99.5%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在25℃下储存24个月后,利尿剂具有至少97%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在25℃下储存24个月后,利尿剂具有至少98%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在25℃下储存24个月后,利尿剂具有至少99%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在25℃下储存24个月后,利尿剂具有至少99.5%的纯度。在某些实施方案中,所述药物组合物在25℃下储存24个月后,利尿剂具有至少99.9%的纯度。
药物组合物的示例性益处
本公开的各种实施方案使得能够向患者施用更高浓度的呋塞米。此外,本公开的各种实施方案的药物组合物具有适合于将组合物皮下或静脉内施用于患者的pH。
本公开实施方案的另一个优点在于,可以通过泵装置或注射装置施用具有较高浓度的呋塞米和较低量的磺丁基环糊精的药物组合物。
本公开的药物组合物的又一个优点在于在期望的pH值下的溶解度非常高,这可以通过允许与其他输注液或药物制剂共同施用来促进静脉内输注。
已经观察到,与环糊精或环糊精衍生物(例如β-环糊精的磺丁基醚衍生物)组合的药物组合物中,与用于治疗水肿、高血压等肾脏疾病的呋塞米的其他赋形剂相比,呋塞米表现出更高的溶解度和增强的稳定性。
单元容器
本公开的另一个方面提供了单元容器,其包含本文所述的药物组合物。在某些实施方案中,所述容器包含约1mL至约10mL,约1mL至约5mL,约1mL至约4mL,约1mL至约3mL,约1mL至约2mL,约1mL至约1.5mL,约2mL至约5mL,或约2mL至约3mL的药物组合物。在某些实施方案中,所述容器包含约1mL至约3mL的药物组合物。在某些实施方案中,所述容器包含约2mL至约3mL的药物组合物。在某些实施方案中,所述容器包含约5mL至约10mL的药物组合物。在某些实施方案中,所述容器包含约8mL至约10mL的药物组合物。
医疗试剂盒
本发明的另一方面提供了一种医疗试剂盒,其包含例如(i)本文所述的药物组合物,和(ii)使用说明书,例如在本文所述的方法中使用的说明书。
应当理解,本申请中呈现的实施例,实施方案和教导仅出于示例性目的进行描述。其任何变化或变型都将包括在所讨论的本申请的范围内。
实施例
现在对本发明进行一般性描述,参考以下实施例将更容易理解,这些实施例仅出于示例本发明的某些方面和实施方案的目的而包括在内,并不旨在限制本发明。
实施例1-示例性呋塞米水溶液制剂的制备
根据如下举出的方法制备示例性呋塞米水溶液制剂。呋塞米水溶液制剂包含浓度为30mg/mL的呋塞米,浓度为约300mg/mL的磺丁基环糊精和浓度为25mM的三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂。该制剂具有7.4的pH。
在1-L烧杯中将磺丁基环糊精(157.65g,5.1%水,USP级,Hovione)在约6.5分钟内缓慢添加(以促进溶解并避免结块)到大约350mL注射用水(Rocky Mountain Biologics,产品编号WIFI-USP-1X6)中,同时用磁力搅拌棒搅拌。在约3分钟内添加三(羟甲基)氨基甲烷游离碱(1.514g,Sigma,产品编号101974108),然后在约2.5分钟内添加3.6mL 10N NaOH溶液(Fisher,产品编号S71993-1)。缓慢添加呋塞米(15.0g,USP级,Spectrum,产品编号F1133)并在约1小时内溶解,同时添加约5μL 10N NaOH(以维持pH在7.4-7.5范围内),并超声处理(在一小时溶解期间的26-28分钟,31-36分钟,38-43分钟和50-55分钟)。将该溶液从烧杯中倾入到500-mL容量瓶中。用大约20mL注射用水冲洗烧杯,然后将其添加到容量瓶中。用注射用水将溶液稀释至近500mL,测定pH值,以确保在7.4-7.5范围内。用注射用水将溶液稀释至500mL,测定pH值为7.408。最后,将该溶液通过层流罩中的Argos瓶顶过滤系统(产品编号BPV2250)过滤。
实施例2-示例性呋塞米制剂的稳定性分析
对使用与实施例1中描述类似的方法制备的示例性呋塞米制剂进行稳定性分析。将实验方法和结果提供如下。
部分I-实验方法
下表1中所述的呋塞米水溶液制剂A-H根据如下一般方法制备。将所需量的磺丁基糊环精(50、100或150克)和三(羟甲基)氨基甲烷游离碱(1.5g,在包括它的制剂中)添加到500-mL容量瓶中。添加注射用水(约350mL),通过摇动和/或旋转烧瓶溶解固体。氢氧化钠(10N)的添加量足以使呋塞米的羧酸基团去质子化(含有三(羟甲基)氨基甲烷游离碱的制剂3.6mL,和不含三(羟甲基)氨基甲烷游离碱的制剂4.5mL)。添加呋塞米(15g),通过旋转、摇动和/或超声处理混合该混合物约10分钟。滴加氢氧化钠(1N或10N)以将pH值调节至期望的值(7.4或8.4)。将该溶液用注射用水稀释至500mL,然后通过Millex-GV 33mm亲水性PVDF膜注射器式滤器(0.22μm孔径)过滤到小瓶或瓶子中。使用一个以上过滤器过滤整个500-mL溶液,并弃去通过每个过滤器的前几滴。
取等份的呋塞米制剂(10mL)添加到12-mL玻璃小瓶(Fisherbrand Type 1Class AClear Borosilicate Glass Sample Vials)中,用黑色酚醛盖和白色PTFE面白橡胶盖衬垫密封小瓶。然后,将小瓶在25℃、40℃和60℃下在烘箱中储存指定的持续时间(例如1周)。储存1周,2周,1个月,2个月,3个月或6个月后,将小瓶从烘箱中取出,并分析呋塞米制剂的外观、pH值,并测定制剂中呋塞米和/或杂质的量。杂质分析包括测定杂质2-氯-4-糠基氨基-5-氨磺酰基苯甲酸和4-氯-5-氨磺酰基邻氨基苯甲酸的量,分别在下表以及图1中的HPLC色谱图中指定为峰A和峰B。
HPLC分析根据下表2中描述的方法在稀释制剂后进行。将用于HPLC分析的样品稀释1,000倍(连续稀释100和10倍至浓度~30μg/mL呋塞米)或60倍(至浓度~500μg/mL呋塞米),如下面的描述和表格中所指定。稀释剂为1:1甲醇:pH 5.7缓冲液(用1,000mL MQ水,750μL三乙胺,250μL甲酸制备,并用三乙胺调节至pH 5.7)。
部分II-结果
将稳定性分析的结果提供在下表3-24中。图1描绘了对选定的呋塞米制剂样品的分析样品的代表性HPLC色谱图(分析物检测分析在270nm处进行)。通过HPLC测定的所有值(即,在表3-6,11-13和18-20中)为得自给定样品的三个HPLC色谱图结果的平均值。
表3,11和18中作为理论值百分比的呋塞米浓度(即30mg/mL)的数据基于标准校准曲线计算,并获自已稀释1,000倍的HPLC样品。表4-6,12,13,19和20中的呋塞米峰,峰A或峰B的面积百分比数据(相对于色谱图中积分的所有峰的总面积)得自稀释1,000倍(存储期限为0天,1周,2周和1个月)或60倍(存储期限为2,3或6个月)的HPLC样品。
表1.进行稳定性研究的呋塞米水溶液制剂
*使用用磷酸钠缓冲的磺丁基环糊精制备的制剂H。
表2.用于储存的呋塞米制剂的分析型分析的HPLC方法
表3.储存在60℃下的制剂的作为理论值百分比的呋塞米浓度(30mg/mL)
表4.储存在60℃下的制剂的总色谱图的呋塞米面积百分比
*将HPLC分析用样品稀释1000倍(储存0天,1周,2周和1个月期限)或60倍(储存2个月和3个月期限)。
**分析的三个样品中只有一个包含非呋塞米的峰。
表5.储存在60℃下的制剂的总色谱图的峰B面积百分比
*将HPLC分析用样品稀释1000倍(储存0天,1周,2周和1个月期限)或60倍(储存2个月和3个月期限)。
表6.储存在60℃下的制剂的总色谱图的峰A面积百分比
*将HPLC分析用样品稀释1000倍(储存0天,1周,2周和1个月期限)或60倍(储存2个月和3个月期限)。
**分析的三个样品中只有一个包含该峰。
表7.储存在60℃下的制剂的pH
*不同pH计用于测量储存1个月期限的样品。
表8.储存在60℃下的制剂的渗透压(以mOsm/kg计)
*使用用磷酸钠缓冲的磺丁基环糊精制备的制剂H。
表9.储存在60℃下的制剂的粘度(以cP计)
*使用用磷酸钠缓冲的磺丁基环糊精制备的制剂H。
**“ND”表示对于样品未测定粘度。
表10.储存在60℃下的制剂的颜色
*全部样品为澄清溶液,无可见沉淀。
表11.储存在40℃下的制剂的作为理论值的百分比的呋塞米浓度(30mg/mL)
表12.储存在40℃下的制剂的总色谱图的呋塞米面积百分比
表13.储存在40℃下的制剂的总色谱图的峰B面积百分比
表14.储存在40℃下的制剂的pH
表15.储存在40℃下的制剂的渗透压(以mOsm/kg计)
*使用用磷酸钠缓冲的磺丁基环糊精制备的制剂H。
表16.储存在40℃下的制剂的粘度(以cP计)
*使用用磷酸钠缓冲的磺丁基环糊精制备的制剂H。
**“ND”表示对于样品未测定粘度。
表17.储存在40℃下的制剂的颜色
*全部样品为澄清溶液,无可见沉淀。
表18.储存在25℃下的制剂的作为理论值百分比的呋塞米浓度(30mg/mL)
表19.储存在25℃下的制剂的总色谱图的呋塞米面积百分比
表20.储存在25℃下的制剂的总色谱图的峰B面积百分比
表21.储存在25℃下的制剂的pH
表22.储存在25℃下的制剂的渗透压(以mOsm/kg计)
*使用用磷酸钠缓冲的磺丁基环糊精制备的制剂H。
表23.储存在25℃下的制剂的粘度(以cP计)
*使用用磷酸钠缓冲的磺丁基环糊精制备的制剂H。
**“ND”表示对于样品未测定粘度。
表24.储存在25℃下的制剂的颜色
*全部样品为澄清溶液,无可见沉淀。
等效方案
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下,本发明可以以其他特定形式实施。因此,前述实施方案在所有方面都被认为是示例性的,而不是限制本文所述的发明。因此,本发明的范围由所附权利要求书而不是由前述描述指示,并且在权利要求的等效含义和范围内的所有变化都旨在包含在其中。
Claims (43)
1.药物组合物,包含:
约15mg/mL或更高的呋塞米或其药学上可接受的盐、水合物或酯;
环糊精或其衍生物;和
水。
2.权利要求1的药物组合物,其中所述药物组合物包含约15mg/mL至约40mg/mL的呋塞米。
3.权利要求1的药物组合物,其中所述药物组合物包含约30mg/mL的呋塞米。
4.药物组合物,包含:
约8mg/mL至约40mg/mL的呋塞米;
小于或等于50%重量的环糊精或其衍生物;和
水。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物,其中所述环糊精为β-环糊精。
6.权利要求5的药物组合物,其中所述β-环糊精为β-环糊精的磺丁基醚衍生物。
7.权利要求6的药物组合物,其中所述β-环糊精的磺丁基醚衍生物为磺丁基环糊精。
8.前述权利要求中任一项的药物组合物,其中所述药物组合物具有约7.0至约8.5的pH。
9.前述权利要求中任一项的药物组合物,其中所述药物组合物的pH值为约7.2至约7.6。
10.前述权利要求中任一项的药物组合物,其中所述环糊精的存在量为约10%至约40%重量。
11.前述权利要求中任一项的药物组合物,其中所述环糊精的存在量为约20%至约30%重量。
12.前述权利要求中任一项的药物组合物,其中所述环糊精的存在量为约30%重量。
13.药物组合物,包含:
约40mM至约160mM的利尿剂,其选自4-氯-2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-5-氨磺酰基苯甲酸、其药学上可接受的盐和前述的混合物;
约45mM至约190mM的β-环糊精的磺丁基醚衍生物;和
水;
其中所述药物组合物具有约7.0至约8.5的pH。
14.权利要求13的药物组合物,其中所述药物组合物包含约120mM至约160mM的β-环糊精的磺丁基醚衍生物。
15.权利要求13的药物组合物,其中所述药物组合物包含约135mM至约145mM的β-环糊精的磺丁基醚衍生物。
16.权利要求13-15中任一项的药物组合物,其中所述β-环糊精的磺丁基醚衍生物为磺丁基醚β-环糊精钠。
17.权利要求13-16中任一项的药物组合物,其中所述药物组合物包含约80mM至约100mM的利尿剂。
18.权利要求13-16中任一项的药物组合物,其中所述药物组合物包含约91mM的利尿剂。
19.权利要求13-18中任一项的药物组合物,还包含缓冲剂。
20.权利要求19的药物组合物,其中所述缓冲剂包括三(羟甲基)氨基甲烷。
21.权利要求19或20的药物组合物,其中所述缓冲剂的存在量为约1mM至约50mM。
22.权利要求19或20的药物组合物,其中所述缓冲剂的存在量为约25mM。
23.权利要求13-22中任一项的药物组合物,其中所述药物组合物具有约7.0至约8.0的pH。
24.权利要求13-22中任一项的药物组合物,其中所述药物组合物具有约7.4的pH。
25.权利要求13-22中任一项的药物组合物,其中所述药物组合物包含至少50%(w/w)的水。
26.权利要求13-25中任一项的药物组合物,其中所述药物组合物在40℃下储存29天时,小于1%的利尿剂降解。
27.权利要求13-26中任一项的药物组合物,其中所述药物组合物在25℃下储存24个月时,小于1%的利尿剂降解。
28.治疗患有选自水肿、心力衰竭、肾病或肝病的病症或具有任何前述症状的患者的方法,包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-27中任一项的药物组合物以治疗所述病症。
29.权利要求28的方法,其中所述病症为水肿。
30.权利要求28的方法,其中所述病症为心力衰竭。
31.权利要求28的方法,其中所述病症为肾病或肝病。
32.治疗患有水肿、心力衰竭、肾病或肝病或具有其症状的患者的方法,所述方法包括:
向所述患者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包含:
约15mg/mL或更高的呋塞米或其药学上可接受的盐、水合物或酯;
环糊精或其衍生物;和
水。
33.权利要求32的方法,其中所述环糊精为β-环糊精。
34.权利要求33的方法,其中所述β-环糊精为β-环糊精的磺丁基醚衍生物。
35.权利要求34的方法,其中所述β-环糊精的磺丁基醚衍生物为磺丁基环糊精。
36.权利要求32-35中任一项的方法,其中所述药物组合物具有约7.0至约8.5的pH。
37.权利要求32-35中任一项的方法,其中所述药物组合物具有约7.2至约7.6的pH。
38.权利要求28-37中任一项的方法,其中使用泵装置施用所述药物组合物。
39.权利要求38的方法,其中所述泵装置为贴剂装置。
40.权利要求28-37中任一项的方法,其中使用注射装置施用所述药物组合物。
41.权利要求40的方法,其中所述注射装置为自动注射器装置。
42.权利要求28-41中任一项的方法,其中将所述药物组合物经皮下施用于患者。
43.权利要求28-41中任一项的方法,其中将所述药物组合物经静脉内施用于患者。
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