JPH07501813A - 非経口的に用いる薬物製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 非経口的に用いる薬物製剤 本発明は非経口投与に用いる、抗エストロゲン類、とくにはトリフェニルブテン 部分からなる抗エストロゲン類の薬物製剤（ｄｒｕｇ　Ｉｏ＋ｍｕｌａｌｉｏｎ ｓｌ　に関する。

トレミフェン（ｌｏ＋ｅｍｉｌｅｎｅ）、デスメチルトレミフエン（ｄｅｓｍｅ ｌｈｙｌ　ｌｏ＋ｅｍｉｌｅｎｅ）、デスメチルタモキシフェン（ｄｅｓｍｅｔ ｈ７１１ａｍｏｘｉｌｅｎ）およびタモキシフェン（ｔ　ａｍｏｘｉ　１ｅｎ） は全てガン治療に有用な置換トリフェニルブテン類の具体的な化合物である。こ れらは米国特許第４６９６９４９号明細書、米国特許第４９９０５３８号明細書 および米国特許第４３５６５１６号明細書に言及される。前記化合物は全て式： （式中、ＲはＣＨまたはＨを表し、Ｒ２はＨまたはＣＩを表す）で示されうる。

前記の化合物は以下に示されるＲ　およびＲ２を有すす る； Ｒ，Ｒ２ デスメチルトレミフエン　ＨＣ１ これらの抗エストロゲン類の共通の特徴はそれらが水に溶けにくいことである。

したがって、これらの薬物の非経口投与は単に有効成分の水溶液によっては達成 することができない。

抗ガン性の抗エストロゲン類の非経口製剤が明らかに必要とされる。注射可能な 高濃度のトレミフエン製剤は、以下のばあいに重要な臨床における利点をもつで あろう。

１）組織において高濃度に到達しようと試みるばあい。これはトレミフエンと細 胞毒性薬物とを組合せて患者に投与するばあいとくに必要である。デグレゴリオ （ＤｅＧ「ｅｇ。

「ｉｏ）ら（ジェイ・クリニカル−オンコロシイ（Ｉ　Ｃｌ１ｎｉｃａ１０ｎｃ ｏｌｏｇｙｌ　、７巻、Ｎｏ９．１９８９年：　１３５９〜１３６４頁）によっ て示されるように、高血漿濃度は低濃度より多薬物耐性（ｍｕｌｉｄ＋ｕｇ　「 ｅｓｉｓｔａｎｃｅ）をくつがえす（「ｅｖｅ「ｓｉｎｇ）際により有効である 。注射可能な製剤は患者を長期間の治療にさらすことなく血液および組織におけ る高いピーク濃度を可能にする； ２）腫瘍に局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ）投与するばあい。これは腫瘍において達 成されるべき高くかつ有効な濃度を可能にする。

３）トレミフエンが疼痛のあるのう胞に直接注射されつる、のう胞性乳房痛のよ うな良性のエストロゲン−依存性病変に局部的に（ｔｏｐｉｃｚｌｌｙ）用いら れるばあい；４）触知できかつ皮下の乳ガン転移部に局部的にトレミフエンをい きわたらせる（ｓｐｒｅｘｄ）ばあい；５）表在性の膀胱ガン治療のために膀胱 内用の点滴を投与するばあい。この適用においてトレミフエンは他の抗ガン剤と それらの有効性を高めるためによく併用されうる；６）あるタイプの卵巣ガン治 療に腹腔内用の溶液を投与するばあい； ７）他の局部の、エストロゲン−依存性病変を抗エストロゲンで治療するばあい 。

本発明による非経口薬物製剤は、エマルジョン、シクロデキストリン−薬物複合 体（ｃｏｍｐｌｅｘ）の水溶液およびリポソームを含む。

薬物の分解性（Ｉｉ＋５ｏｌｕｔｉｏｎ　ｐ＋ｏｐｅ＋ｌｉｅ＋）は薬物物質と シクロデキストリン類との複合体形成により著しく改良されうる。（α、βおよ び「シクロデキストリン類およびそれらの誘導体を含む）シクロデキストリン類 は、全てグルコースの環状オリゴマー類である。シクロデキストリン類は、薬物 との封入複合体を形成することができ、薬物分子がシクロデキストリン分子の親 油空隙（ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ　ｃａｖｉｌｉｅｓｌに包含され る。したがってシクロデキストリン類は親油性薬物を水性媒体に効果的に可溶化 する。薬学分野におけるシクロデキストリン類の用途は、たとえばドラッグ・デ ベロップメント・アンド・インダスト’Ｊ　７　／ｌ／　−７７−７シイ（Ｄ「 ｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａ＋ｍａ ｃ７１、＋７　（Ｉ＋）　、１５０３〜＋５４９頁、１９９１年に記載されてい る。

しかしながら、前記の抗エストロゲン類について、活性薬物物質と２−ヒドロキ シプロピルシクロデキストリン類との複合体形成にもとづく非経口薬物製剤はこ の分野においては知られていない。本発明の目的の１つはトレミフエン、デスメ チルトレミフエン、タモキシフェンおよびデスメチルタモキシフェンからなる群 より選択される活性薬物物質またはその薬学的に許容しうる非毒性塩を含む、２ −ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、好ましくは２−ヒドロキシプロピル 　β−シクロデキストリンまたは２−ヒドロキシプロピル−ｒ−シクロデキスト リン複合体にもとづく非経口製剤であり、該複合体は水溶液中に存在する。

前記の抗エストロゲン類のエマルジョンは、薬物または該薬物のシクロデキスト リン複合体を薬学的に許容しつる乳化剤に分散し、適宜安定剤を加えることによ り調製されつる。

また、前記の薬物の非経口投与は該薬物またはその塩を含有するリポソームの水 溶液により達成されてもよい。

リポソームは、水性コンパートメントを囲む脂質二重層により形成される、水性 媒体における球状粒子である。

脂質表面は一枚膜状（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａ＋）か多重層状（ｍｕ目１１ａｍｅ ｌｌａｒ）のどちらであってもよい。リポソームに疎水性薬物物質または親水性 薬物物質のどちらを入れてもよい。

本発明の別の目的はリポソームに入れられるような薬物物質にもとづく非経口製 剤である。このようなリポソームは、薬物または薬物−シクロデキストリン複合 体を構成要素であるリン脂質、好ましくはＤＭＰＧ　（シミリストイルホスファ チジルグリセロール）および／またはＰＯＰＣ（＝１−バルミトイル−２−オレ オイル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン）とともに、クロロホルム−メ タノール混合物に溶解し、その溶媒を蒸発し、残渣を水に溶解してホモジナイゼ ーションを行なうことにより調製されうる。

本発明の別の目的は、トレミフエン、デスメチルトレミフエン、タモキシフェン およびデスメチルタモキシフェンからなる群より選択される活性薬物物質または その薬学的に許容しうる非毒性塩を含む、２−ヒドロキシプロピルシクロデキス トリン、好ましくは２−ヒドロキシプロピル　β−シクロデキストリンまたは２ −ヒドロキシプロピル　ｒ−シクロデキストリン複合体にもとづく非経口製剤で あり、該複合体はリポソームに入れられる。

測定された量の２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンをシェーカーで振と うしながら蒸留水に溶解した。

このようにしてえられた透明な溶液を沸点で大過剰の抗エストロゲンを用いて平 衡させた。はぼ透明な溶液を除去したのち過剰の抗エストロゲンは沈殿しはじめ た。その溶液を室温で一晩おき過剰の沈殿した抗エストロゲンを遠心分離により 除去した。

２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンの水溶液における抗−エストロゲン の溶解度のＨＰＬＣによる測定充分に自動化されたＨＰＬＣ装置（ヒユーレット −パラカード（Ｈｅｗｌｔｌｌ−Ｐａｃｋａ＋ｄｌ　、米国）は、ポンプ１０９ ０、自動サンプラーおよび注入容量１０μｌの自動インジェクターｆ７９８４７ Ａ）ならびに固定された波長のＵＶデテクター、り領域はインチグレーター３３ ９３を用いて記録した。分離は３５　”４．６ｍｍのステンレススチールカラム （３−μｍ球状オクタデシルシランが結合したシリカ粒子が充填されたカラム、 Ｈ３−３Ｃ−１８、（パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、米国 ）で室温にて行なった。

移動相はｐＨ７，４の０．００４Ｍのジメチルオクチルアミンを含有する０、　 ０５Ｍの水性リン酸緩衝液ニアセトニトリルの混合物からなった。流速は０．８ ｍｌ／分であった。

リポソームの調製 １）シクロデキストリン−薬物複合体にもとづき、構成要素を有機溶液に溶解し て調製したリポソーム２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（１２ ｍｇ）　、Ｐ　ＯＰ　Ｃ（３２ｍｇ）　、コレステロール（４ｍｇ）、ＤＭＰＧ 　（シミリストイルホスファチジルグリセロール）（８ｍｇ）およびクエン酸ト レミフエン（２ｍｇ）をクロロホルム−メタノール（２＋　１）に溶解し蒸発さ せた。残渣を水に溶解し音波処理（ラブソニック（Ｌａｂｓｏｎｉｃｌ　Ｕ　。

５０Ｗ）によりホモジナイズした。溶液の安定性は良好であり；混濁は室温で１ 力月後も観察されなかった。

２）シクロデキストリン−薬物複合体にもとづき、水に直２−ヒドロキシプロピ ルーβ−シクロデキストリン（２４ｍｇ）　、ＤＭＰＧ　（シミリストイルホス ファチジルグリセロール）　（１６ｍｇ）およびクエン酸トレミフエン（２ｍｇ ）を同時に水２１に溶解し音波処理（ラブソニックＵ１５０Ｗ）によりホモジナ イズした。最終溶液はさきの溶液と同程度に透明であった。これらの２つの溶液 の平均粒子径は約１１００ｎ　にコンブ（Ｎｉｃｏｍｐ）　３７０　／　ＨＰ　 Ｌ　ハイ−ハワ−−Ｌ／−ザーｅオプション（ｈｉｇｈ　ｐｏｖｅｔ　１ａｓｅ ｒ　ｏｐｌｉｏｎ））であった。溶液は室温での１週間の貯蔵後も安定であった 。

３）シクロデキストリン複合体にもとづかなかったリポソーム これらの溶液の調製は構成要素を直接水に溶解することにより試みられた。透明 またはわずかに乳光の溶液かえられた組成物は水２ＩｌｌＩに溶解され音波処理 （５０Ｗ　＞　によりホモジナイズされたクエン酸トレミフエン（２ｍｇ）、Ｄ ＭＰＧ（＋６または３２ｍｇ）のみであったが、前記溶液の安定性は充分なもの ではなかった；溶液は室温での１力月の貯蔵でわずかに不透明になり、たとえば クエン酸トレミフエン（２ｍｇ）　、Ｄ　Ｍ　Ｐ　Ｇ　（３２ｍｇ）およびコレ ステロール（４ｍｇ）の組成物を水２ｍｌに溶解しホモジナイズすることはでき なかった。

これらの結果は構成要素であるシクロデキストリンが存在しなければ、とくに薬 物およびリン脂質を直接水に加えるばあい、安定なリポソームは達成されえない ことを示す。

しかしながら、シクロデキストリンのないリポソームは、シクロデキストリン含 有リポソームについて前述したように、クロロホルム／エタノール（２：　１． ）　ｌ：＊ｆ酸成分加えることにより調製されつる。

〔以下余白〕 直豚度Ω粒果 製剤トレミフエンの溶解度 １２５ｍｇ　β−ＨＰＣ／ｍ１の水溶液　２１．７６３ｍｇ　β−ＨＰＣ／ｍｌ の水溶液　１４．１β−ＨＰＣ＝２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト リン５００ｍｇ　ｒ”−ＨＰＣ／ｍｌの水溶液　１２５．４ｒ−ＨＰＣ＝２−ヒ ドロキシプロピル−ｒ−シクロデキストリンタモキシフェンの溶解度 Ｏｍ　ｇ　β−ＨＰＣ／ｍｌの水溶液　〈ｌ、０デスメチルトレミフエンの溶解 度 １２５ｍｇ　β−ＨＰＣ／ｍｌの水溶液　２１．０前記トレミフエン製剤の薬物 動態は、静脈的に投与されるばあい、経口的に投与されたトレミフエンの薬物動 態によく類似している。しかしながら、最初の数分間および１〜２時間のあいだ 、静脈的に投与された薬物の濃度は高いが、経口投与されたばあい、薬物は胃腸 管からまだ完全に吸収されていない。

エマルジョンの調製。

薬物を市販の脂肪エマルジョン（ＩＢ　Ｂｕｌｓｉｏｎｌ　に溶解することによ り調製したエマルジョン 使用した市販の脂肪エマルジョンはエマルサン（Ｅｍｕｌｓｉｎｌ　（登録商標 ）２０％（製造業者　レイラス−カビ・インフュージョン・リミテッド（Ｌｅｉ ｒａｓ−Ｋａｂｉ　Ｉｎ１ｕｓｉ。

ｎ　Ｌｆｄ）、フィンランド共和国）であった。異なる量のクエン酸トレミフェ ンをエマルサン溶液に溶解し音波処理（ラブソニックＵ、　５０Ｗ）によりホモ ジナイズした。トレミフエン濃度はｌ０ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌおよび２０ ｍｇ／ｍｌであった。ホモジナイゼーションを行なったのちサンプルを０．２μ ｍ　ｓＯ；　４５μｍおよび１．２μｍのフィルターによりろ過した。

トレミフエンの濃度は２７８．ｎ　ｍの波長を用いる分光光度法（＋ｐｅｃｌ＋ ｏｌｏｌｏｍｅｌ＋ｉｃ　ｍｅｔｈｏｄ）を用いてろ液から測定した。サンプル をメタノールに溶解し０．０２ｍｇ／　ｍｌの濃度に希釈した。

結果を以下の表に示す。

〔以下余白〕 前記の結果は、トレミフエンの溶解度はエマルジョン液滴にトレミフェンを被包 することによりがなり高められうることを示す。

１、□　ｌｌＩ＋　ＰＣＴ／Ｆｌ　９２１００３３９フロントページの続き （７２）発明者　ヤローネン、ハンヌ　ウオレビフィンランド共和国、ニスエフ −２０７２０ツルク、ラクナチェ　６０　アー　６ （７２）発明者　カンガス、ラウリ　ベイコ　マツチフィンランド共和国、ニス エフ−２１２８０ライジオ、パサンチェ　３　べ− （７２）発明者　ラミンタウスタ、リスト　アルヴオ　サカリ フィンランド共和国、ニスエフ−２０９００ツルク、メルトイステンチェ （７２）発明者　クルケラ、カウコ　オイヴア　アンチロフィンランド共和国、 ニスエフ−２０９００ツルク、パムピンクヤ　１　セー

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．トレミフェン、デスメチルトレミフェン、タモキシフェンおよびデスメチル タモキシフェンからなる群より選択される活性薬物物質またはその薬学的に許容 しうる非毒性塩のエマルジョンまたはリポソームの形態の非経口薬物調製物。
2. ２．薬物がトレミフェンまたはその非毒性の、薬学的に許容しうる塩である請求 の範囲第１項記載の調製物。
3. ３．複合体の水溶液からなり、該複合体が構成要素である２−ヒドロキシプロピ ルシクロデキストリンと、活性薬物がトレミフェン、デスメチルトレミフェン、 タモキシフェンおよびデスメチルタモキシフェンからなる群より選択されるまた はその薬学的に許容しうる非毒性塩である構成要素である活性薬物からなる非経 口薬物製剤。
4. ４．構成要素である２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンが２−ヒドロキ シプロピル−β−シクロデキストリンである請求の範囲第３項記載の製剤。
5. ５．構成要素である２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンが２−ヒドロキ シプロピル−「−シクロデキストリンである請求の範囲第３項記載の製剤。
6. ６．薬物がトレミフェンまたはその非毒性の薬学的に許容しうる塩である請求の 範囲第３〜５項記載の製剤。
7. ７．複合体からなるエマルジョンまたはリボソームからなり、該複合体が構成要 素である２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンと、活性薬物がトレミフェ ン、デスメチルトレミフェン、タモキシフェンおよびデスメチルタモキシフェン からなる群より選択されるまたはその薬学的に許容しうる非毒性塩である構成要 素である活性薬物からなる非経口薬物製剤。
8. ８．構成要素である２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンが２−ヒドロキ シプロピル−β−シクロデキストリンである請求の範囲第７項記載の製剤。
9. ９．薬物がトレミフェンまたはその非毒性の薬学的に許容しうる塩である請求の 範囲第７または８項記載の製剤。
10. １０．所望の効果を生ずるに足る量の請求の範囲第１項記載のような製剤を哺乳 類に非経口的に投与することからなる該哺乳類におけるエストロゲン−依存性腫 瘍の治療方法。
11. １１．所望の効果を生ずるに足る量の請求の範囲第３項記載のような製剤を哺乳 類に非経口的に投与することからなる該哺乳類におけるエストロゲン−依存性腫 瘍の治療方法。
12. １２．所望の効果を生ずるに足る量の請求の範囲第６項記載のような製剤を哺乳 類に非経口的に投与することからなる該哺乳類におけるエストロゲン−依存性腫 瘍の治療方法。