KR100446959B1

KR100446959B1 - 파클리탁셀주사제조성물

Info

Publication number: KR100446959B1
Application number: KR1019980011647A
Authority: KR
Inventors: 김종국; 이미경; 최한곤
Original assignee: 김종국
Priority date: 1998-04-02
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2004-11-03
Also published as: KR19990079175A

Abstract

본 발명은 파클리탁셀 주사제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 통상의 파클리탁셀 주사제 조성물에 있어서, 파클리탁셀과 함께 담체로써 고형지질류, 그리고 안정화제를 첨가한 후 초미세립자 형태로 제조함으로써, 유효성분인 파클리탁셀의 가용화 및 상온보관시 안정성이 매우 우수할 뿐만 아니라 크레모포아 EL의 부작용을 피할 수 있고, 또한 입자크기가 미세하여 정맥주사가 가능하도록 개선된 파클리탁셀 주사제 조성물에 관한 것이다.

Description

파클리탁셀 주사제 조성물

파클리탁셀(paclitaxel)은 서양 주목나무에서 분리된 알칼로이드로서 난소암, 유방암, 경부두개암 및 비소세포성폐암에 탁월한 항암효과를 가지고 있으나, 물에 대한 용해도가 30 ㎍/㎖로 매우 낮고 물리적으로 불안정하기 때문에, 이에 대한 용해도 및 안정성의 개선과 주사제로의 제제화에 대한 많은 연구가 진행되고 있다.

이러한 예로, 유방암 및 전이성 난소암 치료제로 탁솔(Taxol^TM; 탁솔(주))이라는 상품명으로 시판되고 있는 제제가 개시되어 있는데, 이 제제는 파클리탁셀 30㎎을 무수알코올/크레모포아 EL[Cremophor^TMEL : polyethoxylated castor oil](1:1) 혼합액 5㎖에 용해한 액제로서, 투여할 때는 생리식염액이나 5% 포도당용액으로 0.6 ∼ 1.2 ㎎/㎖의 농도로 희석하여 175 ㎎/m²의 용량만큼을 6 ∼ 24시간에 걸쳐 정맥내 점적투여한다. 그러나, 이 희석액제는 과포화가 되어 시간이 지남에 따라 물리적으로 불안정하게 되고 침전현상이 발생하는 등 약물의 용해성 및 안정성에 문제점을 나타내고 있다[Pharm. Res., 1987, 4, 162 ∼ 165; Anti-Cancer Drugs, 1991, 2, 519 ∼ 530].

또 다른 예로, 약제의 화학적 안정성을 개선시키기 위하여 파클리탁셀에 유기산을 가함으로써 용액의 pH을 8.1 이하로 조절하는 방법[PCT/AU93/00599;Elliott]이 개시되어 있으나, 이 방법도 역시 물리적 안정성 및 용해도를 개선시키지 못하는 문제점을 갖는다. 게다가, 이 제제의 용제로 사용되는 크레모포아 EL은 심각한 과민반응을 유발할 뿐만 아니라 폴리염화비닐 수액세트로부터 가소제를 유리시키는 등의 부작용을 가지고 있어 주사제의 용제로서는 바람직하지 못한 문제점을 지니고 있다[Cancer, 1993, 71, 1591 ∼ 1596 ; Am. J. Hosp. Pharm., 1991, 48, 1520 ∼ 1524].

따라서, 상기한 문제를 개선시키기 위하여 지질에멀젼(lipid emulsion), 리포좀 및 포접화합물 등을 이용한 많은 연구가 행해지고 있다. 이들 중에서, 지질에멀젼에 대한 연구에서는 담체로 가령, 콩기름을 사용하여 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이 경우 콩기름에 대한 파클리탁셀의 용해도가 매우 낮아(0.3 ㎎/㎖)원하는 용해도를 얻을 수 없었으며[Pharm. Res. 1987, 4, 162 ∼ 165], 트리아세틴을 사용하여 50% 트리아세틴에멀젼으로 제조하는 경우 트리아세틴에 대한 파클리탁셀의 용해도가 상당히 높아(75 ㎎/㎖) 목적으로 하는 용해도는 상당히 증가하였으나, 마우스에 정맥투여시 운동실조, 기면, 호흡장애 등의 부작용을 나타내었고 물리적으로도 불안정하여 6개월후에는 상분리가 일어나는 등 물리적으로 매우 불안정한 문제점이 발생하였다[Pharm. Res. 1987, 4, 162 ∼ 165]. 또한, 담체로써 스쿠알렌을 사용하면, 유효성분인 파클리탁셀의 용해도는 상당히 증가하였으나(5 ㎎/㎖), 평균입자크기가 2 ∼ 10㎛정도로 너무 커 정맥투여시 체내에서 혈전을 일으키는 부작용이 발생하기 때문에 정맥주사용으로 적용하기에는 부적합한 문제점이 있으며[PCT/US93/09230], 또한 옥수수유, 다이스테아로일포스파티딜콜린, 콜레스테롤 등을 담체로 이용하여 제조한 제제도 개시되어 있으나, 이들에 대한 파클로탁셀의 용해도가 낮아 유효한 치료효과를 얻기 위해서는 상대적으로 많은 양의 담체 등이 소요되게 되어 투여용적이 너무 크게 되는 문제점이 있다[J. Pharm. Sci., 1994, 83 (11), 1558 ∼ 1564]. 이상에서와 같이, 상온에서 액체상태인 불포화 지방산인 식물유를 담체로서 이용하는 경우, 이들 담체가 파클리탁셀을 잘 용해시키지 못할 뿐만 아니라 그나마 용해시키더라도 안정성이 확보되지 않는다. 그 이유는 파클리탁셀이 에멀젼의 내상인 식물유에 분포되지 않고 계면에 분포되어 있다가 시간이 지날수록 계면에 존재하는 파클리탁셀이 서로 응집하게 되고, 이 파클리탁셀이 pH가 2이하 또는 8이상의 수상과 접촉하여 분해되는 문제점이 있기 때문이다.

그리고, 난황포스파티딜콜린과 담즙산염으로 미셀(mixed micelles)을 제조한뒤 희석하여 자발적으로 리포좀이 형성되도록 하는 리포좀 제제에 대한 연구도 개시되어 있는데, 이는 용해도(0.8 ㎎/㎖)가 개선되지 않는 문제점이 있었으며[Pharm. Res., 1994, 11(2), 206 ∼ 212], 또 다른 리포좀제제로서 포스파티딜콜린 및 포스파티딜글리세롤로 이루어진 리포좀에 파클리탁셀을 봉입하여 가용화를 시도한 예도 있으나, 이 제제는 리포좀 자체가 갖는 불안정성과 대량생산의 문제점 때문에 제제화가 불가능하였다[Pharm. Res., 1994, 11(6), 889 ∼ 896].

또한, 파클리탁셀을 포접시켜 가용화시키는 방법으로 사이클로덱스트린 포접화합물을 이용한 예가 이미 개시되어 있으나, 이 제제는 사이클로덱스트린류의 첨가량이 매우 많고, 그로 인해 사이클로덱스트린류의 자체독성이 심하게 나타나 주사제로서 사용할 수 없는 문제점이 있다[J. Pharm. Sci., 84(10), 1223 ∼ 1230, 1995].

상술한 바와 같이 용해성과 안정성이 확보된 파클리탁셀 주사제를 제조하고자 많은 연구가 이루어져 왔으나 사용한 담체의 가용화력의 한계와 물리화학적인 불안정성으로 인하여 아직까지 만족할 만한 파클리탁셀 주사제가 없는 실정이다.

따라서, 본 발명의 발명자들은 상술한 바와 같이 용해성과 안정성이 확보된 파클리탁셀 주사제를 제조하고자 많은 연구를 수행한 결과, 담체로서 상온에서 고체상태인 지질류를 사용하여 고형지질 초미세립자 형태로 제조하면 파클리탁셀의 가용화 및 안정성이 탁월해진다는 사실을 알게 되었다.

이에, 본 발명은 파클리탁셀과 함께 담체로서 고형지질류, 그리고 안정화제를 첨가한 후 초미세립자 형태로 제조한 파클리탁셀 주사제 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.

본 발명은 파클리탁셀을 유효성분으로 하는 주사제 조성물에 있어서, 상기 조성물은 파클리탁셀 0.1 ∼ 5 중량%, 고형지질류 1 ∼ 20 중량%, 안정화제 1 ∼ 10 중량% 및 물용매 40 ∼ 80 중량%를 함유하고 있는 파클리탁셀 주사제 조성물을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 파클리탁셀과 함께 담체로서 고형지질류, 그리고 안정화제를 첨가한 후, 초미세립자 형태로 제조한 파클리탁셀 주사제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서는 고형지질류를 녹는 점보다 높은 온도인 60 ∼ 80℃에서 녹인 후 여기에 물 용매 및 유효성분인 피클리탁셀을 함께 넣어 녹인 뒤, 안정화제를 가하여 현탁시킨다. 이때, 고형지질류로는 트리카프린(tricaprin; m.p: 31.5℃), 트리라우린(trilaurin; m.p: 46.4℃), 트리미리스틴(trimyristin; m.p: 57.0℃), 트리팔미틴(tripalmitin; m.p: 65.5℃), 트리스테아린(tristearin; m.p: 72℃) 중에서 단독 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 그 결과, 상온에서 고체상태인 지질류는 녹는점 이상의 온도에서 파클리탁셀을 녹여 에멀젼을 제조한 후 상온으로 식히면 파클리탁셀이 에멀젼의 내상인 지질류에 고루 분포되어 서로 응집하지 않으므로 물리적으로 안정성을 얻게 되며, 또한 시간이 지나도 수상과 접촉하지 않음으로써 가수분해 등과 같은 반응이 방지될 수 있어 화학적인 안정성을 확보할 수있다. 여기서, 이들의 사용량은 전체 조성물함량중 1 ∼ 20 중량%가 바람직한데, 만일 1 중량% 미만 사용하면 유효성분인 파클리탁셀 모두를 함유할 수 없어 본 발명이 목적으로 하는 담체로서의 역할을 충분히 기대할 수 없는 문제점이 있으며, 반면에 20 중량%를 초과하면 제조하고자 하는 마이크로에멀젼의 점성이 매우 높아 제조 및 정맥투여가 불가능하다.

또한, 본 발명에서 사용하는 안정화제로는 폴리에틸렌글리콜수식인지질, 레시틴 및 폴록사머 중에서 선택된 1 종 이상을 전체 조성물함량중 1 ∼ 10 중량%만큼 함유시키는 데, 여기서 폴리에틸렌글리콜수식인지질는 1,2-다이아실-sn-글리세로-3-포스페이티딜에탄올아민-N-[폴리(에틸렌글리콜) 2000] 또는 1,2-다이아실-sn-글리세로-3-포스페이티딜에탄올아민-N-[폴리(에틸렌글리콜) 5000] 중에서 선택된 1종 이상을, 그리고 폴록사머는 P188, P237, P338 및 P407 중에서 선택된 1 종 이상을 첨가한다. 여기서, 만일 상기한 안정화제를 1 중량% 미만 사용하는 경우 고형지질 초미세립자가 불안정하게 되는 문제가 있게 되며, 10 중량%를 초과하는 경우에도 파클리탁셀이 고형인지질보다는 미셀 형태의 계면활성제안에 존재하여 오히려 물리적으로 불안정해지는 등의 문제점으로 인해 바람직하지 않게 된다.

또한, 상기에서 첨가된 안정화제가 물에 충분히 녹지않을 경우에는 에탄올에 넣어 우선 녹힌 다음 첨가할 수도 있으며, 그런 경우에는 다음 공정의 고압균질기 사용후 60 ∼ 80℃에서 감압증류장치를 이용하여 에탄올을 제거하여 준다. 만일, 에탄올이 충분히 제거되지 못하면 정맥투여후 체내에서 급성알코올중독을 일으킬 확률이 있기 때문에 바람직하지 못하다.

이밖에도, 본 발명은 정맥주사를 하기 위한 주사제 조성물의 등장성을 조절하기 위해 통상적으로 첨가되는 글리세롤과 같은 등장화제를 2.5 중량% 이하로 첨가할 수도 있고, 또한 pH 조절제로 수산화나트륨 또는 염산을 미량 사용할 수도 있다. 만일, 이때 글리세롤의 사용함량이 2.5 중량%를 초과하는 경우 과량사용으로 인해 마이크로에멀젼이 등장성을 가지지 못하며 점성이 증가한다는 점에서 바람직하지 않게 된다. 이때, 물용매로 40 ∼ 80 중량%를 포함하도록 하는 것이 바람직하다.

이상에서 결과된 조성물의 액을 고압균질기(high-pressure homogenizer)에 통과시켜 정맥주사 투여에 적당한 크기인 100 ∼ 500 nm정도로 미세하게 분산시킨 후 서서히 교반하면서 상온으로 식혀 고형지질 초미세립자 주사제 조성물을 제조한다.

상기에서와 같이 제조된 본 발명에 따른 파클리탁셀은 항암제로 일반적으로 3주 주기로 1회 175 ㎎/m²(성인 60 kg 기준으로 300 ∼ 500㎎)의 용량을 생리식염수나 포도당 주사액에 희석하여 정맥에 점적한다. 이 파클리탁셀 주사제 바이알당 1 ∼ 5㎖로 제조하고, 또한 파클리탁셀 5 ∼ 250㎎을 포함하고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물의 정확한 1회 투여량은 파클리탁셀의 함량, 투여방법이나 치료조건에 따라 상이하나, 성인의 경우 2 ∼ 5 바이알을 생리식염액이나 5% 포도당 주사액에 희석하여 정맥 점적한다.

이와 같이 제조한 고형지질초미세립자는 입자크기가 미세하여 정맥주사가 가능하며, 상온에서 보관시 매우 안정하며 주사제 제제로서 크레모포아 EL의 부작용을 피할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예

다음 표 1과 같은 조성 및 함량을 이용하되, 우선 고형지질류를 녹는 점보다 높은 온도인 70℃에서 녹인 후, 여기에 물용매 및 유효성분인 피클리탁셀을 함께 넣어 녹였다. 그런 다음, 안정화제를 첨가하여 현탁시킨후, 액상에 따라 글리세롤을 첨가하여 등장성을 조절하고 또는 pH조절제를 첨가하여 pH를 3 ∼ 5로 조절하였다. 이상에서 결과된 조성물의 액을 고압균질기(high-pressure homogenizer)에 통과시켜 미세하게 분산시킨 후 서서히 교반하면서 상온으로 식혀 적당한 크기인 평균 입자크기 250 nm정도의 고형지질 초미세립자 주사제 주성물을 제조하였다.

실험예 1 :용해도 측정

상기 실시예에서 제조한 조성물 약 1 g을 겔크로마토그라피(GC)로 분리하여 각 분획을 모은 후, 각 고형지질 초미세미립자 분획내의 파클리탁셀의 함량을 고속 액체크로마토그라피법에 의해 측정하여 용해도를 결정하였다. 그리고, 그 결과를 다음 표 2에 요약하여 나타내었다.

실험예 2 :평균입자크기 측정

상기 실시예에서 제조한 조성물 미량을 취하여 입자크기측정용 튜브에 넣고 물로 희석한 뒤, 입자크기측정기(photon correlation spectroscopy법)를 이용하여 입자크기를 측정하였다. 그리고, 그 결과를 다음 표 3에 요약하여 나타내었다.

실험예 3 :희석액에서의 안정성

상기 실시예에서 제조한 조성물의 5g을 취하여 생리식염액 또는 5% 포도당에첨가하여 24시간 지난 후의 함량은 HPLC로, 침전 여부는 육안으로 검토하였다.

그 결과, 실시예 1 ∼ 8 조성물은 24시간동안 생리식염액 또는 5% 포도당에서 유의할 만한 변화가 없었다.

실험예 4 :안정성시험

실시예 1의 조성물을 가지고 4, 25, 45 및 60℃에서 6개월간 경시변화를 보면서 성상은 육안으로, 입자크기 변화는 입자크기측정기로, 파클리탁셀의 함량은 HPLC로 측정하였다.

그 결과, 상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 평균입자크기, 성상 및 파클리탁셀의 함량에서 차이가 없는 것으로 보아 이 제제는 6개월간 안정하다고 할 수 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따라 제조한 고형지질초미세립자의 주사제 조성물은 입자크기가 100 ∼ 500 nm정도로서 정맥주사가 가능하며, 상온에서 보관시 매우 안정할 뿐만 아니라 주사제 제제로서 크레모포아 EL의 부작용을 피할 수 있는 효과가 있다.

Claims

파클리탁셀을 유효성분으로 하는 주사제 조성물에 있어서,

상기 조성물은 파클리탁셀 0.1 ∼ 5 중량%; 트리카프린, 트리라우린, 트리미리스틴, 트리스테아린 및 트리팔미틴 중에서 선택된 1 종 이상의 고형지질류 1 ∼ 20 중량%; 폴리에틸렌글리콜수식인지질, 레시틴 및 폴록사머 중에서 선택된 1 종 이상의 안정화제 1 ∼ 10 중량%; 및 물 용매 40 ∼ 80 중량%를 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜수식인지질는 1,2-다이아실-sn-글리세로-3-포스페이티딜에탄올아민-N-[폴리(에틸렌글리콜) 2000] 또는 1,2-다이아실-sn-글리세로-3-포스페이티딜에탄올아민-N-[폴리(에틸렌글리콜) 5000] 중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 폴록사머는 P188, P237, P338 및 P407 중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 글리세롤 2.5 중량% 이하를 선택적으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.