JP2583066B2 - Ａｒａ−Ｃ誘導体の新規な医療用製剤 - Google Patents
Ａｒａ−Ｃ誘導体の新規な医療用製剤Info
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- JP2583066B2 JP2583066B2 JP62171092A JP17109287A JP2583066B2 JP 2583066 B2 JP2583066 B2 JP 2583066B2 JP 62171092 A JP62171092 A JP 62171092A JP 17109287 A JP17109287 A JP 17109287A JP 2583066 B2 JP2583066 B2 JP 2583066B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、難溶性薬物を封入したエマルジヨンからな
る医薬用製剤に関する。さらに詳しくは、一般式（Ｉ） で表わされるAra−Ｃ誘導体から選ばれた少なくとも一
種の化合物を油成分中に封入した水中油型エマルジヨン
からなる医療用製剤に関するものである。
る医薬用製剤に関する。さらに詳しくは、一般式（Ｉ） で表わされるAra−Ｃ誘導体から選ばれた少なくとも一
種の化合物を油成分中に封入した水中油型エマルジヨン
からなる医療用製剤に関するものである。
（従来の技術と問題点） Ara−Ｃのアシル誘導体は、優れたDNAの合成阻害活性
を示す制癌剤として知られている。しかし、Ara−Ｃの
アシル誘導体は、水のみでなく油成分に対しても極めて
溶けにくい難溶性薬物であるため、十分な薬効を発揮で
きず、その使用が制限されている。
を示す制癌剤として知られている。しかし、Ara−Ｃの
アシル誘導体は、水のみでなく油成分に対しても極めて
溶けにくい難溶性薬物であるため、十分な薬効を発揮で
きず、その使用が制限されている。
従来、Ara−Ｃのアシル誘導体などの難溶性薬物は、
可溶化剤として非イオン性界面活性剤を添加することに
よつて製剤化されてきたが、その可溶化効果は十分でな
く、さらには、界面活性剤自身の毒性が問題となつてい
る。特に、ポリオキシエチレン（60）硬度ヒマシ油誘導
体（HCO−60）は唯一、静脈注射可能な合成界面活性剤
として臨床使用されてきたが、近年、シヨツク現象を誘
発するとして、その毒性や安全性が大きな問題となつて
いる。
可溶化剤として非イオン性界面活性剤を添加することに
よつて製剤化されてきたが、その可溶化効果は十分でな
く、さらには、界面活性剤自身の毒性が問題となつてい
る。特に、ポリオキシエチレン（60）硬度ヒマシ油誘導
体（HCO−60）は唯一、静脈注射可能な合成界面活性剤
として臨床使用されてきたが、近年、シヨツク現象を誘
発するとして、その毒性や安全性が大きな問題となつて
いる。
（問題点を解決するための手段） そこで、本発明者らは、Ara−Ｃ誘導体を安全に、か
つ簡便に静脈内に投与できる新剤形の開発を目的として
製剤化検討を行ない、上記の問題点を解決する新剤形と
してエマルジヨン製剤に着目し、鋭意検討を重ねた結
果、本発明製剤を完成するに至つた。
つ簡便に静脈内に投与できる新剤形の開発を目的として
製剤化検討を行ない、上記の問題点を解決する新剤形と
してエマルジヨン製剤に着目し、鋭意検討を重ねた結
果、本発明製剤を完成するに至つた。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）で表わされるAra
−Ｃ誘導体から選ばれた少なくとも一種類の化合物とリ
ン脂質を含む平均粒子径が0.5μｍ以下で、１μｍ以上
の粒子を含まない油滴粒子を主成分としたエマルジヨン
からなる医療用製剤である。さらに具体的には、一般式
（Ｉ）で表わされるアシルAra−Ｃ誘導体を油成分中に
封入し、その平均粒子径が0.5μｍ以下で、１μｍ以上
の粒子を含まない極めて微細な油滴粒子からなる水中油
型のエマルジヨン製剤である。ここで、封入とは添加薬
物のほぼ全量が油滴粒子中に存在し、連続相である水溶
液中にはほとんど存在しないことを示している。また、
油成分中の薬物の一部が固体または半固体状態（ゲル
状）で油成分中に存在する場合を含む。
−Ｃ誘導体から選ばれた少なくとも一種類の化合物とリ
ン脂質を含む平均粒子径が0.5μｍ以下で、１μｍ以上
の粒子を含まない油滴粒子を主成分としたエマルジヨン
からなる医療用製剤である。さらに具体的には、一般式
（Ｉ）で表わされるアシルAra−Ｃ誘導体を油成分中に
封入し、その平均粒子径が0.5μｍ以下で、１μｍ以上
の粒子を含まない極めて微細な油滴粒子からなる水中油
型のエマルジヨン製剤である。ここで、封入とは添加薬
物のほぼ全量が油滴粒子中に存在し、連続相である水溶
液中にはほとんど存在しないことを示している。また、
油成分中の薬物の一部が固体または半固体状態（ゲル
状）で油成分中に存在する場合を含む。
本発明製剤は、アシルAra−Ｃ誘導体、油成分および
乳化剤（リン脂質）を主成分として含むが、これら主成
分の他、乳化補助剤、安定化剤、抗酸化剤および等張化
剤等を適宜配合することができ、乳化補助剤を添加する
ことによつて、油滴粒子の微細化を図ることができる。
乳化剤（リン脂質）を主成分として含むが、これら主成
分の他、乳化補助剤、安定化剤、抗酸化剤および等張化
剤等を適宜配合することができ、乳化補助剤を添加する
ことによつて、油滴粒子の微細化を図ることができる。
本発明製剤は0.001〜５％（w/v）、好ましくは0.01〜
１％（w/v）のAra−Ｃのアシル誘導体を配合する。前記
一般式（Ｉ）において、−CO（CH2）nCH3で表わされる
側鎖は、例えば、ｎ＝14のパルミチル酸、ｎ＝16のステ
アリン酸、ｎ＝18のアラキン酸、ｎ＝20のベヘン酸等の
アシル基が代表として上げられる。
１％（w/v）のAra−Ｃのアシル誘導体を配合する。前記
一般式（Ｉ）において、−CO（CH2）nCH3で表わされる
側鎖は、例えば、ｎ＝14のパルミチル酸、ｎ＝16のステ
アリン酸、ｎ＝18のアラキン酸、ｎ＝20のベヘン酸等の
アシル基が代表として上げられる。
本発明製剤は２〜50％（w/v）、好ましくは５〜20％
（w/v）の油成分を含むが、油成分としては、植物由来
の油を高純度に精製した例えば、大豆油、サフラワー
油、綿実油、ゴマ油、コーン油、ヤシ油等を用いること
ができる。
（w/v）の油成分を含むが、油成分としては、植物由来
の油を高純度に精製した例えば、大豆油、サフラワー
油、綿実油、ゴマ油、コーン油、ヤシ油等を用いること
ができる。
乳化剤として、油成分100部に対し１〜50部、好まし
くは３〜20部のリン脂質を配合する。リン脂質として
は、例えば、ホスフアチジルセリン、ホスフアチジルグ
リセリン、ホスフアチジルコリン、ホスフアチジルエタ
ノールアミン、ホスフアチジルイノシトール、スフイン
ゴミエリン等が挙げられ、これらの混合物や水素添加物
も用いることができる。さらには、これらリン脂質は精
製したものが好適である。
くは３〜20部のリン脂質を配合する。リン脂質として
は、例えば、ホスフアチジルセリン、ホスフアチジルグ
リセリン、ホスフアチジルコリン、ホスフアチジルエタ
ノールアミン、ホスフアチジルイノシトール、スフイン
ゴミエリン等が挙げられ、これらの混合物や水素添加物
も用いることができる。さらには、これらリン脂質は精
製したものが好適である。
乳化補助剤としては、低毒性の非イオン性界面活性
剤、例えば、エチレンオキシド／プロピレンオキシド共
重合体（ブルロニツクＦ−68:旭電化製）等を0.1〜10％
（w/v）、好ましくは５％以下を配合することができ
る。
剤、例えば、エチレンオキシド／プロピレンオキシド共
重合体（ブルロニツクＦ−68:旭電化製）等を0.1〜10％
（w/v）、好ましくは５％以下を配合することができ
る。
等張化剤としては、例えば、グリセリン、ブドウ糖、
マンニトールなどが用いられる。
マンニトールなどが用いられる。
本発明製剤は、リン脂質の酸化変化を防ぐ目的で、抗
酸化剤の配合や窒素置換を行なうことができる。
酸化剤の配合や窒素置換を行なうことができる。
本発明製剤は、予め主薬であるアシルAra−Ｃ誘導体
をリン脂質の共存下で混練することによつて、油成分中
に封入した後、通常のホモジナイザー、加圧噴射型ホモ
ジナイザー、または超音波ホモジナイザー等の乳化機を
用いて乳化することによつて調製されるが、例えば、以
下の製造手順によつて調製することができる。
をリン脂質の共存下で混練することによつて、油成分中
に封入した後、通常のホモジナイザー、加圧噴射型ホモ
ジナイザー、または超音波ホモジナイザー等の乳化機を
用いて乳化することによつて調製されるが、例えば、以
下の製造手順によつて調製することができる。
（１）所定量のアシルAra−Ｃ誘導体と適量の油成分お
よびリン脂質を乳鉢上にとり、十分に混練、混和する。
この時、リン脂質は少なくともAra−Ｃ誘導体と同量も
しくはそれ以上加えることが望ましい。この混練、混和
操作によつて、Ara−Ｃ誘導体、リン脂質および油成分
を均一分散系とする。
よびリン脂質を乳鉢上にとり、十分に混練、混和する。
この時、リン脂質は少なくともAra−Ｃ誘導体と同量も
しくはそれ以上加えることが望ましい。この混練、混和
操作によつて、Ara−Ｃ誘導体、リン脂質および油成分
を均一分散系とする。
（２）一方、残りのリン脂質は、残りの油成分中に加熱
（85℃以下、好ましくは70℃以下）して溶解させる。
（85℃以下、好ましくは70℃以下）して溶解させる。
（３）両者を混合し、ホモミキサーを用いて均質化す
る。
る。
（４）必要な乳化補助剤、等張化剤および抗酸化剤など
の添加剤を溶かした水溶液を適当量加え、ホモミキサー
を用いて粗乳化を行なう。
の添加剤を溶かした水溶液を適当量加え、ホモミキサー
を用いて粗乳化を行なう。
（５）次いで、加圧噴射型ホモジナイザーを用いて乳化
することによつて、目的のエマルジヨン製剤を得ること
ができる。
することによつて、目的のエマルジヨン製剤を得ること
ができる。
（作用） 水に不溶で油成分に溶けやすい薬物のエマルジヨン製
剤については、以前より知られていたが、油にも溶け難
い薬物のエマルジヨン化は困難であるとされてきた。ま
た、従来の調製法では、薬物を油成分へ溶解する段階で
加熱を必要とする場合が多く、加熱によつて分解する薬
物についても同様に困難であつた。特に、アシルAra−
Ｃ誘導体は水および油に溶け難いだけでなく、加熱によ
つて分解するため、エマルジヨン化は不可能であると考
えられていた。ところが、驚くべきことに、予め薬物を
リン脂質の共存下で油成分と共に混練した後、通常の方
法で乳化することによつて、目的のエマルジヨン製剤を
調製することができるようになつた。
剤については、以前より知られていたが、油にも溶け難
い薬物のエマルジヨン化は困難であるとされてきた。ま
た、従来の調製法では、薬物を油成分へ溶解する段階で
加熱を必要とする場合が多く、加熱によつて分解する薬
物についても同様に困難であつた。特に、アシルAra−
Ｃ誘導体は水および油に溶け難いだけでなく、加熱によ
つて分解するため、エマルジヨン化は不可能であると考
えられていた。ところが、驚くべきことに、予め薬物を
リン脂質の共存下で油成分と共に混練した後、通常の方
法で乳化することによつて、目的のエマルジヨン製剤を
調製することができるようになつた。
これは、混練操作によつて油成分中でのリン脂質のミ
セル形成が促進され、薬物がミセル中に取り込まれやす
くなつたため、加熱操作を必要とすることなく薬物を油
成分中へ封入することができ、エマルジヨン化が可能に
なつたと考えられる。
セル形成が促進され、薬物がミセル中に取り込まれやす
くなつたため、加熱操作を必要とすることなく薬物を油
成分中へ封入することができ、エマルジヨン化が可能に
なつたと考えられる。
（発明の効果） かくして得られたエマルジヨン製剤は極めて微細で、
その平均粒子径は0.5μｍ以下で、１μｍ以上の粒子を
含まず、その保存安定性は極めて良好である。また、本
エマルジヨン製剤の調製に当つては、乳化剤および乳化
補助剤として、それぞれ、天然のリン脂質、エチレンオ
キシド／プロピレンオキシド共重合体系の非イオン性界
面活性剤（プルロニツクＦ−68）を用いることができ、
これらは、両者とも極めて低毒性で静脈内投与が可能で
あることが知られている。すなわち、本発明エマルジヨ
ン製剤によつて、アシルAra−Ｃ誘導体を静脈内注射な
ど非経口的に、かつ安全に投与することが可能となつ
た。
その平均粒子径は0.5μｍ以下で、１μｍ以上の粒子を
含まず、その保存安定性は極めて良好である。また、本
エマルジヨン製剤の調製に当つては、乳化剤および乳化
補助剤として、それぞれ、天然のリン脂質、エチレンオ
キシド／プロピレンオキシド共重合体系の非イオン性界
面活性剤（プルロニツクＦ−68）を用いることができ、
これらは、両者とも極めて低毒性で静脈内投与が可能で
あることが知られている。すなわち、本発明エマルジヨ
ン製剤によつて、アシルAra−Ｃ誘導体を静脈内注射な
ど非経口的に、かつ安全に投与することが可能となつ
た。
（実施例） 以下に本発明のエマルジヨン製剤の調製実施例を挙げ
て本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実
施例に限定されるものではない。
て本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実
施例に限定されるものではない。
実施例１ 精製大豆油5gに卵黄レシチン5g、N4−ベヘノイル（１
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（略名:BH−A
C）5gを加え、乳鉢上で混練、混和する。一方、残りの
精製大豆油95gには卵黄レシチン7gを加え、70℃に加熱
して溶解させる。これに精製大豆油および卵黄レシチン
と共に混練したBH−ACを加え、ホモミキサーで均質化す
る。次いで、注射用蒸留水900mlおよび日本薬局方グリ
セリン25gを加え、粗乳化を行なつた。
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（略名:BH−A
C）5gを加え、乳鉢上で混練、混和する。一方、残りの
精製大豆油95gには卵黄レシチン7gを加え、70℃に加熱
して溶解させる。これに精製大豆油および卵黄レシチン
と共に混練したBH−ACを加え、ホモミキサーで均質化す
る。次いで、注射用蒸留水900mlおよび日本薬局方グリ
セリン25gを加え、粗乳化を行なつた。
これを加圧噴射型ホモジナイザーを用い、１段目100k
g/cm3、合計圧500kg/cm3の加圧下で20分間連続的に乳化
した。
g/cm3、合計圧500kg/cm3の加圧下で20分間連続的に乳化
した。
得られたBH−ACエマルジヨン製剤は、均質化された極
めて微細な粒子径を有しており、１μｍ以上の粒子は認
められなかつた。
めて微細な粒子径を有しており、１μｍ以上の粒子は認
められなかつた。
実施例２ 精製大豆油5gに卵黄レシチン3g、N4−パルミトイル
（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（略名:P
L−AC）2gを加え、乳鉢上で混練、混和する。一方、残
りの精製大豆油95gには卵黄レシチン9gを加え、70℃に
加熱して溶解させる。これに精製大豆油および卵黄レシ
チンと共に混練したPL−ACを加え、ホモミキサーで均質
化する。次いで、20gのプルロニツクＦ−68を溶かした
注射用蒸留水900mlを加え、粗乳化を行なつた。
（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（略名:P
L−AC）2gを加え、乳鉢上で混練、混和する。一方、残
りの精製大豆油95gには卵黄レシチン9gを加え、70℃に
加熱して溶解させる。これに精製大豆油および卵黄レシ
チンと共に混練したPL−ACを加え、ホモミキサーで均質
化する。次いで、20gのプルロニツクＦ−68を溶かした
注射用蒸留水900mlを加え、粗乳化を行なつた。
これを加圧噴射型ホモジナイザーを用い、１段目100k
g/cm3、合計圧500kg/cm3の加圧下で、20分間連続的に乳
化した。これにより均質化された極めて微細なPL−AC含
有エマルジヨン製剤を得ることができた。その平均粒子
径は0.5μｍ以下であり、１μｍ以上の粒子を含まなか
つた。
g/cm3、合計圧500kg/cm3の加圧下で、20分間連続的に乳
化した。これにより均質化された極めて微細なPL−AC含
有エマルジヨン製剤を得ることができた。その平均粒子
径は0.5μｍ以下であり、１μｍ以上の粒子を含まなか
つた。
実施例 本発明製剤の静脈注射用製剤としての可能性およびそ
の安定性を検討する目的で、実施例１および実施例２で
調製したエマルジヨン製剤の平均粒子径とその経時的変
化を測定した。
の安定性を検討する目的で、実施例１および実施例２で
調製したエマルジヨン製剤の平均粒子径とその経時的変
化を測定した。
その結果、表１に示すように各エマルジヨンの平均粒
子径は、BH−ACエマルジヨンで144.2nm、PL−ACエマル
ジヨンで133.5nmであり、極めて微細な粒子径であるこ
とが明らかとなつた。また、これらのエマルジヨン製剤
の粒度分布は非常に狭く、静脈内投与した場合、強い毒
性を示すといわれる１μｍ以上の大きな粒子は含まれて
いなかつた。さらには、３ケ月保存後においても、その
粒子径および粒度分布はほとんど変化しておらず、良い
保存安定性を示した。これは、本発明エマルジヨン製剤
が難溶性薬物であるアシルAra−Ｃ誘導体を配合してい
るにもかかわらず、静脈内投与の可能な注射剤であるこ
とを示唆するものである。
子径は、BH−ACエマルジヨンで144.2nm、PL−ACエマル
ジヨンで133.5nmであり、極めて微細な粒子径であるこ
とが明らかとなつた。また、これらのエマルジヨン製剤
の粒度分布は非常に狭く、静脈内投与した場合、強い毒
性を示すといわれる１μｍ以上の大きな粒子は含まれて
いなかつた。さらには、３ケ月保存後においても、その
粒子径および粒度分布はほとんど変化しておらず、良い
保存安定性を示した。これは、本発明エマルジヨン製剤
が難溶性薬物であるアシルAra−Ｃ誘導体を配合してい
るにもかかわらず、静脈内投与の可能な注射剤であるこ
とを示唆するものである。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） で表わされるAra−Ｃ誘導体から選ばれた少なくとも一
種類の化合物とリン脂質を含む平均粒子径が0.5μｍ以
下で、１μｍ以上の粒子を含まない油滴粒子を主成分と
したエマルジヨンからなる医療製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62171092A JP2583066B2 (ja) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Ａｒａ−Ｃ誘導体の新規な医療用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62171092A JP2583066B2 (ja) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Ａｒａ−Ｃ誘導体の新規な医療用製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6416727A JPS6416727A (en) | 1989-01-20 |
| JP2583066B2 true JP2583066B2 (ja) | 1997-02-19 |
Family
ID=15916840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62171092A Expired - Lifetime JP2583066B2 (ja) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Ａｒａ−Ｃ誘導体の新規な医療用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2583066B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991007971A1 (en) * | 1989-11-29 | 1991-06-13 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Composition for rectal administration |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5622724A (en) * | 1979-08-02 | 1981-03-03 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of n4-acylcytosine arabinoside |
| JPS5941970B2 (ja) * | 1979-12-25 | 1984-10-11 | タイホ−工業株式会社 | 抗ガン剤を含有するエマルジヨン |
-
1987
- 1987-07-10 JP JP62171092A patent/JP2583066B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6416727A (en) | 1989-01-20 |
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