JPS6030652B2 - 静脈注射用脂肪乳剤 - Google Patents
静脈注射用脂肪乳剤Info
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- JPS6030652B2 JPS6030652B2 JP54055476A JP5547679A JPS6030652B2 JP S6030652 B2 JPS6030652 B2 JP S6030652B2 JP 54055476 A JP54055476 A JP 54055476A JP 5547679 A JP5547679 A JP 5547679A JP S6030652 B2 JPS6030652 B2 JP S6030652B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は静脈注射用脂肪乳剤に関する。
従来の脂肪乳剤の製造に当っては、乳化剤として非イオ
ン性界面活性剤や卵黄レシチン、大豆リン脂質などが使
用されているが、使用する乳化剤や乳化補助剤により、
乳剤の性質が異ってくるのは当然である。本剤は、栄養
輸液である故、投与後、生体内で速やかに熱源として利
用されることが望ましい。静脈注射された脂肪が生体内
で速やかに燃焼されるためには、血中に長期蟹ることな
く、比較的速やかに消失し、肝臓をはじめとする組織・
臓器に取り込まれ、蓄積されることなく、代謝されるこ
とが必要である。そのためには、十分に微粒子化され、
かつ安定な乳剤を開発する必要がある。
ン性界面活性剤や卵黄レシチン、大豆リン脂質などが使
用されているが、使用する乳化剤や乳化補助剤により、
乳剤の性質が異ってくるのは当然である。本剤は、栄養
輸液である故、投与後、生体内で速やかに熱源として利
用されることが望ましい。静脈注射された脂肪が生体内
で速やかに燃焼されるためには、血中に長期蟹ることな
く、比較的速やかに消失し、肝臓をはじめとする組織・
臓器に取り込まれ、蓄積されることなく、代謝されるこ
とが必要である。そのためには、十分に微粒子化され、
かつ安定な乳剤を開発する必要がある。
本発明においては従来の大豆油、水および卵黄リン脂質
を含有する静脈注射用脂肪乳化剤に加えてさらに数種の
乳化剤および乳化補助剤を添加したのち、常法によりホ
モジナィズすることによって既知の脂肪乳剤の粒子より
もはるかに細かく、安定であり、かつ生体内で速やかに
利用される脂肪乳剤を提供することが見出され本発明を
完成した。本発明の静脈注射用脂肪乳剤は大豆油5〜5
0W/V%、大豆油/卵黄リン脂質の重量比が4〜2i
遊離脂肪酸または、その塩を0.01〜0.30W/V
%、コレステロール類を0.005〜0.50W/V%
を含有する組成物からなる。
を含有する静脈注射用脂肪乳化剤に加えてさらに数種の
乳化剤および乳化補助剤を添加したのち、常法によりホ
モジナィズすることによって既知の脂肪乳剤の粒子より
もはるかに細かく、安定であり、かつ生体内で速やかに
利用される脂肪乳剤を提供することが見出され本発明を
完成した。本発明の静脈注射用脂肪乳剤は大豆油5〜5
0W/V%、大豆油/卵黄リン脂質の重量比が4〜2i
遊離脂肪酸または、その塩を0.01〜0.30W/V
%、コレステロール類を0.005〜0.50W/V%
を含有する組成物からなる。
本発明の輸液の製造に用いる大豆油は高純度の精製大豆
油であり、その製法は精製大豆油を例えば水蒸気蒸留法
〔HJ.Lips、J.Am.OilChemist.
SMへ27、422〜423(1950)〕により、さ
らに精製して得た高純度の精製大豆油(純度:トリグリ
セド、ジグリセリドおよびモ/グリセリドとして99.
9%以上含有)である。
油であり、その製法は精製大豆油を例えば水蒸気蒸留法
〔HJ.Lips、J.Am.OilChemist.
SMへ27、422〜423(1950)〕により、さ
らに精製して得た高純度の精製大豆油(純度:トリグリ
セド、ジグリセリドおよびモ/グリセリドとして99.
9%以上含有)である。
大豆油と水の割合は、特に制限されないが、油/水の重
量比は0.05〜0.43が一般的で、好ましくは、0
.05〜0.2である。使用する精製卵黄リン脂質は、
常法の有機溶媒による分画法によって調製することがで
きる。すなわち、粗卵黄リン脂質130夕を冷nーヘキ
サン200肌【および冷アセトン100の‘に溶解後、
蝿洋下、徐々に冷アセトン1170の‘を添加し、不溶
物を炉別回収し、再び冷n−へキサン260のとおよび
冷アセトン130の‘に溶解する。鷹伴下、再び冷アセ
トン1170机を加え、不溶物を炉別回収したのち、溶
媒を留去し、乾燥物60夕を得る。このものは、ホスフ
アチジルコリンを70〜80%、ホスフアチジルエタノ
ールアミンを12〜25%含有し、これ以外のリン脂質
として、ホスフアチジルイノシトール、ホスフアチジル
セリン、スフインゴミエリンおよびリゾホスフアチジル
コリンを含有する。〔D.J.HEnahan eta
l・J.Bi。1.Chem.、192、623〜62
8(1951)〕使用する脂肪酸は、医薬品として使用
可能な炭素数12〜20の遊離脂肪酸または、その塩で
よく、その種類は、例えばステアリン酸、オレィン酸、
リノール酸、バルミチン酸、リノレン酸のいずれでもよ
い。
量比は0.05〜0.43が一般的で、好ましくは、0
.05〜0.2である。使用する精製卵黄リン脂質は、
常法の有機溶媒による分画法によって調製することがで
きる。すなわち、粗卵黄リン脂質130夕を冷nーヘキ
サン200肌【および冷アセトン100の‘に溶解後、
蝿洋下、徐々に冷アセトン1170の‘を添加し、不溶
物を炉別回収し、再び冷n−へキサン260のとおよび
冷アセトン130の‘に溶解する。鷹伴下、再び冷アセ
トン1170机を加え、不溶物を炉別回収したのち、溶
媒を留去し、乾燥物60夕を得る。このものは、ホスフ
アチジルコリンを70〜80%、ホスフアチジルエタノ
ールアミンを12〜25%含有し、これ以外のリン脂質
として、ホスフアチジルイノシトール、ホスフアチジル
セリン、スフインゴミエリンおよびリゾホスフアチジル
コリンを含有する。〔D.J.HEnahan eta
l・J.Bi。1.Chem.、192、623〜62
8(1951)〕使用する脂肪酸は、医薬品として使用
可能な炭素数12〜20の遊離脂肪酸または、その塩で
よく、その種類は、例えばステアリン酸、オレィン酸、
リノール酸、バルミチン酸、リノレン酸のいずれでもよ
い。
使用量は乳濁液中に0.01〜0.30W/V%含有す
ることが望ましく、なかんずく0.04〜0.07W′
V%が好ましい。コレステロールは医薬用として静脈注
射が可能なものであれば使用でき、その使用量は、乳簿
液中に0.005〜0.50W/V%含有することが望
ましい。本発明の乳剤の製造において、ホモジナイズは
通常の方法で行なえばよく、通常超音波処理法または、
加圧下噴射法が採用される。
ることが望ましく、なかんずく0.04〜0.07W′
V%が好ましい。コレステロールは医薬用として静脈注
射が可能なものであれば使用でき、その使用量は、乳簿
液中に0.005〜0.50W/V%含有することが望
ましい。本発明の乳剤の製造において、ホモジナイズは
通常の方法で行なえばよく、通常超音波処理法または、
加圧下噴射法が採用される。
例えば、N鷺nton−Ga山inHomogeniz
erを用い、500k9/鮒の加圧下で10回通すこと
により目的とする乳剤が得られる。〔R.P.Qyer
etal.J.Am.OilChem.Socへ32、
365−370(1955)〕等張化剤としては、グリ
セリンやブドウ糖などが用いられる。かくして提供され
た本発明の静脈注射用脂肪乳剤は、従来の公知の大豆リ
ン脂質、非イオン性界面活性剤、卵黄リン脂質を界面活
性剤として使用した脂肪乳剤に比し、その物理化学的安
定性に優れたものであり、副作用が著るしく減じられた
。その油滴の平均粒子径は、0.1仏以下であり、1山
を越える粒子は全く存在せず、極めて微細な分散状態を
長期間にわたって保持した。このようにして得られた脂
肪乳剤のラットにおけるLD勃値は10%脂肪乳剤とし
て200の‘′k9体重以上、20%脂肪乳剤として1
50の‘/kg体重以上であり、通常の速度で点滴注入
すれば熔血現象は全く認められなかつた。本製剤の用法
・用量は通常300一1000の【を1日1回静脈内に
点滴注入する。
erを用い、500k9/鮒の加圧下で10回通すこと
により目的とする乳剤が得られる。〔R.P.Qyer
etal.J.Am.OilChem.Socへ32、
365−370(1955)〕等張化剤としては、グリ
セリンやブドウ糖などが用いられる。かくして提供され
た本発明の静脈注射用脂肪乳剤は、従来の公知の大豆リ
ン脂質、非イオン性界面活性剤、卵黄リン脂質を界面活
性剤として使用した脂肪乳剤に比し、その物理化学的安
定性に優れたものであり、副作用が著るしく減じられた
。その油滴の平均粒子径は、0.1仏以下であり、1山
を越える粒子は全く存在せず、極めて微細な分散状態を
長期間にわたって保持した。このようにして得られた脂
肪乳剤のラットにおけるLD勃値は10%脂肪乳剤とし
て200の‘′k9体重以上、20%脂肪乳剤として1
50の‘/kg体重以上であり、通常の速度で点滴注入
すれば熔血現象は全く認められなかつた。本製剤の用法
・用量は通常300一1000の【を1日1回静脈内に
点滴注入する。
体重ならびに症状により投与量を適宜増減するが、静脈
内に投与する脂肪は、体重lkg当り1日2夕(本品2
0の‘)以内とする。次に実施例、実験例を挙げて、本
発明の詳細を説明する。
内に投与する脂肪は、体重lkg当り1日2夕(本品2
0の‘)以内とする。次に実施例、実験例を挙げて、本
発明の詳細を説明する。
実施例 1
精製大豆油20.0のこ精製卵黄リン脂質2.4夕、オ
レィン酸ナトリウム0.05夕およびコレステロール0
.04夕を加え65〜75℃に加温溶解せしめる。
レィン酸ナトリウム0.05夕およびコレステロール0
.04夕を加え65〜75℃に加温溶解せしめる。
一方、これに、5.0夕のグリセリンを加え、65〜7
5℃に加溢した注射用蒸留水173地を加え、ホモミキ
サーで粗乳化する。これをマントンーガウリン型ホモジ
ナイザーを用い1段目120k9/地、合計圧500k
g/地の加圧下で10回通過させ乳化する。これより均
質化された極めて微細な脂肪乳剤が得られる。実施例
2 精製大豆油40.0のこ精製卵黄リン脂質2.4夕、オ
レィン酸ナトリウム0.05夕およびコレステロール0
.04夕を加え65〜7500に加温溶解する。
5℃に加溢した注射用蒸留水173地を加え、ホモミキ
サーで粗乳化する。これをマントンーガウリン型ホモジ
ナイザーを用い1段目120k9/地、合計圧500k
g/地の加圧下で10回通過させ乳化する。これより均
質化された極めて微細な脂肪乳剤が得られる。実施例
2 精製大豆油40.0のこ精製卵黄リン脂質2.4夕、オ
レィン酸ナトリウム0.05夕およびコレステロール0
.04夕を加え65〜7500に加温溶解する。
これに5.0夕のグリセリンを加え、65〜75qoに
奴溢した注射用蒸留水173の‘を加え、ホモミキサー
で粗乳化する。これをマントン・ガウリン型ホモジナイ
ザーを用い、1段目120k9/仇、合計圧500k9
/地の加圧下で10回通過させ乳化する。これにより均
一かつ微細な脂肪乳剤が得られる。実験例 1 乳化剤の組成の違いによる安定性に関する比較実験をお
こなった。
奴溢した注射用蒸留水173の‘を加え、ホモミキサー
で粗乳化する。これをマントン・ガウリン型ホモジナイ
ザーを用い、1段目120k9/仇、合計圧500k9
/地の加圧下で10回通過させ乳化する。これにより均
一かつ微細な脂肪乳剤が得られる。実験例 1 乳化剤の組成の違いによる安定性に関する比較実験をお
こなった。
製剤は実施例1と同様に調製され乳化剤として、精製卵
黄リン脂質単独のもの、これにコレステロール又は遊離
脂肪酸を加えたもの、およびコレステロールと遊離脂肪
酸を加えたもの(本発明製剤)を準備した。得られた4
種類の乳剤の粒子の大きさを電子顕微鏡像によって製造
直後及び4℃で24ケ月貯蔵後に測定した。電子顕微鏡
は、日本電子■製モデルJEM−Ts7を使用し、カー
ボンレフ。リカ法で写真をとり、粒子の大きさを測定し
、平均粒子径を求めた。この様にして得た乳剤のうち、
、精製卵黄リン脂質に遊離脂肪酸およびコレステロール
を加えた乳剤の粒子は均一かつ微細であり、長期にわた
り粒子は安定し、その粗大は極めてわずかで、最も秀れ
た脂肪乳剤であることがわかった。
黄リン脂質単独のもの、これにコレステロール又は遊離
脂肪酸を加えたもの、およびコレステロールと遊離脂肪
酸を加えたもの(本発明製剤)を準備した。得られた4
種類の乳剤の粒子の大きさを電子顕微鏡像によって製造
直後及び4℃で24ケ月貯蔵後に測定した。電子顕微鏡
は、日本電子■製モデルJEM−Ts7を使用し、カー
ボンレフ。リカ法で写真をとり、粒子の大きさを測定し
、平均粒子径を求めた。この様にして得た乳剤のうち、
、精製卵黄リン脂質に遊離脂肪酸およびコレステロール
を加えた乳剤の粒子は均一かつ微細であり、長期にわた
り粒子は安定し、その粗大は極めてわずかで、最も秀れ
た脂肪乳剤であることがわかった。
(表1)表1 乳剤の粒子直径と経時安定性得られた脂
4℃で24ヶ月試料 乳 化 剤 肪乳剤の粒 貯
蔵後の粒子直径の 子直径仏)1精製卵黄リン脂質 0
.15±0.03 0.25土0.06□番零を黄きJ
脂賃。
4℃で24ヶ月試料 乳 化 剤 肪乳剤の粒 貯
蔵後の粒子直径の 子直径仏)1精製卵黄リン脂質 0
.15±0.03 0.25土0.06□番零を黄きJ
脂賃。
・3士。。3o‐20±。
。3m電器署誓黄露鞍汎旨質肌9土肌20‐13±Q。
3精製卵黄リン脂質
W蓬髪薫暴露−ル。
〇8±Q。20‐11±。
03(本発明製剤)
実験例 2
体重150タ前後のウィスター系雄・性ラツトを1.6
時間絶食させた後、14Cーリノール酸標識大豆油を用
い、前記実験例と同様の方法で調製した4種の脂肪乳剤
をそれぞれ20の‘(大豆油として2夕)/k9体重、
尾静脈より注射した。
時間絶食させた後、14Cーリノール酸標識大豆油を用
い、前記実験例と同様の方法で調製した4種の脂肪乳剤
をそれぞれ20の‘(大豆油として2夕)/k9体重、
尾静脈より注射した。
注射後6時間まで呼気を連続的に構築し、呼気中の放射
能を測定することにより、4種の乳剤の脂肪の熱源とし
ての利用速度を比較した。実験終了後、薬殺開腹し、皿
鍬、肝臓、脂臓、肺蔵に残存く放射能を測定した。さら
に、上記の4種の脂肪乳剤を同じ方法で尾静脈より投与
し、投与5、10、1ふ 20、30、60、90、1
20、180分後に眼底より採血し、遠D分離して得た
血糠中の中性脂肪をアセチルアセトン法で測定し、血酸
からの消失半減期(TI′2)を求めた。
能を測定することにより、4種の乳剤の脂肪の熱源とし
ての利用速度を比較した。実験終了後、薬殺開腹し、皿
鍬、肝臓、脂臓、肺蔵に残存く放射能を測定した。さら
に、上記の4種の脂肪乳剤を同じ方法で尾静脈より投与
し、投与5、10、1ふ 20、30、60、90、1
20、180分後に眼底より採血し、遠D分離して得た
血糠中の中性脂肪をアセチルアセトン法で測定し、血酸
からの消失半減期(TI′2)を求めた。
表2
このように、乳化剤として「精製卵黄リン脂質単独より
も、乳化補助剤として、遊離脂肪酸やコレステロールを
併用した脂肪乳剤は、その粒子が長期にわたり、微細か
つ均一に保持され、生体内に投与された場合、最も速や
かに熱源として、利用されることが明らかとなった。
も、乳化補助剤として、遊離脂肪酸やコレステロールを
併用した脂肪乳剤は、その粒子が長期にわたり、微細か
つ均一に保持され、生体内に投与された場合、最も速や
かに熱源として、利用されることが明らかとなった。
Claims (1)
- 1 大豆油を5〜50W/V%、水、大豆油/卵黄リン
脂質の重量比が4〜25である卵黄リン脂質、遊離脂肪
酸またはその塩を0.01〜0.30W/V%およびコ
レステロール類を0.005〜0.50W/V%含有し
てなる静脈注射用脂肪乳剤。
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP54055476A JPS6030652B2 (ja) | 1979-05-07 | 1979-05-07 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
US06/075,684 US4280996A (en) | 1979-05-07 | 1979-09-13 | Fat emulsion for intravenous injection |
DE2938807A DE2938807C2 (de) | 1979-05-07 | 1979-09-25 | Intravenös verabreichbare Fettemulsion |
AU57809/80A AU518087B2 (en) | 1979-05-07 | 1980-02-24 | Fat emulsion for intravenous injection |
CA000350542A CA1142089A (en) | 1979-05-07 | 1980-04-24 | Fat emulsion for intravenous injection |
FI801336A FI70137C (fi) | 1979-05-07 | 1980-04-25 | Foerfarande foer framstaellning av en stabil fettemulsion foer intravenoes injektion. |
CH337880A CH643735A5 (fr) | 1979-05-07 | 1980-05-01 | Emulsion grasse pour l'injection intraveineuse. |
GB8014624A GB2050799B (en) | 1979-05-07 | 1980-05-02 | Fat emulsion for intravenous injection and method of preparing it |
SU802914601A SU1311604A3 (ru) | 1979-05-07 | 1980-05-05 | Способ получени эмульсии жиров дл внутривенных инъекций |
IT48587/80A IT1146936B (it) | 1979-05-07 | 1980-05-05 | Emulsione di grassi di carattere nutritivo adatta per iniezione endovenosa e procedimento per la sua preparazione |
FR8010074A FR2455888A1 (fr) | 1979-05-07 | 1980-05-06 | Emulsion nutritive a base d'huile de soja et de phospholipides de vitellus, administrable par injection intraveineuse et son procede de fabrication |
NLAANVRAGE8005797,A NL189899C (nl) | 1979-05-07 | 1980-10-21 | Vetemulsie voor intraveneuze injectie. |
BE0/202570A BE885844A (fr) | 1979-05-07 | 1980-10-23 | Emulsion de graisse pour injection intraveineuse |
HK666/85A HK66685A (en) | 1979-05-07 | 1985-09-05 | Fat emulsion for intravenous injection and preparing it |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP54055476A JPS6030652B2 (ja) | 1979-05-07 | 1979-05-07 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS55147228A JPS55147228A (en) | 1980-11-17 |
JPS6030652B2 true JPS6030652B2 (ja) | 1985-07-17 |
Family
ID=12999653
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54055476A Expired JPS6030652B2 (ja) | 1979-05-07 | 1979-05-07 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4280996A (ja) |
JP (1) | JPS6030652B2 (ja) |
AU (1) | AU518087B2 (ja) |
BE (1) | BE885844A (ja) |
CA (1) | CA1142089A (ja) |
CH (1) | CH643735A5 (ja) |
DE (1) | DE2938807C2 (ja) |
FI (1) | FI70137C (ja) |
FR (1) | FR2455888A1 (ja) |
GB (1) | GB2050799B (ja) |
HK (1) | HK66685A (ja) |
IT (1) | IT1146936B (ja) |
NL (1) | NL189899C (ja) |
SU (1) | SU1311604A3 (ja) |
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