JPH0647533B2 - ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 - Google Patents
４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤Info
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- JPH0647533B2 JPH0647533B2 JP59166612A JP16661284A JPH0647533B2 JP H0647533 B2 JPH0647533 B2 JP H0647533B2 JP 59166612 A JP59166612 A JP 59166612A JP 16661284 A JP16661284 A JP 16661284A JP H0647533 B2 JPH0647533 B2 JP H0647533B2
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- acid
- fat
- biphenylenylacetic
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は優れた消炎、鎮痛、解熱活性を有する４−ビフ
エニリル酢酸系化合物の新規な製剤に関し、さらに詳し
くは、本発明は下記一般式 式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表わす、で示され
る４−ビフエニリル酢酸及びそのエステルから選ばれる
少なくとも１種の薬効化合物を含有する脂肪乳剤に関す
る。
エニリル酢酸系化合物の新規な製剤に関し、さらに詳し
くは、本発明は下記一般式 式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表わす、で示され
る４−ビフエニリル酢酸及びそのエステルから選ばれる
少なくとも１種の薬効化合物を含有する脂肪乳剤に関す
る。
４−ビフエニリル酢酸は強力な消炎、鎮痛、解熱作用を
有する既知の化合物である。しかしながら、４−ビフエ
ニリル酢酸は経口的又は非経口的に投与した場合、時と
して消化器官の潰瘍や出血などの消化器に対する副作用
を伴なうことがあることが知られており、このような副
作用のできるだけ少ない剤型の開発が強く望まれてい
る。
有する既知の化合物である。しかしながら、４−ビフエ
ニリル酢酸は経口的又は非経口的に投与した場合、時と
して消化器官の潰瘍や出血などの消化器に対する副作用
を伴なうことがあることが知られており、このような副
作用のできるだけ少ない剤型の開発が強く望まれてい
る。
他方、最近ターゲテイング（targeting）療法と称し、
或る種の薬物を脂肪乳剤（lipid emulsuion）の脂肪粒
子（lipid particle）中に溶解して投与することが提案
されている。この療法は脂肪粒子がリポソームと同様
に、網内系や炎症細胞に取り入れる性質を利用したもの
で、この脂肪粒子に脂溶性の薬物を溶解し投与すると、
該脂肪粒子がドラツグキヤリアとなって薬物が特定の部
位に選択的に移行し、そこで集中的に薬効が発揮される
もので、有力な薬物投与法として各方面から注目されて
いる。
或る種の薬物を脂肪乳剤（lipid emulsuion）の脂肪粒
子（lipid particle）中に溶解して投与することが提案
されている。この療法は脂肪粒子がリポソームと同様
に、網内系や炎症細胞に取り入れる性質を利用したもの
で、この脂肪粒子に脂溶性の薬物を溶解し投与すると、
該脂肪粒子がドラツグキヤリアとなって薬物が特定の部
位に選択的に移行し、そこで集中的に薬効が発揮される
もので、有力な薬物投与法として各方面から注目されて
いる。
本発明者らもこの脂肪乳剤を用いるターゲテイング療法
に着目し、前記式（Ｉ）の４−ビフエニリル酢酸系化合
物を脂肪乳剤化し、投与したところ、薬物が効率よく炎
症部位に移行し、４−ビフエニリル酢酸そのものを通常
の剤型で投与した場合に比べてはるかに少ない投与量で
高い薬理作用が得られ、しかも副作用（消化器官障害）
も大幅に軽減されることを見い出し、本発明を完成する
に至った。
に着目し、前記式（Ｉ）の４−ビフエニリル酢酸系化合
物を脂肪乳剤化し、投与したところ、薬物が効率よく炎
症部位に移行し、４−ビフエニリル酢酸そのものを通常
の剤型で投与した場合に比べてはるかに少ない投与量で
高い薬理作用が得られ、しかも副作用（消化器官障害）
も大幅に軽減されることを見い出し、本発明を完成する
に至った。
しかして、本発明によれば、下記一般式 式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表わす、で示され
る４−ビフエニリル酢酸系化合物から選ばれる少なくと
も１種の薬効化合物を含有することを特徴とする脂肪乳
剤が提供される。
る４−ビフエニリル酢酸系化合物から選ばれる少なくと
も１種の薬効化合物を含有することを特徴とする脂肪乳
剤が提供される。
本発明において薬効成分として使用される前記式（Ｉ）
の化合物として、４−ビフエニリル酢酸それ自体も脂肪
粒子中に或る程度溶解するので使用できるが、一般には
脂溶性の高いエステルの方が好適である。しかして、式
（Ｉ）におけるエステル残基（Ｒ）としては、アルキル
基、例えびメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テト
ラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルなどの炭素数１
〜１８個のアルキル基、殊に、メチル、エチルなどの低
級アルキル基が好適である。
の化合物として、４−ビフエニリル酢酸それ自体も脂肪
粒子中に或る程度溶解するので使用できるが、一般には
脂溶性の高いエステルの方が好適である。しかして、式
（Ｉ）におけるエステル残基（Ｒ）としては、アルキル
基、例えびメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テト
ラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルなどの炭素数１
〜１８個のアルキル基、殊に、メチル、エチルなどの低
級アルキル基が好適である。
なお、本明細書において「低級」なる語はこの語が付さ
れた基又は化合物の炭素数が６個以下、好ましくは４個
以下であることを意味する。
れた基又は化合物の炭素数が６個以下、好ましくは４個
以下であることを意味する。
上記４−ビフエニリル酢酸のエステルは生体内において
エステラーゼの酵素作用により４−ビフエニリル酢酸に
変換され薬理作用を発揮するものと推定される。
エステラーゼの酵素作用により４−ビフエニリル酢酸に
変換され薬理作用を発揮するものと推定される。
本発明の脂肪乳剤は通常の脂肪乳剤の脂肪粒子中に上記
４−ビフエニリル酢酸系化合物を導入することによって
調製され、例えば、４−ビフエニリル酢酸系化合物を脂
肪乳剤基剤に溶解させ、乳化剤を用いて水中に分散させ
水中油型乳剤とすることによって容易に製造することが
できる。
４−ビフエニリル酢酸系化合物を導入することによって
調製され、例えば、４−ビフエニリル酢酸系化合物を脂
肪乳剤基剤に溶解させ、乳化剤を用いて水中に分散させ
水中油型乳剤とすることによって容易に製造することが
できる。
しかして、本発明の脂肪乳剤の調製に際して使用しうる
脂肪乳剤基剤としては、従来からいわゆる脂肪乳剤の調
製に際して通常用いられている製薬学的に許容されうる
任意の油脂類が包含され、具体的には、大豆油、綿実
油、菜種油、サフラワー油などの植物油；通常ＭＣＴと
略称されている炭素数８〜１２個の中鎖脂肪酸（例え
ば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸など）のトリ
グリセリド；炭素数６〜１８個の脂肪酸（例えば、カプ
ロン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リ
ノール酸、ステアリン酸など）のモノ−又はジ−グリセ
リド等が挙げられ、これらはそれぞれ単独で又は２種も
しくはそれ以上組合わせて使用することができる。これ
らの中特に大豆油、パナセート８１０（日本油脂株式会
社製、ＭＣＴの混合物）が好適に使用される。これら脂
肪乳剤基剤の使用量は厳密に制限されるものではなく、
前記式（Ｉ）の薬効化合物及び／又は他の配合成分の種
類や量に応じて広範に変えることができるが、一般に１
〜５０％(w/v)、好ましくは３〜３０％(w/v)、さらに好
ましくは５〜２０％(w/v)の範囲とするのが好都合であ
る。
脂肪乳剤基剤としては、従来からいわゆる脂肪乳剤の調
製に際して通常用いられている製薬学的に許容されうる
任意の油脂類が包含され、具体的には、大豆油、綿実
油、菜種油、サフラワー油などの植物油；通常ＭＣＴと
略称されている炭素数８〜１２個の中鎖脂肪酸（例え
ば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸など）のトリ
グリセリド；炭素数６〜１８個の脂肪酸（例えば、カプ
ロン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リ
ノール酸、ステアリン酸など）のモノ−又はジ−グリセ
リド等が挙げられ、これらはそれぞれ単独で又は２種も
しくはそれ以上組合わせて使用することができる。これ
らの中特に大豆油、パナセート８１０（日本油脂株式会
社製、ＭＣＴの混合物）が好適に使用される。これら脂
肪乳剤基剤の使用量は厳密に制限されるものではなく、
前記式（Ｉ）の薬効化合物及び／又は他の配合成分の種
類や量に応じて広範に変えることができるが、一般に１
〜５０％(w/v)、好ましくは３〜３０％(w/v)、さらに好
ましくは５〜２０％(w/v)の範囲とするのが好都合であ
る。
尚、本明細書において、脂肪乳剤の配合成分の含量又は
使用量について使用する百分率「％(w/v)」は、特にこ
とわらない限り、最終の脂肪乳剤製品１００容量部当り
の重量部を意味する。
使用量について使用する百分率「％(w/v)」は、特にこ
とわらない限り、最終の脂肪乳剤製品１００容量部当り
の重量部を意味する。
また、上記脂肪乳剤基剤を水中に安定に分散されるため
の乳化剤としては、生理学的に許容されうるリン脂質及
び非イオン系界面活性剤から選ばれる少なくとも１種の
乳化剤が使用される。生理学的に許容されうるリン脂質
としては、例えば、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、フオ
スフアチジルコリン等が挙げられ、また、非イオン系界
面活性剤としては、例えば、ポリオキシアルキレン共重
合体（例えば、平均分子量が１，０００〜２０，０００
の範囲のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共
重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体
（例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（４０）
−エーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２
０）−エーテル）等が包含される。これらの乳化剤はそ
れぞれ単独で使用することができ或いは２種もしくはそ
れ以上併用してもよく、本発明で用いる乳化剤は一般に
６〜１５、好ましくは１０〜１４の範囲内のＨＬＢをも
つことが好ましい。
の乳化剤としては、生理学的に許容されうるリン脂質及
び非イオン系界面活性剤から選ばれる少なくとも１種の
乳化剤が使用される。生理学的に許容されうるリン脂質
としては、例えば、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、フオ
スフアチジルコリン等が挙げられ、また、非イオン系界
面活性剤としては、例えば、ポリオキシアルキレン共重
合体（例えば、平均分子量が１，０００〜２０，０００
の範囲のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共
重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体
（例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（４０）
−エーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２
０）−エーテル）等が包含される。これらの乳化剤はそ
れぞれ単独で使用することができ或いは２種もしくはそ
れ以上併用してもよく、本発明で用いる乳化剤は一般に
６〜１５、好ましくは１０〜１４の範囲内のＨＬＢをも
つことが好ましい。
これらの乳化剤は前記４−ビフエニリル酢酸系化合物を
含有する脂肪乳剤基剤粒子を水中に安定に分散保持する
のに必要な量で使用され、その量は乳化剤の種類に応じ
て一般に０．０５〜２５％(w/v)、好ましくは0.2〜６％
(w/v)、さらに好ましくは０．６〜２．４％(w/v)の範囲
であり、また、前記脂肪乳剤基剤を基準にすれば、該基
剤１００重量部当り６〜２４重量部、特に６〜１５重量
部の範囲が適当である。
含有する脂肪乳剤基剤粒子を水中に安定に分散保持する
のに必要な量で使用され、その量は乳化剤の種類に応じ
て一般に０．０５〜２５％(w/v)、好ましくは0.2〜６％
(w/v)、さらに好ましくは０．６〜２．４％(w/v)の範囲
であり、また、前記脂肪乳剤基剤を基準にすれば、該基
剤１００重量部当り６〜２４重量部、特に６〜１５重量
部の範囲が適当である。
さらに本発明の脂肪乳剤において分散媒となる水として
は蒸留水又はイオン交換水を適量使用することができ、
場合によってはエタノールのような水混和性有機溶媒を
少量混合してもよい。
は蒸留水又はイオン交換水を適量使用することができ、
場合によってはエタノールのような水混和性有機溶媒を
少量混合してもよい。
本発明の脂肪乳剤には、通常行なわれているように、必
要に応じて、等張化剤、乳化助剤、安定化剤等の添加剤
をさらに含ませることができる。
要に応じて、等張化剤、乳化助剤、安定化剤等の添加剤
をさらに含ませることができる。
配合しうる等張化剤としては、例えば、グリセリン；ソ
ルビトール、キシリトールなどの糖アルコール；ブドウ
糖、果糖などの単糖類；マルトースのような二糖類；Ｌ
−アラニン、Ｌ−バリン、グリシンなどのアミノ酸等が
挙げられ、これらの中から適宜１種又はそれ以上選んで
使用される。これら等張化剤は脂肪乳剤が体液の浸透圧
とほぼ同等になるように調節するために添加されるもの
であり、その量は脂肪乳剤中の最終濃度が一般に０．１
〜０．５モル／ｌ、好ましくは０．２５〜０．３５モル
／ｌの範囲となるようなものであり、より具体的には、
用いる等張化剤の種類に依存し通常下記の量で配合する
ことができる。
ルビトール、キシリトールなどの糖アルコール；ブドウ
糖、果糖などの単糖類；マルトースのような二糖類；Ｌ
−アラニン、Ｌ−バリン、グリシンなどのアミノ酸等が
挙げられ、これらの中から適宜１種又はそれ以上選んで
使用される。これら等張化剤は脂肪乳剤が体液の浸透圧
とほぼ同等になるように調節するために添加されるもの
であり、その量は脂肪乳剤中の最終濃度が一般に０．１
〜０．５モル／ｌ、好ましくは０．２５〜０．３５モル
／ｌの範囲となるようなものであり、より具体的には、
用いる等張化剤の種類に依存し通常下記の量で配合する
ことができる。
また、適宜配合しうる乳化助剤としては、例えば、炭素
数１０〜２０個の脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パル
ミチン酸、リノール酸、リノレン酸など）及びその塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、フオスフア
チジルエタノールアミン、フオスフアチジルセリン、ス
テアリルアミン等が挙げられ、これらは一般に０．４％
(w/v)までの範囲、好ましくは０．０１〜０．２％(w/v)
の範囲で使用することができ、特に上記脂肪酸又はその
塩は０．０１〜０．１％(w/v)の範囲で、そしてフオス
フアチジルエタノールアミン、フオスフアチジルセリ
ン、ステアリルアミンは０．０５〜０．３％(w/v)、殊
に０．１〜０．２％(w/v)の範囲で有利に使用すること
ができる。
数１０〜２０個の脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パル
ミチン酸、リノール酸、リノレン酸など）及びその塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、フオスフア
チジルエタノールアミン、フオスフアチジルセリン、ス
テアリルアミン等が挙げられ、これらは一般に０．４％
(w/v)までの範囲、好ましくは０．０１〜０．２％(w/v)
の範囲で使用することができ、特に上記脂肪酸又はその
塩は０．０１〜０．１％(w/v)の範囲で、そしてフオス
フアチジルエタノールアミン、フオスフアチジルセリ
ン、ステアリルアミンは０．０５〜０．３％(w/v)、殊
に０．１〜０．２％(w/v)の範囲で有利に使用すること
ができる。
さらに、安定剤としてはコレステロール又はトコフエロ
ールを用いることができる。コレステロールは一般に
１．２％(w/v)まで、好ましくは０．２〜０．４％(w/v)
の範囲の量で使用し、そして、トコフエロールは２．５
％(w/v)まで、好ましくは０．２〜０．８％(w/v)の範囲
で使用するのが好都合である。
ールを用いることができる。コレステロールは一般に
１．２％(w/v)まで、好ましくは０．２〜０．４％(w/v)
の範囲の量で使用し、そして、トコフエロールは２．５
％(w/v)まで、好ましくは０．２〜０．８％(w/v)の範囲
で使用するのが好都合である。
また、安定剤としては、アルブミン又はその脂肪酸アミ
ド誘導体、多糖類又はその脂肪酸エステル誘導体等も使
用することができる。アルブミンとしては、ヒト用の製
剤を調製するには、抗原性の観点からヒト由来のものが
望ましく、その脂肪酸アミド誘導体としては、アルブミ
ン中に存在する全アミノ基の５〜４０％を炭素数１４〜
１８個の脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸
など）でアミド化したものが挙げられる。他方、多糖類
としては、デキストラン、プルラン、ヒドロキシエチル
デンプン等が包含され、これらの脂肪酸エステル誘導体
としては、該多糖類に存在する全水酸基の５〜４０％が
炭素数１４〜１８個の脂肪酸（例えばパルミチン酸、ス
テアリン酸など）によりエステル化されているものが挙
げられる。これらの安定剤は一般に０．０２〜５％(w/
v)、好ましくは０．２〜２．５％(w/v)の範囲で添加す
ることができる。
ド誘導体、多糖類又はその脂肪酸エステル誘導体等も使
用することができる。アルブミンとしては、ヒト用の製
剤を調製するには、抗原性の観点からヒト由来のものが
望ましく、その脂肪酸アミド誘導体としては、アルブミ
ン中に存在する全アミノ基の５〜４０％を炭素数１４〜
１８個の脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸
など）でアミド化したものが挙げられる。他方、多糖類
としては、デキストラン、プルラン、ヒドロキシエチル
デンプン等が包含され、これらの脂肪酸エステル誘導体
としては、該多糖類に存在する全水酸基の５〜４０％が
炭素数１４〜１８個の脂肪酸（例えばパルミチン酸、ス
テアリン酸など）によりエステル化されているものが挙
げられる。これらの安定剤は一般に０．０２〜５％(w/
v)、好ましくは０．２〜２．５％(w/v)の範囲で添加す
ることができる。
本発明の脂肪乳剤はそれ自体公知の乳化方法を用いて製
造することができる。その際乳化機としては通常のホモ
ジナイザーを使用することができるが、安定で、微細な
脂肪乳剤を調製するためには、２種類のホモジナイザー
を併用するのが好都合である。具体的には例えば、所定
量の４−ビフエニリル酢酸系化合物を前記の脂肪乳剤基
剤、例えば大豆油中に適宜加温下に溶解混和し、これに
所定量の乳化剤例えば精製大豆リン脂質及び必要に応じ
て他の添加剤、例えば乳化助剤、安定化剤、等張化剤等
を加え加温撹拌して均一となし、次いで水を加えてホモ
ジナイザーで処理し、水中油型の粗乳化液を調製し、し
かる後これを加圧型ホモジナイザー、例えばマントン−
ガウリン型ホモジナイザーにより均質化することによ
り、本発明の脂肪乳剤を得ることができる。なお、安定
化剤、等張化剤は生成した脂肪乳剤に加えてもよい。
造することができる。その際乳化機としては通常のホモ
ジナイザーを使用することができるが、安定で、微細な
脂肪乳剤を調製するためには、２種類のホモジナイザー
を併用するのが好都合である。具体的には例えば、所定
量の４−ビフエニリル酢酸系化合物を前記の脂肪乳剤基
剤、例えば大豆油中に適宜加温下に溶解混和し、これに
所定量の乳化剤例えば精製大豆リン脂質及び必要に応じ
て他の添加剤、例えば乳化助剤、安定化剤、等張化剤等
を加え加温撹拌して均一となし、次いで水を加えてホモ
ジナイザーで処理し、水中油型の粗乳化液を調製し、し
かる後これを加圧型ホモジナイザー、例えばマントン−
ガウリン型ホモジナイザーにより均質化することによ
り、本発明の脂肪乳剤を得ることができる。なお、安定
化剤、等張化剤は生成した脂肪乳剤に加えてもよい。
上記の乳化操作は一般に、生成する脂肪乳剤中の分散脂
肪粒子の平均粒子径が大体１μ以下、好ましくは０．３
μ以下になる迄行なうのが望ましい。
肪粒子の平均粒子径が大体１μ以下、好ましくは０．３
μ以下になる迄行なうのが望ましい。
また、薬効成分である式（Ｉ）の４−ビフエニリル酢酸
系化合物は一般に０．０１〜５０％(w/v)、好ましくは
０．０１〜１０％(w/v)、さらに好ましくは１〜３％(w/
v)の範囲の濃度となるような割合で用いるのが好都合で
ある。
系化合物は一般に０．０１〜５０％(w/v)、好ましくは
０．０１〜１０％(w/v)、さらに好ましくは１〜３％(w/
v)の範囲の濃度となるような割合で用いるのが好都合で
ある。
上記の如くして製造される本発明の脂肪乳剤は必要によ
り凍結乾燥することができ、そのように凍結乾燥するこ
とにより得られる粉末は水に再溶解すれば元の脂肪乳剤
にもとすことができるので、本発明にいう「脂肪乳剤」
にはこのような凍結乾燥されたものも包含されることを
了解すべきである。
り凍結乾燥することができ、そのように凍結乾燥するこ
とにより得られる粉末は水に再溶解すれば元の脂肪乳剤
にもとすことができるので、本発明にいう「脂肪乳剤」
にはこのような凍結乾燥されたものも包含されることを
了解すべきである。
本発明により提供される４−ビフエニリル酢酸系化合物
含有脂肪乳剤は、注射等により非経口的に投与した場
合、炎症部位への移行性（炎症細胞へのとりこみ）が極
めて優れており、その結果、炎症部位で薬効化合物が強
力且つ集中的にその薬理効果を発揮し、しかも前述した
消化器官に対する副作用及び毒性も極めて少ない。さら
に本発明の脂肪乳剤は安定性にも優れており、消炎、鎮
痛、解熱剤として実用上非常に有用である。
含有脂肪乳剤は、注射等により非経口的に投与した場
合、炎症部位への移行性（炎症細胞へのとりこみ）が極
めて優れており、その結果、炎症部位で薬効化合物が強
力且つ集中的にその薬理効果を発揮し、しかも前述した
消化器官に対する副作用及び毒性も極めて少ない。さら
に本発明の脂肪乳剤は安定性にも優れており、消炎、鎮
痛、解熱剤として実用上非常に有用である。
本発明の脂肪乳剤の優れた薬理効果、低毒性及び安定性
を以下に示す実験により立証する。
を以下に示す実験により立証する。
〔Ａ〕薬効薬理試験 Ａ−１：カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 (a)実験動物：ウイスター系雄性ラツト（体重１６０〜
２２０ｇ）を１群７匹ずつ使用。
２２０ｇ）を１群７匹ずつ使用。
(b)被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸メチルエステル又
は４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを２％(w/v)含
有する脂肪乳剤（４−ビフエニリル酢酸に換算）（後記
する実施例１又は実施例２により調製したもの）。な
お、対照薬剤として４−ビフエニリル酢酸（ナトリウム
塩）水溶液を使用。
は４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを２％(w/v)含
有する脂肪乳剤（４−ビフエニリル酢酸に換算）（後記
する実施例１又は実施例２により調製したもの）。な
お、対照薬剤として４−ビフエニリル酢酸（ナトリウム
塩）水溶液を使用。
(c)実験方法：各ラツトの左後肢足容積を足容積測定装
置（ＵＧＯ ＢＡＳＩＬＥ社製）を用いて測定した後、
起炎剤として１％カラゲニン溶液を１匹当り０．０５ml
ずつラツト足蹠皮下に注射し、カラゲニン足浮腫を誘発
した。カラゲニン投与前および投与後１時間毎に６時間
迄、ラツトの足容積を測定した。被験薬剤は１．２５mg
/kg、２．５mg/kgおよび５．０mg/kgの３用量とし、対
照薬の４−ビフエニリル酢酸は２．５mg/kgおよび５．
０mg/kgの２用量とし、いずれもカラゲニン投与の２時
間後に静脈内投与した。浮腫率および浮腫抑制率は、次
の計算式により求めた。
置（ＵＧＯ ＢＡＳＩＬＥ社製）を用いて測定した後、
起炎剤として１％カラゲニン溶液を１匹当り０．０５ml
ずつラツト足蹠皮下に注射し、カラゲニン足浮腫を誘発
した。カラゲニン投与前および投与後１時間毎に６時間
迄、ラツトの足容積を測定した。被験薬剤は１．２５mg
/kg、２．５mg/kgおよび５．０mg/kgの３用量とし、対
照薬の４−ビフエニリル酢酸は２．５mg/kgおよび５．
０mg/kgの２用量とし、いずれもカラゲニン投与の２時
間後に静脈内投与した。浮腫率および浮腫抑制率は、次
の計算式により求めた。
Ｅｃ：溶媒対照群の各時間における浮腫容積（平均値） Ｅｔ：各被験薬剤投与群の各時間における浮腫容積（平
均値） (d)実験結果：結果を下記第１表に示す。本発明の４−
ビフエニリル酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤は、いず
れの用量共に薬物投与後１時間目から有意な浮腫抑制効
果が認められ、その作用は最終測定時間である薬物投与
後４時間まで持続した。同じく本発明の４−ビフエニリ
ル酢酸エチルエステル含有脂肪乳剤は、２．５mg/kgお
よび５．０mg/kgの用量において、薬剤投与後２時間目
から有意な浮腫抑制効果および効果の持続性が認められ
た。一方、対照薬剤である４−ビフエニリル酢酸では、
２．５および５．０mg/kgの用量で薬剤投与後４時間に
効果の発現が認められた。これらの実験結果から、薬剤
投与後２時間目の２０％浮腫抑制効果（ＩＣ20）を用量
−作用曲線より算出すると、本発明の４−ビフエニリル
酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤および４−ビフエニリ
ル酢酸エチルエステル含有脂肪乳剤は、対照とした４−
ビフエニリル酢酸よりもそれぞれ約６倍および約３倍強
い効果が示された。
均値） (d)実験結果：結果を下記第１表に示す。本発明の４−
ビフエニリル酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤は、いず
れの用量共に薬物投与後１時間目から有意な浮腫抑制効
果が認められ、その作用は最終測定時間である薬物投与
後４時間まで持続した。同じく本発明の４−ビフエニリ
ル酢酸エチルエステル含有脂肪乳剤は、２．５mg/kgお
よび５．０mg/kgの用量において、薬剤投与後２時間目
から有意な浮腫抑制効果および効果の持続性が認められ
た。一方、対照薬剤である４−ビフエニリル酢酸では、
２．５および５．０mg/kgの用量で薬剤投与後４時間に
効果の発現が認められた。これらの実験結果から、薬剤
投与後２時間目の２０％浮腫抑制効果（ＩＣ20）を用量
−作用曲線より算出すると、本発明の４−ビフエニリル
酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤および４−ビフエニリ
ル酢酸エチルエステル含有脂肪乳剤は、対照とした４−
ビフエニリル酢酸よりもそれぞれ約６倍および約３倍強
い効果が示された。
Ａ−２：アジユバンド関節炎抑制作用 (a)実験動物：ＣＲＪ−ＣＤ（ＳＤ）系雌性ラツト（５
〜７週令）を１群６匹使用 (b)被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸メチルエステル又
は４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを２％(w/v)含
有する脂肪乳剤（４−ビフエニリル酢酸に換算）（後記
する実施例１又は実施例２により調製したもの）。
〜７週令）を１群６匹使用 (b)被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸メチルエステル又
は４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを２％(w/v)含
有する脂肪乳剤（４−ビフエニリル酢酸に換算）（後記
する実施例１又は実施例２により調製したもの）。
(c)実験方法：各ラツトの左後足蹠皮内に、アジユバン
ドとして流動パラフインに懸濁したマイコバクテリウム
・ブチリクム(Mycobacterium butyricum)の加熱死菌
０．６mgを注射した。各被験薬剤は、アジユバンド注射
１５日目から１９日目の５日間尾静脈内に投与した。関
節炎症状の評価は、アジユバンド注射後第２５日目まで
経日的に注射側後肢足容積を、足容積測定装置（ＵＧＯ
ＢＡＳ ＩＬＥ社製）を用いて測定した。抑制率を次
の計算式により求めた。
ドとして流動パラフインに懸濁したマイコバクテリウム
・ブチリクム(Mycobacterium butyricum)の加熱死菌
０．６mgを注射した。各被験薬剤は、アジユバンド注射
１５日目から１９日目の５日間尾静脈内に投与した。関
節炎症状の評価は、アジユバンド注射後第２５日目まで
経日的に注射側後肢足容積を、足容積測定装置（ＵＧＯ
ＢＡＳ ＩＬＥ社製）を用いて測定した。抑制率を次
の計算式により求めた。
Ｅｃ：溶媒対照群の各時間における浮腫容積（平均値） Ｅｔ：各被験薬剤投与群の各時間における浮腫容積（平
均値） (d)実験結果：結果を下記第２表に示す。アジユバンド
注射左後肢足の浮腫は、各用量の４−ビフエニリル酢酸
メチルエステル含有脂肪乳剤および４−ビフエニリル酢
酸エチルエステル含有脂肪乳剤の静脈内投与により、有
意に抑制されており、この抑制作用は用量依存性を示し
た。
均値） (d)実験結果：結果を下記第２表に示す。アジユバンド
注射左後肢足の浮腫は、各用量の４−ビフエニリル酢酸
メチルエステル含有脂肪乳剤および４−ビフエニリル酢
酸エチルエステル含有脂肪乳剤の静脈内投与により、有
意に抑制されており、この抑制作用は用量依存性を示し
た。
Ａ−３：鎮痛作用（酢酸ストレツチング法） (a)実験動物：dd系雄性マウス（体重１８ｇ前後）を１
群１０匹ずつ使用。
群１０匹ずつ使用。
(b)被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸メチルエステル又
は４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを２％(w/v)含
有する脂肪乳剤（４−ビフエニリル酢酸に換算）（後記
する実施例１又は実施例２により調製したもの）。
は４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを２％(w/v)含
有する脂肪乳剤（４−ビフエニリル酢酸に換算）（後記
する実施例１又は実施例２により調製したもの）。
(c)実験方法：各マウスの尾静脈内に被験薬剤を投与
し、その５分後に０．６％酢酸０．１ml／１０ｇを腹腔
内投与し、１０分間のストレツチング数を測定し、溶媒
対照群に対する抑制率を算出した。
し、その５分後に０．６％酢酸０．１ml／１０ｇを腹腔
内投与し、１０分間のストレツチング数を測定し、溶媒
対照群に対する抑制率を算出した。
(d)実験結果：結果を添付の第１図に示す。被験薬剤を
ラツトの尾静脈内投与後、酢酸を腹腔内に投与した場合
には、４−ビフエニリル酢酸メチルエステル含有脂肪乳
剤の５０％抑制率（ＥＤ50）は１８mg/kgであり、また
４−ビフエニリル酢酸エチルエステル含有脂肪乳剤のＥ
Ｄ50は２３mg/kgであって、いずれも鎮痛効果が認めら
れた。
ラツトの尾静脈内投与後、酢酸を腹腔内に投与した場合
には、４−ビフエニリル酢酸メチルエステル含有脂肪乳
剤の５０％抑制率（ＥＤ50）は１８mg/kgであり、また
４−ビフエニリル酢酸エチルエステル含有脂肪乳剤のＥ
Ｄ50は２３mg/kgであって、いずれも鎮痛効果が認めら
れた。
〔Ｂ〕組織移行性 (a)実験動物：ウイスター系雄性ラツト（体重１６０〜
２２０ｇ）を１群６匹ずつ使用。
２２０ｇ）を１群６匹ずつ使用。
(b)被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸メチルエステルを
２％(w/v)含有する脂肪乳剤（４−ビフエニリル酢酸に
換算）（後記する実施例１により調製したもの）および
対照薬として４−ビフエニリル酢酸（ナトリウム塩）水
溶液を使用。
２％(w/v)含有する脂肪乳剤（４−ビフエニリル酢酸に
換算）（後記する実施例１により調製したもの）および
対照薬として４−ビフエニリル酢酸（ナトリウム塩）水
溶液を使用。
(c)実験方法：被験薬剤を４−ビフエニリル酢酸に換算
して１０mg/kgとなる用量を尾静脈内に投与し、経時的
にラツトを屠殺し、主要臓器を摘出して組織内濃度を常
法であるＨＰＬＣ法により測定した。なお、組織内濃度
は、４−ビフエニリル酢酸に換算して示す。
して１０mg/kgとなる用量を尾静脈内に投与し、経時的
にラツトを屠殺し、主要臓器を摘出して組織内濃度を常
法であるＨＰＬＣ法により測定した。なお、組織内濃度
は、４−ビフエニリル酢酸に換算して示す。
(d)実験結果：結果を添付の第２図に示す。４−ビフエ
ニリル酢酸メチルエステル及び４−ビフエニリル酢酸ナ
トリウム塩をラツトの静脈内に投与した際の組織移行性
をみると、両被験薬剤共に被験薬剤投与後３０秒には薬
理作用発現濃度〔４−ビフエニリル酢酸のプロスタグラ
ンジン合成抑制作用：ＩＣ50０．６８Mg/ml(E.L.Tolma
n、American Cyanamid Company's Repport参照〕 以上の薬物濃度に達するが、脾臓および筋肉では、４−
ビフエニリル酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤は、４−
ビフエニリル酢酸よりも２．５〜３倍の高い濃度で移行
していることがわかる。このことは、４−ビフエニリル
酢酸メチルエステル脂肪乳剤が短時間で高い組織移行性
を示し、より少ない用量での薬効が期待されることを示
唆している。
ニリル酢酸メチルエステル及び４−ビフエニリル酢酸ナ
トリウム塩をラツトの静脈内に投与した際の組織移行性
をみると、両被験薬剤共に被験薬剤投与後３０秒には薬
理作用発現濃度〔４−ビフエニリル酢酸のプロスタグラ
ンジン合成抑制作用：ＩＣ50０．６８Mg/ml(E.L.Tolma
n、American Cyanamid Company's Repport参照〕 以上の薬物濃度に達するが、脾臓および筋肉では、４−
ビフエニリル酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤は、４−
ビフエニリル酢酸よりも２．５〜３倍の高い濃度で移行
していることがわかる。このことは、４−ビフエニリル
酢酸メチルエステル脂肪乳剤が短時間で高い組織移行性
を示し、より少ない用量での薬効が期待されることを示
唆している。
〔Ｃ〕毒性試験 チヤールス・リバー系ＳＤ雄性ラツト（６週令、体重１
６０〜１７０ｇ）を１群５匹宛用い、本発明の４−ビフ
エニリル酢酸メチルエステル又は４−ビフエニリル酢酸
エチルエステルを２％(w/v)含有する脂肪乳剤（４−ビ
フエニリル酢酸に換算）（後記する実施例１又は実施例
２により調製したもの）を尾静脈内に１回投与し、３日
間の観察での急性毒性試験を行った。投与量は、両薬剤
共に５０、１００、２００および４００mg/kgとし、対
照群として４−ビフエニリル酢酸ナトリウム塩水溶液を
投与した。その結果を下記の第３表に示す。この結果か
ら明らかなとおり、４−ビフエニリル酢酸メチルエステ
ルおよび４−ビフエニリル酢酸エチルエステル含有脂肪
乳剤では、１００mg/kgまでの投与で一般症状および剖
検の各所見について薬剤に起因する変化は全く認められ
なかった。一方、対照群である４−ビフエニリル酢酸
（ナトリウム塩）では、５０mg/kgまでの投与で一般症
状および剖検の各所見について変化は認められなかった
が１００mg/kg以上の投与では変化が生じた。したがっ
て、本発明の脂肪乳剤は、ビフエニリル酢酸よりも安全
性が高いことが明らかである。
６０〜１７０ｇ）を１群５匹宛用い、本発明の４−ビフ
エニリル酢酸メチルエステル又は４−ビフエニリル酢酸
エチルエステルを２％(w/v)含有する脂肪乳剤（４−ビ
フエニリル酢酸に換算）（後記する実施例１又は実施例
２により調製したもの）を尾静脈内に１回投与し、３日
間の観察での急性毒性試験を行った。投与量は、両薬剤
共に５０、１００、２００および４００mg/kgとし、対
照群として４−ビフエニリル酢酸ナトリウム塩水溶液を
投与した。その結果を下記の第３表に示す。この結果か
ら明らかなとおり、４−ビフエニリル酢酸メチルエステ
ルおよび４−ビフエニリル酢酸エチルエステル含有脂肪
乳剤では、１００mg/kgまでの投与で一般症状および剖
検の各所見について薬剤に起因する変化は全く認められ
なかった。一方、対照群である４−ビフエニリル酢酸
（ナトリウム塩）では、５０mg/kgまでの投与で一般症
状および剖検の各所見について変化は認められなかった
が１００mg/kg以上の投与では変化が生じた。したがっ
て、本発明の脂肪乳剤は、ビフエニリル酢酸よりも安全
性が高いことが明らかである。
〔Ｄ）安定性試験 本発明により提供される４−ビフエニリル酢酸系化合物
含有脂肪乳剤について、６箇月の安定性試験を行った。
含量の測定は高速液体クロマトグラフ法（装置：日立製
作所製６５５−１５）で行い、粒子径の測定は光透過式
粒度分布計（堀場製作所製ＣＡＰＡ−５００）で行っ
た。その結果を下記の第４表に示す。室温（２５℃）、
６箇月間の安定性試験では、含量の低下、外観変化ある
いはＰＨ及び粒子径（弊均）の変化は認められず、した
がって、４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤は
製剤学的に極めて安定であるといえる。
含有脂肪乳剤について、６箇月の安定性試験を行った。
含量の測定は高速液体クロマトグラフ法（装置：日立製
作所製６５５−１５）で行い、粒子径の測定は光透過式
粒度分布計（堀場製作所製ＣＡＰＡ−５００）で行っ
た。その結果を下記の第４表に示す。室温（２５℃）、
６箇月間の安定性試験では、含量の低下、外観変化ある
いはＰＨ及び粒子径（弊均）の変化は認められず、した
がって、４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤は
製剤学的に極めて安定であるといえる。
以上述べたように、本発明の４−ビフエニリル酢酸系化
合物含有脂肪乳剤は、炎症部位への移行性（取込み）が
極めて優れておりかつ副作用が少なく毒性も低く、主薬
の薬理効果が強力にかつ効果的に発現され、しかも製剤
的に安定であるので、特に注射用の液状製剤として消
炎、鎮痛、解熱剤として臨床的に極めて有用である。
合物含有脂肪乳剤は、炎症部位への移行性（取込み）が
極めて優れておりかつ副作用が少なく毒性も低く、主薬
の薬理効果が強力にかつ効果的に発現され、しかも製剤
的に安定であるので、特に注射用の液状製剤として消
炎、鎮痛、解熱剤として臨床的に極めて有用である。
本発明の脂肪乳剤の投与法としては、注射（非経口）、
点眼等が挙げられ、またその投与は、投与経路、処方、
患者の症状等によって異なるが、通常成人１人あたり１
回５mg（４−ビフエニリル酢酸に換算した量）〜５０mg
宛を１日１〜３回投与するのが標準的であり、これによ
り例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛、肩
関節周囲炎、頚肩腕症候群、術後および外傷による炎症
・疼痛、癌性疼痛、帯状疱疹、痛風発作、腱・腱鞘炎、
神経痛、筋肉痛、抜歯後痛、炎症性結膜炎、ブドウ膜炎
等の症状の緩解に顕著な効果をあげることができる。
点眼等が挙げられ、またその投与は、投与経路、処方、
患者の症状等によって異なるが、通常成人１人あたり１
回５mg（４−ビフエニリル酢酸に換算した量）〜５０mg
宛を１日１〜３回投与するのが標準的であり、これによ
り例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛、肩
関節周囲炎、頚肩腕症候群、術後および外傷による炎症
・疼痛、癌性疼痛、帯状疱疹、痛風発作、腱・腱鞘炎、
神経痛、筋肉痛、抜歯後痛、炎症性結膜炎、ブドウ膜炎
等の症状の緩解に顕著な効果をあげることができる。
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれら実施例の範囲のみに限定されるものではな
いことを理解すべきである。
発明はこれら実施例の範囲のみに限定されるものではな
いことを理解すべきである。
実施例 １ 日局大豆油２０ｇに４−ビフエニリル酢酸メチルエステ
ル４．２８（４−ビフエニリル酢酸４．０ｇに相当）を
加え、加温して溶解する。これに精製大豆リン脂質２．
４ｇ及びグリセリン５ｇを加え、加温しながら激しく撹
拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモ
ジナイザーで撹拌し粗乳化液を調製する。
ル４．２８（４−ビフエニリル酢酸４．０ｇに相当）を
加え、加温して溶解する。これに精製大豆リン脂質２．
４ｇ及びグリセリン５ｇを加え、加温しながら激しく撹
拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモ
ジナイザーで撹拌し粗乳化液を調製する。
この粗乳化液をさらにマントン−ガウリン型ホモジナイ
ザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて２００ml
とすることにより、極めて微細な４−ビフエニリル酢酸
メチルエステルを含む脂肪乳剤が得られた。分散脂肪粒
子の平均粒子径は０．１５μであり、１μ以上の粒子は
含まなかった。
ザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて２００ml
とすることにより、極めて微細な４−ビフエニリル酢酸
メチルエステルを含む脂肪乳剤が得られた。分散脂肪粒
子の平均粒子径は０．１５μであり、１μ以上の粒子は
含まなかった。
実施例 ２ 実施例１において、４−ビフエニリル酢酸メチルエステ
ル４．２８ｇの代りに４−ビフエニリル酢酸エチルエス
テル４．５２ｇを用いる以外同様に処理をし、４−ビフ
エニリル酢酸エチルエステルを含有する脂肪乳剤を得
た。
ル４．２８ｇの代りに４−ビフエニリル酢酸エチルエス
テル４．５２ｇを用いる以外同様に処理をし、４−ビフ
エニリル酢酸エチルエステルを含有する脂肪乳剤を得
た。
該脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径は０．１５μ
であり、１μ以上の粒子は含まなかった。
であり、１μ以上の粒子は含まなかった。
実施例 ３ 実施例１において、精製大豆リン脂質の代りに精製卵黄
リン脂質を用いる以外同様に処理をして、４−ビフエニ
リル酢酸メチルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。
リン脂質を用いる以外同様に処理をして、４−ビフエニ
リル酢酸メチルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。
実施例 ４ 日局大豆油２０ｇに４−ビフエニリル酢酸エチルエステ
ル０．４３ｇ（４−ビフエニリル酢酸０．４ｇ相当）を
加え加温して溶解する。これにプルロニツクＦ−６８
（旭電化工業株式会社製、ポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレンエーテル型非イオン界面活性剤）２．０
ｇと適当量の蒸留水を加えて、ポリトロンホモジナイザ
ーで撹拌し粗乳化液を調製する。この粗乳化液をさらに
マントン−ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化さ
せた後、蒸留水を加えて２００mlとすると、極めて微細
な４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを含む脂肪乳剤
が得られた。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子
径は０．１５μであり、１μ以上の粒子は含まなかっ
た。
ル０．４３ｇ（４−ビフエニリル酢酸０．４ｇ相当）を
加え加温して溶解する。これにプルロニツクＦ−６８
（旭電化工業株式会社製、ポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレンエーテル型非イオン界面活性剤）２．０
ｇと適当量の蒸留水を加えて、ポリトロンホモジナイザ
ーで撹拌し粗乳化液を調製する。この粗乳化液をさらに
マントン−ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化さ
せた後、蒸留水を加えて２００mlとすると、極めて微細
な４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを含む脂肪乳剤
が得られた。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子
径は０．１５μであり、１μ以上の粒子は含まなかっ
た。
実施例 ５ ＭＣＴ３０ｇに４−ビフエニリル酢酸０．１５ｇを加温
して溶解する。これに精製大豆リン脂質３．６ｇ及びグ
リセリン７．５ｇを加え、加温し激しく撹拌しながら溶
解後、適当量の蒸留水を加えて、ポリトロンホモジナイ
ザーで撹拌し粗乳化液を調製する。この粗乳化液をさら
にマントン−ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化
させた後、蒸留水を加え３００mlとすると、４−ビフエ
ニリル酢酸を含む脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤中
の分散脂肪粒子の平均粒子径は０．１１μであり、１μ
以上の粒子は含まなかった。
して溶解する。これに精製大豆リン脂質３．６ｇ及びグ
リセリン７．５ｇを加え、加温し激しく撹拌しながら溶
解後、適当量の蒸留水を加えて、ポリトロンホモジナイ
ザーで撹拌し粗乳化液を調製する。この粗乳化液をさら
にマントン−ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化
させた後、蒸留水を加え３００mlとすると、４−ビフエ
ニリル酢酸を含む脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤中
の分散脂肪粒子の平均粒子径は０．１１μであり、１μ
以上の粒子は含まなかった。
実施例 ６ 日局大豆油１０ｇ及びＭＣＴ１０ｇに４−ビフエニリル
酢酸エチルエステル０．４３ｇを加えて加温して溶解す
る。これに精製大豆リン脂質１．２ｇ、精製卵黄リン脂
質１．２ｇ及びグリセリン５ｇを加え、加温しながら激
しく撹拌、溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロン
ホモジナイザーで撹拌し粗乳化液を調製する。この粗乳
化液をさらにマントン−ガウリン型ホモジナイザーによ
り高圧乳化させた後、蒸留水を加えて２００mlとする
と、４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを含む脂肪乳
剤が得られる。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒
子径は０．１５μであり１μ以上の粒子は含まなかっ
た。
酢酸エチルエステル０．４３ｇを加えて加温して溶解す
る。これに精製大豆リン脂質１．２ｇ、精製卵黄リン脂
質１．２ｇ及びグリセリン５ｇを加え、加温しながら激
しく撹拌、溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロン
ホモジナイザーで撹拌し粗乳化液を調製する。この粗乳
化液をさらにマントン−ガウリン型ホモジナイザーによ
り高圧乳化させた後、蒸留水を加えて２００mlとする
と、４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを含む脂肪乳
剤が得られる。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒
子径は０．１５μであり１μ以上の粒子は含まなかっ
た。
実施例 ７ 実施例１において、大豆油２０ｇの代りに１００ｇ、４
−ビフエニリル酢酸メチルエステル４．２８ｇの代りに
５３．５ｇ、精製大豆リン脂質２．４ｇの代りに７．５
ｇ、グリセリン５ｇの代りに１２．５ｇを用い同様に操
作することにより、２５０mlの極めて微細な４−ビフエ
ニリル酢酸メチルエステルを高濃度に含む脂肪乳剤が得
られた。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径は
０．１５μであり、１μ以上の粒子は含まなかった。
−ビフエニリル酢酸メチルエステル４．２８ｇの代りに
５３．５ｇ、精製大豆リン脂質２．４ｇの代りに７．５
ｇ、グリセリン５ｇの代りに１２．５ｇを用い同様に操
作することにより、２５０mlの極めて微細な４−ビフエ
ニリル酢酸メチルエステルを高濃度に含む脂肪乳剤が得
られた。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径は
０．１５μであり、１μ以上の粒子は含まなかった。
実施例 ８ 日局大豆油２０ｇに４−ビフエニリル酢酸エチルエステ
ル０．４３ｇを加えて加温して溶解する。これに精製大
豆リン脂質２．４ｇ、コレステロール０．６ｇ及びグリ
セリン５ｇを加え、加温しながら激しく撹拌、溶解し、
適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナイザーによ
り高圧乳化させ、蒸留水を加えて２００mlとする。これ
により、極めて微細な４−ビフエニリル酢酸エチルエス
テルを含む脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤中の分散
脂肪粒子の平均粒子径は０．１４μであり、１μ以上の
粒子は含まなかった。
ル０．４３ｇを加えて加温して溶解する。これに精製大
豆リン脂質２．４ｇ、コレステロール０．６ｇ及びグリ
セリン５ｇを加え、加温しながら激しく撹拌、溶解し、
適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナイザーによ
り高圧乳化させ、蒸留水を加えて２００mlとする。これ
により、極めて微細な４−ビフエニリル酢酸エチルエス
テルを含む脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤中の分散
脂肪粒子の平均粒子径は０．１４μであり、１μ以上の
粒子は含まなかった。
実施例 ９ 実施例８において、コレステロール０．６ｇの代りにパ
ルミチン酸ナトリウム０．０４ｇを加え、同様の処理を
し、４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを含有する脂
肪乳剤を得た。
ルミチン酸ナトリウム０．０４ｇを加え、同様の処理を
し、４−ビフエニリル酢酸エチルエステルを含有する脂
肪乳剤を得た。
実施例 １０ 実施例８において、コレステロール０．６ｇの代りに０
−パルミトイルデキストラン（分子量４００００）０．
４ｇを加え、同様の処理をし、４−ビフエニリル酢酸エ
チルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。
−パルミトイルデキストラン（分子量４００００）０．
４ｇを加え、同様の処理をし、４−ビフエニリル酢酸エ
チルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。
実施例 １１ 実施例１で得られた脂肪乳剤にアルブミン５ｇを加え、
その後凍結乾燥をおこない４−ビフエニリル酢酸エチル
エステルを含有する脂肪乳剤粉末を得た。
その後凍結乾燥をおこない４−ビフエニリル酢酸エチル
エステルを含有する脂肪乳剤粉末を得た。
第１図は本発明の脂肪乳剤の鎮痛作用の測定結果を示す
グラフであり、 第２図は本発明の脂肪乳剤の組織移行性の試験結果を示
すグラフである。
グラフであり、 第２図は本発明の脂肪乳剤の組織移行性の試験結果を示
すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−208927（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−33244（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−13720（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−59912（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】(a)一般式 式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす、で示される
４−ビフエニリル酢酸系化合物 ０．０１〜５０％（ｗ／ｖ）、 (b)植物油、炭素数８〜１２個の中鎖脂肪酸のトリグリ
セリド並びに炭素数６〜１８個の脂肪酸のジ−及びモノ
グリセリドから選ばれる少なくとも１種の脂肪乳剤基剤
５〜５０％（ｗ／ｖ）、 (c)リン脂質及び非イオン系界面活性剤から選ばれる少
なくとも１種の乳化剤０．０５〜２５％（ｗ／ｖ）、及
び (d)水 からなることを特徴とする脂肪乳剤。 - 【請求項２】グリセリン、糖アルコール、単糖類、二糖
類及びアミノ酸から選ばれる少なくとも１種の等張化剤
をさらに含有する特許請求の範囲第１項記載の脂肪乳
剤。 - 【請求項３】炭素数１０〜２０個の脂肪酸及びその塩、
フオスフアチジルエタノールアミン、フオスフアチジル
セリン及びステアリルアミンから選ばれる少なくとも１
種の乳化助剤をさらに含有する特許請求の範囲第１項又
は第２項記載の脂肪乳剤。 - 【請求項４】コレステロール及びトコフエロールから選
ばれる安定化剤をさらに含有する特許請求の範囲第１〜
３項のいずれかに記載の脂肪乳剤。 - 【請求項５】アルブミン及びその脂肪酸アミド誘導体並
びに多糖類及びその脂肪酸エステル誘導体から選ばれる
少なくとも１種の安定化剤をさらに含有する特許請求の
範囲第１〜４項のいずれかに記載の脂肪乳剤。
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|---|---|---|---|
| JP59166612A JPH0647533B2 (ja) | 1984-08-10 | 1984-08-10 | ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 |
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| JPH0647533B2 true JPH0647533B2 (ja) | 1994-06-22 |
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