HU217808B - Eljárás liofilizált készítmény előállítására - Google Patents

Eljárás liofilizált készítmény előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217808B
HU217808B HU9301323A HU132393A HU217808B HU 217808 B HU217808 B HU 217808B HU 9301323 A HU9301323 A HU 9301323A HU 132393 A HU132393 A HU 132393A HU 217808 B HU217808 B HU 217808B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
emulsion
particle size
oil
shrinkage
lyophilized
Prior art date
Application number
HU9301323A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64864A (en
HU9301323D0 (en
Inventor
Junzo Seki
Yutaka Takahashi
Kouichi Ushimaru
Hirofumi Yamamoto
Shuji Yamane
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Publication of HU9301323D0 publication Critical patent/HU9301323D0/hu
Publication of HUT64864A publication Critical patent/HUT64864A/hu
Publication of HU217808B publication Critical patent/HU217808B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás hordozóanyagként liofilezett emulzióttartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, szénhidrát adalékanyagfelhasználásával, olyan módon, hogy a gyógyszerhatóanyag zsírosemulzióját növényi olaj és lecitin segítségével 20–70 °C-oshőmérsékleten, kívánt esetben további segédanyagok hozzáadásávalelkészítik, majd ehhez szénhidrátként maltózt vagy maltóz vizesoldatát adagolják, az így kapott gyógyszerhatóanyag-- tartalmúemulziót homogenizálják, végül ismert módon liofilizálják. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás hordozóanyagként liofilezett emulziót tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással kapott készítmény átlagosan 10-100 nm közötti nagyságú emulziós részecskékből áll.
Ismert, hogy a zsíros emulziók, amelyek átlagosan 10-100 nm közötti nagyságú emulziós részecskékből állnak, javítják a gyógyszerhatóanyagok vérben való elterjedését és felszívódását. Ezen részecskék mozgása kedvező az alkalmazási helytől a sérült szövetekig, és így ezek kiváló tulajdonságai révén előnyösen alkalmazhatók (lásd: HEI 2-203 számú japán szabadalmi közzétételi irat).
Általában a zsíros emulziók tárolására megfelelő módszer az, ha használat előtti, közvetlen emulgálásra alkalmas formában tartják. Tekintettel arra, hogy a zsíros emulziók részecskéi idővel méretváltozáson eshetnek át, a zsíros emulziókból legcélszerűbb liofilizált preparátumokat készíteni. További ok a liofilizált preparátum készítésére az, hogy a gyógyszerhatóanyagok a zsíros emulziókban stabilak maradnak alacsony hőmérsékleten és száraz állapotban.
Az emulziók liofilizációjának technikájáról számos publikáció ismert. így például liposzómákat - amelyek a jelen találmány zsíros emulzióitól különböznek - ismertet az SHO 62-501631 számú japán szabadalmi közzétételi irat. Ezen túlmenően olaj/víz - típusú emulziókból készült liofilizált preparátumról szóló közzétételt olvashatunk az SHO 60-224617, illetve az SHO 60239417 számú japán szabadalmi közzétételi iratokban.
A 0,2 pm részecskeméretű zsíros emulziók liofilizációs technikáit már számos nézőpontból tanulmányozták, és figyelemre méltó részecskeméret-növekedést tapasztaltak a kiszárítás utáni újrafeloldás (rekonstitúció) során. Emiatt ehhez még felületaktív detergenseket is adagoltak - bár ezek klinikai biztonsága még nem garantált -, de ez sem adott kielégítő eredményt.
A zsíros emulziók kis molekulatömegű összetevőket tartalmaznak a vízben, és így liofilizációjuk - kellő struktúrájuk megőrzése mellett - nehéznek bizonyult.
Jelen találmány feltalálóiként olyan zsíros emulziókból készített liofilizált preparátum után kutattunk, amely átlagosan 10-100 nm nagyságú emulziós részecskékből áll. Azonban jelentős problémákkal kerültünk szembe a liofilizált preparátumok készítésénél. Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy a kapott liofilizátumok nem egyformák; képlékenyek vagy ragadósak; törések mutatkoznak és kiforgácsolódások; illetőleg összezsugorodás figyelhető meg rajtuk. További komoly hiányosságként jelentkezett az, hogy részecskeméret-növekedés volt megfigyelhető az újrafeloldás után, és számos emulziós részecske meghaladta a 100 nm nagyságot.
Ismert a szakirodalomból az a megoldás, a zsíros emulziókból nyert liofilizált preparátumok készítéséhez néhány segédanyag igénybevételét is megpróbálták a liofilizáció során. így például az EP 211 257 számú szabadalmi közzétételi irat szénhidrátok alkalmazását tartja hasznosnak. A leírás példálózó felsorolásban monoszacharidok: így dextróz, fruktóz és mások, valamint diszacharidok: úgymint laktóz, maltóz és mások alkalmazási lehetőségét említi, de konkrét példaként a szabadalmi példákban csak a dextróz és a trehalóz felhasználásának kísérleti adatai szerepelnek. A szénhidrátokon kívül aminosavak (így glicin) és más származékok felhasználásáról is vannak adatok. (Lásd például az SHO 62-29513 számú japán szabadalmi közzétételi iratot.)
De még ezen segédanyagok felhasználásával sem lehet zsíros emulziókból készült olyan liofilizált preparátumokat készíteni, amelyek átlagosan 10-100 nm nagyságú emulziós részecskékből állnak, vagy főként ez az értéktartomány a jellemző a liofilizációt megelőzően.
Mi, a jelen találmány feltalálói, amikor hozzákezdtünk az átlag 10-100 nm nagyságú emulziós részecskékből álló zsíros emulziókból készült liofilizált preparátumok előállítására vonatkozó kutatásokat, azt találtuk, hogy amennyiben segédanyagként maltózt választunk, az emulgeálás foka, azaz a részecskék mérete egy nagyságrenddel lesz kedvezőbb, mint más segédanyagok használata esetén.
Jelen találmányi felismerés tehát abban áll, hogy az átlagosan 10-100 nm nagyságú emulziós részecskékből álló zsíros emulzió előállítása érdekében maltózt szükséges használni, segédanyagként. Eddig ugyanis a liofilizációhoz rendszerint a technika állása szerinti különböző segédanyagokat használták, így más szacharidokat és az egyéb korábban ismertetett liofilizációs segédanyagokat alkalmaztak. Az így végrehajtott átlagosan 10-100 nm emulziós részecskenagyságú zsíros emulziók liofilizálása sosem hoz olyan kedvező eredményeket, mint a jelen találmány esetében használt maltóz.
A glükóz, trehalóz és egyebek alkalmazása nem ad kielégítő eredményt. Amennyiben ezt az emulziót a liofilizációt követően azonnal újra feloldjuk, még ez a viszonylag kedvezőbb hatás is elvész, főként ha a liofilizált terméket gyorsított hevítésnek vetjük alá. Meglepő módon csak a maltóz az egyetlen olyan segédanyag, amely nyilvánvalóan ellenáll egy gyorsított hevítésnek, megőrizve az emulzió kedvező részecskeméreteit. Ezt a tényt mi, a jelen találmány feltalálói ismertük fel először.
A fentiek alapján a találmány eljárás hordozóanyagként liofilezett emulziót tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, szénhidrát adalékanyag felhasználásával, olyan módon, hogy a gyógyszerhatóanyag zsíros emulzióját növényi olaj és lecitin segítségével 20-70 °C-os hőmérsékleten, kívánt esetben további segédanyagok hozzáadásával elkészítjük, majd ehhez szénhidrátként maltózt vagy maltóz vizes oldatát adagoljuk, az így kapott gyógyszerhatóanyag-tartalmú emulziót homogenizáljuk, végül ismert módon liofilizáljuk.
A jelen találmány szerinti liofilizált preparátumok emulziós részecskéi csak minimális növekedésen mennek keresztül az újrafeloldás során. Eljárásunkkal készített liofilizátumok tökéletesen kedvező méreteloszlásúak, és a liofilizáció utáni közvetlen, víz hozzáadásával történő újraaktiválás (rekonstitúció) során sem mutatható ki semmiféle emulziós részecskenövekedés. Találmány szerinti eljárásunkkal kapott liofilizált prepará2
HU 217 808 Β tumok a gyorsított hő hatásának kitéve is megőrzik kiváló stabilitásukat.
Összehasonlító kísérleteinket az alábbiakban foglaljuk össze:
1. Jelölések
A=EP 211 257 szabadalmi leírás 3. példája
B = EP 211 257 szabadalmi leírás 6. példája
C=jelen találmány 1. példája
D= jelen találmány 3. példája
2. Kísérleti módszer
Elkészítettük az A, B, C és D jelű kísérleti példákat. A kapott emulziók részecskeméretét megmértük a liofilizálás előtt (jelzése:I), továbbá a liofilizátumok újrafeloldása (rekonstitúciója) után azonnal (jelzése: II) és 24 órai 40 °C-on való melegítést követően (jelzése: III). A méréseket Otsuka Electronics, Japán gyártmányú dinamikus részecskeméretet mérő készülékkel végeztük.
3. Eredmények
Mintajelzése Kezelés jelzése Részecskeméret (nm-ben)
A I 3801185
A II 5351266
A III 5681298
B I 97127
B II 2481145
B III 3201176
C I 3217
C II 3118
C III 3218
D I 4016
D II 41±9
D III 4017
4. Kísérleti eredmények értékelése
A fenti táblázatból jól látható, hogy az eddig ismert megoldás szerint eljárva az emulzió részecskemérete lényegesen kedvezőtlenebb értékű, mint a találmány szerinti eljárással kapott emulziók esetén. A nagyságrendileg kedvezőtlenebb adatok különösen a liofilizálást követő újraoldásnál, illetve a hosszabb hőkezelésnél jelentkeznek az eddig ismert megoldásoknál.
A jelen találmány szerinti eljárásban a liofilizáció előtti bármelyik stádiumban maltózt lehet az oldathoz adagolni a zsíros emulzió előállítási folyamata során. Az emulgeálás előtt a maltózt hozzá lehet keverni egy lipidhez vízben, előzőleg feloldva vagy az emulgeálás során. A hozzáadás az emulgeálási folyamat során is megtörténhet. A maltózt közvetlenül a zsíros emulziók liofilizációja előtt is be lehet adagolni.
A találmány szerinti eljárásban felhasznált maltóz mennyisége nem különösebben korlátozott. Különösen kedvezőnek bizonyult az 1-30%-os, de még inkább a 3-15%-os arány.
A jelen találmány szerint a maltóz nagyon biztonságosan használható orvosi kezelésekhez, például intravénás gyógyszerbeadáshoz toxikus szövetkárosodás nélkül.
A liofilizációs eljárás során alkalmazandó hőmérséklet és nyomás mértéke megegyezik a hagyományos eljárás során alkalmazott adatokkal. Általában úgy járunk el, hogy az emulziót -40 és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtve kezeljük, majd a hőmérsékletet fokozatosan emelve csökkentett nyomáson (2-3 pascal értéken) fagyasztva szárítjuk. A liofilizáláshoz kísérleteinkben RL-20 MB típusú Kyowa Vacuum Engenieering, Japán gyártmányú liofilizálókészüléket használtunk.
A jelen találmány szerint előállított liofílizált zsíros emulziót azonnal újra fel lehet oldani a kimért, megfelelő hígítóoldat hozzáadásával. Általában egy ilyen oldat az injekcióhoz szükséges vizet tartalmazza, valamint fiziológiai sóoldatot, de más típusú infúziók alkalmazása is megfelelő. Kívánatos, hogy az oldószerként több mint 0,5-szeres mennyiséget használjunk, mint a preparátum liofilizáció előtti oldószermennyisége.
A jelen találmány szerinti eljárás során semmiféle különleges oldószer, felületaktív anyag vagy melegítés nem szükséges. Ez a találmány további előnye.
A jelen találmány szerinti eljárással elkészített liofilizált preparátumok nagyon stabilak és stabil állapotban maradnak szobahőmérsékleten történő tárolás során. Jellemző módon több mint egyévi szobahőmérsékleten történő tárolás után is csaknem változatlan marad külső megjelenésük. Víz vagy hasonló folyadék hozzáadása nem gyakorol befolyást az oldékonyságra, illetőleg az emulziós részecskék nagyságára.
Amint az előbbiekben említettük, az átlag 10-100 nm nagyságú emulziós részecskék, amelyek felépítik a zsíros emulziókat, távol tarthatók attól, hogy bekerüljenek a retikuloendoteliális (RÉS) rendszerbe. Ezek a nagyon finom emulziós részecskék ilyen módon magasabb vérkoncentráció fenntartására képesek, mint a körülbelül 0,2 pm átmérőjű részecskékből álló zsíros emulziók és kedvezőbb permeabilitással rendelkeznek. Ismert, hogy a véredények különböző intercelluláris helyeket tartalmaznak, amelyeket pórusrendszereknek hívnak (pórusrendszerek: „kis pórus” rendszerek 9 nm átmérőig, „nagy pórus” rendszerek 25-70 nm átmérő között léteznek). Ezek áteresztőképessége különböző sérült helyeken át növelhető.
A véredény-permeabilitási folyamatok a gyulladástól, tumortól vagy ateromától szenvedő sérült helyeken zajlanak le, amelyeken át a nagyon finom emulziós részecskék szelektíven szivárognak a véredényekből a fent említett pórusrendszereken át és jutnak be a sérült szövetekbe.
Ugyanakkor a gyógyszerhatóanyag, amely ezekben a részecskékben helyezkedik el, bevándorol a sérült helyekre is. így a gyógyszer könnyen és szelektíven hatol be a sérült helyekre, így ezeken a helyeken a gyógyszerhatóanyag-koncentráció megnövekszik, ezáltal fokozódik az adott helyen kifejtett hatás.
Másrészről a 10 nm vagy ennél kisebb méretű részecskék áteresztőképessége igen gyenge a normál sejtek számára, az előzőekben említett pórusrendszerek jelenléte miatt, amelyek meggátolják a finom részecskék transzportját.
Figyelembe véve a fentebb elmondottakat, nyilvánvaló az, hogy a gyógyszerhatóanyagok átvándoroltatását legjobban az javítja, ha átlagosan 10-70 nm nagyságú részecskékből álló zsíros emulziót alkalmazunk. Kü3
HU 217 808 Β lönösen a pórusrendszerek számára legkedvezőbb, megfelelő méretű különleges zsíros emulziós részecskét tartalmazó rendszerek a legalkalmasabbak a felhasználásra. Ilyen kedvező részecskeméretű a 10-100 nm átlagméretű részecskékből álló emulzió. (Lásd például a HEI 2-203 számú japán szabadalmi közzétételi iratot.)
Jelen találmányi eljárásban a felhasználásra alkalmas, hozzáférhető lipidekként az állatokból, növényekből vagy ásványokból nyert egyszerű lipideket, módosított lipideket, összetett lipideket és azok elegyeit használhatjuk. Eljárásunkban a fenti példákban ismertetett lipideket alkalmazhatjuk, valamint például olyan különböző lipideket, amelyeket a HEI 2-203 számú japán szabadalmi közzétételi iratban tettek közzé.
Találmányunk szerinti eljárással olyan készítmények állíthatók elő, amelyek olyan gyógyszereket is tartalmaznak, amelyek eddig nem voltak alkalmazhatóak instabilitásuk miatt az emberi testben, de a jelen találmány szerint előállított liofilizált preparátumok által könnyen alkalmazhatókká tehetők. Azon gyógyszerek esetében, amelyeket a jelen találmány szerinti eljárás során juttatunk a kívánt liofilizátumban, a hatóanyag a lipidek olajcseppjeiben vannak jelen, a környezettel körülfogott állapotban, így azok enzimatikus vagy nem enzimatikus lebomlása megakadályozható.
Nincsen különösebben korlátozva azon gyógyszerek köre, amelyek a jelen találmány szerinti eljárással előállított liofilizált preparátumban alkalmazhatók. Legelőnyösebben a példáinkban felsorolt gyógyszerhatóanyagok alkalmazhatók. Azonban olyan további gyógyszerhatóanyagokból készíthetünk kitűnő készítményeket, mint például gyulladás elleni hatóanyagok, fájdalomcsillapítók, allergia elleni hatóanyagok, antibiotikumok, kemoterapeutikumok, daganat elleni hatóanyagok, vírus elleni hatóanyagok, érelmeszesedés elleni hatóanyagok, hipolipid hatóanyagok, fekély elleni hatóanyagok, immomodulátorok, vakcinák, radikális tisztítóanyagok, bronchodilátorok (tüdőhurut elleni), altatószerek, nyugtatok, helyi érzéstelenítők, zsírban oldódó vitaminok, diagnosztikus reagensek és mások.
Találmány szerinti eljárásunkkal gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk például többek között a mitomicin-C származékokat, úgymint ancitabint, fluoracilt, mitomicin-C-t, mitomicin-C famesilamidot, noniloxikarbonil-mitomicin-C-t, kolesztearil-oxiglicil-mitomicin-C-t, mitomicin-C-famesilacetamidot; citarabinszármazékokat, úgymint carmofurt, de alkalmazható futrafulpalmitát, 5-fluoracil-mirisztát, adriamicin, daunomicin, aclarubicin-hidroklorid, maclarubicin, vinblasztin, vincristin, citarabin zsíros sav észterei; tumor elleni hatóanyagok, úgymint mitotán, estramustin; vírus elleni hatóanyagok, úgymint dikloroflaban, szteroidok, például dexametazon-palmitát, hidrokortizon-palmitát, prednizolon-palmitát, dexametazon-sztearát, metilprednizolon, parametazon, fluocinolon-acetonid, bétametazon-propionát, hidrokortizon zsírsav-észterei, aldoszteron, spironolakton; nem szteroidok, például ibuprofen, flufenaminsav, ketoprofen, fenacetin, antipirin, aminopirin, fenilbutazon-indolacetát, bifenilpropionilsav-származékok, indometacin, indometacin-etoxikarbonil metil-észtere, indometacin sztearil-észtere, arany-cetil-tiomalát, diklofenac, acetilszalicilsav és ezek származékai.
Alkalmazhatók allergia elleni hatóanyagok, úgymint tranilast, ketotifen, azelasztin és mások.
Ugyancsak alkalmasak készítménykészítésre az antibiotikumok és kemoterapikumok, mint például a tetraciklin, eritromicin, midekamicin, amfotericin-B és származékai, valamint minociklint mikonazol és mások.
Felhasználhatjuk találmányunk szerinti eljárásban a prosztaglandinok különféle formáit, mint például PGEj-t, PGA'-t, PGApalkil észtereit, PGEralkil észtereit, PGE,-származékokat, PGI2-származékokat és másokat.
Alkalmazhatók antihisztaminok, úgymint difenhidramin, orfenadirin, klórfenoxamin, klórfenilamin, prometazin, meklizin, ciproheptadin, roxatidin-acetát és mások.
Megoldhatjuk helyi érzéstelenítők, úgymint lidokain, benzokain, dantrolén, kokain, tetrakain, piperokain, mepivakain vagy ezek származékai gyógyszerkészítménnyé alakítását is.
A fentieken túl hepatoterapikus hatóanyagok, például malotilát, glicirretinsav, etil-acetil-glicirretinát, metil-glicirretinát vagy fekély elleni hatóanyagok, például famezol, geraniol, gefamát, teprenon, plaunotol, szofalkon és mások is készítményekké alakíthatók.
Kiemeljük továbbá a központi idegrendszer betegségei elleni hatóanyagok, például fenobarbitol, metaqualon, heroin, diazepam, medazepam, prazepam, clotiazepam, etizolam, meclizin, buclizin, adifenin, metamfetamin, imipramin, klórimipramin, amitriptilin, mianszerin, trimetadion, fenszuximid, tetrabenzamid, benzquinamid, kámfor, dimorforamin, sztrichnin, klórpromazin, prometazin, proklórperazin, mequitazin, levomepromazin, difenidol és ezek származékai gyógyszerkészítménnyé való alakíthatóságát.
Mint bronchodilátorok, megemlíthetők a besztfilin és más teofilinszármazékok, metilefedrin és mások, valamint a kolinergblokkoló hatóanyagok, például benztropin, fizosztigmin, atropin, szkopolamin és mások; továbbá oxifenciklimin, pirenzepin, etomidolin és mások; kalciumésatoma-blokkolók, például diltiazem, nifedipin, verapamil és mások; egyéb blokkolók, mint például dibenzamin, fenoxibenzamin és mások; köhögés elleni szerek, például noszkapin, dextrometorfan, pentoxiverin, benproperin és mások; terapeutikus hatóanyagok prosztatahiperplázia ellen, például gasztron, oxendolon és mások; glaukóma elleni terapeutikus hatóanyagok, például pilokarpin és mások; simaizom-aktiváló gyógyszerek, például szpartein, papaverin és mások; hiperlipémiára ható anyagok, például klofibrát, szimfibrát, probukol és mások szintén gyógyszerkészítménnyé formálhatók.
További gyógyszerhatóanyagként megnevezhetjük például a következőket: aminosavak, vitaminok, dilazep-hidroklorid, ubidekarenon, flavoxát, ciklosporin-A, vakcinák, úgymint influenzavakcina, dibenztion, difenilpiralin, fenovalin, metadion, tofisopam, limonen és mások.
HU 217 808 Β
Alkalmasak a zsírban oldódó vitaminok - beleértve az A-vitamint és származékait, E-vitamint és származékait, a K-vitamint és származékait, a D-vitamint és származékait és másokat - szervezetbe való bevitelére is.
Jelen találmány szerint eljárással előállítható készítmények guaiazulent és nyers gyógyszerhatóanyagokból nyert alapvető olajokat tartalmaznak, úgymint sárgabarackmag-olajat, ánizsolajat, kakukkfuolajat, terpentinolajat, eukaliptuszolajat, pálmaolajat, pipacsolajat, kamillaolajat és másokat.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények diagnosztikai reagenseket, radioizotóppal megjelölt vegyületeket, radioaktív gyógyszereket, jódozott olaj- vagy zsírsav-észtereket vagy jód-röntgen-kontrasztanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyszerhatóanyagok széles köre, amelyek jelen találmányi eljárásban eredményesen alkalmazhatók, nincsenek pontosan körbehatárolva, de rendszerint a zsíros emulziók formájában a legajánlottabbak a gyulladás elleni, daganat elleni gyógyszerhatóanyagok, illetve azok a gyógyszerhatóanyagok, amelyek a véredényekre, illetve az immunrendszerre hatnak.
A jelen találmány szerinti emulzió gyógyszerhatóanyag-koncentrációját a gyógyszerhatóanyag biológiai aktivitásának megfelelően lehet beállítani. Jelen találmány szerinti eljárással előállított készítmény alkalmazásával kitűnően beállítható a kívánt gyógyszerkoncentráció.
A jelen találmányi eljárással előállítható készítmények előállítására az előzőekben ismertetett különböző zsíros emulziók előállítására szolgáló eljárások alkalmazhatók. Előnyösen például ez olyan eljárással kivitelezhető, amelynek során az összes alkotórészt, ideértve a gyógyszerhatóanyagot, emulgeálják Manton-Gaulineféle homogenizálóval, mikrofluidizálóval, ultraszonikus homogenizálóval vagy hasonlóval. Eljárhatunk úgy is, hogy olyan eljárást alkalmazunk, amellyel az alkotórészeket felületaktív anyaggal (például epesavval) vagy egy vízzel elegyedő oldószerrel (például etanollal, polietilénnel vagy glikollal) vagy hasonló anyagokkal oldhatóvá tesszük, és aztán a felületaktív anyagot és az oldószert dialízissel vagy gélfiltrációval eltávolítjuk. Ezt követően egy zsírsav vagy annak egy származéka beadagolható, mint emulgeáló segédanyag. Ezután már előállítható a preparátum, ha a fenti módon előkészített zsíros emulzióhoz hozzáadjuk a gyógyszerhatóanyagot.
A jelen találmányban leírt zsíros emulzió alakja és részecskemérete könnyen igazolható elektronmikroszkóp, membránszűrő vagy fényszórós részecskeméret-elemző segítségével.
A jelen találmányban leírt zsíros emulziók tartalmazhatják azon kívánatos adalék- és segédanyagokat, amelyeket az injekció beadásához általában alkalmaznak. Ilyen anyagok például az antioxidánsok, antiszeptikumok, stabilizátorok, izotonizáló hatóanyagok, pufferanyagok és mások. A gyógyszerkészítmény igényeinek megfelelően változtatható ezen anyagok szükséges és optimális mennyisége.
A már közismert általános eljárások technikája alkalmazható a zsíros emulziók jelen találmány szerinti maltózzal történő emulziójához, illetve az ezt követő liofilizációjához. Eljárhatunk például úgy, hogy a zsíros emulziót 20 ml-es üvegampullákba töltik (egy ampullában az oldat magassága körülbelül 15 mm). Ezek az ampullák liofilizálhatók egy olyan program szerint, amely során - 40 °C-ról +30 °C-ra növeljük 15 órás időszak alatt a kezelési hőmérsékletet (a vákuum mértéke 0,02 torr). Az ampullákat nitrogéngázzal töltjük és majd kupakkal látjuk el, így fejezzük be a liofilizált preparátum előállítását.
Az alábbiakban részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást példákkal és teszteredményekkel.
1. példa g dexametazon-palmitátot, 50 g finomított szójababolajat és 20 g tojássárga-lecitint közel 60 °C-ra történő felmelegítés mellett összekeverünk, ezután 500 ml 10%-os vizes maltózoldatot adunk az oldathoz liofilizációs segédanyagként. Az elegyet jól elkeverjük, hogy egy nyers emulziós oldatot nyerjünk. A nyers emulziós oldatot emulgeáljuk Manton-Gauline-féle homogenizálóval. így egy olyan emulziót nyerünk, amely emulziós részecskéinek átlagos nagysága 10-100 nm között mozog. Ezt az emulziót hagyományos módszerrel liofilizáljuk az alábbi módon: az emulziót -40 és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtve kezeljük, majd a hőmérsékletet fokozatosan emelve csökkentett nyomáson (2-3 pascal értéken) fagyasztva szárítjuk. A liofilizáláshoz kísérleteinkben RL-20 MB típusú Kyowa Vacuum Engenieering, Japán gyártmányú liofilizálókészüléket használunk.
A szárított liofilizátum állapota igen kedvező képet mutatott, sem kiforgácsolódás, sem összezsugorodás nem volt észlelhető. Az injekciós felhasználás céljából történő újrafeloldáshoz vízben oldjuk fel a liofilizátumot. Az újrafeloldódás nagyon gyorsan végbemegy, tökéletes újraoldódást (rekonstitúciót) tapasztalunk. Az emulziós részecskék méretében semmiféle változás nem jelentkezik.
2. példa g nifedipint, 0,6 g finomított szójababolajat és 0,5 g tojássárga-lecitint összekeverünk és feloldunk 100 ml kloroform-metanol (1:1) oldatban. Ezt követően az oldószert teljesen eltávolítjuk forgó-bepárló segítségével, csökkentett nyomás alatt. Az oldathoz 8 ml 5%-os vizes maltózoldatot keverünk, majd a kapott elegyet homogenizálóval jól összekeverjük, így egy nyers emulziós oldatot kapunk. Ezután további 10 ml 5%-os vizes maltózoldatot adunk az elegyhez, majd a keveréket ultraszonikus homogenizálóval (Branson Modell 185) 60 percen át, fagyasztás mellett emulgeáljuk. így egy olyan emulziót kapunk, amelynek emulziós részecskéi 10-100 nm között mozognak. Ezután az 1. példában leírt módon liofilizáljuk az emulziót.
A szárított liofilizátum igen kedvező képet mutat, sem kiforgácsolódás, sem összezsugorodás nem észlelhető. A termék injekciós felhasználás céljára tökéletesen alkalmas, az újrafeloldódás nagyon gyorsan végbemegy.
HU 217 808 Β
3. példa mg amfotericin-B-t, 5 g finomított szójababolajat és 5 g finomított tojássárga-lecitint gyúrunk össze mozsárban homogénre, folyamatosan adagolva hozzá 10 g maltózt. Az elegyhez 80 ml vizet adunk az injekciós felhasználás miatt. A keveréket Politron-homogenizálóval jól megkeverjük, így egy nyers emulziós oldatot kapunk. Ezt követően további 100 ml mennyiségű vizet adunk hozzá, és így a keveréket multifluidizáló segítségével, fagyasztás mellett emulgeáljuk. így olyan emulziót kapunk, amely emulziós részecskéinek átlagos nagysága 10-100 nm között mozog. Ezt az emulziót az 1. példában leírt módon liofilizáljuk.
A liofilizátum vizsgálati eredményeit találmányi leírásunkban „D” jelzéssel ismertetjük.
4. példa g mikonazolt, 20 g finomított szójababolajat és 30 g finomított tojássárga-lecitint felmelegítünk és összekeverünk 60 °C-on, majd hozzáadunk 100 ml 20%-os vizes maltózoldatot. Ezt követően a keveréket homogenizáló segítségével emulgeáljuk, majd mikrofluidizálóval emulgeáljuk nyomás alatt. így egy olyan emulziót kapunk, amely emulziós részecskéinek átlagos nagysága 10-100 nm között mozog. Ezt az emulziót hagyományos módszerrel liofilizáljuk az alábbi módon: az emulziót -40 és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtve kezeljük, majd a hőmérsékletet fokozatosan emelve csökkentett nyomáson (2-3 pascal értéken) fagyasztva szárítjuk. A liofilizáláshoz kísérleteinkben RL-20 MB típusú Kyowa Vacuum Engenieering, Japán gyártmányú liofilizálókészüléket használunk.
A szárított liofilizátum igen kedvező képet mutat, sem kiforgácsolódás, sem összezsugorodás nem észlelhető. A termék injekciós felhasználás céljára tökéletesen alkalmas, az újrafeloldódás nagyon gyorsan végbemegy.
5. példa mg ciklosporin-A-t, 0,5 g koleszteril-oleátot és 0,5 g tojássárga-lecitint összekeverünk, és 10 ml 1:1 arányú kloroform-metanol oldatban oldjuk. Ezt követően az oldószert teljesen eltávolítjuk forgó bepárló segítségével, csökkentett nyomás alatt. Az oldathoz 8 ml 5%-os vizes maltózoldatot adunk, és az elegyet egy homogenizálóval jól összekeverve egy nyers emulziós oldatot nyerünk. Ezután további 100 ml 5%-os vizes maltózoldatot keverünk az elegyhez, majd ultraszonikus homogenizálóval (Branson Modell 185) 60 percen át, fagyasztás mellett emulgeáljuk. így olyan emulziót kapunk, amelynek emulziós részecskéi 10-100 nm között mozognak. Ezt az 1. példában leírt módon liofilizáljuk.
A szárított liofilizátum igen kedvező képet mutat, sem kiforgácsolódás, sem összezsugorodás nem észlelhető. A termék injekciós felhasználás céljára tökéletesen alkalmas, az újrafeloldódás nagyon gyorsan végbemegy.
6. példa mg amfotericin-B-t, 0,5 g finomított szójababolajat, 0,4 g tojássárga-lecitint és 0,1 g dimisztroil-foszfatidil-glicerint összekeverünk, és feloldunk 100 ml
1:1 arányú kloroform-metanol oldatban. Ezt követően az oldószert teljesen eltávolítjuk forgó bepárlóedény segítségével, csökkentett nyomás alatt. Az oldathoz 8 ml 1%-os nátrium-klorid-oldatot adunk, a kapott elegyet egy homogenizálóval jól összekeverjük, így egy nyers emulziós oldatot nyerünk. Az emulziót ultraszonikus homogenizálóval (Branson Modell 185) 60 percen át, fagyasztás mellett emulgeáljuk. Az így kapott emulzió részecskéi 10-100 nm között mozognak. Az emulzióhoz 1 g maltózt és 10 ml vizet adunk, majd az emulziót az 1. példában leírt módon liofilizáljuk.
A szárított liofilizátum igen kedvező képet mutat, sem kiforgácsolódás, sem összezsugorodás nem észlelhető. A termék injekciós felhasználás céljára tökéletesen alkalmas, az újrafeloldódás nagyon gyorsan végbemegy.
7. példa mg noniloxikarbonil-mitomicin-C-t, 0,5 g finomított szójababolajat és 0,4 g hidrogénezett tojássárga-lecitint összekeverünk, és 100 ml 1:1 arányú kloroformmetanol oldatban oldjuk. Ezt követően az oldószert teljesen eltávolítjuk egy forgó bepárló segítségével, csökkentett nyomás alatt. Az oldathoz 5 ml 20%-os vizes maltózoldatot adunk, majd az elegyet egy homogenizálóval jól összekeverve egy nyers emulziós oldatot nyerünk. Ezután további 10 ml 10%-os vizes maltóz-oldatot keverünk az emulzióhoz, majd ultraszonikus homogenizálóval (Branson Modell 185) 60 percen át, fagyasztás mellett, hogy egy olyan emulziót készítünk, amelynek emulziós részecskéi 10-100 nm között mozognak. Az így kapott emulziót az 1. példában leírt módon módon liofilizáljuk.
A szárított liofilizátum igen kedvező képet mutat, sem kiforgácsolódás, sem összezsugorodás nem észlelhető. A termék injekciós felhasználás céljára tökéletesen alkalmas, az újrafeloldódás nagyon gyorsan végbemegy.
8. példa g dexametazon-palmitátot és 20 g finomított tojássárga-lecitint összekeverünk és jól összegyúrunk, ezután 500 ml 10%-os vizes maltózoldatot - mint liofilizációs segédanyagot - adagolunk a keverékhez, amelyet ezt követően homomixerrel jól elkeveijük. így egy nyers emulziós oldatot kapunk. Ezt az oldatot nyomás alatt Mentőn-Gauline-féle homogenizátorral emulgeáljuk, így egy olyan emulziót kapunk, amelynek átlagos emulziós részecskenagysága 10-100 nm között mozog.
A szárított liofilizátum igen kedvező képet mutat, sem kiforgácsolódás, sem összezsugorodás nem észlelhető. A termék injekciós felhasználás céljára tökéletesen alkalmas, az újrafeloldódás (rekonstitúció) nagyon gyorsan végbemegy.
9. példa
Összehasonlító teszteredmények különböző adalékanyag felhasználása esetén
Az átlagosan 35 nm részecskenagyságú zsíros emulziókat - amelyeket vízzel készítettünk el az injekciókhoz és amelyek 5% finomított szójababolajat és 5% finomított tojássárga-lecitint tartalmaznak - újra felold6
HU 217 808 Β juk különböző, az alábbiakban részletezett adalékanya- hevítés, illetve 1 hónapos 40 °C-on történő tárolás után.
gokkal, és végül a keveréket az 1. példában leírt módon A liofilizátumokat megvizsgáltuk oldhatósági szemliofilizáljuk. pontból, az injekciós felhasználás céljából történő víz
Az alábbiakban ismertetjük a liofilizált termékek ál- hozzáadását követően, és végül közöljük a részecskelapotát közvetlenül az előállítás után, majd gyorsított 5 méretekre vonatkozó mérési eredményeket.
Eredmények részletesen:
Felhasznált segédanyag: Maltóz (10%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Nagyon jó. Nincs törés, kiforgácsolódás, összezsugorodás, adhézió vagy szét nem oldódott csomók.
Oldhatóság: Teljes a feloldódás (újrafelépülés) néhány másodpercnyi kézzel történő rázást követően.
Átlagos részecskenagyság: (Gyorsított hevítés után) Külső megjelenés: 35 nm (nincs változás) Nagyon jó. Nincs törés, kiforgácsolódás, összezsugorodás, adhézió vagy szét nem oldódott csomók.
Oldhatóság: Teljes a feloldódás (újrafelépülés) néhány másodpercnyi kézzel történő rázást követően.
Átlagos részecskenagyság: 35 nm (nincs változás)
Felhasznált segédanyag: Szacharóz (10%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Elfogadhatóan jó, összezsugorodás, adhézió vagy más hasonló jelenség nem volt észlelhető.
Oldhatóság: Teljes a feloldódás (rekonstitúció) 20-30 másodpercnyi kézzel történő rázást követően.
Átlagos részecskenagyság: (Gyorsított hevítés után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Átlagos részecskenagyság: 40 nm (nincs jelentős változás) Csekély összezsugorodás. Gyenge. Az oldat zavarossá vált. 200 nm vagy nagyobb
Felhasznált segédanyag: Trehalóz (10%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Elfogadhatóan jó, összezsugorodás, adhézió vagy más hasonló jelenség nem volt észlelhető.
Oldhatóság: Teljes a feloldódás (újrafelépülés) 20-30 másodpercnyi kézzel történő rázást követően.
Átlagos részecskenagyság: (Gyorsított hevítés után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Átlagos részecskenagyság: 38 nm (nincs jelentős változás) Csekély összezsugorodás. Egy kicsit gyenge. Néhány percnyi rázás után feloldódik. Az oldat zavarossá vált. 160-180 nm
Felhasznált segédanyag: Laktóz (10%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Elfogadhatóan jó, összezsugorodás, adhézió vagy más hasonló jelenség nem volt észlelhető.
Oldhatóság: Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: 200 nm vagy nagyobb
Felhasznált segédanyag: Glükóz (5%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Elfogadhatóan jó, összezsugorodás, adhézió vagy más hasonló jelenség nem volt észlelhető.
Oldhatóság: Átlagos részecskenagyság: (Gyorsított hevítés után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Átlagos részecskenagyság: Teljesen feloldódott (újra felépült) 20-30 perc kézzel történő rázás után. 42 nm (nincs jelentősebb változás) Lényeges összezsugorodás, illetőleg adhézió. Néhány percnyi kézzel történt rázás után feloldódik. Az oldat zavarossá vált. 200 nm vagy nagyobb
HU 217 808 Β
Felhasznált segédanyag: Mannitol (5%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Összezsugorodás és törés észlelhető. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: 200 nm vagy nagyobb
Felhasznált segédanyag: Fruktóz (5%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Összezsugorodást és törést figyeltünk meg. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: 200 nm vagy nagyobb
Felhasznált segédanyag: Szorbitol (5%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Jelentős összezsugorodást, törést és adhéziót figyeltünk meg. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: L-arginin (2%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Elfogadhatóan jó, összezsugorodás, adhézió vagy más hasonló jelenség nem volt észlelhető.
Oldhatóság: Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: 200 nm vagy nagyobb
Felhasznált segédanyag: L-prolin (2%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Összezsugorodást és törést figyeltünk meg. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: 200 nm vagy nagyobb
Felhasznált segédanyag: Glicin (2%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Jelentős összezsugorodás, törés és adhézió volt megfigyelhető. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: 200 nm vagy nagyobb
Felhasznált segédanyag: DL-valin (2%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Elfogadhatóan jó, összezsugorodást, adhéziót vagy ehhez hasonlót nem észleltünk. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: 200 nm vagy nagyobb
Felhasznált segédanyag: DL-alanin (2%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Elfogadhatóan jó, összezsugorodást, adhéziót vagy ehhez hasonlót nem észleltünk. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: 200 nm vagy nagyobb
Felhasznált segédanyag: DL-aszparagin (2%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Elfogadhatóan jó, összezsugorodást, adhéziót vagy ehhez hasonlót nem észleltünk. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: 200 nm vagy nagyobb
Felhasznált segédanyag: Alacsony molekulatömegű dextrán (0,5%) (Közvetlenül az előállítás után)
Külső megjelenés: Elfogadhatóan jó, összezsugorodást, adhéziót vagy ehhez hasonlót nem észleltünk.
Oldhatóság: Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
HU 217 808 Β
Átlagos részecskenagyság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: Nagy molekulatömegű dextrán (0,5%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Elfogadhatóan jó, összezsugorodást, adhéziót vagy ehhez hasonlót nem észleltünk. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: Polietilénglikol 6000 (1%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Jelentős összezsugorodás, törés és adhézió volt megfigyelhető. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen
Átlagos részecskenagyság: zavarossá vált. Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: Keményítő (1%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Elfogadhatóan jó, összezsugorodást, adhéziót vagy ehhez hasonlót nem észleltünk. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen
Átlagos részecskenagyság: zavarossá vált. Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: Hidroxi-propil-cellulóz (1%) (Közvetlenül az előállítás után)
Külső megjelenés: Jelentős összezsugorodás, törés és adhézió volt megfigyelhető.
Oldhatóság: Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: Poli(vinil-pirrolidon) (1%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Jelentős összezsugorodás, törés és adhézió volt megfigyelhető. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: Albumin (1%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Elfogadhatóan jó, összezsugorodást, adhéziót vagy ehhez hasonlót nem észleltünk. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: Hidroxi-propil-metil-cellulóz (1%)
(Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Jelentős összezsugorodás, törés és adhézió volt megfigyelhető. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: Metil-cellulóz (1%)
(Közvetlenül az előállítás után Külső megjelenés: Oldhatóság: Jelentős összezsugorodás, törés és adhézió volt megfigyelhető. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: Felhasznált segédanyag: (Közvetlenül az előállítás után) Külső megjelenés: Oldhatóság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás) Karboxi-metil-cellulóz nátrium (1%) Elfogadhatóan jó, összezsugorodást, adhéziót vagy ehhez hasonlót nem észleltünk. Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: Poli(vinil-alkohol) (1%) (Közvetlenül az előállítás után)
Külső megjelenés: Jelentős összezsugorodás, törés és adhézió volt megfigyelhető.
Oldhatóság: Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
HU 217 808 Β
Átlagos részecskenagyság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: Glicerin (0,24 M) (Közvetlenül az előállítás után)
Külső megjelenés: Jelentős összezsugorodás, puhaság.
Oldhatóság: Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)
Felhasznált segédanyag: Nátrium-klorid (0,15 M) (Közvetlenül az előállítás után)
Külső megjelenés: Jelentős összezsugorodás, puhaság.
Oldhatóság: Nem oldódott fel teljesen 20-30 perc rázás után sem. Az oldat jelentősen zavarossá vált.
Átlagos részecskenagyság: Nem mérhető (jelentős megnagyobbodás)

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hordozóanyagként liofilezett emulziót tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, szénhidrát adalékanyag felhasználásával, azzal jellemezve, 20 hogy a gyógyszerhatóanyag zsíros emulzióját növényi olaj és lecitin segítségével 20-70 °C-os hőmérsékleten, kívánt esetben további segédanyagok hozzáadásával elkészítjük, majd ehhez szénhidrátként maltózt vagy maltóz vizes oldatát adagoljuk, az így kapott 25 gyógyszerhatóanyag-tartalmú emulziót homogenizáljuk, végül ismert módon liofilizáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerhatóanyagként dexametazon-palmitátot, nifedipint, amfotericin-B-t, mikonazolt, ciklospo- 30 rin-A-t vagy mitomicin-C-t használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy növényi olajként szójababolajat, sárgabarackmagolajat, ánizsolajat, pálmaolajat, kamillaolajat és/vagy hasonlókat használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lecitinként tojássárga-lecitint alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a liofilezést -35 °C és -45 °C közötti hőmérsékleten, legalább 2 órán keresztül végezzük, majd az adott hőmérsékletet 14-18 órai időtartam alatt fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és ezen kezelés után a kapott liofilizátumot nitrogénáram alatt ampullákba helyezzük.
HU9301323A 1990-11-06 1991-11-05 Eljárás liofilizált készítmény előállítására HU217808B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30163990 1990-11-06
JP30164090 1990-11-06
JP31205690 1990-11-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301323D0 HU9301323D0 (en) 1993-09-28
HUT64864A HUT64864A (en) 1994-03-28
HU217808B true HU217808B (hu) 2000-04-28

Family

ID=27338476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301323A HU217808B (hu) 1990-11-06 1991-11-05 Eljárás liofilizált készítmény előállítására

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5635491A (hu)
EP (1) EP0556394B1 (hu)
KR (1) KR0154343B1 (hu)
AT (1) ATE219356T1 (hu)
AU (1) AU665931B2 (hu)
CA (1) CA2095627C (hu)
DE (1) DE69133042T2 (hu)
ES (1) ES2177522T3 (hu)
HU (1) HU217808B (hu)
WO (1) WO1992007552A1 (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250236A (en) † 1991-08-05 1993-10-05 Gasco Maria R Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution
DE4244122C1 (de) * 1992-12-24 1994-06-01 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lyophilisierte, wirkstoffhaltige Emulsion zur intravenösen Applikation
CA2231682A1 (en) * 1995-09-13 1997-03-20 Junzo Seki Pge1-containing freeze-dried preparation and the production thereof
CA2282411A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Fat emulsion for oral administration
EP1080720A4 (en) * 1998-03-05 2002-06-05 Nippon Shinyaku Co Ltd FAT EMULSIONS FOR INHALATIVE ADMINISTRATION
AU747521B2 (en) 1998-03-09 2002-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cycloalkene derivatives, process for producing the same, and use
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
GB0008785D0 (en) * 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2003013513A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable emulsion composition
US20050208083A1 (en) 2003-06-04 2005-09-22 Nanobio Corporation Compositions for inactivating pathogenic microorganisms, methods of making the compositons, and methods of use thereof
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
RU2304431C2 (ru) * 2005-08-12 2007-08-20 Александр Иванович Арчаков Способ получения капсулированной лекарственной формы фосфолипидного препарата "фосфоглив" для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени
RU2304430C2 (ru) 2005-08-12 2007-08-20 Александр Иванович Арчаков Способ получения инъекционной лекарственной формы фосфолипидного препарата "фосфоглив" для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
EP2076244B1 (en) * 2006-10-10 2016-12-07 Jina Pharmaceuticals Inc. Aqueous systems for the preparation of lipid-based pharmaceutical compounds; compositions, methods, and uses thereof
RU2411942C2 (ru) 2009-05-05 2011-02-20 Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоБиоФарм" Фармацевтическая композиция, включающая арбидол в составе фосфолипидных наночастиц
PL2445472T3 (pl) 2009-06-24 2018-07-31 Lipoid Gmbh Kompozycja do zastosowań kosmetycznych, farmaceutycznych lub dietetycznych
CN102391342B (zh) * 2011-09-20 2012-11-21 海南灵康制药有限公司 一种地塞米松棕榈酸酯化合物及其制法
GR20120100181A (el) * 2012-03-28 2013-10-15 Μαριαννα Αχιλλεα Παπαμιχαηλ Νεες λυοφιλοποιημενες φαρμακοτεχνικες και καλυντικοτεχνικες μορφες λυοφιλοποιημενων γαλακτωματων
US9492548B2 (en) 2012-12-14 2016-11-15 Intervet Inc. Emulsion containing a non-live medicinal substance
JP6741580B2 (ja) * 2013-12-31 2020-08-19 インフェクシャス ディズィーズ リサーチ インスティチュート 単一バイアルのワクチン製剤
US20200155583A1 (en) * 2017-02-21 2020-05-21 Ico Therapeutics Inc. Solid oral formulations of amphotericin b

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4102999A (en) * 1975-02-10 1978-07-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Process for producing stable macromomycin powder
JPS5924132B2 (ja) * 1980-12-02 1984-06-07 株式会社 林原生物化学研究所 栄養補給用乳剤の製法
JPS601123A (ja) * 1983-06-17 1985-01-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 外用製剤
JPS6045514A (ja) * 1983-08-22 1985-03-12 Shionogi & Co Ltd 安定な抗菌性凍結乾燥製剤
JPH0647533B2 (ja) * 1984-08-10 1994-06-22 裕 水島 ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤
FR2581543B1 (fr) * 1985-05-09 1989-07-07 Tressens Dominique Pharmacotechnie permettant la realisation d'une preparation insulinique active par voie orale
IL78929A0 (en) * 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
IL78930A0 (en) * 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Lyophilized emulsion compositions for parenteral administration
JPH0798740B2 (ja) * 1987-10-28 1995-10-25 日本新薬株式会社 薬物担体
IL88076A (en) * 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
JP2734520B2 (ja) * 1988-03-29 1998-03-30 大正製薬株式会社 微粒子脂肪乳剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2095627A1 (en) 1992-05-07
KR0154343B1 (ko) 1998-11-16
DE69133042D1 (de) 2002-07-25
EP0556394A4 (en) 1994-03-17
ES2177522T3 (es) 2002-12-16
EP0556394A1 (en) 1993-08-25
US5635491A (en) 1997-06-03
ATE219356T1 (de) 2002-07-15
DE69133042T2 (de) 2003-01-30
AU8766791A (en) 1992-05-26
CA2095627C (en) 1999-01-05
KR930701972A (ko) 1993-09-08
WO1992007552A1 (en) 1992-05-14
HUT64864A (en) 1994-03-28
HU9301323D0 (en) 1993-09-28
AU665931B2 (en) 1996-01-25
EP0556394B1 (en) 2002-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217808B (hu) Eljárás liofilizált készítmény előállítására
US5726164A (en) Nanosuspensions for intravenous administration
JP4972750B2 (ja) 非経口抗真菌生成物
AU2009226618B2 (en) Lyophilized nanoemulsion
KR20010041623A (ko) 흡입 투여용 지방 유제
JP2007517859A (ja) 不溶性生物活性物質の経口投与用無水組成物
WO2006017246A2 (en) Compositions for delivering highly water soluble drugs
ES2782106T3 (es) Formulaciones mejoradas de levosimendán para administración intravenosa como infusión o inyección y como concentrado de infusión
BRPI0923391B1 (pt) Método de preparo de micelas poliméricas contendo copolímero anfifílico em bloco contendo docetaxel ou paclitaxel
AU2019231699B2 (en) Aqueous formulations for insoluble drugs
US20050049209A1 (en) Pharmaceutical compositions for delivering macrolides
JPH0798740B2 (ja) 薬物担体
TW200922552A (en) Novel taxoid-based compositions
JP2944756B2 (ja) 凍結乾燥された、作用物質含有エマルジョン
JP2019510048A (ja) 週１回又は隔週１回の投与に適したリラグルチドの粘弾性ゲル
CA1249223A (en) Solid drug formulations and stable suspensions
RU2097025C1 (ru) Лиофилизированный препарат жировой эмульсии и способ его получения
JPH08506081A (ja) サブミクロン・エマルジョンの調製のための乾燥組成物
JP2626247B2 (ja) 凍結乾燥製剤及び製法
US20210069110A1 (en) Non-aqueous composition having drug carried therein, and method for producing same
KR20030071117A (ko) 온도감응성 지질나노입자 조성물과 이를 포함하는 약제조성물
JP2626247C (hu)
JPH11209307A (ja) 脂溶性薬物含有注射用製剤
JP2616240B2 (ja) 脂肪乳剤の製法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee