KR0154343B1 - 동결 건조 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

동결 건조 제제 및 이의 제조방법

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KR0154343B1
KR0154343B1 KR1019930701344A KR930701344A KR0154343B1 KR 0154343 B1 KR0154343 B1 KR 0154343B1 KR 1019930701344 A KR1019930701344 A KR 1019930701344A KR 930701344 A KR930701344 A KR 930701344A KR 0154343 B1 KR0154343 B1 KR 0154343B1
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준조 세키
히로후미 야마모토
슈지 야마네
유타카 다카하시
고이치 우시마루
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아만 히데아키
니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 사용시에 재용해시킬 경우, 유제 입자의 평균 입자 직경이 10-100nm인 지방 유제를 가하는 지방 유제의 동결 건조 제제를 제공하는 것에 있다. 따라서, 본 발명은 상기 상태를 나타내는 동경 건조 제제 그 자체의 것이며, 본 발명의 제제는 동결 건조시키기 전의 상기 지방 유제 제조과정의 임의의 단계에 말토스를 함유시킴으로서 수득될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
동결 건조 제제 및 이의 제조 방법
[기술분야]
본 발명은 지방 유제인 유제 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100nm인 것을 동결 건조시켜 제조한 동결 건조 제제에 관한 것이다.
[배경기술]
유제 입자의 평균 입자 직경이 10nm 내지 100nm인 지방 유제는 약물의 혈액중에서 및 적용 부위에서 병변 조직으로의 이행성의 개선 등의 효과를 가지며, 종래에 공지되지 않았던 우수한 특징을 갖고 있는 것이 공지되어 있다(일본국 특허 출원 공개 제 90-203호 공보 등).
일반적으로 약물을 함유하는 지방 유제는 사용할시에 조정할 수 있는 형태로 보존할 수 있으면 편리하다.
또한, 지방 유제의 입자 직경이 시간에 따라 변화하는 가능성을 고려한다면, 상기 지방 유제를 동결 건조 제제로 하는 것이 바람직하다.
또한, 지방 유제중의 약물은 저온 상태 및 건조 상태로 보존하는 것이 일반적으로 안정하다는 것이 용이하게 예상되며, 이러한 의미에서 동결 건조 제제로 하는 것이 바람직하다.
예전에 유제의 동결 건조 기술은 연구가 진행되고 있다. 예를들면, 본 발명의 지방 유제와는 별도로 리포좀에 대한 것은 일본국 특허 출원 공개 제62-501631 호 공보 등, 수중유 형태의 에멀젼 동결 건조 제제에 대한 것은 일본국 특허 출원 공개 제60-224617호 공보, 일본국 특허 출원 공개 제60-239417호 공보 등에서 각각 개시되어 있다. 입자 직경이 0.2㎛인 지방 유제에 대한 이의 동결 건조 기술이 여러가지 검토되고 있으며, 건조후 재용해시에 입자 직경이 뚜렷하게 증대된 것이 관찰되었다. 또한, 재용해 용액에 임상적으로 안전성이 보증되어 있지 않은 계면활성제 등을 첨가하는 것도 시도해 보고 있으나, 만족한 성과가 얻어지지 않았다.
지방 유제는 저분자량 화합물의 수중에서의 집합체이며, 상기 집합 구조를 유지한 채로 동결 건조시키는 것은 곤란하다.
유제 입자의 평균 입자 직경이 10nm 내지 100nm인 지방 유제의 동결 건조 제제에 대해서는 본 발명자에 의해서 검토가 실시되고 있으며, 상기 동결 건조 제제는 건조 케이크가 균일하게 되어 있기도 하고, 페이스트 상을 나타내기도 하고, 고착되어 있기도 하고, 갈라짐 및 이지러짐, 수축 등의 커다란 문제를 포함하고 있다. 또한, 재용해후에 입자 직경이 증대가 관찰되고, 입자 직경이 100nm를 웃도는 유제 입자가 다수 관찰되는 등 중대한 결함을 갖고 있다.
지방 유제의 동결 건조 제제를 제조하는데 있어서는, 일반적으로 동결 건조용 제제를 사용하는 것을 시도했었다. 이와같은 보조제로서는 글루코즈 등의 단당류, 트레할로스 등의 이당류, 소르비톨, 전분 등의 다른 당류, 글리신 등의 아미노산, 텍스트란, 글리콜 및 이의 유도체 등을 들 수 있다(예를들면, 일본국 출원 특허 공개 제62-29513호 공보). 그러나, 상기 보조제를 사용하여도 유제 입자의 평균 입자 직경이 10nm 내지 100nm인 지방 유제의 동결 건조 제제로서 동결 건조 전의 입자 직경을 유지할 수 있는 것은 수득되지 않았다.
[발명의 개시]
본 발명자는 유제 입자의 평균 입자 직경이 10nm 내지 100nm인 지방 유제의 동결 건조 제제를 제조하는데 있어서 여러가지 검토를 되풀이한 결과, 우연하게도 지방 유제 제조시에 말토스를 함유하여 얻음으로서 상기 문제점이 단숨에 해결되는 사실에 일치하여 본 발명을 완성했다.
따라서, 본 발명의 요지는 유제 입자의 평균 입자 직경이 100nm 내지 100nm인 지방 유제의 동결 건조 제제를 제조하기 위한 것이며, 말토스를 함유시켜 얻은 것이며, 본 발명은 상기와 같은 제조 방법 및 상기와 같이 제조한 동결 건조 제제의 2가지에 관련된 것이다.
당류는 일반적으로 동결 건조 보조제로 사용되고 있으며, 당류 이외에도, 예를 들면, 아미노산 등 동결 건조제는 현재까지도 존재하며, 유제 입자의 평균 입자 직경이 10nm 내지 100nm인 지방 유제의 동결 건조로 말토스 이외의 당류 및 이외의 동결 건조 보조제를 사용해도 본 발명의 효과를 수득할 수가 없다. 글루코스, 트레할로스 등은 동결 건조 직후 재용해시켰을 때는 일정의 만족스러운 효과를 인정할 수 있지만, 동결 건조물을 가열 촉진시켜 보면 상기 효과가 소실된다. 그러나, 말토스만은 상기와 같이 가열 촉진으로도 견딜 수 있는 명확한 효과를 가지고 있다. 상기 사실은 본 발명자에 의해 이번에 처음으로 나타나기 시작한 것이다.
본 발명에 의한 동결 건조 제제는 재용해시켜도 유제 입자의 입자 직경은 거의 증대되지 않는다.
본 발명의 동결 건조 제제는 동결 건조 후의 건조 케이크가 완전한 상태를 나타내며, 물 등을 첨가하여 복원시켜도 유제 입자의 입자 직경에 변화가 확인되지 않는다. 본 발명의 동결 건조 제제는 가온 촉진시켜도 지극히 우수한 안정성을 확보할 수 있다.
본 발명에 있어서, 말토스는 본 발명에 의한 지방 유제를 제조하는 과정에서 동결 건조전의 어떤 단계에서도 첨가할 수 있다. 유화 전에 지질과 혼합할 수 있으며, 유화시에 첨가하는 물에 미리 용해시킬 수도 있다. 유화 공정중에 첨가할 수도 있다. 제조를 완료한 지방 유제에, 동결 건조 직전에 첨가할 수 있다.
본 발명에 의한 말토스의 첨가량은 특별하게 제한되지 않았다. 바람직하게는 1 내지 30%(w/v), 더욱 바람직하게는 3 내지 15%(w/w)이다.
본 발명에 의한 말토스는, 예를들면, 정맥내 투여의 경우, 어떠한 독성도 갖고 있지 않으며, 의료용으로 극히 안전하게 사용할 수 있다.
동결 건조 공정의 온도 및 감압도는 일반적으로 통상의 조작에 사용된 것을 사용할 수 있다. 유제중에 함유되어 있는 약물 및 유제 구성 지질의 물성에 의해 제어할 수 있는 것이 요구된다.
동결 건조시킨 본 발명에 의한 지방 유제는 임의의 적당한 용액의 첨가에 의해 매우 쉽게 재용해될 수 있다. 상기와 같은 용액으로, 일반적으로 주사용수를 들 수 있지만, 생리 식염액 또는 이의 다른 일반 수액도 동일하게 사용할 수 있다. 상기와 같은 용액의 부피는 동결 건조전 부피의 0.5배 이상이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 재용해시에 계면활성제 및 가용화제의 첨가 및 가온을 전적으로 필요로하지는 않는다. 이와같은 것은 본 발명의 우수한 효과의 하나이다.
본 발명에 의한 동결 건조 제제는 더욱 안전하고, 실온에서의 보전에 안정하게 존재할 수 있으며, 1년간 이상 실온 보존 후에도 건조 직후의 거의 동일한 외관을 나타내며, 이에 물 등을 첨가해도 용해성 및 유제 입자의 입자 직경은 영향을 받지 않는다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 의한 지방 유제인 유제 입자의 평균 입자 직경이 10nm 내지 100nm인 것은 세망 내피계(RES)에 의해 거둬들인 회피성을 갖는다. 상기와 같은 초미세 유제 입자는 0.2㎛ 정도의 직경을 갖는 지방 유제에 비해서 혈중 농도가 높게 유지될 수 있고, 혈관 투과성이 항진된 부위에서 혈관밖으로 쉽게 누출되는 성질을 갖고 있다. 혈관에는 각종 포어 시스템(pore system, 직경 9nm 이하의 작은 포어 시스템과 직경 25 내지 70nm의 큰 포어 시스템이 존재하는 것으로 일컬어지며, 종양 신생 혈관을 함유한 각종 병변 부위에는 투과성이 증가된 것이 알려져 있다)이라고 불리우는 부위 및 이외의 세포 간극이 존재하고, 염증, 종양, 아테로마를 시초로 하는 각종 병변 부위에는 혈관 투과성이 항진되어 있는 것이 알려져 있고, 상기와 같은 부위에는 상기 큰 포어 시스템을 통해 혈관보다 많은 초미세 유제 입자가 선택적으로 누출되고, 병변 조직내에 이행된다. 이와 동시에, 상기 입자에 포함되어 있는 약물도 병소내에 이행된다. 상기에 의해서, 약물이 쉽게 선택적으로 병변부에 이행되기 때문에, 병변 부위에서의 약물 농도가 높아진 상기 효과를 증대시킬 수 있다. 또한, 정상 세포에 있어서는, 상기 작은 포어 시스템의 존재에 의해 10nm이하의 입자 투과성이 악화되어 상기와 같이 작은 입자가 혈관에서 정상 세포로의 이행하는 것을 방지한다. 이 때문에 10nm 내지 70nm 정도의 평균 입자 직경을 갖는 지방 유제, 또한 포어 시스템의 기공 직경의 허용도와 지방 유제 입자의 입자 분포를 감안하여 10 내지 100nm 정도의 평균 입자 직경을 갖는 지방 유제가 약물 이행성 개선을 위해서는 최선의 것이라는 것이 명백하다(일본국 특허 출원 공개 제90-203호 공보 참조).
본 발명의 지방 유제에 사용된 지질로는 천연 동물, 식물 또는 광물에서 유래된 단순 지질, 유도 지질 및 복합 지질 또는 이의 혼합물을 들 수 있다. 구체적으로는 실시예에서 제시한 지질외에, 예를들면, 일본국 특허 출원 제90-203호 공보에 기재된 각종 지질 등을 들 수 있다.
약물이 생체내에서 불안정하기 때문에, 지금까지 투여될 수 없었던 약물일지라도, 본 발명의 동결 건조 제제를 사용함으로서 쉽게 투여될 수 있다. 본 발명을 적용한 약물은 지질의 오일 방울내에 있으며, 주변 환경으로부터 차단시킨 상태로 존재하기 때문에, 효소적 또는 비효소적 분해를 억제할 수 있다.
본 발명의 동결 건조 제제에 적응할 수 있는 약물로서는 특별하게 제한하지 않는다. 예를들면, 함염증제, 진통제, 항알레르기제, 항생물질, 화학요법제, 항암제, 항바이러스제, 항동맥경화제, 항지혈증제, 항궤양제, 면역조절제, 백신, 라디칼 제거제, 기관지 확장제, 최면제, 트란킬라이저, 국소마취제, 지용성 비타민, 진단약 등을 들 수 있다. 상기의 예로서는 안시타빈, 플루오로우라실, 마이토마이신 C, 마이토마이신 C 파르네실산아미드, 노닐옥시카르보닐마이토마이신 C, 콜레스테아릴옥시글리실마이토마이신 C, 마이토마이신 C 파르네실아세트산아미드 등의 마이토마이신 C 유도체, 카르모푸르, 푸트라풀 팔미트산 에스테르, 5-플루오로우라실 미리스트산 에스테르, 아드리아마이신, 다우노마이신, 염산 아클라루비신, 마클라루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 시타라빈 지방산 에스테르 등의 시타라빈 유도체, 미토탄, 에스트라무스틴 등의 항암제 및, 디클로로플라반 등의 항바이러스제, 스테로이드제, 예를들면, 덱사메타손 팔미트산 에스테르, 하이드로코르티손 팔미트산 에스테르, 프레드니솔론 팔미트산 에스테르, 덱사메타손 스테아르산 에스테르, 메틸프레드니솔론, 파라메타손, 플루오시놀론 아세토니드, 베타메타손 프로피온산 에스테르, 하이드로코르티손 지방산 에스테르, 알도스테론, 스피로놀락톤 등 및 비스테로이드제, 예를들면 이부프로펜, 플루펜암산, 케토프로펜, 펜아세틴, 안티피린, 아미노피린, 페닐부타존 인돌아세트산 에스테르, 비페닐릴프로피온산 유도체, 인도메타신, 인도메타신 에톡시카르보닐 메틸 에스테르, 인도메타신 스테아릴 에스테르, 골드티오말산 세틸 에스테르, 디클로페낙, 아세틸살리실산 및 이의 유도체 등을 들 수 있다. 트라닐라스트, 케토티펜, 아젤라스틴 등의 항알레르기제도 사용할 수 있다. 항생 물질 및 화학 요법제로서는, 예를들면, 테트라사이클린 염기, 에리트로마이신, 미데카마이신, 암포테리신 B 및, 미노사이 클린, 미코나졸 등을 들 수 있다. 프로스타글란딘제의 예로는 PGE1, PGA1, PGA1알킬 에스테르, PGE1알킬 에스테르, PGE1유도체, PGI2유도체, PGD 유도체 등을 사용할 수 있다. 디펜히드르아민, 오르펜아디린, 클로르펜옥스아민, 클로르페닐 아민, 프로메타진, 메클리진, 시프로헵타딘, 록사티딘 아세테이트 등의 항히스타민제도 들 수 있다. 또한, 리도카인, 벤조카인, 단트롤렌, 코카인, 테트라키인, 피페로카인, 메피바카인 등 및 이의 유도체 등을 국소마취제로 들 수 있다. 간 장해 개선제, 예를들면, 말로틸레이트, 글리시르레틴산, 아세틸글리시 르레틴산 에틸 에스테르, 글리시르레틴산 메틸 에스테르 등 및 항궤양제, 예를들면, 파르네솔, 게라니올, 게파르네이트, 테프레논, 플라우노톨, 소팔콘 등을 들 수 있다. 중추 신경 작용약, 예를들면, 페노바르비탈, 메타퀼론, 헤로인, 디아제팜, 메다제팜, 프라제팜, 클로티아제팜, 에티졸람, 메클리진, 부클리진, 아디페닌, 메탐페트아민, 이미프르아민, 클로르이미프르아민, 아미트리프틸린, 미안세린, 트리메타디온, 펜숙시미드, 테트라벤즈아미드, 벤즈퀸아미드, 캠퍼, 디모르포르아민, 스트리크나인, 클로르프로마진, 프로메타진, 프로클로르 페르아진, 메키타진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 디페니돌 등 및 이의 유도체를 들 수 있다. 기관지 확장제로서 베스트필린 및 이외의 테오필린 유도체, 메틸에페드린 등을 들 수 있다. 항콜린제는, 예를들면, 벤즈트로핀, 피소스티그민, 아트로핀, 스코폴아민 등; 부교감 신경 차단제, 예를들면, 옥시펜시 클리민, 피렌제핀, 에토미돌린 등; 칼슘 블록커, 예를들면, 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀 등; α-블록커, 예를들면, 디벤즈아민, 펜옥시벤멘즈아민 등; 진해제, 예를들면, 노스카핀, 덱스트로메토르판, 펜톡시베린, 벤프로페린 등; 전립선 비대 치료제, 예를들면, 개스트론, 옥센돌론 등; 녹내장 치료약, 예를들면, 필로카르핀 등; 평활근 작용약, 예를들면 스파르테인, 파파베린 등; 항지혈증 치료약, 예를들면, 클로피브레이트, 심피브레이트, 프로부콜 등을 들 수 있다. 이외에, 예를들면, 아미노산, 비타민, 염산 딜라제프, 유비데카레논, 플라복세이트, 사이클로스포린 A, 인플루엔자 등의 백신, 디벤즈티온, 디페닐피랄린, 페노발린, 메타디온, 토피소팜, 리모넨 등을 들 수 있다.
지용성 비타민으로는 비타민 A 및 이의 유도체, 비타민 E 및 이의 유도체, 비타민 K 및 이의 유도체, 비타민 D 및 이의 유도체 등을 들 수 있다.
또한, 구아이아줄렌 및 정유성 생약, 예를들면, 살구 기름, 회향유, 백리향유, 테레빈유, 유칼립튜스유, 팜유, 양귀비유, 동백유 등을 들 수 있다.
진단약으로는, 예를들면, 방사성 동위 원소로 표식시킨 화합물, 방사성 의약품 및 요오드제 X선 조영제인 요오드화 양귀비유 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.
본 발병의 동결 건조제를 적응할 수 있는 약물로서는 특별하게 제한하지는 않았지만, 유제의 입자 직경에서 유래한 지방 유제 성질의 특징으로 판단할 경우, 염증, 종양, 혈관 또는 면역계에 관여하는 약물이 일반적으로 바람직하다.
본 발명 유제에서의 약물 농도는 약물의 생물학적 활성에 따라서, 적절하게 증감시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 유제를 사용한 제제에서의 유제 구성 성분 및 약물의 농도는 원하는 바에 따라서 적절하게 증감시킬 수 있다.
본 발명의 동결 건조 제제의 제조에 있어서, 본 발명에 의한 지방 유제를 제조하기 위해서는, 종래부터 실시되어 오던 각종 지방 유제의 제조 방법을 응용할 수 있다. 예를들면, 약물을 함유한 전구성 성분을 만톤-가울린형 균질화기, 마이크로유동화기, 초음파 균질화기 등으로 충분히 미세화시켜 형성하는 방법 및, 계면 활성제(예를들면, 담즙산), 수용성 용매(예를들면, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜) 등으로 가용화시킨 후에 투석 및 겔 여과로 계면활성제 및 수용성 용매 등을 제거시켜 형성하는 방법 등으로 제조할 수 있다. 이때, 유화 보조제로서 지방산 또는 이의 유도체 등을 첨가할 수 있다. 또한, 상기 설명한 방법으로 제조한 지방 유제에 약물을 첨가하여 수득할 수 있다.
본 발명에 의한 지방 유제의 형상 및 입자 직경은 전자 현미경, 광산란 방식의 입자 직경 분석 장치, 멤브레인 필터에 의한 여과 등으로 쉽게 확인할 수 있다.
본 발명에 의한 지방 유제에는 적절한 일반 주사제에 사용할 수 있는 첨가제 및 보조 물질 등을 배합할 수 있다. 예를들면, 산화방지제, 방부제, 안정화제, 등장화제, 완충제 등을 들 수 있다. 상기 첨가제, 보조 물질 등의 요구량 및 최적량은 상기 목적에 따라 변화될 수 있다.
말토스를 함유하는 본 발명에 의한 지방 유제를 동결 건조시키기 위해서는, 이미 공지된 각종 일반적인 방법을 적용할 수 있다. 예를들며, 상기 지방 유제를 유리병에 20㎖씩 작게 나눈다(원액 약 15㎜). 이를 -40℃ 내지 30℃에서 약 15분간 승온시키는 프로그램으로 동결 건조한다. 진공도는 약 0.02torr이다. 유리병 내부를 질소 기체로 치환하고 뚜껑을 덮으면 동결 건조 제제가 완성된다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
하기에 본 발명에 의한 동결 건조 제제의 제조에 관한 실시예 및 시험 결과를 나타내어 본 발명을 다시 상세히 설명한다.
[실시예 1]
3g의 덱사메타손 팔미테이트, 50g의 정제 대두유 및 20g의 정제 난황레시틴을 60℃로 가온 혼합시키고, 여기에 동결 건조 보조제로서 말토스를 10%함유하는 500㎖의 말토스 수용액을 첨가하고, 균질화기로 교반하여 미가공 유화 용액으로 했다. 미가공 유화 용액을 마톤-가울린형 균질화기로 고압 유화시키고, 유제 입자의 입자 직경이 10내지 100nm인 유제를 수득했다. 이를 통상의 방법에 따라 동결 건조시켰다. 건조 케이크 상태는 매우 양호하여 일체의 이지러짐과 수축은 보이지 않았다. 그래서, 주사용수를 첨가하여 재용해시킬 때, 용해는 매우 빠르게 종료되고, 용해후의 유제 입자의 입자 직경에서의 완전한 변화는 보이지 않고 완전히 복원되었다.
[실시예 2]
30㎎의 니페디핀, 0.6g의 정제 대두유 및 0.5g의 정제 난황 레시틴을 클로로포름/메탄올(1/1, v/v)의 100㎖ 혼합 용액에 혼합 용해시킨 후, 회전 증발기로 감압하에 용매를 완전히 제거한다. 여기에 8㎖의 5% 말토스를 첨가하고, 균질화기로 교반하여 미가공 유화 용액으로 한다. 이어서, 5% 말토스 수용액를 첨가하여 10㎖의 일정 부피로 한 후, 냉각하에 초음파 균질화기(브랜스 모델 185)로 160분간 유화하고 유제 입자의 입자 직경이 10내지 100nm인 유제를 수득했다. 상기의 것을 통상의 방법으로 동결 건조시켰다. 건조 케이크의 상태는 매우 바람직하며, 일체의 이지러짐과 수축은 보이지 않았다. 이어서, 주사용수를 첨가하여 재용해시킬 때, 용해는 매우 빠르게 종료되고, 용해후의 입자 직경에서의 완전한 변화가 보이지 않고 완전히 복원되었다.
[실시예 3]
30㎎의 암포테리신 B, 5g의 정제 대두유 및 5g의 정제 난황 레시틴을 막자사발로 고루고루 이겨서 균질화하고, 여기에, 10g의 말토스를 첨가하여 다시 고루고루 이겨놓는다. 여기에 80㎖의 주사용수를 가하고, 폴리트론 균질화기로 교반하고 미가공 유화액으로 한다. 이어서, 주사용수를 첨가하여 100㎖의 일정 부피로 한 후, 냉각하에 마이크로유동화기로 유화하고 유제 입자의 입자 직경이 10 내지 100nm인 유제를 수득했다. 상기의 것을 통상의 방법으로 동결 건조시켰다. 건조 케이크의 상태는 매우 바람직하며, 일체의 이지러짐, 갈라짐, 수축 등의 불량은 보이지 않았다. 이어서, 주사용수를 첨가하여 재용해시킬 때, 용해는 매우 빠르게 종료되고, 용해후 유제 입자의 입자 직경에서의 완전한 변화가 보이지 않고 완전히 복원되었다.
[실시예 4]
2g의 미코나졸, 20g의 정제 대두유 및 30g의 정제 난황 레시틴을 약 60℃에서 가온 혼합하고, 여기에 20% 말토스 수용액을 첨가하여 100ml의 일정 부피로 한 후, 균질화기로 교반하여 미가공 유화 용액으로 한다. 미가공 유화 용액을 마이크로유동화기로 고압 유화하에 유제 입자의 입자 직경이 10 내지 100nm인 유제를 수득했다. 상기의 것을 통상의 방법으로 동결 건조시켰다. 건조 케이크의 상태는 매우 바람직하며, 일체의 이지러짐과 수축은 보이지 않았다. 이어서, 주사용수를 첨가하여 재용해시킬 때, 용해는 매우 빠르게 종료되고, 용해후 유제 입자의 입자 직경에서의 완전한 변화가 보이지 않고 완전히 복원되었다.
[실시예 5]
1㎎의 사이클로스포린 A, 0.5g의 콜레스테릴 올레이트 및 0.5g의 정제 난황레시틴을 클로로포름/메탄올(1/1, v/v)의 10㎖ 혼합 용액에 혼합 용해시킨 후, 회전 증발기로 감압하에 용매를 완전히 제거한다. 여기에 8㎖의 5% 말토스를 첨가하고, 균질화기로 교반하여 미가공 유화 용액으로 한다. 이어서, 5% 말토스 수용액을 첨가하여 100㎖의 일정 부피로 한 후, 초음파 균질화기(브랜드 모델 185)로 60분간 유화하고 유제 입자의 입자 직경이 10 내지 100nm인 유제를 수득했다. 상기의 것을 통상의 방법으로 동결 건조시켰다. 건조 케이크의 상태는 매우 바람직하며, 일체의 이지러짐과 수축은 보이지 않았다. 이어서, 주사용수를 첨가하여 재용해시킬 때, 용해는 매우 빠르게 종료되고, 용해후 유제입자의 입자 직경에서의 완전한 변화가 보이지 않고 완전히 복원되었다.
[실시예 6]
3㎎의 암포테리신 B, 0.5g의 정제 대두유, 0.4g의 정제 난황 레시틴 및 0.1g의 디미리스토일포스파티딜글리세롤을 클로로포름/메탄올(1/1, v/v)의 100㎖ 혼합 용액에 혼합 용해시킨 후, 회전 증발기로 감압하에 용매를 완전히 제거한다. 여기에 8㎖의 0.1% 식염수를 첨가하고, 균질화기로 교반하여 미가공 유화 용액으로 한다. 초음파 균질화기(브랜스 모델 185)로 60분간 유화하고, 유제 입자의 입자 직경이 10 내지 100nm인 유제를 수득했다. 상기의 것에 1g의 말토스를 첨가 용해시킨 후, 물을 첨가하여 10㎖의 일정 부피로 한다. 상기의 것을 통상의 방법으로 동결 거조시켰다. 건조 케이크의 상태는 매우 바람직하며, 일체의 이지러짐, 갈라짐, 수축 등은 보이지 않았다. 이어서, 주사용수를 첨가하여 재용해시킬 때, 용해는 매우 빠르게 종료되고, 용해후 유제 입자의 입자 직경에서의 완전한 변화가 보이지 않고 완전히 복원되었다.
[실시예 7]
3㎎의 노닐옥시카르보닐미토마이신, 0.5g의 정제 대두유, 0.4g의 수소 첨가 난황 레시틴 및 0.1g의 콜레스테롤을 클로로포름/메탄올(1/1, v/v)의 100㎖ 혼합용액에 혼합 용해시킨후, 회전 증발기로 감압하에 용매를 완전히 제거한다. 여기에 5㎖의 20% 말토스 수용액을 첨가하고, 균질화기로 교반하여 미가공 유화 용액으로 한다. 이어서, 20% 말토스 수용액을 첨가하여 10㎖의 일정 부피로 한후, 초음파 균질화기(브랜스 모델 185)로 60분간 유화하고 유제 입자의 입자 직경이 10 내지 100nm인 유제를 수득했다. 상기의 것을 통상의 방법으로 동결 건조시켰다. 건조 케이크의 상태는 매우 바람직하며, 일체의 이지러짐과 수축은 보이지 않았다. 이어서, 주사용수를 첨가하여 재용해시킬 때, 용해는 매우 빠르게 종료되고, 용해후 유제 입자의 입자 직경에서의 완전한 변화가 보이지 않고 완전히 복원되었다.
[실시예 8]
3g의 덱사메타손 팔미테이트 및 20g 의 전제 난황 레시틴을 혼합하여 고루고루 이기고, 여기에 동결 건조 보조제로 말토스를 10% 함유하는 500㎖의 말토스 수용액을 첨가하고, 균질화기로 교반하여 미가공 유화 용액으로 한다. 미가공 유화 용액을 만톤-가울린형 균질화기로 고압유화시키고, 유제 입자의 입자 직경이 10 내지 100nm인 유제를 수득했다. 상기의 것을 통상의 방법으로 동결 건조시켰다. 건조 케이크의 상태는 매우 바람직하며, 일체의 이지러짐과 수축은 보이지 않았다. 이어서, 주사용수를 첨가하여 재용해시킬 때, 용해는 매우 빠르게 종료되고, 용해후 유제 입자의 입자 직경에서의 완전한 변화가 보이지 않고 완전히 복원되었다.
실험 결과
주사용수를 사용하여 제조한 5% 정제 대두유, 5% 정제 난황 레시틴을 함유하는 35nm 평균 입자 직경의 지방 유제에 하기에 나타낸 각종 첨가제를 참가하여 완전하게 용해시킨 후, 통상의 방법으로 동결 건조시켰다. 제조 직후 및 40℃에서 1개월 보존함으로써 가온을 촉진시킨 후, 수득된 동결 건조 케이크의 상태, 주사용수를 첨가하고 용해시킨 때의 용해성, 및 입자 직경을 평가한 결과를 하기에 나타낸다.
[말토스(10%)]
제조 직후
외관 : 매우 양호한 상태임.
갈라짐, 이지러짐, 수축, 고착, 덩어리짐이 전혀 없다
용해성 : 수십초동안 손으로 진탕시켜 완전히 용해됨(복원됨)
평균 입자 직경 : 35nm(전혀 변화되지 않음)
가온 촉진 후
외관 : 매우 양호한 상태임
갈람짐, 이지러짐, 수축, 고착, 덩어리짐이 전혀 없다.
용해성 : 수십초동안 손으로 진탕시켜 완전히 용해됨(복원됨)
평균 입자 직경 : 35nm(전혀 변화되지 않음)
[수크로스(10%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함
수축, 고착 등은 없다.
용해성 : 수십초동안 손으로 진탕시켜 완전히 용해됨(복원됨)
평균 입자 직경 : 40nm(커다란 변화가 없음)
가온 촉진 후
외관 : 약간 수축됨
용해성 : 불량함, 용액은 탁함
평균 입자 직경 : 200nm이상
[트레할로스(10%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함
수축, 고착 등은 없음.
용해성 : 수십초동안 손으로 진탕시켜 완전히 용해됨(복원됨)
평균 입자 직경 : 38nm(커다란 변화가 없음)
가온 촉진 후
외관 : 약간 수축됨
용해성 : 약간 불량함, 수분동안 손으로 진탕시켜 용해됨, 용액은 탁함.
평균 입자 직경 : 160 내지 180nm
[락토스(10%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함.
수축, 고착 등은 없음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액이 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 200nm이상
[글루코스(5%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함.
수축, 고착 등은 없음
용해성 : 수십초동안 손으로 진탕시켜 완전히 용해됨(복원됨)
평균 입자 직경 : 42nm (커다란 변화가 없음)
가온 촉진 후
외관 : 뚜렷하게 수축, 고착됨
용해성 : 수분동안 손으로 진탕시켜 용해됨 용액은 탁함
평균 입자 직경 : 200nm이상
[만니톨(5%)]
제조 직후
외관 : 수축, 갈라짐이 있음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 200nm이상
[프룩토스(5%)]
제조 직후
외관 : 수축, 갈라짐이 있음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 200nm이상
[소르비톨(5%)]
제조 직후
외관 : 뚜렷한 수축, 갈라짐, 고착이 있음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정 불가능 (뚜렷하게 확장됨)
[L-아르기닌(2%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함.
수축, 고착 등은 없음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 200nm이상
[L-프롤린(2%)]
제조 직후
외관 : 수축, 갈라짐이 있음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 200nm이상
[글리신(2%)]
제조 직후
외관 : 뚜렷한 수축, 갈라짐, 고착이 있음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 200nm이상
[DL-발린(2%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함.
수축, 고착 등은 없음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 200nm이상
[DL-알라닌(2%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함.
수축, 고착 등은 없음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 200nm이상
[DL-아스파라긴(2%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함.
수축, 고착 등은 없음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 200nm이상
[저분자 덱스트란(0.5%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함.
수축, 고착 등은 없음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[고분자 덱스트란(0.5%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함.
수축, 고착 등은 없음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜 완전히 용해되지 않음 용액이 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[폴리에틸렌 글리콜 6000(1%)]
제조 직후
외관 : 뚜렷한 수축, 갈라짐, 고착이 있음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 완전히 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[녹말(1%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함.
수축, 고착 등은 없음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[히드록시프로필셀룰로스(1%)]
제조 직후
외관 : 뚜렷한 수축, 갈라짐, 고착이 있음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[폴리비닐피롤리돈(1%)]
제조 직후
외관 : 뚜렷한 수축, 갈라짐, 고착이 있음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[알부민(1%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함.
수축, 고착 등은 없음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정 불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[히드록시프로필메틸셀룰로스(1%)]
제조 직후
외관 : 뚜렷한 수축, 갈라짐, 고착이 있음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 용해되지 않음 용액이 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정 불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[메틸셀룰로스(1%)]
제조 직후
외관 : 뚜렷한 수축, 갈라짐, 고착이 있음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정 불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[카르복시메틸셀룰로스 나트륨(1%)]
제조 직후
외관 : 허용가능할 정도로 양호함.
수축, 고착 등이 없음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정 불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[폴리비닐 알콜(1%)]
제조 직후
외관 : 뚜렷한 수축, 갈라짐, 고착이 있음
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정 불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[글리세린(0.24M)]
제조 직후
외관 : 뚜렷하게 수축됨, 페이스트상임
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 용해되지 않음. 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정 불가능 (뚜렷하게 확대됨)
[염화나트륨(0.15M)]
제조 직후
외관 : 뚜렷하게 수축됨, 페이스트상임
용해성 : 수십분동안 손으로 진탕시켜도 용해되지 않음 용액은 뚜렷하게 탁함
평균 입자 직경 : 측정 불가능 (뚜렷하게 확대됨)

Claims (8)

  1. 동결 건조 보조제로서 말토스를 함유하고, 재용해시 유제 입자의 평균 입자 직경이 10nm-100nm인 것을 특징으로 하는 지방 유제의 동결 건조 제제.
  2. 동결 건조시키기 전에 지방 유제에 말토스를 함유시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 동결 건조 제제의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 말토스 함유량이 1 내지 30%(w/v)인 동결 건조 제제의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 지질의 오일 방울(유제 입자)중에 약물이 포함되어 있는 지방 유제의 동결 건조 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약물이 항염증제, 진통제, 항알레르기제, 항생물질, 화학요법제,항암제, 항바이러스제, 항동맥경화제, 항지혈증제, 항궤양제, 면역조절제, 백신, 라디칼 제거제, 기관지 확장제, 최면제, 트란킬라이저, 국소마취제, 프로스타글란딘제, 항히스타민제, 간 장해 개선제, 중추 신경 작용약, 항콜린제, 부교감 신경 차단약, 칼슘 블록커, α-불록커, 진해제, 전립선 비대 치료제, 녹내장 치료약, 평활근 작용약, 아미노산, 비타민, 구아이아줄렌, 정유성 생약 또는 진단약인 지방 유제의 동결 건조 제제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 약물이 암포테리신 B인 지방 유제의 동결 건조 제제.
  7. 동결 건조시키기 전에 지방 유제에 말토스를 함유시키는 것을 특징으로 하는 제4항 내지 제6항의 동결 건조 제제의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 말토스 함유량이 10 내지 30%(w/v)인 동결 건조 제제의 제조 방법.
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