JP2734520B2 - 微粒子脂肪乳剤 - Google Patents
微粒子脂肪乳剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は脂肪乳剤に関し、更に詳しくは粒子が微細で
含有する脂溶性の薬理活性物質の血中濃度が低下しにく
い脂肪乳剤に関する。
含有する脂溶性の薬理活性物質の血中濃度が低下しにく
い脂肪乳剤に関する。
（従来の技術） 種々の薬理活性物質を脂肪乳剤に調製してその薬理作
用を高める試みがこれまでなされてきた。たとえば、ス
テロイド類，プロスタグランジン類，制癌薬などについ
ての脂肪乳剤が知られ、その薬理作用の増大も一応認め
られているが、まだ十分とは言い難い。
用を高める試みがこれまでなされてきた。たとえば、ス
テロイド類，プロスタグランジン類，制癌薬などについ
ての脂肪乳剤が知られ、その薬理作用の増大も一応認め
られているが、まだ十分とは言い難い。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、脂溶性の薬理活性物質を含有する脂
肪乳剤の薬理作用を高めることにある。
肪乳剤の薬理作用を高めることにある。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、鋭意研究の結果、脂溶性の薬理活性物
質を含有する脂肪乳剤を静注投与すると、その血中濃度
の急激な低下現象を起こすにもかかわらず、脂肪乳剤の
粒子径を10nm以上40nm未満にすると、このような現象を
起こすことなく、薬理活性物質の作用が著しく高まるこ
とを見いだして本発明を完成した。
質を含有する脂肪乳剤を静注投与すると、その血中濃度
の急激な低下現象を起こすにもかかわらず、脂肪乳剤の
粒子径を10nm以上40nm未満にすると、このような現象を
起こすことなく、薬理活性物質の作用が著しく高まるこ
とを見いだして本発明を完成した。
本発明は、脂溶性の薬理活性物質、全量の0.1〜3.0w/
v％の油相成分及びリン脂質類を必須成分とする0.1〜20
w/v％の乳化剤からなり、平均粒子径が10nm以上40nm未
満である微粒子脂肪乳剤である。
v％の油相成分及びリン脂質類を必須成分とする0.1〜20
w/v％の乳化剤からなり、平均粒子径が10nm以上40nm未
満である微粒子脂肪乳剤である。
本発明において、脂溶性の薬理活性物質とは、薬理活
性を有する物質で油脂に溶解するものであればよく、た
とえば、麻酔薬，鎮静薬，トランキライザー，鎮痛薬，
下熱薬，中枢興奮薬，筋弛緩薬，交感神経興奮薬，交感
神経抑制薬，副交感神経興奮薬，副交感神経抑制薬，自
律神経遮断薬，鎮痙薬，抗ヒスタミン薬，強心薬，不整
脈治療薬，血管拡張薬，鎮咳薬，抗凝血薬，止血薬，ビ
タミン，ホルモン，化学療法薬，抗生物質，制癌薬など
である。
性を有する物質で油脂に溶解するものであればよく、た
とえば、麻酔薬，鎮静薬，トランキライザー，鎮痛薬，
下熱薬，中枢興奮薬，筋弛緩薬，交感神経興奮薬，交感
神経抑制薬，副交感神経興奮薬，副交感神経抑制薬，自
律神経遮断薬，鎮痙薬，抗ヒスタミン薬，強心薬，不整
脈治療薬，血管拡張薬，鎮咳薬，抗凝血薬，止血薬，ビ
タミン，ホルモン，化学療法薬，抗生物質，制癌薬など
である。
本発明の脂肪乳剤は0.1〜3.0w/v％の油相成分と0.1〜
20.0w/v％の乳化剤および適量の水から主としてなる。
20.0w/v％の乳化剤および適量の水から主としてなる。
油相成分として、大豆油，綿実油などの植物油，およ
びバナセート800,同810［商品名，日本油脂（株）製］
などの合成トリグリセライドを使用することができる。
びバナセート800,同810［商品名，日本油脂（株）製］
などの合成トリグリセライドを使用することができる。
乳化剤として、リン脂質，水素添加リン脂質，レシチ
ン，水素添加レシチンなどリン脂質類，またはポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油誘導体［ニッコールHCO-50,同6
0など，日光ケミカルズ（株）製］、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル［ニッコールTO-10M,同106
など，日光ケミカルズ（株）製］、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレングリコール［プルロニックF68な
ど，旭電化工業（株）製］などの非イオン界面活性剤を
使用することができる。
ン，水素添加レシチンなどリン脂質類，またはポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油誘導体［ニッコールHCO-50,同6
0など，日光ケミカルズ（株）製］、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル［ニッコールTO-10M,同106
など，日光ケミカルズ（株）製］、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレングリコール［プルロニックF68な
ど，旭電化工業（株）製］などの非イオン界面活性剤を
使用することができる。
その他必要に応じて乳化補助剤，安定化剤，等張化
剤,pH調整剤なども使用することができる。
剤,pH調整剤なども使用することができる。
本発明の脂肪乳剤は、たとえば下記の方法により製造
することができる。
することができる。
すなわち、70〜80℃に加温した前記油相成分に前記脂
溶性の薬理活性物質を溶解する。これに前記乳化剤を分
散した後、必要に応じて乳化補助剤，安定化剤その他必
要な補助成分を添加した後、適量の水を加え、常法によ
り粗乳化する。
溶性の薬理活性物質を溶解する。これに前記乳化剤を分
散した後、必要に応じて乳化補助剤，安定化剤その他必
要な補助成分を添加した後、適量の水を加え、常法によ
り粗乳化する。
この粗乳化液を、2000kg/cm2以上の能力を有する高圧
乳化機を用いて適当時間精乳化を行ない、その平均粒子
径が10nm以上40nm未満の脂肪乳剤をアンプルに充填し、
高圧蒸気滅菌して製剤とする。この製剤は注射剤として
使用することができる。
乳化機を用いて適当時間精乳化を行ない、その平均粒子
径が10nm以上40nm未満の脂肪乳剤をアンプルに充填し、
高圧蒸気滅菌して製剤とする。この製剤は注射剤として
使用することができる。
粗乳化に使用できる乳化機としては、たとえば日音医
理化器械（株）製の超高速ホモジナイザー ヒスコトロ
ンNS-60,みずほ工業（株）製の卓上型クイックホモミキ
サーLR-1などがある。
理化器械（株）製の超高速ホモジナイザー ヒスコトロ
ンNS-60,みずほ工業（株）製の卓上型クイックホモミキ
サーLR-1などがある。
また精乳化に使用できる高圧乳化機としては、たとえ
ば圧流工業株式会社製マイクロフルイダイザーM-110
（圧力2000Kg/cm2以上）、アミンコ社製高圧細胞破砕機
フレンチプレッシャーAFPS-20KM（圧力2200kg/cm2以
上）などがある。
ば圧流工業株式会社製マイクロフルイダイザーM-110
（圧力2000Kg/cm2以上）、アミンコ社製高圧細胞破砕機
フレンチプレッシャーAFPS-20KM（圧力2200kg/cm2以
上）などがある。
（発明の効果） 本発明の脂肪乳剤は、その平均粒子径を10nm以上40nm
未満にすることにより、粒子径が大きい通常の脂肪乳剤
において見られる薬物の血中濃度の急激な低下現象を起
こさず、前記薬理活性物質の薬理作用を著しく高めるこ
とができる。
未満にすることにより、粒子径が大きい通常の脂肪乳剤
において見られる薬物の血中濃度の急激な低下現象を起
こさず、前記薬理活性物質の薬理作用を著しく高めるこ
とができる。
（実施例） 以下、実施例と試験例を挙げて本発明を具体的に説明
する。
する。
実施例１ 予め、80℃に加温した大豆油0.1gにビタミンA5万I.
U.,リン脂質0.45g,ニッコールHCO-60 2.5gを加え、撹
拌，分散した。これにグリセリン0.55gと水酸化ナトリ
ウム0.15mgを添加し、注射用滅菌蒸留水を加えて全量を
25mlとした。この液を超高速ホモジナイザー ヒスコト
ロンNS-60を用いて、10000回転／分で５分間乳化し、粗
乳化液とした。
U.,リン脂質0.45g,ニッコールHCO-60 2.5gを加え、撹
拌，分散した。これにグリセリン0.55gと水酸化ナトリ
ウム0.15mgを添加し、注射用滅菌蒸留水を加えて全量を
25mlとした。この液を超高速ホモジナイザー ヒスコト
ロンNS-60を用いて、10000回転／分で５分間乳化し、粗
乳化液とした。
この粗乳化液を高圧細胞破砕機フレンチプレッシャー
AFPS-20KMを用い、圧力2000kg/cm2で12回精乳化を行な
って平均粒子径が32nmの脂肪乳剤を得た。この脂肪乳剤
を1mlのアンプルに分注し、常法により高圧蒸気滅菌を
行ない、ビタミンＡ注射剤を得た。
AFPS-20KMを用い、圧力2000kg/cm2で12回精乳化を行な
って平均粒子径が32nmの脂肪乳剤を得た。この脂肪乳剤
を1mlのアンプルに分注し、常法により高圧蒸気滅菌を
行ない、ビタミンＡ注射剤を得た。
実施例２ 実施例１において、ビタミンA5万I.U.の代わりにビタ
ミンD2万I.U.を用い、精乳化機としてマイクロフルイダ
イザーM110により精乳化を12回行なって、平均粒子径が
38nmのビタミンＤ注射剤を得た。
ミンD2万I.U.を用い、精乳化機としてマイクロフルイダ
イザーM110により精乳化を12回行なって、平均粒子径が
38nmのビタミンＤ注射剤を得た。
実施例３ 実施例１において、ビタミンA5万I.U.の代わりにビタ
ミンE0.125gを用い、大豆油を0.125gに減じ、精乳化を1
2回行なって、平均粒子径が20nmのビタミンＥの注射剤
を得た。
ミンE0.125gを用い、大豆油を0.125gに減じ、精乳化を1
2回行なって、平均粒子径が20nmのビタミンＥの注射剤
を得た。
実施例４ 実施例１において、ビタミンA5万I.U.の代わりにビタ
ミンK2.1gを用い、精乳化を14回行なって、平均粒子径
が18nmのビタミンＫの注射剤を得た。
ミンK2.1gを用い、精乳化を14回行なって、平均粒子径
が18nmのビタミンＫの注射剤を得た。
実施例５ 実施例１において、ビタミンA5万I.U.の代わりにコエ
ンザイムQ100.1gを用い、精乳化を12回行なって、平均
粒子径が25nmのコエンザイムQ10の注射剤を得た。
ンザイムQ100.1gを用い、精乳化を12回行なって、平均
粒子径が25nmのコエンザイムQ10の注射剤を得た。
実施例６ 実施例１において、ビタミンA5万I.U.の代わりにプロ
スタグランジンE10.125mgを用い、精乳化を12回行なっ
て、平均粒子径が32nmのプロスタグランジンE1の注射剤
を得た。
スタグランジンE10.125mgを用い、精乳化を12回行なっ
て、平均粒子径が32nmのプロスタグランジンE1の注射剤
を得た。
実施例７ 実施例１において、ビタミンA5万I.U.の代わりにプロ
スタグランジンE1エチル0.05mgを用い、精乳化を13回行
なって、平均粒子径が28nmのプロスタグランジンE1エチ
ル注射剤を得た。
スタグランジンE1エチル0.05mgを用い、精乳化を13回行
なって、平均粒子径が28nmのプロスタグランジンE1エチ
ル注射剤を得た。
試験例１ （試料の調製） 予め70℃に加温した大豆油0.4gにトレーサーとして14
C−グリセロール トリオレート40μCi、リン脂質0.72g
を加え、撹拌して均一に分散した。
C−グリセロール トリオレート40μCi、リン脂質0.72g
を加え、撹拌して均一に分散した。
これにニッコールHCO-60 4g,水酸化ナトリウム0.32mg
を加えて分散した後、注射用滅菌蒸留水を加えて全量を
40mlとした。
を加えて分散した後、注射用滅菌蒸留水を加えて全量を
40mlとした。
この液を超高速ホモジナイザー ヒスコトロンNS-60
を用いて10000回転／分で10分間乳化し、粗乳化液とし
た。
を用いて10000回転／分で10分間乳化し、粗乳化液とし
た。
この粗乳化液を高圧細胞破砕機フレンチプレッシャー
AFPS-20KMを用いて、圧力2200kg/cm2で12回精乳化を行
ない、平均粒子径が35nmの脂肪乳剤を調製した。これを
試料１とした。
AFPS-20KMを用いて、圧力2200kg/cm2で12回精乳化を行
ない、平均粒子径が35nmの脂肪乳剤を調製した。これを
試料１とした。
大豆油の量、乳化剤の種類および量並びに精乳化の回
数を第１表に示すように変え、前記試料の調製法に準じ
て試料２〜７を調製した。
数を第１表に示すように変え、前記試料の調製法に準じ
て試料２〜７を調製した。
各試料の平均粒子径を第１表に示す。
試験例２ 脂肪粒子血中濃度の経時変化 （試料の調製） 試験例１で調製した標識試料１〜７をそのまま用い
た。
た。
（供試動物） 体重250〜270gの雄性ウィスター系ラット３匹を１群
とし、前記各試料に１群ずつの動物を用意した。
とし、前記各試料に１群ずつの動物を用意した。
（試験） 前記標識試料を、それぞれに割当てられた群の動物の
左大腿静脈より1ml/kg静注投与した。各群の動物の動脈
から経時的に血液を採取し、その放射活性を測定して脂
肪粒子血中濃度の経時変化を調べた。
左大腿静脈より1ml/kg静注投与した。各群の動物の動脈
から経時的に血液を採取し、その放射活性を測定して脂
肪粒子血中濃度の経時変化を調べた。
その結果を第１図に示す。
第１図より平均粒子径が38nm以下のグループと70nm以
上のグループとは、その脂肪粒子血中濃度の経時変化に
歴然とした差異があることが認められた。
上のグループとは、その脂肪粒子血中濃度の経時変化に
歴然とした差異があることが認められた。
試験例３ コエンザイムQ10血中濃度の経時変化 （試料の調製） 試験例１の試料の調製において、トレーサーとして14
C−グリセロール トリオレート40μCiの代わりに14C−
コエンザイムQ1040μCiを用い、試料1,5,7に相当する試
料を調製してそれぞれ試料8,9,10とした。
C−グリセロール トリオレート40μCiの代わりに14C−
コエンザイムQ1040μCiを用い、試料1,5,7に相当する試
料を調製してそれぞれ試料8,9,10とした。
（供試動物） 試験例２に準じて供試動物を用意した。
（試験） 前記標識試料について試験例２と同様の試験を行な
い、コエンザイムQ10血中濃度の経時変化を調べた。
い、コエンザイムQ10血中濃度の経時変化を調べた。
その結果を第２図に示す。
第２図より、コエンザイムQ10血中濃度の経時変化は
脂肪粒子のそれと同一の傾向を示すことが認められた。
脂肪粒子のそれと同一の傾向を示すことが認められた。
この傾向は他の脂溶性薬理活性物質についても同じよ
うに現れるものと考えられる。
うに現れるものと考えられる。
第１図は、脂肪乳剤の粒子径の相違による脂肪粒子の血
中濃度の経時変化を示すグラフである。 第２図は、脂肪乳剤の粒子径の相違によるコエンザイム
Q10血中濃度の経時変化を示すグラフである。
中濃度の経時変化を示すグラフである。 第２図は、脂肪乳剤の粒子径の相違によるコエンザイム
Q10血中濃度の経時変化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 林 英文 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 水島 裕 神奈川県川崎市高津区管生2095 聖マリ アンナ医科大学内 (56)参考文献 特開 昭63−126544（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−83015（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−203（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】脂溶性の薬理活性物質、全量の0.1〜3.0w/
v％の油相成分並びにリン脂質類及び非イオン性界面活
性剤を必須成分とする0.1〜20w/v％の乳化剤からなり、
平均粒子径が10nm以上40nm未満である微粒子脂肪乳剤。 - 【請求項２】脂溶性の薬理活性物質、全量の0.1〜3.0w/
v％の油相成分並びにリン脂質類及び非イオン性界面活
性剤を必須成分とする0.1〜20w/v％の乳化剤を2000kg/c
m2以上の能力を有する高圧乳化機を用いて乳化すること
を特徴とする、平均粒子径が10nm以上40nm未満である微
粒子脂肪乳剤の製造方法。 - 【請求項３】脂溶性の薬理活性物質が脂溶性ビタミン又
は血管拡張剤である請求項１又は２に記載の微粒子脂肪
乳剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63075663A JP2734520B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 微粒子脂肪乳剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63075663A JP2734520B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 微粒子脂肪乳剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01249716A JPH01249716A (ja) | 1989-10-05 |
| JP2734520B2 true JP2734520B2 (ja) | 1998-03-30 |
Family
ID=13582682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63075663A Expired - Fee Related JP2734520B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 微粒子脂肪乳剤 |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JP2734520B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007015965A (ja) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Besubio:Kk | ユビキノン類を含有する水溶性組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| WO1992007551A1 (en) * | 1990-11-06 | 1992-05-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Process for producing fat emulsion |
| KR0154343B1 (ko) * | 1990-11-06 | 1998-11-16 | 아만 히데아키 | 동결 건조 제제 및 이의 제조방법 |
| JPH06157294A (ja) * | 1992-11-19 | 1994-06-03 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 脂肪微粒子製剤 |
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| EP1080720A4 (en) * | 1998-03-05 | 2002-06-05 | Nippon Shinyaku Co Ltd | FAT EMULSIONS FOR INHALATIVE ADMINISTRATION |
| AU4650899A (en) * | 1998-07-10 | 2000-02-01 | Welfide Corporation | Kit of drug-containing preparation to be prepared before using and resolvent therefor |
| JP5497336B2 (ja) * | 2009-05-20 | 2014-05-21 | テクノガード株式会社 | 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法 |
| JP5620561B2 (ja) * | 2013-10-21 | 2014-11-05 | テクノガード株式会社 | 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法 |
| CN112933043B (zh) * | 2021-02-24 | 2022-07-12 | 石家庄四药有限公司 | 一种盐酸阿比多尔注射乳剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JPH0661454B2 (ja) * | 1986-11-18 | 1994-08-17 | 株式会社資生堂 | マイクロエマルシヨン |
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| JPH0798740B2 (ja) * | 1987-10-28 | 1995-10-25 | 日本新薬株式会社 | 薬物担体 |
-
1988
- 1988-03-29 JP JP63075663A patent/JP2734520B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| JP2007015965A (ja) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Besubio:Kk | ユビキノン類を含有する水溶性組成物 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01249716A (ja) | 1989-10-05 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |