CN110251463A - 含激素的乳液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于胃肠外给予的含激素的水包油乳液，所述乳液包含：a)基于水包油乳液计算，1.0g/l至2.5g/l的孕激素和/或0.05g/l至0.3/l的雌激素，和b)基于水包油乳液计算，100g/l至300g/l的油组分，该油组分包括：i)基于油组分的总重量计算，含量为70至95wt％的鱼油甘油三酯；以及ii)基于油组分的总重量计算，含量为5至45wt％的中链甘油三酯(MCT)。

Description

含激素的乳液
本申请是申请日为2013年2月25日、申请号为CN 201380011584.6、发明名称为“含激素的乳液”的发明专利申请的分案申请，在此通过引用将原母案申请全部内容结合到本申请中。
技术领域
本发明涉及用于胃肠外给予的含有激素的水包油乳液，该乳液包含：孕激素和/或雌激素；和鱼油甘油三酯以及包含所述水包油乳液的药物组合物或由该水包油乳液组成的药物组合物。该药物组合物具体用于治疗或预防中风和/或外伤之后的神经损伤，和/或用于治疗或预防脑震荡和/或中枢神经系统的外伤性损伤后的神经损伤。
背景技术
创伤性脑损伤(TBI)为一种外部机械力引起的大脑非变性的，非先天的损害，该损害可能导致永久的或临时的认知损伤，物理和心理功能损伤同时伴有知觉的下降或状态改变。作为TBI的结果，一些患者在执行日常生活活动中需要长期的或终身的帮助。
尽管TBI引起的问题存在坏处，但当前经批准的药物都不能有效改善TBI引起的死亡率或TBI导致的后果。然而，最近的两次临床试验已证明使用甾类激素孕酮成功治疗了TBI(Xiao等,2008,Crit.Care,12:R61；Wright等Ann.Emerg.Med.2007,49:391-402)两起研究都表明孕酮是安全并且在TBI患者中能被很好地耐受，并且向TBI患者给予孕酮导致死亡率下降。此外，专利申请WO2006/102644、WO2006102596、WO2008/039898、US2011/0262494和US2011/0262495概述了通过胃肠外给予孕激素来治疗TBI的方法。
进一步，Alkayed等人于Stroke 31,161(2003)中描述了皮下给予雌激素和孕酮对于中风患者症状的正面影响。
中风，也称为脑血管意外(CVA)，为脑供血紊乱导致的脑功能快速损失。该情况可由堵塞(血栓形成、动脉栓塞)或出血(渗血)引起的局部缺血(缺少血液流动)引起。结果，脑部受影响的区域不能发挥作用，这可能导致身体一侧的一个或多个肢体不能移动，不能理解语言或不能用语言表达，或者不能看到视野中的一侧。
中风为一种医疗紧急情况，并可引起永久的神经损伤，并发症和死亡。这是美国和欧洲的成年残疾的主要原因，以及全世界成年残疾的第二主要原因。导致中风的风险因素包括年纪大、高血压(血压高)、以前患过中风或瞬时局部缺血疾病发作(TIA)、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心房纤颤。高血压是中风的最重要的可改变的风险因素。
给予孕激素(例如孕酮progesterone)和/或雌激素(例如雌二醇)的最有效途径是经胃肠外给予，例如静脉注射给予。然而，孕酮和/或雌二醇分子具有疏水性，因此它们在水中溶解性低，产生了配方上的限制。水溶液制得的配方不能向患者输送有效治疗剂量的孕酮。然而，孕酮和/或雌二醇是足够亲脂的，以使得能在疏水溶剂中获得其治疗有效浓度，该溶剂例如基于甘油三酯的溶剂。
经静脉输注水包油乳液来输送疏水药物是本领域已知的。在Wright等，Ann.Emerg.Med.2007,49:391-402中使用了一种2组分系统，其中首先将孕酮溶解于醇溶液中(第一组分)，然后将该孕酮的醇溶液注射至市场上购得的脂乳液20％(Fresenius Kabi,瑞典)中(第二组分)，并手动混合(例如通过摇动)，不久后静脉给予该醇溶液/乳液混合物。该制备方法有多种不利之处：
首先，向TBI患者给予醇溶液是不理想的。第二，在用醇辅助溶解孕酮和/或雌二醇时，低强度的剪切手动混合不能使所有孕酮/雌二醇都进入油相中。因此，此种乳液仅能使得有限量的孕酮或雌二醇乳液化，因此必须给予大量的脂质以达到所需的血清-孕酮和/或雌激素水平。然而，向患者给予大量的乳液，和/或大量的脂质可能有严重的后果，例如导致血脂过多或浮肿。结果是，该患者接受了不需要的脂质和/或液体负荷，因此处于不利反应的风险中。
此外，不溶解的孕激素和/或雌激素对于水相中的结晶作用，以及后续的氧化敏感，因此这不仅提高了组合物中聚集的颗粒物质的含量，而且导致了较多的有效成分的退化。的确，已经显示出，当将孕酮的醇溶液注射至市售的脂质溶液组合物中(例如20％)时，一部分的激素以结晶形式出现而不是溶解于乳液中。已有报告表明该不溶解的孕酮将吸附于输送袋和给料导管的表面。并非所有的孕酮都进入该2组分乳液的油相中，这导致到达最终组合物中的孕酮的浓度不确定，且该激素的生物效能不确定。
最后，由于稳定性的问题，2组分系统的孕酮-脂质混合物必须仅在给药之前数小时内制备(即，在使用前数小时内将第一组分加入至第二组分并混合)，因为所得混合物不能于室温下储藏。根据需要制备这些混合物既费时，同时对医生也不方便，且特别是在治疗TBI情况下不能令人满意，其中提高治疗效果对于患者是很重要的。
用于制备含激素的乳液的其他替代方法中，可在制备脂质乳液过程中直接将激素加入至油中(WO2004/110402)。
CN101152186描述了在制备注射用孕酮配方中使用表面活性剂Solutol S15或poloxamer 188的情况。当使用这些表面活性剂时可能实现高的孕酮溶解性，但静脉给予高浓度的这些表面活性剂与不受欢迎的副作用相关，这些副作用包括中等程度的组织胺释放、风疹和过敏性反应(瘙痒症、红斑)。
现有技术中已知的增加孕酮和/或雌二醇在脂质乳液中溶解性的一个方法是使用有机溶剂。孕酮可高度溶解于苯甲酸或其衍生物中。例如，JP 60-258110描述了使用苯甲酸苄酯来增加孕酮在脂质溶液中的溶解度的情况。然而，苄醇和苯甲酸苄酯通常是有毒的，并已知会引起过敏，因此将它们包含于胃肠外给予的组合物中被认为是很危险的。
不考虑与乳液的可溶性和稳定性相关的问题，还存在提高该激素在治疗或预防神经损伤中的效用的问题。
有人惊讶地发现，与现有技术相关的问题可通过胃肠外给予含有激素的水包油乳液来解决，该乳液包含孕激素和/或雌激素；和富含ω-3脂肪酸的鱼油和/或含有一种或多种ω-3脂肪酸部分的磷脂。
定义
本文使用的术语“油”可与“脂质”和“脂肪”完全互换，并指在体温时(例如约37℃)为液态的亲脂的高沸点化合物，并且在注射配方中为药学上可接受的。本发明的油包括甘油酯、部分甘油酯、脂肪酸残基和非甘油酯及其混合物。除非另有说明，否则磷脂不包含于本文使用的术语"油"中。
本文使用的术语"水包油乳液"是指其中液态油以小液滴形式(离散相)分散于水介质(连续相)中的胶体分散体系。
本文使用的术语"磷脂"是指具有一个或两个脂肪酸和一个磷酸根基团的甘油酯。除了甘油衍生的磷脂，本文使用的术语“磷脂”还包括鞘磷脂。
本文使用的术语“水介质”是指含水液体。
除非明确以单数形式指明，否则本文使用的非限定数量形式的所指表示单数和复数两种形式。
此处所使用的短语"治疗有效量"是指该药物给予量能对有需要的受试者提供具体的药理学反应。应注意，虽然药物的治疗有效量或治疗水平在治疗本文描述的病症/疾病中不总是有效的，但此种剂量仍被本领域技术人员认为是治疗有效量。为方便起见，示例性的剂量、药物输送量、治疗有效量和治疗水平下文将参考成人受试者提供。如需治疗特定的受试者和/或病症/疾病，本领域技术人员可按照标准操作规程调整该用量。
除非另有说明，否则本文使用的术语"每体积的重量百分比"或"％wt/vol"是指每100mL的组合物中含有的以g计的组分质量。除非另有说明，否则本文使因为的术语"每重量的质量百分比"或"％wt/wt"是指组合物中的以质量的百分比含有的组分的质量。
本文使用"PCS"或"光子相关光谱学"是指根据USP，<729>章，方法I描述的方法，使用Zetasizer 1000HSA(Malvern Instruments)测量的PCS。
本文使用的d(0,5)(基于体积的平均直径)是指，根据USP<429>(粒径的光衍射测量)描述的方法，使用Mastersizer 2000用Hydro S分布单位(Malvern Instruments)测量的d(0,5)。
本文使用的"电动电位(zeta-potential)"是指使用Zetasizer 1000HAS(MalvernInstruments)测量的胶体系统中的电动电位。
本文使用的术语"没有结晶固体"是指本发明的乳液符合注射液体中粒径(particulate size)和计数的标准(USP 788，方法2显微粒子计数测试)。
发明内容
本发明的第一实施方案为一种用于胃肠外给予的含有激素的水包油乳液，该乳液包含：
a)孕激素和/或雌激素和
b)鱼油甘油三酯，其中该鱼油甘油三酯有被脂肪酸酯化的甘油组成，其中该脂肪酸包含共占该脂肪酸重量的至少45％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
本发明的水包油乳液包含油相和水相。
本发明的水包油乳液包含孕激素和/或雌激素作为活性药物成分(API)。
本文所使用的，“孕激素”包括天然孕激素和合成孕激素。通常，孕激素具有通式I，其中X1和X2独立地选自-COCH3,-OCOC5H11,-OH,乙炔基,-OCOCH3,-H,-CH2CN；其中X3选自-H,-CH3,和-Cl；其中X4选自-H,-OH,或-CH3,且其中X5选自CH3和CH2CH3。孕激素可包含具有一个或多个双键的环形结构，例如碳3和4之间、4和5之间、5和6之间、6和7之间，5和10之间、10和9之间，和/或15和16之间的双键。
式I：
该孕激素包括，例如，孕酮的衍生物，例如5-α-二氢孕酮、6-脱氢-反孕酮(6-dehydro-retroprogesterone)、羟基孕酮己酸酯、左炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯、异炔诺酮、甲基炔诺酮、甲羟孕酮、氯地孕酮和甲地孕酮。“孕激素”也包括，但不限于孕酮的17α-OH酯的修饰，以及在孕酮上引入6-α-甲基、6-甲基、6-烯基、和6-氯取代基的产物，和/或19-去甲孕酮(19-nor-progesterones)。此外，合成的孕激素的非限制性实例包括，炔诺酮甲基炔诺酮左炔诺孕酮(乙炔基雌二醇；)、孕二烯酮、醋酸甲羟孕酮(普美孕酮醋酸酯、利奈孕酮和地诺孕素。
在一个实施方案中，该孕激素选自孕酮、异炔诺酮、醋酸炔诺酮、甲羟孕酮17-醋酸酯、左炔诺孕酮、地屈孕酮、己酸羟孕酮、炔诺酮、孕二烯酮、醋酸诺美孕酮、普美孕酮、地诺孕素、氯地孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮和/或其混合物。
在具体实施例中，该孕激素选自5-α-二氢孕酮、甲羟孕酮、地屈孕酮和孕酮和/或其混合物。
在另一具体实施例中，该孕激素选自孕烯诺龙(pregnelonone)、孕酮、甲羟孕酮和它们药学上可接受的衍生物。
在具体实施例中，该孕激素为孕酮。本文使用的术语“孕酮”是指孕激素家族中的一员，该孕激素家族的成员具有下式II的结构：
式II：
孕酮也被称为D4-孕烯-3,20-二酮；delta-4-孕烯-3,20-二酮；或孕甾-4-烯-3,20-二酮(pregn-4-ene-3,20-dione)。在非常具体的实施例中，该孕酮为微小粒子化的。Proquina(墨西哥)为微小粒子化的孕酮的一个供应商。
适用于本发明的用途的孕激素(例如，任何孕激素，包括孕酮)可为药学可接受的盐的形式。
本发明的水包油乳液可包含孕激素的量为至少0.1g/l，优选至少0.15g/l，更优选在0.15g/l至12.0g/l的范围，进一步优选0.8g/l至4.0g/l，尤其是1.0g/l至2.5g/l的范围。
在一优选的实施例中，该水包油乳液包含孕酮的量为0.15g/l至12g/l。
本发明的水包油乳液可包含的孕激素(如孕酮)的量为至少0.3g/l，至少0.5g/l，至少1g/l。根据任一个这样的实施例，该乳液可包含的孕激素(如孕酮)的量小于或等于3.0g/l，小于或等于2.5g/l，或小于或等于2.0g/l。在特定的实施例中，本发明的水包油乳液含有约1.0g/l至2.0g/l的孕酮，特别是约1.5g/l的孕酮。
根据本发明的另一可选实施方案，该水包油乳液包含一种或多种雌激素。
在优选的实施方案中，该乳液包含雌三醇(1,3,5(10)-雌三烯(estratriene)-3,16α,17β-三醇)，该化合物以下式III表示：
式III：
在其他实施例中，该乳液包含雌二醇(1,3,5(10)-雌三烯-3,17β-二醇)，其通过下式IV表示：
式IV：
在其他实施例中，该乳液包含雌酮，其通过下式V表示：
式V：
根据本发明的优选实施例，该水包油乳液包含选自以下的雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇(esttriol)及其衍生物以及上述物质的混合物。
特别优选的是雌二醇。
在该水包油乳液中存在的雌激素的量优选为0.015g/l至5g/l，更优选为0.015g/l至1.5g/l，且最优选为0.05g/l至0.3g/l(克每升)，基于乳液计算。
在优选的实施例中，该乳液包含的雌二醇的量为0.015g/l至1.5g/l，优选为0.05g/l至1.0g/l,更优选为0.08g/l至0.5g/l，特别是0.1g/l至0.3g/l。
根据本发明的另一实施例，该水包油乳液包含孕激素和雌激素的组合。该乳液中孕激素与雌激素的重量比可为2:1至500:1，优选为2:1至200:1，进一步优选为5：1至50:1，更优选为10:1至20:1。
优选地，该水包油乳液包含雌二醇和/或孕酮。
本发明的一个实施方案与雌酮与孕烯诺龙(pregnelonone)和/或孕酮的组合有关，另一实施方案与雌三醇与孕烯诺龙和/或孕酮的组合有关。或者，尤其优选的实施方案与雌二醇和/或孕烯诺龙和/或孕酮，特别是孕酮有关。在两种可选方案中，可另外包含甲羟孕酮，或者可以用甲羟孕酮替代孕烯诺龙和/或孕酮。因此，根据本发明可将多于两种的激素组合起来。
为了使水包油乳液更好的给药，如有必要，可以对乳液母液使用合适量的水稀释，优选使用最高四倍量的水。
该水包油乳液的油相包含鱼油甘油三酯，其中该鱼油甘油三酯由被脂肪酸酯化的甘油组成，其中该脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，且它们占该脂肪酸的比例为至少45％重量，且优选ω-3-脂肪酸的总量占该脂肪酸的比例为至少50％重量(wt％)，更优选为至少55wt％，更优选为至少60wt％，且最优选为至少65wt％。
在欧洲药典(EP)中，有两个专题(即，EP1352，其题目为“ω-3酸甘油三酯”，和EP1912，其题目为“富含ω-3酸的鱼油”)是关于可被接受用于胃肠外乳液的鱼油(EP1352,EP1912,2008)。专题EP 1352与EP1912实质上的区别在于其组成，且EP 1352中对于生物活性的n3-FA的需求比EP 1912中的高(EP1352:EPA+DHA≥45％；总n3-FA≥60％对比EP 1912：EPA:≥13％；DHA≥9％；总n3-FA≥28％)。EP 1912中n3-FA的水平与自然界存在的那些一致。通过比较，EP 1352中，n3-FA浓度实际上更高，且能通过富集程序(例如分子蒸馏)获得，由此去除了存在的一些不需要的脂肪酸，例如，十四酸、棕榈酸和硬脂酸。这种情况下，存在的所有脂肪酸的浓度，特别是ω-3脂肪酸的浓度相应地提高了。在示例性实施例中，鱼油甘油三酯包括ω-3脂肪酸的量，基于该鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量计,为至少60％，优选至少65％重量。该鱼油甘油三酯含有的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的总量为至少45％，优选为至少50％重量，基于鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量计。例如，本文讨论的脂肪酸和ω-3脂肪酸(例如，EPA和DHA)是指，根据EP 1352所述的鱼油甘油三酯中这些酸的组成部分。例如，本文的该脂肪酸和ω-3脂肪酸(例如，EPA和DHA)存在于鱼油甘油三酯中时以其酯化形式存在。
本发明中的鱼油甘油三酯包含的ω-3-脂肪酸由以下组成：基于总的ω-3脂肪酸重量计，30％或更多的二十碳五烯酸，30％或更少的二十二碳六烯酸，和约40％或更少的二十二碳五烯酸。
该鱼油甘油三酯可包含至少一种ω-6脂肪酸，例如，多种ω-6脂肪酸。该至少一种ω-6脂肪酸可包含，例如，花生四烯酸或AA(20:4n6)，亚油酸或LA(18:2n6)，γ亚麻酸或ALA(18:3n6)或其组合形式。例如，该至少一种ω-6脂肪酸的总含量可为从约0.1％至约1.0％，或从约0.2％至约0.9％,或约0.3％至约0.8％,或约0.4％至约0.7％,或约0.5％至约0.6％，基于被甘油酯化以形成鱼油甘油三酯的脂肪酸的重量计算。
ω-3脂肪酸(n3-FA)的含量测定可通过欧洲药典“富含ω-3酸的鱼油”描述的方法进行。n3-FA的含量可来自于任何单独n3-FA，或其组合。在一个示例性实施例中，该组合物可包含EPA、DHA、DPA或其组合，例如，EPA、DHA和DPA中每一种的组合。二十碳五烯酸(EPA)的个体用药量，例如总的每日用药量可变化，从0至300mg/kg的该配方之间变化，例如50至250mg/kg，例如，100至200mg/kg，基于体重计算。二十二碳六烯酸(DHA)的个体用药量，例如总的每日用药量可变化，从0至300mg/kg的该配方之间变化，例如50至250mg/kg，例如，100至200mg/kg，基于体重计算。二十二碳五烯酸(DPA)的个体用药量，例如总的每日用药量可变化，从0至300mg/kg的该配方之间变化，例如50至250mg/kg，例如，100至200mg/kg，基于体重计算。例如，EPA、DHA和/或DPA可以能对生命必要器官提供神经保护的量存在。
鱼油甘油三酯的可能含量为至少25wt％，优选至少35wt％，更优选为至少50wt％，特别优选为至少75wt％，且特别是至少85wt％，每种情况都基于油组分的总重量计。
在优选的实施例中，鱼油甘油三酯的含量为55至95wt％，更优选为60至92wt％，特别是70至90wt％，基于油组分的总重量计算。
根据本发明的优选实施例，该水包油乳液另外包含中链甘油三酯(MCT)。
该乳液的油组分的示例性第二组分可包含至少一种中链甘油三酯(MCT)，例如多种MCT。例如，该至少一种MCT可能的含量为约10％至约69％，或约10％至约40％,或约10％至约30％,或约10％至约20％,或约10％至约15％，或约20％至约60％,或约30％至约50％，或约40％至约45％，基于该乳液的油组分的总重量计算。例如，通过使用MCT的示例性范围，输送至人体的酯化的ω-3脂肪酸的量可以增加。例如，通过使用示例性的MCT范围，输送至人体的酯化的ω-3脂肪酸的量可以通过使用相对较少量的MCT来增加，同时仍然能实现该乳液的有益的代谢清除作用和该乳液的物理化学的稳定特性。
例如，该MCT可包含饱和的中链脂肪酸，例如，多种饱和中链脂肪酸。在示例性实施例中，该MCT为具有6至12个碳原子的脂肪酸的甘油三酯。该MCT可来自于植物，例如蔬菜，例如多种植物。该MCT可包含辛酸(例如，含量占MCT的重量的约50％至约80％)，8-碳饱和FA(8：0)。该MCT可包含癸酸(例如，含量占MCT的重量的约20％至约50％)，10-碳饱和FA(10：0)。例如，中链甘油三酯可包含辛酸和癸酸的甘油三酯，其含量为该中链甘油三酯的重量的至少90％。本公开中对于MCT的描述，例如，可满足EP专题0868，标题为“甘油三酯，中链”(中等饱和甘油三酯(Triglycerida saturate media))(EP0868,2008)的要求。
本文描述的水包油乳液组合物的油可另外包含中链甘油三酯。“中链甘油三酯”(MCT)为另一类的甘油三酯油，该甘油三酯油可为天然来源的或者为合成的。MCT由长度上6至14个碳的脂肪酸形成，优选6至12个碳，特别优选为8至10个碳的脂肪酸形成。与水包油乳液同时给予的中链甘油三酯(MCT)主要用作能量源。MCT是市场上可买到的，例如以Miglyol812(SASOL GmbH德国)，或者CRODAMOL GTCC-PN(Croda Inc，新泽西)购得。
根据本发明的一个优选实施例，该乳液包含MCT，该MCT由被脂肪酸酯化的甘油组成，该甘油包含至少50wt％的以下脂肪酸：该脂肪酸选自具有7、9和11个碳原子的脂肪酸。
MCT与上述的鱼油甘油三酯的组合对于本发明的水包油乳液是有利的。
根据本发明的优选实施例，该水包油乳液包含中链甘油三酯，且含量基于油组分的总重量计算为，5至75wt％，优选为10至55wt％，且特别优选为15至45wt％。
在本发明的优选实施方案中，该水包油乳液包含该鱼油甘油三酯和中链甘油三酯，两者重量比为1：1至9：1，更优选为1.5：1至8：1，特别优选为2：1至7：1。
在特别优选的实施例中，鱼油甘油三酯和MCT在油相中的量至少为90wt％，优选为至少95wt％，更优选为至少98wt％，特别优选为至少99wt％，基于油组分的总重量计算。
该油组分还可包含其他油类，这些其他油类优选具有低于30℃的熔点，更具体地优选低于20℃的熔点，且包括低于10℃的情况。
优选地，该油组分包含至少75wt％的甘油三酯，或至少85wt％的甘油三酯，基于油组分的总重量计算。在具体的实施例中，该油组分包含至少90wt％的甘油三酯，或者至少95wt％的甘油三酯。
在进一步具体的实施例中，该油相还包含“长链甘油三酯”(LCT)。
在特定实施例中，该油可包括植物油。“植物油”是指来源于植物种子或核果的油。植物油通常为“长链甘油三酯”(LCT)，其通过三份脂肪酸(通常长度为14至22个碳，且具有不同数量和定位的不饱和键，这些取决于油的来源)与甘油上的三羟基基团形成酯键来形成。在特定实施例中，使用高纯级(也称为“超精炼的”)的植物油来确保该水包油乳液的安全性和稳定性。在特定实施例中，可使用氢化的植物油，该植物油通过对植物油的可控的氢化作用来制得。
示例性植物油包括，但不限于，杏仁油，巴巴苏油、黑醋栗种子油、琉璃苣油、芥花油、蓖麻油、椰油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈油、棕榈仁油、菜籽油、红花油、大豆油、葵花籽油和芝麻油。也可使用这些油的氢化形式或部分氢化的形式。在具体的实施例中，该油还包含红花油、芝麻油、玉米油、橄榄油和/或大豆油。在更具体的实施例中，该油还含有红花油和/或大豆油。
在该油包括大豆油的具体的实施例中，该大豆油中棕榈酸含量(wt/wt)可为9至13％，硬脂酸含量可为2.5％至5％，油酸含量可为17％至30％，亚油酸含量可为48％至58％，亚麻酸含量可为5％至11％。
此外，在具体实施例中，该水包油乳液组合物可包含结构化的甘油三酯。本文使用的“结构化的甘油三酯”是指包括以下甘油三酯或甘油三酯混合物的甘油三酯：该甘油三酯至少具有一个碳链长度为6至12个碳原子的脂肪酸部分，和至少一个碳链长度超过12个碳单元的脂肪酸部分。
已有人发现，高含量的ω-3脂肪酸残基提高了该激素在患者治疗中的作用。因此，根据本发明的具体实施例，除了鱼油和MCT，该水包油乳液本质上不含有植物油和/或其他油类。本发明的含义中的本质上不含有是指，基于乳液的总重量计算，其含量少于10wt％，优选少于5wt％，更优选少于2wt％，特别优选少于1wt％，例如，少于0.1wt％。
在具体的实施例中，该乳液包含不超过0.9％wt/wt，包括不超过0.8％wt/wt或不超过0.5％wt/wt的极性改性剂，该极性改性剂选自单酸甘油酯、二脂酰甘油酯、乙酰化的单酸甘油酯、乙酰化的二脂酰甘油酯和/或其混合物。在另一具体实施方案中，该乳液包含不超过0.9％wt/wt，包括不超过0.8％wt/wt，例如不超过0.5％wt/wt的单酸甘油酯。
表达上不同的是，在具体的实施例中，该乳液包含不超过30％，包括不超过20％，不超过10％或不超过5％重量的极性改性剂的磷脂，该极性改性剂选自单酸甘油酯、二脂酰甘油酯、乙酰化的单酸甘油酯、乙酰化的二脂酰甘油酯和/或其混合物。以相对于乳液的磷脂含量为显著高的浓度使用极性改性剂可对于磷脂的稳定性有不利的影响。
在具体实施例中，该水包油乳液包含100g/l至300g/l，优选120g/l至280g/l,特别优选150g/l至250g/l，例如200g/l。
在具体的实施例中，在该水包油乳液的油滴中含有相当比例的孕激素和/或雌激素。在特定实施例中，超过80％的孕激素和/或雌激素溶解并停留于油滴中。在特定实施例中，大于85％，90％,92％，94％,95％，96％,97％,98％,99％或99.5％的孕激素和/或雌激素溶解于油相中(于20℃测定)。
本发明的水包油乳液优选包含乳化剂，该乳化剂具体的含量为高至50g/l或高至20g/l，优选为2至15g/l。
本发明的水包油乳液还可包含一种或多种乳化剂/表面活性剂，包括磷脂。在一些实施例中，该乳化剂为天然来源的。天然存在的乳化剂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、葵花籽油卵磷脂、鞘氨醇、神经节苷脂、植物鞘氨醇及其组合。本发明中也可使用氢化的卵磷脂，即，卵磷脂的受控的氢化产物。
在具体的实施例中，本发明的组合物包含磷脂作为表面活性剂。本发明中有用的示例性磷脂包括，但不限于，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸及其混合物。它们通常具有4至22个碳原子，例如10至18个碳原子，且具有不同的饱和度。该组合物的磷脂成分可以为单一磷脂或几种磷脂的混合物。使用的磷脂可能是天然的或合成的，但应该是对于胃肠外给予是可接受的，特别是静脉给药。
合适的磷脂的非穷尽的清单如下：
磷脂酸，包括：1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷脂酸，钠盐(DMPA，Na)，1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸，钠盐(DPPA，Na)，1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷脂酸，钠盐(DSPA，Na)；磷酸胆碱，包括：1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC)，1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)，1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)，1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)；磷酸乙醇胺，包括：1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)，1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)，1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)，1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；磷酸甘油，包括：1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(DLPG，Na)，1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(DMPG，Na)，1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸-sn-1-甘油，铵盐(DMP-sn-1-G，NH4)，1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(DPPG，Na)，1,2-二硬脂酰剂-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(DSPG，Na)，1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸-sn-1-甘油，钠盐(DSP-sn-1G，Na)；磷酸丝氨酸，包括：1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸，钠盐(DPPS，Na)；混合的链磷脂，包括：1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)，1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(POPG，Na)，1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油，铵盐(POPG，NH4)；溶血磷脂，包括：1-棕榈酰-2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(P-溶血-PC(P-lyso-PC))，1-硬脂酰基-2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(S-溶血-PC(S-lyso-PC))；聚乙二醇化磷脂，包括：N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE，钠盐，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE，钠盐，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE，钠盐，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE，钠盐，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE，钠盐。
在一个实施方案中，本发明的组合物中磷脂的量，以重量基于该组合物的总体积计算，在0.5至25g/l的范围内。在特定实施例中，磷脂的含量可在0.7至20g/l的范围内，包括0.8至18g/l，例如1至15g/l的含量。
在其他具体实施例中，磷脂乳化剂的来源为卵磷脂，例如蛋黄卵磷脂。根据美国药典(USP)，卵磷脂是一个非专有名称，用于描述不溶于丙酮的磷脂的复杂混合物，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，结合不同数量的其他物质如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物组成。
大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂(包括这些化合物的氢化形式)在生物系统安全性上有悠久的历史，它们同时具有乳化和增溶性质，并将在体内比多数的合成表面活性剂更快地代谢为无害的物质。市场上销售的大豆卵磷脂/卵磷脂为Centrophase和Centrolex产品(Central Soya)、Phospholipon(Phospholipid GmbH，德国)，Lipoid(Lipoid GmbH,德国),EPIKURON(Degussa),和PL90(Fresenius Kabi,瑞典)。在具体实施例中，磷脂的来源为蛋黄卵磷脂。
在特定实施例中，该组合物中乳化剂(包括磷脂)的总量在以下范围：0.5g/l至48g/l，特别地为0.8g/l至42g/l，按重量基于组合物的总体积计算。在特定的实施例中，例如其中乳化剂为蛋黄卵磷脂，乳化剂的量在以下范围：1g/l至39g/l，例如3g/l至29g/l,包括3.5g/l至27g/l，包括4g/l至26g/l，特别是10至20g/l例如11至15g/l。
优选地，该乳液包含具有ω-3脂肪酸部分的磷脂，优选为得自磷虾(磷虾目)的磷脂。
一个实施方案中，该乳化剂为蛋黄卵磷脂，该蛋黄卵磷脂含有60-80％wt/wt，例如67％wt/wt的磷酯酰胆碱；10-20％wt/wt，例如15％wt/wt的磷脂酰乙醇胺；≤3％wt/wt，例如2％wt/wt的鞘磷脂；和≤3％wt/wt，例如1％wt/wt的溶血磷脂酰胆碱。
“蛋黄卵磷脂PL90”(Fresenius Kabi AB)为具有此种磷脂含量的蛋黄卵磷脂的一个实例。
已有人发现，ω-3脂肪酸残基改善了激素在治疗和预防中的作用。因此，在特别优选的实施例中，该水包油乳液包含具有ω-3脂肪酸部分的磷脂，优选得自磷虾(磷虾目)的磷脂。
含有ω-3脂肪酸残基的磷脂可从磷虾中获得。例如，该磷虾油可含有约20％至约60％的量的含ω-3脂肪酸的磷脂，例如，约30％至约50％，基于磷虾油的重量。在一个示例性实施例中，该磷虾油可含有少于30％的含ω-3脂肪酸的甘油三酯，例如少于约5％，基于磷虾油的重量。在一个示例性实施例中，该磷虾油可以基本上不含有含ω-3脂肪酸的甘油三酯。例如，磷脂(PLs)和甘油三酯(TGs)具有3-碳骨架(甘油三酯)，其中每一个碳上连接有某些官能团，在位置-1，-2和-3，分别记为sn1，sn2和sn3。在PLs和TGs中的sn1和sn2的位置可包含长链脂肪酸，如18-碳化合物(例如，亚油酸，α-亚麻酸，油酸和硬脂酸)，和/或含有20个或更多碳的非常长的长链脂肪酸(例如，花生四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸)。在TGs中，sn3位置上有上述长链脂肪酸，因此，这些化合物被称为“中性脂肪”，而在PLs中sn3位置上有结合有醇的磷酸如胆碱、乙醇胺、丝氨酸、肌醇等，这显著改变了该分子，赋予其亲水性和疏水性，该分子被称为两亲性化合物。由于生物膜的结构上的部分构造，并具有两亲性质，PLs在许多代谢过程中发挥重要作用。
在一个示例性实施例中，预先确定的含有ω-3脂肪酸的磷脂中包含的连接于该磷脂的第一位置和第二位置的ω-3脂肪酸的量，而不是连接至该磷脂的第三位置。即，预定量的含ω-3脂肪酸的磷脂可以包含在该磷脂第二位置(即，中间位置)的ω-3脂肪酸。例如，含ω-3脂肪酸的磷脂包含连接于磷脂的第一位置和第二位置的ω-3脂肪酸，而不是连接至磷脂的第三位置，可以约70％至约80％的量，例如，从约80％至约95％的量存在，基于该含ω-3脂肪酸的磷脂的总重量计。
根据另一示例性方面，提供了一种胃肠外给予该水包油乳液的方法，该方法包括对人胃肠外给予含有得自海洋甲壳类的磷脂的组合物，该组合物为肠胃外水包油乳液的形式，该乳液包含保护浓度的天然存在的抗氧化剂，虾青素，以防止其中的不饱和的ω-3脂肪酸的化学分解或氧化。多不饱和ω-3脂肪酸的氧化导致形成经静脉内给药可能是有害的活性氧物质。因此，特定的富含ω-3脂肪酸的水包油乳液需要防止化学降解。发现于磷虾油中的虾青素，可以提供针对ω-3脂肪酸氧化的独特保护，类似于α-生育酚存在于大豆油中防止ω-6脂肪酸的氧化。同样，正如存在于磷虾油中的海洋基的磷脂含有高浓度的n3-FA一样，该n3-FA可唯一地提高乳液的物理稳定性，同样存在于磷虾油中的虾青素也可唯一地提高水包油乳液的化学稳定性。类似于磷虾油作为主表面活性剂，或与卵磷脂一起的助表面活性剂的示例性实施例，可能的是虾青素可以是主抗氧化剂，或与α-生育酚一起的助抗氧化剂。
本发明的其他可选实施方案为用于胃肠外给予的含有激素的水包油乳液，该乳液包含：
a)如上所述的孕激素和/或雌激素，和
b)如上所述的得自海洋甲壳类动物的磷脂。
在一实施方案中，该乳液包含不超过1.5％wt/wt，不超过1.2％wt/wt，或不超过0.8％wt/wt，包括不超过0.4％wt/wt的聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯。在另一个实施方案中，该组合物包含不超过1.5％wt/wt，不超过1.2％wt/wt，或不超过0.8％wt/wt，包括不超过0.4％wt/wt的聚乙二醇酯和/或聚乙烯-丙二醇。
根据一些实施方案，本发明提供了药物组合物，该组合物包含孕激素和/或雌激素，其中所述组合物以乳液形式存在，该乳液包含水相、油相和表面活性剂。
水介质
如上所述，本发明的水包油乳液还包含水介质。“水介质”或“水相”是指含水液体。在一些实施例中，该水介质为水和/或水性缓冲溶液。
本发明的水包油乳液可包含70至98wt％，优选70至90wt％。
在一些实施例中，该乳液可包含0至4mM的生理学相容的缓冲剂。
在一些实施例中，根据本发明的水包油乳液任选包含助表面活性剂(co-surfactant)。适合用于本发明的乳液的助表面活性剂为防止脂质乳液的絮凝作用和/或凝聚的那些。示例性助表面活性剂包括但不限于，胆固醇、油酸、油酸盐、Tween80(PEG-脱水山梨糖醇一油酸酯)，HCO-60、Solutol H15(聚氧乙烯-660-羟基硬脂酸酯)、PEG-400(聚乙二醇)、Pluronic F68(BASF)、Cremophor EL(聚氧乙烯-35-蓖麻油酸酯)或胆酸的盐，例如脱氧胆酸的盐。在其他实施例中，该助表面活性剂选自C12-C22脂肪酸、其盐、和/或其混合物，例如选自C16-C20脂肪酸、其盐、和/或其混合物，或选自C18脂肪酸、其盐，和/或其混合物。在具体实施例中，该脂肪酸为单不饱和的。
在一些实施例中，组合物中该助表面活性剂的含量(wt/体积)可为大于或等于0.005％，大于或等于0.01％，或大于或等于0.02％。根据任何一个这样的实施例，该助表面活性剂可能的含量(wt/体积)小于或等于4％，小于或等于1％，或者小于或等于0.04％。
在具体实施例中，该助表面活性剂选自长链脂肪酸，例如棕榈酸、油酸或其碱性盐。油酸盐和/或油酸，特别是油酸钠，为特别合适的助表面活性剂。
在某些实施例中，其中该助表面活性剂为油酸盐和/或油酸，该助表面活性剂的含量(wt/体积)可为等于或大于0.005％，等于或大于0.01％，或等于或大于0.02％。根据任何一个这样的实施例，该助表面活性剂的含量(wt/体积)小于或等于0.5％，小于或等于0.2％，小于或等于0.1％，或者小于或等于0.05％。在具体实施例中，该助表面活性剂为油酸钠，且含量为0.03％wt/vol(0.03g/l)。本文描述的乳液可适用于经长时间胃肠外输注，例如静脉注射或静脉输注。典型的治疗周期可为，例如3-7天。在具体实施例中，特定助表面活性剂的浓度因此保持为最低，以防止例如刺激，细胞色素P450抑制等的副作用。在具体实施例中，普朗尼克(Pluronic)F68(聚乙二醇-13-聚丙二醇co丙二醇)含量为少于0.7％(wt/wt)，或者少于0.5％(wt/wt)。在其他具体实施例中，Solutol-HS(聚乙二醇(Macrogol)-15-羟基硬脂酸酯)含量为少于1.2％(wt/wt)，或者少于1％(wt/wt)。
渗透剂
根据本发明的水包油乳液可包含渗透剂和/或张力调节剂。此种组合物的重量渗透浓度(osmolality)可在200-1000mOsm/kg范围内。
根据本发明的具体实施例，该乳液可为等张的且等渗的。此种组合物的重量渗透浓度可在220-600mOsm/kg之间，或230-360mOsm/kg之间。
合适的渗透调节剂和/或张力调节剂包括氯化钾或氯化钠、海藻糖(trihalose)、蔗糖、山梨醇、甘油、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、白蛋白、氨基酸及其混合物。在特定实施例中，通过使用能增加渗透压的试剂来实现270至330mOsm/kg，例如280至300mOsm/kg的重量渗透浓度，该试剂例如甘油、葡萄糖、乳糖、山梨醇或蔗糖。
在一个实施例中，该渗透剂为生理学上可接受的多元醇，例如甘油、山梨醇或木糖醇。在一具体实施例中，该渗透剂为甘油。
该渗透剂和/或张力调节剂的使用量通常不会产生不利的生物效应，但足以获得等渗的和/或等张的组合物。当甘油为渗透剂时，甘油的含量可为2％至5％(wt/vol)，例如2.1％至2.9％(wt/vol)，包括2.3％至2.7％。在具体实施例中，本发明的乳液包含2.5％的甘油(25g/l)。
pH调节剂
在一些实施例中，本发明的乳液的pH在pH6.0至pH9.0之间，例如pH6.5至pH8.5，包括pH7.0至8.0。该组合物的pH可通过本领域已知的方法调节，例如，通过使用合适的碱来中和脂肪酸的负电荷，通过使用合适的缓冲剂或其组合方法来调节。多种碱和缓冲剂适合用于本发明的乳液。本领域技术人员应理解向乳液中加入缓冲剂不仅影响最终pH，而且还会影响该乳液的离子强度。高离子强度缓冲剂可负面地影响乳液的电动电势，并因此是不受欢迎的。在具体实施例中，通过加入1N氢氧化钠将pH调节为需要的值。
可选的添加剂
根据本发明的乳液任选包含一种或多种药学上可接受的添加剂，如结合剂、螯合剂、络合剂、防腐剂(包括抗菌剂和抗氧化剂)、粘度改性剂，和其他生物相容性材料或治疗剂。
组合物成分的比例
虽然上文描述了本发明的组合物中可包含的示例性量的不同成分，但本发明的其他方面涉及特定成分的比例，如下文所述。
乳化剂(磷脂)：油
有人发现水包油乳液中的过量磷脂可导致在蒸汽灭菌和/或存储之后磷脂降解产物的增加，pH值下降，这反过来对乳液稳定性产生负面影响。
在优选实施例中，例如其中乳化剂为磷脂的情况，该乳液包含乳化剂的量(以总的油组分的％wt/wt表示)在6.8至43％之间，如8.4至42.5％，包括12-26％，例如14-25％，包括15至22％的范围内。在具体实施例中，该乳化剂为磷脂，且含量为该油的16-18％(wt/wt)。
在其他优选实施例中，该水包油乳液包含的磷脂的含量，以该油的％wt/wt表示，为大于或等于6.8％，大于或等于8.4％，大于或等于12％，大于或等于14％，或者大于或等于15％。在一些实施例中，该组合物包含的磷脂的含量，以该油的％wt/wt表示，为小于或等于43％，小于或等于42.5％，小于或等于26％，小于或等于25％，或者小于或等于22％。
在本发明另一优选的实施方案中，例如其中磷脂的来源为卵磷脂的情况，该组合物包含卵磷脂的量占该油的3至20％(wt/wt)之间，如该油的4至18％(wt/wt)，包括该油的6-16％(wt/wt)，例如该油的8-14％(wt/wt)。在具体实施例中，该乳化剂为蛋黄卵磷脂，且含量为该油的19-21％(wt/wt)。
在一些实施例中，本发明的乳液包含卵磷脂，例如蛋黄卵磷脂，其含量以该油的％wt/wt表示，含量为大于或等于8％，大于或等于10％，大于或等于13％，大于或等于15％，或者大于或等于18％。在一些实施例中，该组合物包含卵磷脂，例如蛋黄卵磷脂，其含量以该油的％wt/wt表示，为小于或等于50％，小于或等于48％，小于或等于40％，小于或等于33％，或者小于或等于31％。
助表面活性剂：油
如上所述，在本发明的特定实施例中，该组合物包含助表面活性剂，例如油酸盐或油酸。在具体实施例中，该助表面活性剂的含量，以该油组分的％wt/wt表示，在0.08至2％的范围内，例如0.1至0.9％，包括0.3至0.7％。在另一实施例中，该助表面活性剂在该油中的含量大于0.02％wt/wt。在具体实施例中，该助表面活性剂为油酸盐或油酸，且在该油中的含量为0.5％(wt/wt)。
在一些实施例中，该助表面活性剂在该油中的含量，以％wt/wt表示，为大于0.02，大于或等于0.08％，大于或等于0.1％，大于或等于0.3％。在其他实施例中，助表面活性剂的浓度，以该油的％wt/wt表示，为小于或等于2％，小于或等于0.9％，或小于或等于0.7％。
助表面活性剂：乳化剂(磷脂)
在本发明的优选实施例中，该组合物包含磷脂作为乳化剂，和助表面活性剂(例如油酸盐)。在这些实施方案的具体方面，助表面活性剂和乳化剂的存在量可以为，助表面活性剂与磷脂比例(wt/wt)为1:85至1:12，例如1:82至1:17，包括1:68至1:20，例如1:51至1:26，包括2:85至1:34。
在优选实施例中，助表面活性剂和磷脂存在量为，助表面活性剂与磷脂比例(wt/wt)为大于或等于1:85，大于或等于1:82，大于或等于1:68，大于或等于1:51，或大于或等于2:85。在一些实施例中，助表面活性剂和磷脂的存在量为，该助表面活性剂与磷脂比例(wt/wt)为小于或等于1:12，小于或等于1:17，小于或等于1:20，小于或等于1:26，或者小于或等于1:34。
在本发明的另一优选实施方案中，该组合物包含蛋黄卵磷脂作为乳化剂，和助表面活性剂，例如油酸盐。在这些实施方案的具体方面，助表面活性剂和乳化剂的存在量可以为，该助表面活性剂与卵磷脂比例(wt/wt)为1:100至1:15，例如1:80至1:20，包括1:70至3:70，例如1:60至1:30，包括1:50至1:40。
在具体实施例中，助表面活性剂和卵磷脂存在量为，该助表面活性剂与卵磷脂比例(wt/wt)为大于或等于1:100，大于或等于1:80，大于或等于1:70，大于或等于1:60，或大于或等于1:50。在一些实施例中，助表面活性剂和卵磷脂存在的比例(wt/wt)为小于或等于1:15，小于或等于1:20，小于或等于3:70，小于或等于1:30，或者小于或等于1:40。
在具体实施例中，其中该助表面活性剂为油酸盐，乳化剂为蛋黄卵磷脂，该助表面活性剂与乳化剂的比例(wt/wt)在1:45至1:20范围内，例如1:40至1:25。
包装
本发明的水包油乳液可设置为即用的组合物。本文使用的“即用的”是指无需其他配方，例如稀释或将多种成分混合在一起。
本发明的水包油乳液可置于密封包装中。该包装应适于使用脂质配方和孕激素和/或雌激素。不太适合于包装油性配方的材料的例子包括PVC和DEHP。适用于油性配方的合适的包装包括但不限于，基于聚丙烯的袋和玻璃瓶。常规的玻璃是用于本发明的组合物的合适的包装材料。在具体实施例中，该乳液放置于密封容器中。该容器可有外包装以提供针对物理环境的保护。在一个实施例中，该组合物装于容积为250ml的密封容器中。在一个实施例中，该水包油乳液装于顶部有惰性气体的密封容器中。
在一些实施例中，该组合物装于惰性容器中。在一些实施例中，该惰性容器为遮光的。在其他实施例中，该容器包括双层壁，且在特殊实施例中，在这两层之间的区域充满惰性气体以防止氧化。为了延长保存期限，该包装材料有利地阻止氧气从环境空气中扩散至本发明的组合物中，由此防止该组合物被氧化。
在一些实施例中，该组合物以单位剂量包装。单位剂量可提供足够的组合物以向受试者给予孕激素和雌激素的剂量，或给予该组合物持续治疗一预定时间段，例如第一个小时，第一个2小时，第一个4小时，等。使用单位剂量能在紧急情况下快速和方便地给予该组合物，例如在救护车上通过护理人员给予，或在急救人员/医护人员在紧急/事件发生时给予。单位剂量形式的非限制性实例为注射、预填充的注射器、玻璃小瓶和/或密封袋。
在一些实施例中，组合物装于类似于胰岛素泵装置的设备中，该设备用于进行连续输注治疗，或者装于具有该设备使用的筒状结构中。示例性的胰岛素泵为MiniMed和Disetronic在市场销售的那些。这些泵可包括，例如，套、用于储存组合物的泵储存库或筒，可用电池驱动的泵，和使使用者控制递送的活性成分的精确量的装置，例如，计算机芯片。
附图说明
图1显示了对于大脑皮质梗死体积的处理效果。
图2显示了对于行为得分的处理效果。
具体实施方式
在具体实施例中，本发明的乳液包含：
a)含量为1.0至2.0g/l的孕酮；
b)基于水包油乳液计算，100至300g/l的油组分，该油组分包含：
i)至少50wt％的鱼油甘油三酯，其中该鱼油甘油三酯由被脂肪酸酯化的甘油组成，其中该脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，且它们占该脂肪酸的重量比例为至少45％，且优选ω-3-脂肪酸的总量占该脂肪酸的重量比例为至少50％，和
ii)基于该油组分的总重量计的10至50wt％的MCT；
c)4至20g/l的磷脂，优选为8至20g/l的磷脂，和
d)10至50g/l的甘油。
在具体实施例中，本发明的乳液包含：
a)含量为0.05至1.0g/l的雌二醇和含量为1.0至2.0g/l的孕酮；
b)基于水包油乳液计算，100至300g/l的油组分，该油组分包含：
i)至少50wt％的鱼油甘油三酯，其中该鱼油甘油三酯由被脂肪酸酯化的甘油组成，其中该脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，且它们占该脂肪酸的重量比例为至少45％，且优选ω-3-脂肪酸的总量占该脂肪酸的重量比例为至少50％，和
ii)基于该油组分的总重量计的10至50wt％的MCT；
c)4至20g/l的磷脂，优选为8至20g/l的磷脂，和
d)10至50g/l的甘油。
在具体实施例中，本发明的乳液包含：
a)含量为0.05至1.0g/l的雌二醇；
b)基于水包油乳液计算，100至300g/l的油组分，该油组分包含：
i)至少50wt％的鱼油甘油三酯，其中该鱼油甘油三酯由被脂肪酸酯化的甘油组成，其中该脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，且它们占该脂肪酸的重量比例为至少45％，且优选ω-3-脂肪酸的总量占该脂肪酸的重量比例为至少50％，和
ii)基于该油组分的总重量计的10至50wt％的MCT；
c)4至20g/l的磷脂，优选为8至20g/l的磷脂，和
d)10至50g/l的甘油。
乳液的性质
根据本发明组合物通常呈奶白色的外观，并且以视觉上均匀乳液存在。
乳液液滴粒径分布
PFAT5值
美国药典(USP)设置了脂质可注射乳液中小球体粒径分布的限值(USP 729-Pharm.Forum.2005年；3:1448-1453)。注射乳液中直径大于5μm的脂肪球的限值，表示为体积-重量百分比脂肪>5μm,不超过0.05％，或PFAT5不超过0.05％(USP729-Pharm.Forum.2005；3:1448-1453)。PFAT5值超过0.05％的组合物被认为是对于静脉给予是不安全的。乳液的PFAT5值可受几个因素的影响，包括乳液的总含油量，磷脂的类型和量，助表面活性剂的选择，助表面活性剂与油的比例，和乳液液滴聚合和/或絮凝的稳定性。
在具体实施例中，本发明的组合物的PFAT5值小于或等于0.05％，例如小于或等于0.04％，包括小于或等于0.02％，例如小于或等于0.01％。
在一个实施方案中，本发明的组合物的100％的乳液液滴的直径小于或等于5μm，且至少98％的液滴，包括99％的液滴的直径小于或等于1.5μm。直径大于1μm的液滴的粒径分布通过Coulter计数器(Coulter Multisizer III)测定。
PCS
在一个实施方案中，直径小于或等于1μm的液滴具有350nm的最大PCS z平均，和/或不超过0.25的PCS多分散性值。在一实施方案中，直径小于或等于1μm的液滴的最大z平均为250nm，和/或不超过0.20的多分散性值。在甚至更具体的实施方案中，尺寸小于或等于1μm的液滴具有220nm的最大z平均，和/或不超过0.15的多分散性值。
中等液滴大小
乳液液滴大小是确定乳液不稳定性动力学的主要参数，因为液滴大小直接影响以下现象出现率，例如：凝聚、乳油化、絮凝、奥斯特瓦尔德(ostwald)成熟和最终相分离。因此乳液液滴大小是乳液稳定性的指示。多种参数影响乳液液滴大小，包括例如，油类型，表面活性剂和助表面活性剂类型，有效成分的存在，油含量，油与表面活性剂比和油与助表面活性剂的比。
在具体实施例中，本发明的组合物在121℃高压蒸汽灭菌15分钟之后，和/或在60℃储存至少3个星期，包括4个星期之后保持基于体积的平均直径，或D[4，3]为≤300nm，如≤230nm，包括约≤200nm，如≤185nm，包括大约≤180nm。
平均液滴大小
在一个实施例中，本发明的组合物的乳液液滴颗粒的基于体积的平均直径，或d(0,5)为≤320nm，如≤250nm，包括≤200nm，如≤185nm，包括≤180nm。优选地，该液滴颗粒为240至320nm的范围。
在具体实施例中，本发明的组合物在121℃高压蒸汽灭菌15分钟之后，和/或在60℃储存至少3个星期，包括4个星期之后保持基于体积的平均直径，或d(0，5)，为≤300nm，如≤250nm，包括≤200nm，如≤185nm，包括≤180nm。
电动电势(Zeta-Potential)
电动电势与乳液的稳定性相关。具有高电动电势的乳液电力上是稳定的，而具有低电动电势的乳液倾向于凝聚或絮凝。乳液的电动电势受以下情况影响：例如，表面活性剂和助表面活性剂的选择和总量，乳液的pH，以及水溶液的离子强度。
在一个实施方案中，本发明的组合物的电动电势在-30mV至-70mV的范围内，例如-40mV至-65mV，包括-51mV至-60mV。此外，本发明的乳液组合物的电动电势可为-30mV,-35mV,-40mV,-45mV,-50mV,-55mV,-60mV,-65mV或-70mV或更高。
颗粒物质
在特定实施例中，本发明的乳液在环境温度(例如选自4℃,自2℃至8℃或自20℃至25℃中的一种或多种情况)时没有结晶固体。在具体实施例中，本发明的乳液组合物符合注射液体中粒径和计数的标准(USP 788，方法2显微粒子计数测试)。例如，该组合物每ml可包含0-12个等于或大于10μm的颗粒，和每ml有0-2个等于或大于25μm的颗粒。
乳液的稳定性
无菌
在具体实施例中，本发明的乳液为无菌的。本文使用的“无菌”是指组合物符合USP71章的规定。在具体实施例中，该组合物符合USP 85章"细菌内毒素测试"的要求，且任选还符合USP 151章"热原测试"的要求。
在具体实施例中，本发明的乳液提高了孕酮和/或雌激素的可溶性，同时保持或提高了该乳液的化学稳定性和/或物理稳定性。在具体实施例中，该组合物可通过高压灭菌于121℃加热灭菌15分钟，而不会影响该乳液的物理和化学完整性。通过高压灭菌处理的灭菌不仅有利于微生物学的安全性，而且例如与过滤灭菌相比在经济上是更划算的。
此外，在具体实施例中，该乳液相对于现有技术具有安全性上的优势，例如，(a)该组合物符合注射液体中粒径和计数的标准(USP 788，方法2)和/或包含较低水平的孕激素和/或雌激素结晶，(b)该组合物具有低的PFAT5值(如上面的详述)，(c)该组合物包含较低水平的化学杂质，(d)该组合物可使用针对微生物学安全性的金标方法进行高压灭菌，和/或(e)该组合物不包含醇或有潜在毒性的有机溶剂。
本文描述的组合物的一个或多个上述优势的结果为，该乳液使其中含有的孕激素提高了有效性(例如，好的药物动力学和生物利用度，例如可反应于血清激素水平上和/或血浆浓度中)，同时给予该乳液使得相对于现有技术中的组合物来说，给药患者的稠度提高。
最后，本发明的乳液组合物除了使用方便和安全，还可有利地以无菌、即用的形式提供，其在室温下的储存寿命为1或2年。
制备程序
本发明的其他实施方案为本发明的水包油乳液的制备方法。
该方法包括以下步骤:
a)使孕激素和/或雌激素在包含鱼油甘油三酯的油相中溶解，其中该鱼油甘油三酯由被脂肪酸酯化的甘油三酯组成，其中该脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，且它们占该脂肪酸的重量比例为至少45％，且优选ω3-脂肪酸的总量占该脂肪酸的重量比例为至少60％；
b)使该油相在水相中乳化，优选有乳化剂存在。
另一方面，本发明涉及一种制备如上限定的水包油乳液组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)混合水和磷脂，和任选的渗透剂，以提供水性组合物；
b)混合孕激素和/或雌激素和油，以提供油性组合物；和
c)混合该水性组合物和油性组合物，然后使其均化，以形成均质的水包油乳液。
根据具体实施例，该水性组合物被均质化以产生均质的悬液，然后所述水性组合物与该油性组合物混合。在另一有利实施例中，将该孕激素和/或雌激素加入至温度为至少40℃的油中，以促进该孕激素和/或雌激素的稀释。在其他具体实施例中，该油性组合物在与该水性组合物混合之前被过滤。
在一些非常具体的实施例中，该制备方法包括以下步骤：
A)将任选的渗透剂溶解于水介质中并搅拌；
B)加入乳化剂，例如蛋黄卵磷脂，并搅拌；
C)任选加入助表面活性剂和任选的pH调节剂，并混合；
D)将孕激素和/或雌激素溶解于油中，得到油相；
E)过滤该油相，然后将过滤的油相加入至水相中，并混合；
F)均化，以得到均质的乳液；
G)任选加入水；
H)任选加入足够的1N NaOH来调节pH至pH8.0-8.8；
I)任选加入足够的水介质，达到最终体积。
在具体实施例中，该均化作用在大于或等于350bar，或大于或等于370bar下进行。
在具体实施例中，该乳液的制备方法包括将蛋黄卵磷脂溶解于水介质(而不是在油中)中的步骤，将该油相加入至水相中(而不是反过来的情况)，并在大于或等于350bar情况下均化。这些步骤被认为使得乳液在粒径和乳液稳定性方面具有有利的性质。
在另一具体实施例中，该乳液装于密封容器中，然后灭菌，例如通过加热至至少121℃(例如121℃至123℃)持续至少15分钟来灭菌。该高压灭菌程序可有旋转的周期。
在其他的非常具体的实施例中，该制备方法包括以下步骤：
A)将渗透剂溶解于水介质中并搅拌；
B)加入磷脂，特别是蛋黄卵磷脂并搅拌；
C)任选加入助表面活性剂和任选的pH调节剂，并混合；
D)将孕酮和/或雌激素溶解于鱼油甘油三酯中，得到油相；
E)过滤该油相，然后将过滤的油相加入至水相中，并混合；
F)均化，以得到均质的乳液；
G)任选加入水；
H)任选加入足够的1N NaOH来调节pH至pH8.0-8.8；
I)任选加入足够的水介质，达到最终体积。
下面提供了制备方法的详细实施例。本领域技术人员应理解可进行各种修改和变更，但不会脱离本发明的范围。
治疗方法
本发明的其他实施方案为一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的水包油乳液或由该乳液组成。
优选地，本发明的药物组合物用于治疗或预防中风和/或外伤之后的神经损伤。
根据另一优选实施方案，本发明的药物组合物用于治疗或预防脑震荡后的神经损伤，或用于治疗或预防外伤事件。
本文描述的乳液可经胃肠外给予，例如静脉给予或动脉内给予受试者，用于治疗或预防使用。在具体的实施例中，该受试者为哺乳动物，例如人。
本文描述的乳液具有神经保护和/或神经再生性质。因此该组合物对于治疗或预防神经系统紊乱或病症是有用的。示例性的紊乱或病症包括，但不限于，中枢神经系统(CNS)紊乱或病症，脊髓损伤，创伤性脑外伤，弱的头部损伤，包括脑震荡，特征在于临时丧失脑功能，小儿脑损伤，CNS的退行性紊乱例如帕金森氏症，痴呆，包括阿耳茨海默氏病，脱髓鞘病症例如多发性硬化症和慢性、糖尿病外周神经病理学。
其他示例性紊乱和病症包括缺血性神经疾病，例如缺血性CNS损伤，中风，包括缺血性中风，出血性中风和瞬时局部缺血疾病发作，和在心脏手术过程中归因于心肺旁路的神经认知损伤，例如灌注后综合征。其他实例包括失语症、失眠和焦虑性疾病例如创伤后应激障碍。
该组合物还用于减轻与上述所列的疾病相关的症状，如恢复认知功能，恢复睡眠状态，调整情绪紊乱等。该药物组合物也能用于治疗创伤后应激障碍。
根据一个实施方案，本发明提供了治疗患有创伤性CNS损伤，例如创伤性脑损伤的哺乳动物受试者的方法。示例性的方法包括通过向有需要的受试者给予本发明的药物组合物来治疗哺乳动物受试者的TBI，由此能输送治疗有效浓度的孕激素和/或雌激素。在具体实施例中，该哺乳动物受试者为人。例如，本发明的方法可包括向患有创伤性CNS损伤(例如TBI)的受试者胃肠外给予本发明的含孕激素和/或雌二醇的药物组合物。根据本发明的方法，该药物组合物用于促进关于创伤性中枢神经系统损伤的正面治疗反应。
创伤性脑损伤是脑组织的物理损伤，其暂时或永久地损害大脑功能。临床诊断怀疑的可通过成像(主要是CT)确认。临床表现在严重程度和后果上有明显的变化。损伤通常被归类为开放的或闭合的。开放性损伤涉及到头皮和颅骨被穿透。闭合性损伤通常发生于头部被撞击时，撞击物体时，或剧烈摇晃时，这导致大脑快速加速和减速。
本发明的药物组合物可以用于治疗TBI，包括钝性创伤(例如，闭合性损伤)，以及穿透性创伤。"治疗"，是指对于具有创伤性CNS(中枢神经系统)损伤的患者的改善，包括同时改进形态恢复(即，增强的组织活力)和/或行为恢复。改进可以被形容为在创伤性CNS损伤后增加行为和解剖学上康复的速率和/或程度。因此，"正面的治疗反应"包括完整的反应和部分反应。在专利申请WO2006/102644、WO2006102596和WO2008/039898中详细讨论了用于确定是否发生了完全或部分治疗反应的各种方法。
"治疗有效量"是指孕激素和/或雌激素的量足以产生治疗作用。因此，在一些实施例中，根据本发明的给药剂量单位中的孕激素和/或雌激素的量能有效治疗或预防CNS的创伤性损伤之后的神经元损害，因此产生了神经保护作用。神经变性是在中枢神经系统中的神经元的逐步丧失。此处所使用的"神经保护"是在阻止和/或使创伤性CNS损伤之后的神经退行的进展反转。治疗有效量将取决于许多因素，包括，例如，孕激素和/或雌激素的比活性、创伤性损坏的严重程度和方式，造成的神经元损害，患者的响应能力，患者的体重，以及其他人体内部差异、给药的方式和/或方法，和使用的药物组合物。
可以使用本领域可接受的任何方法，包括静脉(IV)注射、肌肉(IM)注射、或皮下(SC)注射来给予本发明的药物组合物。在本发明的具体实施例中，该组合物由静脉内注射给予，例如IV注射。当静脉内给药时，该组合物可经1至144小时的时间段输注给予。
孕激素和/或雌激素每天可以给予一次或几次。治疗的持续时间可为每天一次并持续1、2、3、4、5、6、7天或更长。每日剂量可通过个体剂量单位形式的单一剂量给予，或者几个更小剂量单位给予，或按一定时间间隔以细分剂量多次给予。在首次给予之后随时可以给予随后的剂量单位，只要能达到治疗效果。例如，可以给予额外剂量单位以保护受试者免受在损伤后第一个几天之后可能出现的第二波的水肿。在具体实施例中，第一次的剂量单位的给予不晚于损伤后8小时。
本发明的具体实施例中，该孕激素和/或雌激素以恒定给药方案给予。"恒定给药方案"是指孕激素和/或雌激素在治疗过程中以每小时输注恒定的总剂量的孕激素和/或雌激素的方式给予。
在本发明的其他实施例中，可将该孕激素和/或雌激素与至少一种额外的神经保护剂(可作为相同组合物的一部分或以单独的组合物形式)结合给予，以提高创伤性CNS(中枢神经系统)损伤后的神经保护作用。
现在基本描述了本发明，同样可参考本文中包含的特定的具体实例来理解本发明，这些具体的实例仅用于描述，而不是用于限制本发明。
具体实施方式
含激素的油乳液的常规制备程序
将甘油和部分水混合后，将乳化剂(蛋黄卵磷脂)和助乳化剂油酸钠使用Ultra细胞均化器进行分散(溶液I)。平行于油相，任选制备生育酚，并将雌二醇和孕酮于70℃在氮气惰性气氛下溶解(溶液II)。使用Ultra Turrax细胞均化器将溶液II加入至溶液I中，然后通过在高压均化器中与至少400bar至800bar，于30℃至70℃条件进行4至5个周期的均化作用。然后加入其余的水，使用氢氧化钠(可为溶液形式)将所得的水包油乳液的pH值调整到7.5～9.0。
在加入至合适质量的容器后,通过已知方法对该乳液进行热消毒。得到了无菌且稳定的水包油型(o/w)乳液，该乳液中的脂质液滴的平均油滴尺寸小于0.5μm，且其贮存稳定性为至少18个月。
表1
每1000ml的量 每30L的量
孕酮 1.500g 45.00g
雌二醇 0.150g 4.500g
中链甘油三酯 20.0g 600.0g
鱼油甘油三酯<sup>1)</sup> 180.0g 5400.0g
蛋黄卵磷脂 12.00g 360.0g
甘油 25.00g 750.0g
油酸钠 0.300g 9.0g
α-生育酚 0.200g 6.0g
NaOH 最多0.06g 最大1.8g
注射用水 加至1000ml 加至30.0l
1)基于鱼油甘油三酯中的脂肪酸总量计，EPA和DHA的量共为55.5wt％。EPA与DHA的重量比为3:2。
表2
1)基于鱼油甘油三酯中的脂肪酸总量计，EPA和DHA的量共为55.5wt％。EPA与DHA的重量比为3:2。
表3
每1000ml的量 每30l的量
孕酮 1.500g 45.00g
雌二醇 0.150g 4.500g
中链甘油三酯 100.0g 3000.0g
鱼油甘油三酯<sup>1)</sup> 100.0g 3000.0g
蛋黄卵磷脂 12.00g 360.0g
甘油 25.00g 750.0g
油酸钠 0.300g 9.0g
α-生育酚 0.200g 6.0g
NaOH 最多0.06g 最大1.8g
注射用水 加至1000ml 加至30.0l
1)基于鱼油甘油三酯中的脂肪酸总量计，EPA和DHA的量共为55.5wt％。EPA与DHA的重量比为3:2。
使用中风模型的实验
为了确定本发明的乳液在治疗中风后的神经损伤中的作用，本申请分析了表4中显示的乳液的情况。
表4
1)中链甘油三酯
2)基于鱼油甘油三酯中脂肪酸总重量计的EPA和DHA的量为55wt％。EPA与DHA的重量比为3:2
用于测定本发明的乳液的效果的该中风模型描述于J.Dong,B.Mitkari,M.Kippand C.Beyer Brain,Behavior,和Immunity 25(2011)715-726中。
方法
动物和在正常雄性Wistar大鼠中进行实验性瞬态大脑中动脉闭塞(+MCAO)程序
雄性Wistar大鼠(约300g，3月大，Charles River，德国)饲养于无病原体的环境中。进行常规笼子饲养的动物每周一次进行微生物检测，按照欧洲实验室动物科学协会联合会的推荐进行。
食物和水随意获得。研究及动物护理程序经过地区政府(Nordrhein-Westfalen，德国)的动物受试者的护理组织(Care of Animal Subjects)的审查委员会批准。使用5％异氟烷(雅培，Ludwigshafen，德国)麻醉动物，并使用面罩使其保持在1.5-2.5％异氟烷(取决于个体动物和操作步骤)。进行中线颈切口，暴露出左侧颈动脉(CCA)，内部颈动脉(ICA)，和外颈动脉(ECA)。随后结扎近端ECA和CCA。尽可能小心地保留迷走神经。然后将市售的导管(Asahi PTCA引导软管(Guide Wire Soft)，Abbott Vascular，德国)从远端CCA腔恰好在分叉之前导入ICA中，尽可能远地伸入直到手工感觉到阻力。
因此，通过导管的尖端闭合中脑动脉(MCA)的起点，以使得脑血流量(CBF)相对于基线值(见下文)下降>50％。在整个手术过程中利用加热垫和灯使体温维持在37-37.5℃。一小时后，将导管缩回并开始再灌注周期。随后，将露出的血管仔细结扎，以防止出血，使切口无菌地闭合，使动物返回到笼子中。23小时后，用5％异氟烷使大鼠深度麻醉，并进行组织染色，分子分析，以及动物行为测试。
激素和乳液制剂及其应用
乳液的应用和血液取样
如表4中所述的乳液可通过永久的颈静脉导管在tMCAO开始后1h和12h之后进行应用。
对于静脉血取样和乳液的应用，将右侧外部颈静脉从腹侧颈部中的所有结缔组织和筋膜中暴露出来。
在静脉内进行小的切口之后，颈静脉导管(Alzet，大鼠颈静脉导管，Cupertina，CA，美国)的尖端被向远端引入约1-1.5毫米。将静脉永久地结扎为有2mm嘴的并且在导管上宽松地末端邻近该切口。将导管保持在合适的位置直到实验结束(24小时后死去)。
所有注射均以500微升的体积用微型泵系统(Aesculap，德国)缓慢进行3min。为避免颈静脉内的导管尖端的凝结，将该管充满高度稀释的肝素(1:1000于生理氯化钠中)。
所有使用的溶液在应用前加热至体温的温度(38℃)。
激素(17β-雌二醇和孕酮)通过溶解于100％乙醇中来制备，并作为储备溶液并且进一步稀释在所提供的乳液(实施例1至3)中。
每次应用中得到的类固醇剂量为：
孕酮(P，Sigma-Aldrich，德国)10mg/kg体重
17β-雌二醇(E，Sigma-Aldrich，德国)25μg/kg体重
在开始tMCAO之后1h或12h应用含有或不含激素的乳液。
除了该乳液，还制备了无脂质的含激素的氯化钠/乙醇溶液(NaCl/EtOH E/P)。再次，通过将激素溶解于乙醇中制备储备溶液。将储备溶液进一步稀释于盐水(NaCl)中得到与上述的针对乳液相同的应用体积(500微升)和给药方案。
局部脑血流量评估(rCBF)
为了保证适当的MCA闭塞，在灶性脑局部缺血期间使用激光多普勒血流仪(LDF)来测量经MCA的局部脑灌注。
因此，每一只动物进行开颅手术以在完整硬脑膜上在前囟门之后约3-5mm和中线侧面4mm放置2mm激光Dopplerprobe(PeriFlux系统5000，PF型5001，Perimed，瑞典)。在将导管插入至ICA之前直接进行基线测量。经MCA的rCBF以10分钟间隔记录并计算平均值。只有那些与基线相比rCBF至少减少50％(平均值)的动物被进一步用于本研究。其他动物被排除在本研究中，因为不能保证适当的供氧不足/梗死。
动物分析
通常，所有分析都以单盲的方式进行。在这种情况下，单盲意味着执行制备应用的乳液、tMCAO手术和所有乳液的应用的第一试验员知道待测试的药物。这个人再对动物进行编号。而进行行为测试、每搏输出量(stroke volume)分析的第二试验员完全不知情，并且只处理标有号码的动物。然后此人进行分析和数学/统计评估并将数据集返回至第一试验员，该第一试验员向对应的动物/处理分配该数据。
梗死体积的测量
梗死体积的数据表示为相对于无保护的tMCAO动物中的总梗死体积的百分比变化，该无保护的tMCAO动物始终设定为100％。这使得能更好地更明显地比较保护水平。
使用2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色法对梗死体积进行准确评估。将脑迅速切除并使用大鼠脑矩阵(Alto不锈钢脑矩阵(Brain Matrix),1mm大鼠冠状300-600GM，Havard-Apparatus)切成2mm厚冠状切片。然后将切片孵育在2％TTC溶液(在盐水中制备)，在37℃下孵育15分钟。活组织被染成红色，而梗死组织不染色，仍为白色。TCC的染色后，将切片冷冻保存。使用佳能Digital IXUS9015相机获取TTC染色切片的图像。总皮质梗死体积通过加上(adding)每个切片的平均面积然后乘以2mm(切片的厚度)来计算。使用方程：体积校正(皮质梗死体积×整个对侧体积)/整个同侧体积来进行梗死体积的水肿校正。对侧半球减去同侧受伤的体积，以此计算水肿体积(Garcia等，Stroke 26:627-634，1995)。使用可自由访问的软件设备(ImageJ 1.41，美国)进行测量。
行为测试
简短地于弄伤处理动物之前，进行行为测试(Garcia神经评分(Neuroscoring))使用本研究中包括的所有大鼠进行测试，按照Garcia等(Stroke 26:627-634，1995)的方法并稍作修改。进行六次独立的行为测试，每次评分为1-3，结果是最高18分。对以下行为进行评估：自发活动，前爪伸展，以及攀爬能力，身体对于钝棒的本体感觉)，身体本体感觉(触须接触)，自然行走。通常情况下，无损的或模拟手术的动物总是能得到18P。相反，tMCAO动物平均得分约为6P。
使用中风模型的测试结果反映于图1和图2中。
在附图中，使用了以下的缩写：
NaCl/EtOH E/P i.v.:如上所述的用于静脉内给予的含有激素的氯化钠/乙醇溶液
力保肪宁MCT E/P i.v.：根据实施例1在表4中记载的乳液，该乳液添加了如上所述的激素并用于静脉内给予
5/5乳液i.v.：根据实施例2记载的无激素的用于静脉内给予的乳液
5:5乳液E/P i.v.：根据实施例2表4中记载的乳液，该乳液添加有上述的激素并用于静脉内给予
9:1乳液i.v.：根据实施例3记载的不含激素的用于静脉内给予的乳液
9:1乳液E/P i.v.：根据实施例3在表4中记载的含有激素的用于静脉内给予的乳液
图1显示了对于大脑皮质梗死体积的处理效果。
图2显示了对于行为得分的处理效果。
从结果中可以看出，将富含ω-3脂肪酸的鱼油乳液(实施例2和3)与激素孕激素和雌激素一起使用，显示出了协同的和意想不到的改善效果。

Claims (21)

1.一种用于胃肠外给予的含激素的水包油乳液，所述乳液包含：
a)基于水包油乳液计算，1.0g/l至2.5g/l的孕激素和/或0.05g/l至0.3/l的雌激素，和
b)基于水包油乳液计算，100g/l至300g/l的油组分，该油组分包括：
i)基于油组分的总重量计算，含量为70至95wt％的鱼油甘油三酯；以及
ii)基于油组分的总重量计算，含量为5至45wt％的中链甘油三酯(MCT)。
2.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述鱼油甘油三酯由脂肪酸酯化的甘油组成，其中所述脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，且它们占所述脂肪酸的重量比为至少45％。
3.根据权利要求2所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述鱼油甘油三酯由脂肪酸酯化的甘油组成，其中ω-3脂肪酸的总量，基于酯化的脂肪酸的总量计算，为至少50wt％。
4.根据权利要求3所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述鱼油甘油三酯包含的ω-3脂肪酸由以下组成：基于总的ω-3脂肪酸重量计，30％或更多的二十碳五烯酸，30％或更少的二十二碳六烯酸，和40％或更少的二十二碳五烯酸。
5.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述鱼油甘油三酯和所述中链甘油三酯的重量比为2：1至7：1。
6.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述中链甘油三酯含量为5至30wt％，基于油组分的总重量计。
7.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含中链甘油三酯，且含量基于油组分的总重量计，为10至45wt％。
8.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含孕激素和雌激素,优选两者重量比为2：1至500：1。
9.根据权利要求8所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含孕激素和雌激素,优选两者重量比为10：1至20：1。
10.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含雌二醇和/或孕酮。
11.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液含有孕酮，且含量为1.0至2.0g，和/或所述乳液包含雌二醇，且含量为0.05g/l至1.0g/l。
12.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述鱼油甘油三酯由脂肪酸酯化的甘油组成，其中ω-3脂肪酸的总量，基于酯化的脂肪酸的总量计算，为至少55wt％。
13.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含选自以下的乳化剂：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、来源于海洋甲壳类动物的磷脂及其混合物。
14.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含具有ω-3脂肪酸部分的磷脂。
15.根据权利要求11所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述水包油乳液还包含：
c)4至20g/l的磷脂，和
d)10至50g/l的甘油。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1中所述的水包油乳液或者由所述水包油乳液组成。
17.根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗或预防中风和/或外伤之后的神经损伤药物中的新用途。
18.根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗或预防脑震荡后的神经损伤药物中的新用途。
19.一种用于制备根据权利要求1所述的水包油乳液的方法，包括：
a)使孕激素和/或雌激素在包含鱼油甘油三酯的油相中溶解；
b)在乳化剂的存在下，使所述油相在水相中乳化。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述鱼油甘油三酯由被脂肪酸酯化的甘油三酯组成，其中所述脂肪酸包含EPA和DHA，且它们占所述脂肪酸的重量比例为至少45％。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，ω3-脂肪酸的总量占该脂肪酸的重量比例为至少50％。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US9486433B2 (en) 2012-10-12 2016-11-08 Mochida Pharmaceuticals Co. Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP6442412B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-19 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪性肝炎治療のための組成物および方法
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
KR101588247B1 (ko) * 2013-04-17 2016-01-25 경희대학교 산학협력단 뇌졸중 또는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물
EP3054940B1 (en) * 2013-10-07 2020-09-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
GB201402457D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Aker Biomarine As Capsules containing high doses of phospholipids
GB201402450D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Aker Biomarine As Liquid phospholipid-containing compositions for preperation of pharmaceuticals
GB201407345D0 (en) 2014-04-25 2014-06-11 Aker Biomarine As Krill Phospholipid compositions
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
WO2016018993A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
EP3232798A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Aker Biomarine Antarctic AS Enhanced omega-3 formulations
CN107567331A (zh) * 2015-03-31 2018-01-09 费森尤斯卡比德国有限公司 用于肠胃外给药的乳液
GB201509606D0 (en) * 2015-06-03 2015-07-15 Anabio Technologies Ltd Microencapsulates containing stabilised marine-derived oil, and methods for production thereof
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
CN105878184A (zh) * 2016-04-26 2016-08-24 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种四烯雌酮纳米乳液及其制备方法
SG11202000592WA (en) * 2017-08-10 2020-02-27 Childrens Medical Ct Corp Methods and compositions relating to emulsions comprising fish oil and/or omega-3 fatty acids
CA3175453A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-21 Richard J. Deckelbaum Stable diglyceride emulsions and methods for treating organ injury
JP2023552450A (ja) * 2020-12-07 2023-12-15 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク 新生児低酸素性虚血性脳症における神経保護のための組成物及び方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1809339A (zh) * 2003-06-18 2006-07-26 B·布朗·梅尔松根有限公司 用于出生后荷尔蒙替代品的油乳状液
CN102277237A (zh) * 2011-06-20 2011-12-14 山东禹王制药有限公司 一种高纯度甘油酯型鱼油的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2738253A1 (de) 1977-08-25 1979-03-01 Dabisch Tipp Ex Tech Koerper mit reversibel temperaturabhaengiger transparenz
DE2749265A1 (de) 1977-11-03 1979-05-10 Linde Ag Verfahren zur biologischen reinigung von abwasser
JPS60258110A (ja) 1984-06-05 1985-12-20 Daigo Eiyou Kagaku Kk 静脈注射可能なプロゲステロン乳化注射液
US5560364A (en) 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
US20100173876A1 (en) 2000-12-19 2010-07-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oil-based nsaid compositions and methods for making and using same
US8729124B2 (en) 2002-03-05 2014-05-20 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
IL158552A0 (en) * 2003-10-22 2004-05-12 Enzymotec Ltd Lipids containing omega-3 fatty acids
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US7473687B2 (en) 2005-03-24 2009-01-06 Emory University Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury
AU2006226774B2 (en) 2005-03-24 2010-12-02 Emory University Methods for the treatment of central nervous system injury via a tapered administration of progesterone
CN103211807A (zh) * 2005-07-08 2013-07-24 Dsmip资产公司 用于治疗痴呆和前痴呆相关病症的多不饱和脂肪酸
CA2631497C (en) * 2005-12-05 2014-04-22 Bioartificial Gel Technologies Inc. Emulsions of a protein-crosslinked hydrogel matrix and dispersed hydrophobic phase
WO2007080515A1 (en) 2006-01-13 2007-07-19 Aker Biomarine Asa Thrombosis preventing krill extract
JP5352961B2 (ja) * 2006-03-28 2013-11-27 Ｊｎｃ株式会社 生活習慣病予防・治療剤
CN101152186B (zh) 2007-09-05 2011-07-06 杭州平和安康医药科技有限公司 黄体酮注射液及其制备方法
US8241672B2 (en) * 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
RU2009145010A (ru) 2009-12-04 2011-06-20 Общество с ограниченной ответственностью (ООО) "Аббифарм" (RU) Композиция омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот
TW201138782A (en) 2010-04-26 2011-11-16 Besins Healthcare Lu Sarl Low-oil pharmaceutical emulsion compositions comprising progestogen
US8895074B2 (en) * 2011-06-15 2014-11-25 Stable Solutions Llc Therapeutic application of parenteral krill oil

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1809339A (zh) * 2003-06-18 2006-07-26 B·布朗·梅尔松根有限公司 用于出生后荷尔蒙替代品的油乳状液
CN102277237A (zh) * 2011-06-20 2011-12-14 山东禹王制药有限公司 一种高纯度甘油酯型鱼油的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO2819649T3 (zh) 2018-06-09
JP2015508791A (ja) 2015-03-23
BR112014021391B1 (pt) 2022-07-26
KR20140131937A (ko) 2014-11-14
KR20140131936A (ko) 2014-11-14
WO2013127727A1 (en) 2013-09-06
EP2819649B1 (en) 2018-01-10
CN104136007A (zh) 2014-11-05
IN2014DN08089A (zh) 2015-05-01
CA2865030A1 (en) 2013-09-06
BR112014021390A2 (pt) 2019-09-24
US20150018320A1 (en) 2015-01-15
CA2865030C (en) 2021-04-27
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