CN101152186B - 黄体酮注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为黄体酮注射液及其制备方法，解决已有的黄体酮注射制剂刺激性强，使用不便，已有的非黄体酮亚微乳注射液稳定性差，质量差，无菌制备工艺成本高的问题。黄体酮注射液，由如下重量百分比的组分组成：黄体酮0.5-2、注射用油15-35、乳化剂1-12、助乳化剂0.1-1、稳定剂0.2-2、抗氧化剂0.01-2.5、水余量。
Description
技术领域：
本发明涉及一种黄体酮注射液及其制备方法。
背景技术：
黄体酮为天然孕激素，不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂。黄体酮是较常用的性激素类药物，具有调节激素平衡作用，黄体酮具有孕激素的一般作用，在临床上应用广泛，主要用于月经失调，如闭经和功能性子宫出血，黄体功能不足、先兆流产和习惯性流产、经前期紧张综合症的治疗，与雌激素周期使用对抗单纯雌激素对内膜的作用。
黄体酮(Progesterone/Progetin)为脂溶性物质，不溶于水，口服后吸收量小且很快被肝脏代谢失活，因此临床上只能使用油溶液注射剂。该注射剂注射时疼痛反应较大，刺激性大，易过敏，且易引起药物淤积局部肌肉组织造成肿块疼痛等，对患者尤其是长期使用者十分不方便，给临床使用带来不便。鉴于油注射液的种种缺点，寻求一种注射耐受性好、不良反应小且利于患者长期使用的、价格适中、便于工业化生产的有效黄体酮注射制剂已经成为需要。亚微乳制剂目前在药剂学中的应用还不太多，是一种具有广泛应用前景的新剂型。把黄体酮制成亚微乳注射液，药物在体内是由油相中缓慢释放，可避免药物在注射用时由于初期浓度过高而引起的不良反应，同时亚微乳粘度低，无油针的疼痛反应及过敏现象，减少刺激性，稳定性高；药物在亚微乳中高度分散，利于吸收，大大提高药物体内生物利用度。已有的非黄体酮亚微乳制剂不能长时间耐高温，灭菌温度不能高于105℃，灭菌时间不能长于15分钟，因此要求制备环境无菌程度高，维持无菌环境的成本高，已有的非黄体酮亚微乳制剂稳定性差，粒度大而不均匀，长期贮存易造成制剂的分层。
由于黄体酮完全不溶于水，制成水溶液制剂在制剂工艺中是一项难度很大的技术，用常规的增溶剂无法解决黄体酮的溶解性问题。
发明内容：
本发明的目的是提供一种疼痛反应小，刺激性小，使用方便，能耐较长时间高温，稳定性好的黄体酮注射制剂。本发明的另一目的是提供一种生产工艺简单，成本低廉，产品质量好的黄体酮注射制剂的制备方法。
本发明是这样实现的：
黄体酮注射液，由如下重量百分比的组分组成：
黄体酮 0.125-2
注射用油 0.4-35
乳化剂 1-12
助乳化剂 0-1
稳定剂 0-2
抗氧剂 0.01-2.5
水 余量。
乳化剂由聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(solutol HS15)或泊洛沙姆188与大豆磷脂或卵磷脂组成，在制剂中的重量百分比如下：
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 1.5-7.5
泊洛沙姆188 1.8-7.2
大豆磷脂 0.2-0.8
卵磷脂 0.3-0.8。
乳化剂为聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(solutol HS15)，与大豆磷脂或卵磷脂的重量比为1∶9。
稳定剂为油酸，抗氧剂为抗坏血酸或维生素E或植酸六钠，稳定剂与抗化剂的重比为5∶(0.03～0.75)，维生素E、抗坏血酸、植酸六钠在制剂中的重量百分比分别为0.01～0.03、0.01～0.1、0.05～2.5。
注射用油为大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄榄油、花生油、葵花子油中的一种或多种组合。如单独用一种油，侧大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄榄油、花生油、葵花子油在制剂中的重量百分比分别为15-25、15-25、18-30、18-35、20-30、20-30、18-32。
乳化剂为重量百分比为2-10的聚氧乙烯蓖麻油或重量百分比为3-12的聚乙二醇400或重量百分比为3-12的司盘或重量百分比为2-9的吐温80。
助乳化剂为甘油或乙醇或丙二醇或异丙醇。
黄体酮注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)油相的制备：按处方量称取黄体酮、注射用油和稳定剂，混合后加热至40～80℃，优选60～70℃，得油相。
(2)水相的制备：按处方量称取乳化剂、助乳化剂和一定量注射用水，加热至30～70℃，搅拌得水相。
(3)黄体酮初乳的制备：将制得的油相和水相在40～70℃，优选60～70℃下混合；高速搅拌2～50分钟，优选5～10分钟；选择的转速为500～20000转/分，优选15000～20000转/分，得初乳。
(4)黄体酮注射液的制备：乳化方式选用高压均质机，制备温度选用50～80℃，优选70～80℃；制备压力选用30～80MPa，优选60～70MPa；均质次数选用3～9次，优选6～7次。
(5)得到的乳剂选用0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，采用流通蒸汽灭菌(100℃，30min)或热压灭菌(121℃，15min)的方法处理，优选热压灭菌(121℃，15min)，即得。
黄体酮注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)黄体酮注射液，由如下重量百分比的组分组成：
黄体酮 0.125-0.2
橄榄油或大豆油 0.4-0.65
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 5-10
植酸六钠 0.05-2.5
水 余量。
(2)将黄体酮浸润在橄榄油或大豆油中，不断搅拌，在65℃水溶加热，5分钟，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(solutol HS15)加热至65℃，混合，加水和植酸六钠搅拌至溶液澄清，用水稀至定量。
(3)用0.45μm微孔滤膜过滤，分装。
用本发明处方制备的黄体酮注射液，由于选择了合适的乳化剂、助乳化剂和稳定剂等组分及合适的制备方法，使该亚微乳剂粒度小而均匀，稳定性好，贮藏期长。该乳剂解决了传统黄体酮注射液的疼痛感，过敏性，刺激性小，且长期使用耐受性好。该乳剂制备方法简便易行，由于采用聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(solutol HS15)作为乳化剂，灭菌温度可达121℃，时间15分钟或者100℃，时间30分钟，制备过程无需很高级别的灭菌环境，大大节约制造成本。采用热压灭菌也未造成对药物的破坏，适用于大量制备和工业化生产。本发明以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(solutol HS15)作为乳化剂，比已有的亚微乳剂型使用的聚乙烯二醇、吐温、司盘等常用乳化剂，不但外观澄清，并且降低了溶血性和组胺释放，减轻局部注射刺激性反应和过敏副反应，从而提高本品的药效和安全性。
具体实施方式：
以下列举出本发明的具体实施例，实施例中，乳剂粒径用激光散射粒径仪检测，乳剂中黄体酮含量用HPLC法检测。
实施例1：制备含量为0.5％(即5mg/ml)的黄体酮亚微乳剂
处方1 黄体酮 5g
大豆油(注射级) 180g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 18g
大豆磷脂(注射级) 2g
甘油(注射级) 2g
油酸 5g
维生素E 0.3g
注射用水至1000ml
将5g黄体酮溶解于180g大豆油、维生素E和5g油酸中作为油相，不断搅拌加热至70℃，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(solutol HS15)18g、大豆磷脂2g、甘油2g分散于水中作为水相，不断搅拌加热至70℃，将油相缓慢加入水相，用高速分散器高速搅拌后8分钟(转速20000转/分)制得初乳，将初乳用高压均质机均化(压力65MPa，温度75℃)7次后，注射用水稀释至1000ml，0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，热压灭菌(121℃，15min)，即得。
检测该乳剂，其中，外观为乳白色，Zeta电位为-27.3mV，乳剂平均粒径为145nm，黄体酮含量为0.49％，为标示量的98％，PH为6.2。
实施例2：
制备含量为1％(即10mg/ml)的黄体酮亚微乳剂
处方2 黄体酮 10g
大豆油(注射级) 180g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 18g
大豆磷脂(注射级) 2g
甘油(注射级) 2g
油酸 5g
抗坏血酸 0.1g
注射用水至1000ml
将10g黄体酮溶解于180g大豆油和5g油酸中作为油相，不断搅拌加热至70℃，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(solutol HS15)18g、大豆磷脂2g、甘油2g、抗坏血酸分散于水中作为水相，不断搅拌加热至70℃，将油相缓慢加入水相，用高速分散器高速搅拌后8分钟(转速20000转/分)制得初乳，将初乳用高压均质机均化(压力65MPa，温度75℃)7次后，注射用水稀释至1000ml，0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，热压灭菌(121℃，15min)，即得。
检测该乳剂，其中，外观为乳白色，Zeta电位为-27.1mV，乳剂平均粒径为150nm，黄体酮含量为0.98％，为标示量的98％，PH为6.3。
实施例3：
制备含量为2％(即20mg/ml)的黄体酮亚微乳剂
处方3 黄体酮 20g
大豆油(注射级) 180g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 18g
大豆磷脂(注射级) 2g
甘油(注射级) 2g
油酸 5g
植酸六钠 0.5g
注射用水至1000ml
将20g黄体酮溶解于180g大豆油和5g油酸中作为油相，不断搅拌加热至70℃，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(solutol HS15)18g、大豆磷脂2g、甘油2g、植酸六钠分散于水中作为水相，不断搅拌加热至70℃，将油相缓慢加入水相，用高速分散器高速搅拌后8分钟(转速20000转/分)制得初乳，将初乳用高压均质机均化(压力65MPa，温度75℃)7次后，注射用水稀释至1000ml，0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，热压灭菌(121℃，15min)，即得。
检测该乳剂，其中，外观为乳白色，Zeta电位为-27.0mV，乳剂平均粒径为158nm，黄体酮含量为1.96％，为标示量的98％，PH为6.5。
实施例4：
制备含量为1％(即10mg/ml)的黄体酮亚微乳剂
处方4 黄体酮 10g
大豆油(注射级) 220g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 72g
大豆磷脂(注射级) 8g
甘油(注射级) 8g
油酸 15g
植酸六钠 0.5g
注射用水至1000ml
将10g黄体酮溶解于220g大豆油和15g油酸中作为油相，不断搅拌加热至70℃，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(solutol HS15)72g、大豆磷脂8g、甘油8g、植酸六钠分散于水中作为水相，不断搅拌加热至70℃，将油相缓慢加入水相，用高速分散器高速搅拌后8分钟(转速20000转/分)制得初乳，将初乳用高压均质机均化(压力65MPa，温度75℃)7次后，注射用水稀释至1000ml，0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，热压灭菌(121℃，15min)，即得。
检测该乳剂，其中，外观为乳白色，Zeta电位为-27.8mV，乳剂平均粒径为122nm，黄体酮含量为0.98％，为标示量的98％，PH为6.2。
实施例5：
制备含量为1％(即10mg/ml)的黄体酮亚微乳剂
处方5 黄体酮 10g
大豆油(注射级) 200g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 45g
大豆磷脂(注射级) 5g
甘油(注射级) 5g
油酸 10g
植酸六钠 1.5g
注射用水至1000ml
将10g黄体酮溶解于220g大豆油和15g油酸中作为油相，不断搅拌加热至70℃，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(solutol HS15)45g、大豆磷脂5g、甘油5g、植酸六钠分散于水中作为水相，不断搅拌加热至70℃，将油相缓慢加入水相，用高速分散器高速搅拌后8分钟(转速20000转/分)制得初乳，将初乳用高压均质机均化(压力65MPa，温度75℃)7次后，注射用水稀释至1000ml，0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，热压灭菌(121℃，15min)，即得。
检测该乳剂，其中，外观为乳白色，Zeta电位为-27.6mV，乳剂平均粒径为128nm，黄体酮含量为0.98％，为标示量的98％，PH为6.2。
用本发明制备的黄体酮注射液检验结果：
样品：采用发明人设计的处方5制备的样品和市售黄体酮注射液
1.影响因素试验
强光照射试验
表一亚微乳剂强光照射试验结果
数据表明：光照5天、10天，黄体酮亚微乳含量无明显变化，其他参数无明显变化；市售黄体酮注射液含量变化比黄体酮亚微乳稍大。
高温试验
表二 亚微乳剂40℃热稳定性试验结果
表三 亚微乳剂60℃热稳定性试验结果
数据表明：40℃下放置10天，黄体酮亚微乳含量及其它指标均无明显变化；60℃放置10天，黄体酮亚微乳含量及其它指标均无明显变化；市售黄体酮注射液含量变化比黄体酮亚微乳稍大。
2.加速试验
样品：采用发明人设计的处方5制备的包装样品以及市售黄体酮注射液。
表四 亚微乳剂在40℃，75％RH加速试验结果
数据表明：黄体酮亚微乳在40℃，75％RH加速放置6个月，各项指标均无明显变化；市售黄体酮注射液含量变化较大。
3.长期试验
样品：采用发明人设计的处方5制备的包装样品以及市售黄体酮注射液。
表五 亚微乳剂在25℃，60％RH长期试验结果
数据表明：黄体酮亚微乳在25℃，60％RH长期放置6个月，各项指标均无明显变化；市售黄体酮注射液含量变化较大。
稳定性试验结论表明：本发明黄体酮亚微乳剂与市售黄体酮注射液相比，稳定性有较大提高。
本发明黄体酮亚微乳注射剂刺激性试验：
采用耳缘静脉推注给药方法，样品选自制亚微乳剂20mg/ml规格和市售油注射液10mg/ml规格。取健康家兔12只，雌雄兼用，体重2.5kg左右，随机分成3组，每组4只。第一组给生理盐水，第二组为市售黄体酮油注射液，第三组为黄体酮亚微乳注射剂。1ml/只，推注速度每分钟1ml，每日一次，连续给药一周，于第七天末次给药后4小时，后两组先取2只观察耳缘静脉血管和周围组织，并与生理盐水组比较，然后将实验动物处死，取距离进针处2-3cm处的向心端局部血管组织，立即放入10％的福尔马林溶液中固定，常规组织切片，镜下检查。其剩余动物于末次给药后24h，以同样方法进行处理。
试验观察与结果：
两个给药组，每天1次，连续7天，末次给药后4h、24h肉眼观察，其中，黄体酮亚微乳注射剂组对家兔耳缘血管及周围组织的影响与生理盐水组进行比较，未发现有刺激作用。而市售黄体酮油注射液组各只血管均有不同程度的肿胀。病理组织学检查结果表明：生理盐水组各例耳部毛细血管无异常增生及炎症细胞浸润，静脉内皮清晰可见，壁薄，血管周围无炎症细胞浸润及水肿，小动脉内皮及内弹性膜均可辨认，中膜由数层平滑肌围成，血管周围无水肿及炎症细胞浸润。市售黄体酮油注射液组：末次给药后4h、24h后，4例中有2例家兔血管周围有少量炎症细胞浸润，4例中有2例血管周围有不同程度的水肿。黄体酮亚微乳注射剂组：末次给药后4h、24h后，耳组织镜下与生理盐水组比较无异常，静脉壁薄，内皮细胞无肿胀，动脉各层清晰，无炎症细胞浸润。
本发明黄体酮亚微乳注射剂由于使用新型乳化剂聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯，比起常规聚乙二醇、吐温、司盘类，不但外观澄清无色液体，而且降低溶血性和降低组胺释放(见下表)。减轻注射刺激性反应，过敏副反应。从而提高药效和安全性。
组胺释放(剂量100mg/kg狗)
| 产品 | 血压下降(mmHg) | 组胺释放(ng/ml) | 组胺释放发生率(＞10ng/ml) |
| 吐温 | 115 | 400 | 8/8 |
| HS-15 | 60 | 0 | 8/0 |
实施例6：
处方6 规格：2.5mg
黄体酮 1.25g
橄榄油 4.0g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 50.0g
植酸六钠 0.5g
注射用水至1000ml
制备方法：将黄体酮浸润在橄榄油中，不断搅拌，在65℃水浴加热5分钟，聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(solutol HS15)也加热至65℃，混合，不断搅拌至溶液澄清，在65℃水浴中不断搅拌下加水和植酸六钠搅拌均匀至定量，溶液澄清，0.45μm微孔滤膜过滤，分装，流通蒸汽灭菌(120℃，30min)，即得。
本发明实施例6所制备的注射液的检验：
样品：采用发明人设计的处方6制备的黄体酮水针包装样品和市售黄体酮注射液。
1.影响因素试验
强光照射试验
黄体酮注射液与市售品强光照射试验(4200LX)
黄体酮注射液与市售品强光照射试验(4200LX)
黄体酮亚微乳注射剂与市售品40℃热稳定性试验结果
黄体酮亚微乳注射剂与市售品60℃热稳定性试验结果
黄体酮亚微乳注射剂与市售品40℃，75％RH加速试验结果
数据表明：黄体酮水针在25℃，60％RH长期设置6个月，各项指标均无明显变化；市售黄体酮注射液含量变化较大。
稳定性试验结论表明：本发明黄体酮水针与市售黄体酮注射液相比，稳定性有较大提高。
Claims (8)
1.黄体酮注射液，其特征在于由如下重量百分比的组分组成：
黄体酮 0.125-2
注射用油 0.4-35
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 1.5-7.5
助乳化剂 0-1
稳定剂 0-2
抗氧剂 0.01-2.5
水 余量。
2.黄体酮注射液，其特征在于由如下重量百分比的组分组成：
黄体酮 0.125-2
橄榄油或大豆油 0.4-0.65
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 5-10
植酸六钠 0.05-2.5
水 余量。
3.根据权利要求1所述的黄体酮注射液，其特征在于稳定剂为油酸，抗氧剂为抗坏血酸或维生素E或植酸六钠，稳定剂与抗氧剂的重量比为5∶(0.03～0.75)，维生素E、抗坏血酸、植酸六钠在制剂中的重量百分比分别为0.01～0.03、0.01～0.1、0.05。
4.根据权利要求1所述的黄体酮注射液，其特征在于注射用油为大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄榄油、花生油、葵花子油中的一种或多种组合。
5.根据权利要求4所述的黄体酮注射液，其特征在于注射用油为大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄榄油、花生油、葵花子油中的一种，大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄榄油、花生油、葵花油在制剂中的重量百分比分别为15-25、15-25、18-30、18-35、20-30、20-30、18-32。
6.根据权利要求1所述的黄体酮注射液，其特征在于助乳化剂为甘油或乙醇或丙二醇或异丙醇。
7.根据权利要求1所述的黄体酮注射液的制备方法，包括如下步 骤：
(1)油相的制备：按处方量称取黄体酮、注射用油和稳定剂，混合后加热至40～80℃，得油相，
(2)水相的制备：按处方量称取乳化剂、助乳化剂和一定量注射用水，加热至30～70℃，搅拌得水相，
(3)黄体酮初乳的制备：将制得的油相和水相在40～70℃下混合；高速搅拌2～50分钟，500～20000转/分，得初乳送入下工序乳化，
(4)黄体酮注射液的制备：乳化方式选用高压均质机，制备温度选用50～80℃，制备压力选用30～80MPa；均质次数6～7次，
(5)得到的乳剂选用0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，采用流通蒸汽灭菌100℃，30min，即得。
8.根据权利要求2所述的黄体酮注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)由如下重量百分比的组分配方：
黄体酮 0.125-0.2
橄榄油或大豆油 0.4-0.65
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 5-10
植酸六钠 0.05-2.5
水 余量，
(2)将黄体酮浸润在橄榄油或大豆油中，不断搅拌，在65℃水浴加热5分钟，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯加热至65℃，混合，加水和植酸六钠搅拌至溶液澄清，用水稀释至定量，
(3)用0.45μm微孔滤膜初过滤，0.22μm精滤，中检，分装，得成品。
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