CN107441039A - 一种黄体酮混悬注射液及其制备方法 - Google Patents

一种黄体酮混悬注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种黄体酮混悬注射液及其制备方法，该黄体酮混悬注射液包括黄体酮、SBA‑15、聚维酮K15和注射用水。本发明通过物理机械力的作用，使黄体酮有序的晶体结构被破坏而不引起化学降解，SBA‑15与黄体酮分子之间通过氢键相互作用，从而将无定形的黄体酮分子装载于具有纳米结构孔道，能够吸附装载大量药物分子的SBA‑15之上，并维持在无定形态，与聚维酮K15通过氢键的作用可以这种无定形态更加稳定，并起到一定的助悬作用。解决了黄体酮在水中难溶，油溶液黄体酮注射液注射疼痛反应强烈，采用常规增溶手段不适用于将黄体酮制备注射液这一技术难点，将黄体酮开发成一种性质稳定，注射时几乎无疼痛反应的注射剂。

Description

一种黄体酮混悬注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种黄体酮混悬注射液及其制备方法。
背景技术
黄体酮为天然孕激素，不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂。黄体酮是较常用的性激素类药物，具有调节激素平衡作用，在临床上应用广泛，主要用于月经失调，如闭经的功能性子宫出血，黄体功能不足，先兆性流产和习惯性流产、经前期紧张综合征的治疗，与雌激素周期使用对抗单纯雌激素对内膜的作用。
黄体酮口服在胃肠道及肝脏迅速破坏，目前市面上除口服给药外，还主要有阴道给药和注射两种给药途径。血浆中的黄体酮90%以上与蛋白质结合，游离的仅占3%，其代谢物主要与葡萄糖醛酸结合，从尿排泄。目前市面上常见的黄体酮注射液为油溶液注射剂，该类注射剂注射时疼痛反应较大、刺激性大、易过敏，且易引起药物淤积局部肌肉组织造成肿块疼痛等，对患者尤其是长期使用者十分不方便，给临床使用带来不便。中国专利CN101152186A中采用将黄体酮药物制备亚微乳，进而制备成黄体酮混悬注射液，该方法在一定程度上改善了传统油溶性黄体酮注射液的疼痛感和过敏性，也具有较小的刺激性和长期使用耐受性，但是油溶液注射剂的疼痛感仍然强于水溶液注射剂，而且制备过程中所用辅料的种类较多，制备工艺中也增加了水相、油相制备，加热均质，冷却、稀释等过程，工艺繁复。另有采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，用量达到一定比例时，可以增加黄体酮在水中的溶解度，进而制备成水溶液黄体酮射液，然而羟丙基-β-环糊精虽然有较好的增溶作用，但为了实现其对黄体酮的增溶作用，羟丙基-β-环糊精在处方中的最高用量可达到40%以上，因此其使用需格外慎重。但到目前为止我们对其安全性了解并不深入。有文献报告该辅料有一定的肾毒性和致癌性，而且可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知。所以，选择一种可以使用较少用量即可显著性提高黄体酮在水中分散能力的助剂是本发明主要解决的问题。
SBA-15是一种常用的介孔硅材料，介孔硅材料是指孔径为2~50nm的硅材料，由于介孔硅材料具有大的比表面积，可以吸附装载大量药物分子，所以被广泛用于药物输送领域。其具有nm结构的孔道，药物分子可以被装载于其中，难以缔结再次形成晶体，从而维持在无定形态。SBA-15具有单向、且非常有序的孔道结构，孔径在6~10nm之间，一般具有0.2~1.2cm3/g的孔容积和600~1000m2/g的比表面积。SBA-15也具有六边形结构的二维孔，在介孔的壁上还嵌有无序排列的、直径小于2μm的微孔。由于SBA-15具有很大的孔容积，所以使得其具有很高的载药量，最大可达50%（w/w）。另外，由于SBA-15具有很厚的孔壁，其对水、热的稳定性也要远高于其它介孔材料。通过机械力的作用，研磨可以在不引起药物发生化学降解的前提下，使黄体酮的有序的晶体结构被破坏，进而转变为无定形态，SBA-15与黄体酮分子之间通过氢键相互作用，从而将无定形的黄体酮分子装载与SBA-15之上，并维持在无定形态，聚维酮K15通过和无定形态的黄体酮分子之间的氢键作用，使这种无定形态更加稳定的存在，与SBA-15协同作用，增加了黄体酮在水中的分散和混悬能力。同时，有文献报道关于介孔硅材料的体内研究表明，高剂量皮下和肌肉注射该材料，具有良好的生物相容性，这也与黄体酮混悬注射液的给药方式相符合。同时由于SBA-15具有很大的载药量，其在处方中采用较少的用量便可实现助悬的效果。
综上，本发明主要解决的问题是：解决了黄体酮在水中难溶，油溶液黄体酮注射液注射疼痛反应强烈，常规增溶手段不适用于将黄体酮制备成溶液型注射剂这一技术难点，将黄体酮开发成一种性质稳定，注射时疼痛反应较轻的混悬型注射剂。
发明内容
本发明涉及一种黄体酮混悬注射液及其制备方法。
本发明利用SBA-15具有nm结构的孔道，能够吸附装载大量药物分子，通过机械力的作用，使黄体酮有序的晶体结构被破坏而不引起化学降解，SBA-15与黄体酮分子之间通过氢键相互作用，从而将无定形的黄体酮分子装载于SBA-15之上，与聚维酮K15通过氢键作用维持在无定形态，进而增加了黄体酮在水中的分散和混悬能力。
具体的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种黄体酮混悬注射液，其特征在于包括黄体酮、SBA-15、聚维酮K15和注射用水。
所述的黄体酮混悬注射液的规格为5mg:1ml，10mg:1ml，20mg:1ml，25mg:1ml
进一步地，所述的SBA-15在注射剂中所占的重量分数为1~5%；
进一步地，所述的聚维酮K15在注射剂中所占的重量分数为1~3%。
本发明中所述的黄体酮混悬注射液的制备方法，具体步骤如下：
步骤a：原料处理：将黄体酮原料采用气流粉碎法进行微粉化，至粒径≤10μm。
步骤b：共研磨：将微粉化后的黄体酮与SBA-15混合研磨20~30min。
步骤c：配液：将聚维酮K15用适量注射用水溶解，后将黄体酮与SBA-15共研磨粉末加入至聚维酮K15水溶液中，加入注射用水搅拌使分散均匀，形成稳定的混悬液，定容。
步骤d：灌装融封：将精滤后的药液灌装于安瓿瓶中，融封。
步骤e：采用流通蒸汽灭菌（100℃，30min）或热压灭菌（121℃，15min）得到黄体酮混悬注射液
与现有技术相比，本发明提供的黄体酮混悬注射液及其制备方法具有以下优点：
1、本发明选择SBA-15和聚维酮K15组合提高黄体酮在水中混悬状态的稳定性，与现有技术相比，SBA-15在处方中用量较少，可以和黄体酮通过氢键相互作用，热稳定性好，皮下注射安全性好，本发明利用黄体酮在机械力作用下可以转变为无定形态，同时SBA-15具有的独特的结构特点，可以“装载”大量的无定形态的黄体酮分子，同时和聚维酮K15通过氢键作用可以保持无定形态的稳定性，而这种无定形态是保证药物混悬性的关键，从而解决了由于黄体酮难溶于水因而难以制备成水溶液或水分散介质型注射剂的技术难点。
2、本发明制备工艺中首先采用微粉化技术对黄体酮原料进行预处理，降低了药物粒径，可以使药物更好的“装载”于SBA-15中，大大提高了SBA-15对黄体酮的载药量，进而提高黄体酮在水中的分散与混悬能力。
3、本发明中制备的黄体酮混悬注射液为水分散型混悬注射剂，与市面上常见的油溶液黄体酮注射液相比，黄体酮混悬注射剂处方辅料种类少，成本更低，注射时疼痛反应更小，性质也更为稳定。
下面为了对本发明的特点做进一步的描述，提供以下试验例和其结果比较，但以下试验例不作为对本发明的限制。
1、为了充分说明本发明中采用SBA-15和聚维酮K15对黄体酮在水中的分散能力，我们对黄体酮原料经过加入SBA-15和聚维酮K15处理前后在水中分散能力（分散后静止3h混悬液中黄体酮含量µg/mL）、沉降比和混悬均匀度（10份样品含量RSD%）进行测定比较。
由图1实验结果可以看出，采用SBA-15和聚维酮K15组合作为助剂，黄体酮在水中的分散能力和混悬性有显著性提高，同时采用SBA-15和聚维酮K15组合作用的助悬效果明显好于单一使用SBA-15或聚维酮K15；同时，将黄体酮原料进行微粉化处理之后，SBA-15对黄体酮的混悬效果优于未经微粉化处理，可以实现25mg:1ml规格的黄体酮混悬注射液的浓度要求。
2、本发明中黄体酮混悬注射液注射时刺激性试验。
采用股和背部肌肉注射给药方法，样品选自黄体酮混悬注射液、市售油溶液黄体酮注射液、采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂的水溶液黄体酮注射液，规格均为20mg:1ml。取健康家兔12只，雌雄兼用，体重2.5kg~3.0kg，随机分成四组，每组3只。第一组给生理盐水，第二组给本发明中制备的黄体酮混悬注射液，第三组给市售油溶液黄体酮注射液，第四组给采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂的水溶液黄体酮射液。给药量1ml/只，注射速度1ml/min，每日一次，连续给药5天，于每次给药时观察动物是否有躁动反应，并于每天末次给药后1小时对注射部位进行肉眼观察，观察注射部位有无变化。
由附图2实验结果可以看出，采用本发明中制备的黄体酮混悬注射液的刺激性明显小于采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂方法制备的黄体酮注射液，同市售油溶液黄体酮注射液相比，注射本发明中黄体酮混悬注射液时，受试动物的躁动反应显著性降低，由此可推断在注射本发明黄体酮混悬注射液时，使用者的疼痛反应也将有明显改善。
说明书附图
图1为黄体酮原料在水中（25℃条件）的分散能力和混悬均匀度测定图
图2为黄体酮混悬注射液刺激性结果图。
图3黄体酮混悬注射液加速试验（40±2℃，75%±5%RH）结果图。
图4黄体酮混悬注射液长期试验（25±2℃，60%±5%RH）结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但以下实施例不作为对本发明的限制。
实施例1 黄体酮混悬注射液（规格：5mg:1ml）
处方： 用量（g）
黄体酮 5
SBA-15 10
聚维酮K15 1
注射用水 加至1L
将黄体酮原料采用气流粉碎法进行微粉化，至粒径D90为8.56μm。称取处方量的微粉化后的黄体酮原料与SBA-15混合研磨20min。将聚维酮K15用适量注射用水溶解，后将黄体酮与SBA-15共研磨粉末加入至聚维酮K15水溶液中，加入注射用水搅拌使分散均匀，形成稳定的混悬液，定容。将药液灌装于安瓿瓶中，融封。采用热压灭菌（115℃，30min）得到黄体酮混悬注射液。
实施例2 黄体酮混悬注射液（规格：10mg:1ml）
处方： 用量（g）
黄体酮 10
SBA-15 20
聚维酮K15 2
注射用水 加至1L
将黄体酮原料采用气流粉碎法进行微粉化，至粒径D90为4.60μm。称取处方量的微粉化后的黄体酮原料与SBA-15混合研磨20min。将聚维酮K15用适量注射用水溶解，后将黄体酮与SBA-15共研磨粉末加入至聚维酮K15水溶液中，加入注射用水搅拌使分散均匀，形成稳定的混悬液，定容。将药液灌装于安瓿瓶中，融封。采用热压灭菌（121℃，15min）得到黄体酮混悬注射液。
附图3数据表明：水溶液黄体酮混悬注射液在加速40±2℃，75%±5%RH加速设置6个月，各项指标均无显著性变化。
附图4数据表明：黄体酮混悬注射液在长期25±2℃，60%±5%RH长期设置12个月，各项指标均无显著性变化。
稳定性试验结果表明：本发明黄体酮混悬注射液性质稳定。
实施例3黄体酮混悬注射液（规格：20mg:1ml）
处方： 用量（g）
黄体酮 20
SBA-15 40
聚维酮K15 2
注射用水 加至1L
将黄体酮原料采用气流粉碎法进行微粉化，至粒径D90为3.19μm。称取处方量的微粉化后的黄体酮原料与SBA-15混合研磨25min。将聚维酮K15用适量注射用水溶解，后将黄体酮与SBA-15共研磨粉末加入至聚维酮K15水溶液中，加入注射用水搅拌使分散均匀，形成稳定的混悬液，定容。将药液灌装于安瓿瓶中，融封。采用热压灭菌（121℃，15min）得到黄体酮混悬注射液。
实施例4黄体酮混悬注射液（规格：25mg:1ml）
处方： 用量（g）
黄体酮 25
SBA-15 45
聚维酮K15 3
注射用水 加至1L
将黄体酮原料采用气流粉碎法进行微粉化，至粒径D90为7.32μm。称取处方量的微粉化后的黄体酮原料与SBA-15混合研磨30min。将聚维酮K15用适量注射用水溶解，后将黄体酮与SBA-15共研磨粉末加入至聚维酮K15水溶液中，加入注射用水搅拌使分散均匀，形成稳定的混悬液，定容。将药液灌装于安瓿瓶中，融封。采用热压灭菌（115℃，30min）得到黄体酮混悬注射液。

Claims (3)

1.一种黄体酮混悬注射液，其特征在于包括黄体酮、SBA-15、聚维酮K15和注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种黄体酮混悬注射液，其特征在于所述的黄体酮混悬注射液的规格为5mg:1ml，10mg:1ml，20mg:1ml，25mg:1ml；SBA-15在注射液中所占的重量分数为1~5%，聚维酮K15在注射液中所占的重量分数为1~3%。
3.根据权利要求2所述的一种黄体酮混悬注射液，其特征在于其制备方法是将黄体酮原料进行微粉化至粒径D90≤10μm;将微粉化后的黄体酮与SBA-15混合研磨20~30min;将聚维酮K15用适量注射用水溶解，后将黄体酮与SBA-15共研磨粉末加入到聚维酮K15水溶液中，加入注射用水搅拌使分散均匀，形成稳定的混悬液，定容，分装融封，115-121℃灭菌15~30min，即得。
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