DE69732176T2

DE69732176T2 - Kontrazeptives implantat für männer

Info

Publication number: DE69732176T2
Application number: DE69732176T
Authority: DE
Inventors: J. Alfred MOO-YOUNG; I. Saleh front villa George SALEH
Original assignee: Population Council Inc
Current assignee: Population Council Inc
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2017-02-22
Also published as: CA2243274C; EP1488784B1; DE69732176D1; US5733565A; ATE344018T1; ES2236793T3; DK0881891T3; DK1488784T3; PT881891E; ES2274367T3; ATE286370T1; EP1488784A1; DE69736911T2; EP0881891A1; BR9707637A; AU1969697A; CA2243274A1; PT1488784E; WO1997030656A1; DE69736911D1

Description

Technisches Gebiet:
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Kontrazeption (Empfängnisverhütung) beim Mann wie auch die Behandlung von gutartiger Prostatavergrößerung und anderen Leiden bzw. Zuständen, die durch Androgen- oder Hormontherapie behandelt werden können, und Verfahren und Vorrichtungen, die diese betreffen.
Zugrundeliegender Stand der Technik:
Kontrazeption ist unter allen Umständen ein schwieriges Thema. Sie ist mit kulturellen und sozialen Stigmata, religiösen Implikationen und ganz gewiss signifikanten Gesundheitsbedenken belastet. Diese Situation wird nur verschlimmert, wenn das Thema sich auf die Kontrazeption beim Mann richtet.
Trotz der Verfügbarkeit von geeigneten Kontrazeptionsvorrichtungen hat die Gesellschaft historisch die Frauen als verantwortlich für Entscheidungen in Zusammenhang mit Kontrazeption und deren Folgen angesehen. Obwohl Gesundheitsbedenken bezüglich sexuell übertragener Krankheiten die Männer bewusster hinsichtlich der Notwendigkeit, sichere und verantwortungsbewusste Sexualgewohnheiten zu entwickeln, gemacht haben, tragen die Frauen nach wie vor oftmals die Hauptlast der Wahl der Kontrazeption.
Es gibt viele plausible Erklärungen für dieses soziale Phänomen. Eine Erklärung resultiert aus den unterschiedlichen Wahlmöglichkeiten, die Frauen und Männern, die vermeiden wollen, Eltern zu werden, zur Verfügung stehen. Frauen haben verschiedene Wahlmöglichkeiten ausgehend von temporären mechanischen Vorrichtungen, wie Schwämmen und Diaphragmen, bis zu temporären chemischen Vorkehrungen, wie Spermiziden. Frauen stehen auch permanentere Optionen, wie beispielsweise physikalische Vorrichtungen, wie IUPs und Zervixkappen, wie auch permanentere chemische Behandlungen, wie Antibabypillen und subkutane Implantate, zur Verfügung. Männer verfügten jedoch bis heute nur über ein hauptsächliches und bequemes Kontrazeptionsmittel, nämlich Kondome. Eine Kondomverwendung wird von vielen Männern jedoch aufgrund der verringerten sexuellen Empfindlichkeit, der Unterbrechung der sexuellen Spon tanität und der signifikanten Möglichkeit einer Schwangerschaft, welche durch Zerreißen oder fehlerhafte Verwendung verursacht wird, nicht favorisiert. Kondome können auch unbequem und unangenehm sein genau zu dem Zeitpunkt, wenn Bequemlichkeit und Annehmlichkeit/Wohlgefühl an erster Stelle stehen.
Wenn bequemere Methoden der Geburtenregelung den Männern zur Verfügung stünden, insbesondere über lange Zeit hinweg wirkende Methoden, die keinerlei vorbereitende Aktivität unmittelbar vor einem Geschlechtsakt erfordern, könnten solche Methoden die Wahrscheinlichkeit, dass Männer mehr Verantwortung für die Kontrazeption übernehmen würden, signifikant erhöhen.
Eines der beliebteren Konzepte in Zusammenhang mit der Kontrazeption ist das subkutane Implantat. Im Rahmen dieser Kontrazeptionsstrategie wird eine implantierbare Vorrichtung unmittelbar unter der Haut platziert, aus welcher kontrazeptiv wirkende Chemikalien in den Körper diffundieren können.
Für die subkutane Abgabe von Arzneimitteln allgemein ist eine unübersehbare Anzahl von Vorrichtungen vorgeschlagen worden. Viele dieser Vorrichtungen können für die subkutane Abgabe von Kontrazeptiva verwendet werden. Tatsächlich sind verschiedene Vorrichtungen für subkutane, kontrazeptiv wirkende Systeme für Frauen vorgeschlagen und verwendet worden, einschließlich der NORPLANT^®- und NORPLANT II^®-Systeme, über die viel veröffentlicht worden ist, die ein Silicon-Elastomer, wie beispielsweise SILASTIC^®, ein Siloxan enthaltendes Material, das von Dow Corning erhältlich ist, für das Implantat verwenden. Siehe U.S.-Patente Nr. 4,957,119 und 5,088,505 wie auch Haukkamaa, Laurikka-Routti, Heikinheimo, Moo-Young, "Contraception With Subdermal Implants Releasing The Progestin ST-1435: A Dose-Finding Study", CONTRACEPTION, "1992", 45, 1, S. 49–55; Odlind, Lithell, Kurenmaki, Lahteenmaki, Toivonen, Luukkainen, Johansson, "ST-1435: Development of an Implant", "1984"; Seiten 441–449, Coutinho, Silva, Carreira, Sivin, "Long-Term Contraception With A Single Implant Of The Progestin ST-1435*", Fertility and Sterility", "1981", 36, 6, Seiten 737–740; Lahteenmaki, Weiner, Lahteen maki, Johansson, Luukainen, "Pituitary And Ovarian Function During Contraception With One Subcutaneous Implant Releasing A Progestin, ST-1435", CONTRACEPTION, "1982", 25, 3, S. 299–306; Robertson, Diaz, Alvarez-Sanchez, Holma, Mishell, Countinho, Brache, Croxatto, Faundes, Lacarra, Pavez, Roy, de Silva, Sivin, Stern, "The International Committee for Contraception Research (ICCR) of the Population Council", CONTRACEPTION, "1985", 31, 4, Seiten 351–359; Diaz, Pavez, Moo-Young, Bardin, Croxatto, "Clinical Trial With 3-Keto-Desogestrel Subdermal Implants", CONTRACEPTION, "1991", 44, 4, Seiten 393–408; Laurikka-Routti, Haukkamaa, "A Contraceptive Subdermal Implant Releasing The Progestin ST-1435: Ovarian Function, Bleeding Patterns, And Side Effects", Fertility and Sterility, "1992", 58, 6, S. 1142–1147.
Ein anderes Beispiel für die Verwendung von Implantaten für eine Verabreichung von Arzneimitteln vom Hormon-Typ wird in US-A-4 451 253 offenbart. Gemäß dieser Offenbarung kann bzw. können ein oder mehrere subkutane Pellets für die Verabreichung von LHRH und Östrogen-Progesteron im Rahmen einer kontrazeptiven Behandlung für Frauen verwendet werden.
Es hat auch Vorschläge für die Konstruktion von subkutanen implantierbaren Kontrazeptiva für Männer gegeben. Siehe Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT). The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine, (1993), 25, 199–205. Jedoch sind, wie genau diese Vorschläge zeigen, die Herausforderungen, die einer männlichen Langzeit-Kontrazeption gegenüberstehen, signifikant. Wie jene Veröffentlichung warnt, kann man nicht einfach Verbindungen verabreichen, die die Gonadotropin-Sekretion und die Spermaproduktion blockieren, da solche Verbindungen im allgemeinen auch die Testosteronproduktion verringern werden. Dementsprechend müssen Androgene einen essentiellen Teil einer jeglichen kontrazeptiven Gesamtstrategie bilden. Üblicherweise wird eine Androgen-Supplementierung oder -Ergänzung durch die Anwendung einer Testosteron-Verabreichung erzielt. Jedoch erfordert dies im allgemeinen häufige und hohe Dosen, die kostspielig und unbequem sind. Es könnten auch Testosteronkonzentrations-Peaks resultieren, die eine Spermato genese stimulieren könnten. Siehe Annals of Medicine 25: 199–205, 1993.
Sundaram et al. untersuchten die Möglichkeit, 7α-Methyl-l9-nortestosteron (MENT) und dessen Acetat-Derivat (MENT Ac) anstelle von Testosteron in einem implantierbaren kontrazeptiven System abzugeben. Wie die Ergebnisse jener Studie zeigten, kann MENT einen wirksamen Teil eines implantierbaren Zwei-Komponenten-Systems für die Kontrazeption beim Mann bilden, wobei die andere Komponente ein Implantat ist, das LHRH oder dessen Analoga freisetzen wird. Jedoch ist das in der Veröffentlichung von Sundaram et al. eingesetzte System eindeutig unpraktisch für eine Langzeitverwendung beim Menschen. Beispielsweise wurden Experimente konzipiert, wo ein LHRH-Agonist über eine subkutan implantierte osmotische Pumpe abgegeben wurde. Die Pumpe musste in monatlichen Zeitabständen ersetzt werden. Dies wäre für eine humane Kontrazeption beim Mann unpraktisch. Darüber hinaus konnten Silicon-Elastomer-Implantate, die bei kontrazeptiven Implantaten für Frauen, z.B. dem NORPLANT^®-System, üblicherweise verwendet werden, für die Langzeit-Abgabe von MENT Ac nicht verwendet werden, da die Freisetzungsrate des Steroids viel zu schnell war.
Wenn ein Implantat konzipiert werden könnte, welches eine konsistente Langzeitabgabe von Androgen ermöglicht, und wenn jenes Implantat mit einem geeigneten System für die Abgabe von LHRH, dessen Analoga oder funktional verwandten Verbindungen kombiniert werden könnte, könnte das resultierende System hochgradig erfolgreich sein, wenn nicht sogar die Methode der Wahl unter Männern, die Entscheidungen hinsichtlich Kontrazeption treffen. Solche Vorrichtungen könnten auch Indikationen für die Behandlung von Hypogonadismus, Prostatavergrößerung und Muskelschwund haben.
Gemäß der Erfindung wird ein duales Implantatsystem bereitgestellt, welches nützlich ist, um eine Langzeitkontrazeption beim Mann zu ermöglichen, wie auch bei der Behandlung von anderen medizinischen Zuständen bzw. Leiden nützlich ist. Das System kann beispielsweise auch verwendet werden, um BPH zu behandeln. Gemäß der Erfindung wird ein implantierbares System zur Verfügung gestellt, welches ein erstes Implantat, welches für eine subkutane oder lokale Verabreichung eines Androgens bestimmt ist, umfasst. In dem ersten Implantat wird ein Androgen in einer Menge bereitgestellt, welche ausreichend ist, um die erforderliche tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Androgens über einen Zeitraum von wenigstens sieben Tagen bereitzustellen, angeordnet in einem Kern, welcher aus einem ersten Ethylen-Vinylacetat-Copolymer gebildet wird. Der Kern wird von einer Membran bedeckt. Die Membran wird aus einem zweiten Ethylen-Vinylacetat-Copolymer gebildet. Ein zweites Implantat, welches für eine subkutane oder lokale Verabreichung einer sterilisierenden Substanz bestimmt ist, wird ebenfalls bereitgestellt. Das zweite Implantat enthält eine sterilisierende Substanz in einer Menge, welche ausreichend ist, um die erforderliche tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge der sterilisierenden Substanz bereitzustellen. Das erste Implantat und das zweite Implantat haben eine komplementäre Größe und Gestalt und sind so gestaltet, dass jedes eine pharmazeutisch komplementäre Menge des Androgens bzw. der sterilisierenden Substanz freisetzt, so dass eine Behandlung für einen Patienten, welcher einer solchen bedarf, bereitgestellt wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform gemäß der Erfindung ist das zweite verwendete Implantat eine biologisch verträgliche, nicht biologisch abbaubare, in Wasser quellfähige, in Wasser unlösliche, hydrophile Kartusche aus einem Copolymer AB mit ungefähr 25 bis ungefähr 70 Gew.-% 2-Hydroxyethylmethacrylat (Monomer A)-Einheiten und ungefähr 75 bis ungefähr 30 Gew.-% Monomer B-Einheiten, und welches einen vorher festgelegten Wert des Gleichgewichtswassergehalts (EWC) im Bereich von ungefähr 25 bis ungefähr 75 Gew.-% aufweist. Es wird gleichfalls ein Abdichtungselement zum Verschließen eines offenen Endes der Kartusche, umfassend einen Pfropfen aus biologisch verträglichem, nicht biologisch abbaubarem, in Wasser quellfähigem, in Wasser unlöslichem, hydrophilem Polymer mit einem EWC-Wert größer als jener der Kartusche, bereitgestellt. Die sterilisierende Substanz befindet sich in einem innerhalb der Kartusche angeordneten Reservoir.
Die Erfindung wird in Anspruch 1 beansprucht. Weitere Aspekte der Erfindung werden in den Ansprüchen 2–20 beansprucht. Gemäß der Erfindung wird auch ein Kit bereitgestellt, der wenigstens ein erstes und wenigstens ein zweite Implantat enthält, welche speziell so gestaltet sind, dass sie in Verbindung mit einander verwendet und subkutan in einen Patienten implantiert werden sollen.
Kurze Beschreibung der Figuren:
1 ist eine Querschnittsansicht des ersten Implantats der Erfindung.
2 ist ein Graph, welcher die in vitro-Freisetzungsrate von MENT Ac aus 50% MENT Ac-Silicon-Elastomer-Stäben, welche mit Silicon-Elastomer-Schläuchen bedeckt sind, zeigt.
3 ist ein Graph, welcher das in vitro-Freisetzungsprofil von MENT UND MENT Ac aus EVA-Implantaten zeigt.
4 ist eine Querschnittsansicht des zweiten Implantats der Erfindung.
5 ist ein Graph, welcher das in vitro-Freisetzungsprofil von MENT Ac aus gemäß der Erfindung hergestellten Implantaten über 180 Tage zeigt.
6 ist ein Graph, welcher Serumspiegel von MENT Ac (gemessen als MENT) und von Testosteron ("T") zeigt.
7 veranschaulicht die in vivo-Freisetzungsrate von MENT Ac (gemessen als MENT) (Mikrogramm/Tag) über die gezeigten Tagesbereiche, basierend auf der metabolischen Clearance-Rate und den Serumspiegeln des Steroids.
Beste Weise zum Ausführen der Erfindung:
Gestalter von kontrazeptiven Implantaten für Frauen verfügen über ein beträchtliches Ausmaß an Flexibilität, da die meisten kontrazeptiv wirkenden Mittel für Frauen erfolgreich durch eine große Vielzahl von Abgabevorrichtungen verabreicht werden können. Aus jenem Grund antizipierten die Erfinder das gleiche Ausmaß von Gestaltungsflexibilität bei der Herstellung von kontrazeptiven Implantaten für Männer. Jedoch stellten die Erfinder unerwartet und überraschenderweise fest, dass dies nicht der Fall war. Tatsächlich erwiesen sich subkutane Implantate für die Kontrazeption beim Mann als relativ unvorhersagbar. Wie in Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine, (1993), 25, 199–205, die bereits früher diskutiert wurde, erläutert wird, mussten traditionelle Silicon-Elastomer-Implantate, die bei kontrazeptiven Systemen für Frauen, wie NORPLANT^®, verwendet werden, während Tests jedoch bei der Verabreichung von MENT Ac in Zeitabständen von drei Wochen aufgrund eines schnellen Androgenverlusts ersetzt werden. Wie durch 2 zutreffend demonstriert wird, sind Silicon-Elastomer-Abgabevehikel, die bei kontrazeptiv wirkenden Implantaten für Frauen vorherrschen, unwirksam und unpraktisch für die Androgen-Abgabe aufgrund der schnellen Rate der Androgen-Freisetzung. Um die Sachlage weiter zu verkomplizieren, haben die Erfinder auch Implantate aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren unter Verwendung von MENT, wie hier beschrieben, hergestellt und, obwohl diese Implantate funktionierten, war die Freisetzung des Androgens beträchtlich langsamer als bei der gleichen Vorrichtung bei Verwendung von Androgen in dessen acylierter Form. Wie in 3 gezeigt, wurde, wenn MENT und MENT Ac beide in identischen EVA-Implantaten formuliert wurden, MENT mit einer Rate von weniger als 20 μg/Implantat/Tag freigesetzt, während MENT Ac mit einer Rate, die um wenigstens ungefähr 300 μg höher war, freigesetzt wurde.
Es wurde nachfolgend festgestellt, dass eine bestimmte Kombination von Ethylen-Vinylacetat ("EVA")-Copolymer-Formulierungen für die Konstruktion von Implantat-Abgabevorrichtungen für Androgen vorteilhaft war, während andere Kombinationen dies nicht waren. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine bestimmte Kombination von MENT Ac und bestimmten EVA-Copolymer-Abgabevehikeln eine besonders wirksame, über lange Zeit erfolgende Freisetzung von Androgen ermöglichen konnte, so dass diese als Teil einer Kontrazeptionsstrategie für den Mann und/oder bei der Behandlung von bestimmten anderen medizinischen Zuständen oder Leiden eingesetzt werden könnte. Am meisten bevorzugt könnten die Androgen freisetzenden Implantate der Erfindung so gestaltet werden, dass die Androgen-Abgabe mit der Abgabe von anderen Mitteln koordiniert wird, so dass ein wirksames implantierbares Langzeit-Kontrazeptionssystem für den Mann bereitgestellt wird.
Der Ausdruck "Androgen", wie er gemäß der Erfindung verwendet wird, umfasst männliche Geschlechtshormone. Die androgenen Hormone sind Steroide, die im Körper durch die Testes und die Nebennierenrinde produziert oder im Labor synthetisiert werden. Diese umfassen Testosteron und dessen Ester, wie das Buciclat, Cypionat, Propionat, Phenylpropionat, Cyclopentylpropionat, Isocarporat, Enanthat und Decanoat. Synthetische Androgene, wie MENT und dessen Ester, wie MENT Ac, werden von dem Ausdruck ebenfalls umfasst. Das erste Implantat kann auch verwendet werden, um funktional verwandte Verbindungen, wie Anabolika, abzugeben. Diese Mittel entfalten im allgemeinen starke anabole Wirkkraft und relativ schwächere androgene Aktivität. Diese Verbindungen umfassen Methandriol, Oxymetholon, Methandienon, Oxymesteron, Nondrolonphenylpropionat und Norethandrolon. Die Ester von allen der obigen Verbindungen sind bevorzugt.
Das erste, Androgen freisetzende Implantat der Erfindung umfasst ein Kernmaterial aus EVA-Copolymer mit einem solchen Molekulargewicht, dass der Schmelzindex höher als 10 Gramm/10 Minuten ist, und einen Vinylacetat-Gehalt von 20 Gew.-% oder mehr. Dieses Kernmaterial funktioniert als Matrix oder Reservoir für Androgen. Die Membran, die eine Schichtdicke von 50–250 μm aufweist und den Kern umschließt, besteht ebenfalls aus einem EVA-Copolymer. Jedoch hat dieses zweite EVA-Copolymer ein solches Molekulargewicht, dass der Schmelzindex geringer als 10 Gramm/10 Minuten ist, und einen Vinylacetat-Gehalt von weniger als 20 Gew.-%. Das resultierende Implantat ist vorzugsweise zylindrisch mit einem maximalen äußeren Durchmesser von ungefähr 3,0 mm und einer maximalen Länge, die ungefähr 5,0 cm beträgt.
Das Kernmaterial kann mit bis zu ungefähr 75 Gew.-% des Androgens beladen werden, ohne dass die Nützlichkeit des aus dem ers ten EVA-Copolymer hergestellten EVA-Kernmaterials ernsthaft beeinträchtigt wird. Ein Beladungsausmaß zwischen ungefähr 50 und 65 Gew.-% ist bevorzugt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Kernmaterial oder erste EVA-Copolymer, das im Rahmen der Erfindung verwendet wird, ein EVA-Copolymer mit einem Schmelzindex über 10 Gramm/10 min und vorzugsweise zwischen 25 und 30 Gramm/10 min. Der Vinylacetat-Gehalt ist höher als 20 Gew.-% und liegt am meisten bevorzugt zwischen 25 Gew.-% und 40 Gew.-%.
Sehr geeignete EVA-Polymere, die als Kernmaterial verwendet werden können, sind beispielsweise Evatane^® mit den Bezeichnungen 28–150, 28–399 und 28–400, das von ICI geliefert wird, und 28.420, 28.25 und 33.25, die von Atochem geliefert werden, und Elvax^® mit den Bezeichnungen 310, 250, 230, 220 und 210, das von DuPont de Nemours geliefert wird. Es könnte auch beispielsweise Polyethylen-co-vinylacetat, 25 Gew.-% Vinylacetat, welches von Aldrich Chemical Co. Inc. geliefert wird, verwendet werden.
Das Membranpolymer ist ebenfalls aus einem EVA-Polymer hergestellt. Jedoch weist dieses zweite EVA-Copolymer ein höheres Molekulargewicht als das erste EVA-Copolymer des Kerns auf. Der Schmelzindex dieses Membranmaterials beträgt weniger als 10 g/10 min und vorzugsweise weniger oder gleich 8 g/10 min. Mehr bevorzugt liegt der Schmelzindex unter ungefähr 5 9/10 min und beträgt am meisten bevorzugt ungefähr 4 g/10 min. Der Vinylacetat-Gehalt ist geringer als 20 Gew.-%. Das zweite EVA-Copolymer könnte beispielsweise eine Zusammensetzung mit ungefähr 9–12% VA-Polymer-Gehalt haben.
Geeignete EVA-Polymere, die als Membran verwendet werden können, sind beispielsweise Evatane^® mit den Bezeichnungen 501/502 (Schmelzindex 2, Vinylacetat-Gehalt 7,55%), 554/555 (4, 12,5%), 540 (10, 18%) und insbesondere 571 (8, 15%), Elvax^® mit den Bezeichnungen 450, 460, 470, 550, 560, 650, 660, 670, 750, 760 und 770 und Evatane^® 1080 VN 5 und insbesondere 1040 VN 4, die von Atochem geliefert werden. Die Freisetzungscharakteristiken oder Freisetzungsrate des Androgens durch die Membran hindurch werden in einem hohen Ausmaß durch den Vinylacetat-Gehalt des zweiten EVA-Copolymers bestimmt.
Die erste subdermal implantierbare Androgen-Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung kann leicht entsprechend Standardtechniken hergestellt werden. Allgemein wird, ist das Androgen einmal mit dem Matrixmaterial gemischt, um eine im Wesentlichen gleichförmige Dispersion zu erzielen, dieses dann zu der gewünschten Gestalt durch Formpressen, Gießen, Extrusion oder ein anderes geeignetes Verfahren weiterverarbeitet. Die äußere Schicht kann auf den zentralen Kern auf verschiedene Weisen, wie durch mechanisches Strecken, Schwellen oder Eintauchen, aufgebracht werden. Siehe beispielsweise die U.S.-Patente mit den Nr. 3,832,252, 3,854,480 und 4,957,119, deren Texte hiermit durch Bezugnahme aufgenommen werden.
In einem bevorzugten Verfahren werden EVA-Pellets in einem Lösemittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, gelöst. Die resultierende Lösung wird bewegt und das Androgen dazu hinzugesetzt. Das Lösemittel wird dann unter Vakuum verdampft. Die erhaltene feste Dispersion wird in eine metallische Spritze oder einen Extruder gefüllt und erwärmt. Dann wird das Material extrudiert. Der erhaltene Stab wird dann in die gewünschte Größe zerschnitten. Die Abmessungen des Implantats werden auch, wenigstens teilweise, basierend auf der Implantierungsmethode, der Länge der Nutzlebensdauer, dem Androgenvolumen und dergleichen bestimmt. Als nächstes wird ein EVA-Schlauch in Stücke geschnitten, die geringfügig länger als die abgeschnitten Stücke Stab sind. Die Schlauchstücke lässt man dann in Lösemittel für eine kurze Zeitspanne (in der Größenordnung von Minuten) einweichen. Der Stab wird in das Lumen von einem der Stücke von eingeweichtem EVA-Schlauch eingeführt, wobei ungefähr 0,5 cm von beiden Enden leer bleiben. Der Schlauch hat vorzugsweise einen Außendurchmesser von 2,39–2,55 mm und einen Innendurchmesser oder ein Lumen von 2,13–2,36 mm. Der gefüllte Schlauch wird dann getrocknet. Die beiden Schlauchenden werden durch Füllen mit geschmolzenem EVA versiegelt. Der versiegelte Schlauch wird dann kurz erwärmt, um die Abdichtung oder Versiegelung und die Haftung zwischen dem inneren Stab und dem auf der Außenseite be findlichen Schlauch und die an den Enden befindlichen Abdichtungen oder Versiegelungen zu verstärken. Dies wird auch das Verdampfen von jeglichen Spuren von Methylenchlorid sicherstellen. Die beiden Enden des gefüllten Schlauchs werden zurechtgeschnitten, wobei ungefähr 2,5 mm als Versiegelungsspitze belassen werden. Die Enden der Vorrichtung können auch auf verschiedene andere Weisen gemäß Techniken, die auf diesem Fachgebiet anerkannt sind, versiegelt werden. Beispielsweise können die einander überlagernden Enden der äußeren Schicht abgesengt, gecrimpt, zusammengedrückt oder beispielsweise mit Radiofrequenz versiegelt werden. Die erhaltenen Implantate können in geeigneter Weise unter Verwendung von beispielsweise Ethylenoxid sterilisiert und verpackt werden. Das erste Implantat der Erfindung kann auch mittels eines sogenannten coaxialen Extrusionsverfahrens hergestellt werden.
Das erste Implantat wird vorzugsweise einen maximalen äußeren Durchmesser von ungefähr 3 mm und mehr bevorzugt zwischen ungefähr 2,4 und ungefähr 2,7 mm aufweisen. Die Länge des Implantats wird vorzugsweise geringer als ungefähr 5 cm sein und mehr bevorzugt zwischen ungefähr 4,4 und 4,6 cm liegen.
1 veranschaulicht eine Längsschnitt-Ansicht eines partiell zusammengefügten ersten Implantats 10, welches einen zentralen Kern 11, welcher sich in einer axialen Richtung erstreckt und eine äußere Oberfläche 12 und einander gegenüberliegende Enden 13 und 14 aufweist, enthält. Der zentrale Kern 11 ist eine Matrix einer pharmazeutisch wirksamen Menge von subdermal verabreichbarem Androgen 15, welche im Wesentlichen gleichförmig in einem ersten EVA-Copolymer-Grundmaterial 16 dispergiert ist. Eine Membran 17 überlagert den Kern 11. Die Membran 17 weist einander gegenüberliegende Enden 18 und 19 auf, die sich axial über die einander gegenüberliegenden Enden 13 bzw. 14 des zentralen Kerns 11 hinaus erstrecken, wodurch Hohlräume 20 bzw. 21 definiert werden.
Nach vollständiger Zusammenfügung der Vorrichtung werden die Hohlräume 20 und 21 im Wesentlichen mit Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA) mit einem Vinylacetat-Gehalt von 25% gefüllt, wodurch Abdichtungen 22 und 23 gebildet werden. Die in den Hohlräumen 20 bzw. 21 angeordneten Abdichtungen 22 und 23 wirken mit den diese überlagernden Enden 18 bzw. 19 der Membran 17 zusammen, um den zentralen Kern 11 vollständig einzukapseln. Die Abdichtung/Versiegelung minimiert die Diffusion des Arzneimittels in der axialen Richtung, d.h. von den Enden der Vorrichtung. Das Potential für eine unerwünschte axiale Diffusion des Arzneimittels nimmt zu, wenn die Länge des Implantats abnimmt, z.B. auf ungefähr 3,0 cm oder weniger. Die Versiegelungen 22 und 23 dienen auch dazu, die Vorrichtung sicherer zusammenzuhalten, z.B. um die strukturelle Unversehrtheit der Vorrichtung aufrechtzuerhalten und die Infiltration des biologischen Gewebes in die ansonsten offenen Enden der Vorrichtung zu verhindern.
Das erste Implantat der Erfindung sollte eine Androgenmenge enthalten, die ausreichend ist, um die benötigte tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Androgens über einen Zeitraum von wenigstens sieben Tagen bereitzustellen. Das Implantat sollte auch so gestaltet sein, dass ein Freisetzungsprofil des Androgens über eben diesen Zeitraum, welches einem Freisetzungsprofil nullter Ordnung so nah wie möglich kommt, sichergestellt wird. Ein Freisetzungsprofil pseudo-nullter Ordnung (welches hier einem anfänglichen plötzlichen Anstieg (Burst) folgt) wird in 6 veranschaulicht. Eine "pharmazeutisch wirksame Menge" Androgen ist jene Menge, die ausreichend ist, um die sexuelle Funktion für einen festgelegten Zeitraum, z.B. die Nutzlebensdauer des Implantats, zu unterstützen (bei Verwendung in Kombination mit dem Antifertilitäts-Implantat für den Mann, Impfstoff oder anderen Arzneimittel, welches zu einer Suppression von Testosteron führt). Das Gewichtsverhältnis des polymeren Grundlagenmaterials zu dem androgenen Mittel in dem zentralen Kern wird im allgemeinen von 1:1 bis 2,5:7,5 reichen. Das erste Implantat der Erfindung sollte eine ausreichende Menge des Androgens enthalten, um eine im Wesentlichen konstante Freisetzung einer täglichen Dosis zwischen ungefähr 100 und ungefähr 1000 Mikrogramm und mehr bevorzugt zwischen ungefähr 200 und ungefähr 500 Mikrogramm Androgen über die Nutzlebensdauer des Implantats zu gewährleisten.
Obwohl das erste Implantat in der Lage sein sollte, Androgen für einen Zeitraum von wenigstens sieben (7) Tagen abzugeben, werden viel längere Zeiträume in Betracht gezogen. Es ist bevorzugt, dass das erste Implantat in der Lage ist, Androgen für ungefähr 100 bis 180 Tage oder sogar noch länger zu liefern. Abhängig von dem Androgen, der tatsächlichen Zusammensetzung des ersten EVA-Copolymers und der Größe des ersten Inserts könnte die Androgen-Verabreichung bis zu einem Jahr, wenn nicht noch länger dauern. Im allgemeinen wird der Kern ungefähr 10 mg bis ungefähr 145 mg des androgenen Mittels enthalten.
Das erste Implantat der Erfindung kann in verschiedenen Größen und Gestalten hergestellt werden, um sich an solche Faktoren, wie die spezielle Implantationsstelle und die gewünschte Freisetzungsrate des Arzneimittels, anzupassen. In einer bevorzugten Ausführungsform, bei welcher das Androgen MENT Ac ist, ist die Vorrichtung im Wesentlichen von zylindrischer Gestalt mit einer bevorzugten Gesamtlänge von ungefähr 4,4 cm bis ungefähr 4,6 cm und einem bevorzugten Gesamtdurchmesser von ungefähr 2,4 mm bis 2,7 mm. In einem solchen Falle ist der zentrale Kern stabförmig und weist eine bevorzugte Länge von ungefähr 3,8 cm bis ungefähr 4,2 cm und einen bevorzugten Durchmesser von ungefähr 2 mm bis ungefähr 2,4 mm auf. Dies wird ein Implantat mit einer Nutzlebensdauer von wenigstens ungefähr 100 Tagen und vorzugsweise ungefähr 180 Tagen oder länger für einen normalen Mann erzeugen. Diese Abmessungen können abhängig von solchen Faktoren, wie dem Ort der Implantierung, dem Patienten, dem zu behandelnden Zustand oder Leiden, dem Androgen, der gewünschten Freisetzungsrate des Androgens, der Anzahl von ersten Implantaten, die zu einem Zeitpunkt verwendet werden sollen, und den anderen zuvor diskutierten Faktoren modifiziert werden.
Das erste Implantat kann für bestimmte Arten einer therapeutischen Verwendung allein verwendet werden. Diese umfassen: Hypogonadismus, Kryptorchismus, männliches Klimakterium, Impotenz und als Anabolikum. Jedoch wird unter einem bevorzugten Aspekt der Erfindung das erste Implantat in Verbindung mit einem zweiten Implantat, welches für die subkutane oder lokale Verabreichung einer sterilisierenden Substanz bestimmt ist, verwendet.
Gemäß der Erfindung und insbesondere Beispiel 1 hergestellte erste Implantate wurden subkutan in männliche Cynomolgus-Affen in der Region ihres Abdomens implantiert. Wie in 6 gezeigt, wurde den Affen an den entlang der x-Achse angegebenen Tagen Blut abgenommen und die Serumhormonspiegel wurden in Nanogramm pro Milliliter bestimmt. Die ersten verwendeten Implantate gaben MENT Ac ab. Jedoch wird innerhalb des Körpers MENT Ac zu MENT metabolisiert und es war die MENT-Konzentration im Blut, die bestimmt wurde. Zu Vergleichszwecken wurden auch die Blutspiegel von Testosteron ("T") gemessen. Basierend auf diesen Blutspiegeln und der metabolischen Clearance-Rate ("MRC") von MENT Ac (187,6 1/Tag), die aus früheren Experimenten erhalten worden war, wurde die in vivo-Freisetzungsrate der MENT Ac-Implantate der Erfindung berechnet unter Verwendung der folgenden Formel: RR = MRC × Css, wobei "RR" der Freisetzungsrate entspricht und "Css" der Serumkonzentration im Steady-State-Zustand entspricht (Werte bestimmt aus 6). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 unten tabellarisch zusammengestellt und werden graphisch in 7 veranschaulicht.
TABELLE 1
Die Daten zeigen, dass nach einem anfänglichen schnellen Anstieg (Burst) an den ersten fünf Tagen eine Freisetzungsrate von im allgemeinen nullter oder pseudo-nullter Ordnung beobachtet wurde, zumindest bis Tag 150. Danach wurde gegen Ende der Nutzlebensdauer des Implantats eine etwas verringerte Freisetzungsrate beobachtet.
Sterilisierende Substanzen sind Arzneimittel, die Sperma abtöten, die Spermaproduktion unterbrechen, die Spermaproduktion unterdrücken oder Sperma unfähig machen, ein Ei zu befruchten. Die Wirkungen dieser sterilisierenden Substanzen sind im allgemeinen reversibel. D.h., sobald sie einmal entfernt sind, kehren Spermaproduktion und/oder -lebensfähigkeit zurück. Eine bevorzugte Unterklasse von sterilisierenden Substanzen, die gemäß der Erfindung verwendet wird, sind LHRH (luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon; LH-releasing Hormon)-Peptide sowie deren Analoga und funktional ähnliche Verbindungen. Diese Verbindungen sind aktive Polypeptide, die auf die Hypophysenvorderlappen-Drüse einwirken, um die Freisetzung von Hormonen, die die Aktivität der Reproduktionsorgane beeinflussen, zu bewirken. In der Natur vorkommendes LHRH-Peptid wird in der Hypothalamus-Region des Gehirns produziert und kontrolliert den Fortpflanzungsszyklus von Säugetieren, indem es wirksam wird, um die Freisetzung von luteinisierendem Hormon und von follikelstimulierendem Hormon zu bewirken, welches seinerseits auf die Gonaden einwirkt, um die Synthese von Steroidhormonen zu stimulieren und die Gametenreifung zu stimulieren. LHRH kann für Zustände einer Unterfunktion der Gonaden und Impotenz und zur Stimulation der Spermatogenese und der Androgenproduktion beim Mann eingesetzt werden. Hohe Dosen von hochwirksamen und langwirkenden Analoga von LHRH haben die entgegengesetzte Wirkung, d.h. die Spermatogenese beim Mann wird unterdrückt. Folglich kann dieses Material als eine chemische sterilisierende Substanz wirken. Siehe die U.S.-Patente mit den Nr. 4,234,571, 5,292,515 und 5,266,325. Es sind andere LHRH-Analoga bekannt, die bei niedrigeren Dosisniveaus ebenso chemische sterilisierende Aktivität bei Männern bereitstellen.
Gemäß der Erfindung werden diese sterilisierenden Verbindungen durch ein zweites Implantat verabreicht, das in seiner Struktur und Zusammensetzung verglichen mit dem ersten, Androgen abgebenden Implantat signifikant unterschiedlich ist. Eine Gruppe von Abgabeimplantaten, die als zweites Implantat gemäß der Erfindung nützlich sind, ist ein Hydrogel-Implantat. Auf Hydrogelen basierende Abgabesysteme für LHRH und dessen Analoga sind bekannt und werden in den U.S.-Patenten mit den Nr. 5,266,325 und 5,292,515, deren Texte und Zeichnungen hiermit durch Bezugnahme aufgenommen werden, beschrieben.
In einer Ausführungsform wird das zweite Implantat aus einem homogenen hydrophilen Copolymer mit einem vorher festgelegten Wert des Gleichgewichtswassergehalts oder "EWC"-Wert gebildet. Dieses Material kann durch Additionspolymerisation einer Mischung, welche ethylenisch ungesättigtes hydrophiles Monomer A und ein ethylenisch ungesättigtes hydrophiles Monomer B, welches damit copolymerisierbar ist, enthält, hergestellt werden. Das Copolymer ist als eine Hydrogelmembran bei der Diffusion eines ausgewählten Wirkstoffs (sterilisierende Substanz) durch diese hindurch in ein wässriges oder nicht-wässriges Medium mit einer vorher festgelegten Rate nützlich.
Das zweite Implantat ist vorzugsweise ein gleichförmiger, homogener, in Wasser unlöslicher, in Wasser quellfähiger, copolymerer, zylindrisch geformter Gegenstand mit einem konzentrischen Kern mit einem vorher festgelegten Wert des Gleichgewichtswassergehalts. Das Implantat wird durch Additionspolymerisation einer Mischung, welche ethylenisch ungesättigtes hydrophiles Monomer A und ethylenisch ungesättigtes hydrophiles Monomer B, wel ches damit copolymerisierbar ist, enthält, hergestellt. Dies kann eine implantierbare Vorrichtung bereitstellen, die für die anhaltende Freisetzung eines Wirkstoffs aus dieser an einen Patienten nützlich ist. Diese Ausführungsform umfasst: a. Bilden einer polymerisierbaren flüssigen Mischung, welche Monomer A und Monomer B in ausreichenden Mengen enthält, um ein homogenes Copolymer AB mit einem vorher festgelegten Wert des Gleichgewichtswassergehalts zu ergeben; b. Einfüllen in das offene Ende einer Polymerisationsäule einer vorher festgelegten Menge der polymerisierbaren flüssigen Mischung; c. Rotieren der Polymerisationssäule um ihre Längsachse, die im Wesentlichen parallel zum Boden gehalten wird, mit einer ausreichenden Geschwindigkeit, um eine radial nach außen verlaufende Verdrängung der polymerisierbaren flüssigen Mischung zu bewirken, so dass diese eine vorher festgelegte hohle zylindrische Flüssigkeitskonfiguration innerhalb der Säule annimmt; d. Halten der Polymerisationssäule unter Polymerisationsbedingungen, um die polymerisierbare Mischung mit der vorher festgelegten Flüssigkeitskonfiguration in eine vorher festgelegte feste hohle zylindrische Konfiguration umzuwandeln; und e. Gewinnen eines zylindrisch geformten Copolymer-Gegenstands mit dem vorher festgelegten Wert des Gleichgewichtswassergehalts, und welcher des Weiteren durch einen zylindrischen Kern oder ein zylindrisches Reservoir und glatte innere und äußere zylindrische Oberflächen von im Wesentlichen gleichförmiger Dicke zwischen den Oberflächen gekennzeichnet ist. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein homogenes hydrophiles Copolymer von 2-Hydroxyethylmethacrylat ("HEMA") und Hydroxypropylmethacrylat ("HPMA") hergestellt und verwendet.
In einer Ausführungsform ist das zweite Implantat eine gleichförmige, zylindrisch geformte Copolymer-Kartusche, welche durch einen vorher festgelegten EWC-Wert gekennzeichnet ist, die mit einer substantiellen Gleichförmigkeit der Dicke zwischen deren äußeren und inneren zylindrischen Oberflächen unter Verwendung eines porenbildenden Mittels, welches gleichförmig oder homogen in der gesamten Kartusche verteilt ist, hergestellt wird. Unter diesen Aspekt der Erfindung wird eine gleichförmige oder homogene polymerisierbare Mischung von Monomer A, Monomer B und eines porenbildenden Mittels unter Verwendung von ausreichenden Mengen, um zu einem homogenen Copolymer mit dem angestrebten EWC-Wert zu gelangen, hergestellt.
Eine andere Ausführungsform des zweiten Implantats umfasst die Herstellung einer Abgabevorrichtung für die verzögerte/anhaltende Freisetzung eines Wirkstoffs aus dieser, z.B. eines Arzneimittels, welche umfasst: a. Einbringen von Wirkstoff und gegebenenfalls einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in den Kern (das Reservoir) des vorerwähnten zylindrisch geformten Copolymer-Körpers in einer Menge, welche für eine ausgedehnte, über lange Zeit hinweg erfolgende Freisetzung des Wirkstoffs in eine Abgabeumgebung ausreicht; b. des Weiteren Einbringen von polymerisierbarem flüssigem Material in den Kern in einer Menge, welche ausreicht, den Wirkstoff zu bedecken oder um den Kern im Wesentlichen oder vollständig bis zu der Spitze des zylindrischen Körpers zu füllen, wobei das polymerisierbare flüssige Material in dessen polymerisiertem Zustand einen Wert des Gleichgewichtswassergehalts aufweist, der den Wert des Gleichgewichtswassergehalts des zylindrischen Körpers übersteigt; und c. Polymerisieren des polymerisierbaren Materials, um die Kernöffnung mit einem Pfropfen (einer Schicht) aus in Wasser quellfähigem, in Wasser unlöslichem Polymer wirksam zu verschließen.
Das Implantat für eine verzögerte/längere Zeit andauernde Freisetzung umfasst eine hydrophile Copolymer-Kartusche aus Xerogel oder Hydrogel (hier gemeinsam als Hydrogel bezeichnet). Das Implantat umfasst auch ein hydrophiles Abdichtungsmittel, um das offene Ende der Kartusche zu verschließen oder zu versiegeln, wodurch ein eingeschlossener Kern definiert wird, eine sterilisierende Substanz und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, die in dem Kern in einer Menge, welche ausreicht, um über eine längere Zeitspanne hinweg kontinuierlich freigesetzt zu werden, enthalten sind. Die Kartusche ist gekennzeichnet durch Quellfähigkeit in Wasser, Unlöslichkeit in Wasser, glatte äußere und innere zylindrische Oberflächen ohne Schrammen oder Kerben und einen vorher festgelegten EWC-Wert. Das hydrophile Abdichtungsmittel weist Quellfähigkeit in Wasser, Unlöslichkeit in Wasser und einen Wert des Gleichgewichtswassergehalts, der jenen der Kartusche übersteigt, auf.
4 veranschaulicht eine Form des zweiten Implantats 30 der Erfindung. Eine Kartusche 31 ist mit einer ovalartigen Grundfläche 33 (nach Zurechtschneiden und Polieren), beladen mit Arzneimittel, wie LHRH-Analoga 34, in deren Kern, gezeigt. Die äußeren und inneren zylindrischen Oberflächen der Kartusche 30 sind glatt und ohne Schrammen oder Kerben. Eine Teflon-Abdeckung 36 trennt Arzneimittel 34 von dem hydrophilen Pfropfen 37, der in situ aus flüssigem Material gebildet und zu einem festen hydrophilen Pfropfen 37 polymerisiert wird. Der Gleichgewichtswassergehalt des Pfropfen 37 und folglich dessen Quellfähigkeit sind höher als der EWC der Kartusche 31. Dementsprechend wird nach einer Hydratisierung eine hermetische Abdichtung gebildet werden. Die äußere Oberfläche 38 des Pfropfen 37, einschließlich eines Abschnitts der daran angrenzenden Kartuschenwand 39 ist durch Zurechtschneiden und Polieren oval geformt worden.
Die Menge von LHRH oder von dessen Analoga wird von vielen Faktoren abhängen. Jedoch wird die Menge hauptsächlich von der Freisetzungsrate und dem Freisetzungsausmaß, der Nutzlebensdauer des Implantats, der körperlichen Größe und den Bedürfnissen des Patienten, der Art der Behandlung, für welche die Implantate verschrieben werden, und selbstverständlich der Notwendigkeit, eine Verabreichung von Androgen aus dem zuvor beschriebenen ersten Implantat ergänzend vorzunehmen, abhängen. Eine Behandlung von Unfruchtbarkeit mit synthetischen LHRH-Peptiden erfordert eine niedrige Arzneimittelkonzentration, während eine Verringerung der Fertilität und damit in Verbindung stehende Effekte eine hohe Dosis bezogen auf die Aktivität des in der Natur vorkommenden LHRH erfordern. Für eine Fertilitätskontrolle durch LHRH-Agonisten wird gewünscht, das Arzneimittel mit einer solchen Rate freizusetzen, dass der Patient zwischen 0,05 und ungefähr 100 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,1 und 5,0 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag erhält.
Das Ergebnis ist ein zweites Implantat für eine über längere Zeit andauernde Freisetzung eines Wirkstoffs, wie dieser sterilisierenden Substanz, aus diesem, welches eine biologisch verträgliche, nicht biologisch abbaubare, in Wasser quellfähige, in Wasser unlösliche, hydrophile Kartusche aus einem AB-Copolymer, ein Abdichtungselement zum Verschließen des offenen Endes der Kartusche, umfassend einen Pfropfen aus einem biologisch verträglichen, nicht biologisch abbaubaren, in Wasser quellfähigen, in Wasser unlöslichen, hydrophilen Polymer mit einem Wert des Gleichgewichtswassergehalts, welcher höher als jener der Kartusche per se ist, umfasst. Die sterilisierende Substanz ist entweder allein oder in Kombination mit anderen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Wirkstoffen in dem Reservoir der Kartusche enthalten in einer Menge, welche ausreicht, um die vorher festgelegte, über längere Zeit andauernde Freisetzung davon über die Nutzlebensdauer des Implantats bereitzustellen. Am meisten bevorzugt besteht das Copolymer AB aus ungefähr 25 bis 70 Gew.-% 2-Hydroxyethylmethacrylat (Monomer A)-Einheiten und aus 75 bis 30 Gew.-% Monomer B-Einheiten. Die B-Einheiten weisen einen vorher festgelegten EWC-Wert im Bereich von 25 bis ungefähr 75 Gew.-% auf. Das Monomer B können Hydroxypropylmethacrylat-Einheiten sein.
In einer Ausführungsform können die beiden Implantate dem behandelnden Arzt in einem einzigen gebrauchsfertigen Kit bereitgestellt werden. Der Kit würde zwei Implantate, eines für die Abgabe eines Androgens und eines für die Abgabe einer sterilisierenden Substanz, umfassen. Vorzugsweise wird wenigstens eines der Implantate bereits in eine Vorrichtung, welche in der Lage ist, das Implantat direkt an den Patienten zu verabreichen, eingeführt sein. Beispielsweise könnte jedes separat in eine Spritze oder ein Trokar für eine subkutane Verabreichung eingelegt sein. Am meisten bevorzugt wird das zweite Implantat in Kochsalzlösung hydratisiert und in hypertoner Kochsalzlösung aufbewahrt werden.
Der Kit kann auch Gaze, Trokare, Skalpelle und dergleichen, allesamt in einem sterilisierten Behälter, umfassen. Das erste Implantat kann durch die Verwendung von Ethylenoxid sterilisiert werden. Das zweite Implantat wird jedoch vorzugsweise durch Dampf sterilisiert.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf ein System, welches ein Hydrogel-Implantat, wie hier beschrieben, für das zweite Implantat verwendet, beschränkt.
Die in vitro-Diffusion von entweder Androgen aus dem ersten Implantat oder die Diffusion der sterilisierenden Substanz aus dem zweiten Implantat ist ein Kennzeichen für die Diffusionseigenschaften der Implantate in vivo. Die in vitro-Diffusion des Arzneimittels aus entweder dem ersten oder dem zweiten Implantat kann beispielsweise durch die in Chien et al., J. Pharm. Sci. 63, 365 (1974) offenbarten Methoden oder durch die Methoden, die in dem U.S.-Patent Nr. 3,710,795 beschrieben werden, bestimmt werden. Die in vivo-Diffusion kann durch beispielsweise die in Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT). The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine, (1993), 25, 199–205, beschriebenen Methoden gemessen werden.
Die Vorrichtungen der Erfindung können in einen Patienten gemäß Standardprozeduren implantiert werden. Mit dem Ausdruck "Patient" sind Säugetiere, z.B. Menschen, wertvolle Haus-, Sport- oder Hoftiere, die Versuchstiere gemeint. Im Falle dieser Implantate wird diese Prozedur beispielsweise vorteilhafterweise mit einem Trokar ausgeführt und die Vorrichtung wird vorzugsweise unter die Haut des Oberarms des Patienten implantiert. Siehe Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 160: 1286–92 (1989) und Tikkanen et al., J. Reprod. Med., 31: 898–905 (1986).
BEISPIELE
Die Erfindung wird weiter durch Bezugnahme auf die folgenden detaillierten Beispiele beschrieben. Diese Beispiele werden nur zu Veranschaulichungszwecken aufgeführt und sollen nicht einschränkend sein, sofern nicht anders angegeben.
Beispiel 1
HERSTELLUNG EINES ERSTEN EVA-IMPLANTATS (MENT Ac)
A. Extrusion von Kernstäben, welche 60% (Gew./Gew.) MENT Ac enthalten.
1 g EVA-Pellets, 25% VA-Gehalt (Aldrich Chemical Company Inc., GRAFTSMEN IN CHEMISTRY MILWAUKEE WIS 53233 USA) ließ man in 12 ml Methylenchlorid (Fisher Scientific) quellen. Die erhaltene Lösung wurde vor und nach der Zugabe von 1,5 g MENT Ac gevortext. Methylenchlorid wurde unter Vakuum (bei Raumtemperatur) 2 h verdampft. Die erhaltene feste Dispersion wurde in eine metallische Spritze gefüllt und 5 min auf 110°C erwärmt und dann durch die 0,1 Zoll-Düse der metallischen Spritze extrudiert. Der erhaltene Stab wurde abgekühlt und in 4 cm-Stücke zerschnitten.
B. Füllen der Stäbe in den EVA-Schlauch.
EVA-Schlauch (9% VA-Gehalt, ungefähr 2,55 mm Durchmesser) wurde in 5 cm-Stücke geschnitten. Der Schlauch hat eine Wanddicke von ungefähr 0,14 mm bis ungefähr 0,17 mm. Die 5 cm-Stücke wurden ungefähr 1 min in Methylenchlorid eingeweicht.
Jeder der 4 cm-Stäbe wurde in das Lumen von einem der 5 cm-Stücke des eingeweichten EVA-Schlauchs eingeführt, wobei ungefähr 0,5 cm von beiden Seiten leer gelassen wurden. Der gefüllte Schlauch wurde über Nacht bei Raumtemperatur liegen gelassen, um die Verdampfung des Methylenchlorids zu ermöglichen. Die beiden Schlauchenden wurden dann durch Füllen mit geschmolzenem EVA (25% VA-Gehalt) versiegelt.
Die versiegelten Implantate wurden 5 bis 10 min auf 70°C erwärmt, um die Versiegelung und die Haftung zwischen dem inneren Stab, dem äußeren Schlauch und der Endversiegelungen zu verstärken. Dies wird auch das Verdampfen von jeglichen Spuren Methylenchlorid sicherstellen.
Die beiden Enden des gefüllten Schlauchs wurden zurechtgeschnitten, wobei ungefähr 2,5 mm als Versiegelungsspitzen belassen wurden.
Die erhaltenen Implantate konnten in geeigneter Weise sterilisiert und verpackt werden.
C. Extrusion in eine Messingform mit Lumen des benötigten Durchmessers.
Die gleiche Vorgehensweise wie oben mit der Ausnahme, dass die Extrusion aus der erwärmten metallischen Spritze in eine Messingform mit Lumen mit dem geeigneten Durchmesser, beispielsweise 2,38 mm, erfolgte. Die Form wurde vorgewärmt, um den Füllprozess zu erleichtern. Diese Vorgehensweise könnte vorteilhaft sein, um die Gleichförmigkeit des Durchmessers der erhaltenen Kernstäbe sicherzustellen.
Das Einschließen des Kernstabs durch EVA-Schläuche wird zuvor in B beschrieben.
Beispiel 2
IN VITRO-FREISETZUNGSPROFILE VON EVA-MENT Ac-IMPLANTATEN
Wie in 3 veranschaulicht, erzielten die erfindungsgemäßen implantierbaren Vorrichtungen eine Freisetzung von MENT Ac von im Wesentlichen nullter Ordnung. Dementsprechend können verlässliche, lange Zeit andauernde therapeutische Vorteile, wie das Aufrechterhalten von sekundärer sexueller Funktion in Verbindung mit Kontrazeptionsimplantaten für den Mann, erhalten werden.
Messung der in vitro-Diffusion von MENT Ac-Implantaten
Jedes der oben hergestellten Implantate unter Verwendung von "Medical Adhesive" auf den Boden von jeweils einem individuellen Glasfläschchen (ungefähr 25 ml Fassungsvermögen) kleben. Quantitativ 20 ml 1:750 ZEPHIRAN^®-Lösung, welche Winthrope Labs, einer Abteilung von Sterling zur Verfügung steht (Benzalkoniumchlorid-Lösung, die in Form einer 17%-igen wässrigen Lösung geliefert wird), in jedes der Fläschchen abmessen. Die Kappe auf das Fläschchen schrauben und dieses in einer horizontalen Position in das geeignete Gestell im Wasserbad setzen. Die Temperatur auf 37±1°C und die Schüttelgeschwindigkeit auf 100±2 Ausschwenkungen pro Minute einstellen. Lösungen täglich wechseln und weiter inkubieren. Proben täglich unter Verwendung eines UV-Spektrophotometers bei der geeigneten Wellenlänge (243 nm) dem Assay unterziehen. ZEPHIRAN^®-Lösung wird als Referenzstandard verwendet.
5 veranschaulicht das in vitro-Freisetzungsprofil von MENT Ac-Implantaten, die gemäß Beispiel 1 hergestellt und, wie in diesem Beispiel beschrieben, getestet worden sind. Das Freisetzungsprofil kann als irgendwo zwischen einer Freisetzung erster Ordnung und einer Freisetzungsrate pseudo- oder nahezu nullter Ordnung charakterisiert werden. Am wichtigsten ist jedoch, dass annehmbare pharmakologische Spiegel von MENT Ac während der gesamten Nutzlebensdauer des Implantats von 180 freigesetzt wurden.
Beispiel 3
MENT Ac-SILASTIC-IMPLANTAT (VERGLEICH)
A. Herstellung eines SILASTIC-Kerns, welcher MENT Ac enthält.
Es wurden gleiche Teile von mikronisiertem MENT Ac und Polydimethylsiloxan-Grundmaterial (SILASTIC^®), MDX4-4092, erhältlich von Dow-Corning, abgewogen und sorgfältig gemischt, um Gleichförmigkeit der Arzneimittelverteilung sicherzustellen. Dann wurde Katalysator M (Zinn(II)-octoat) in Anteilen von ungefähr 0,4 g/8 g der Arzneimittel-Polymer-Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde erneut schnell, aber sorgfältig gemischt.
Die mit Katalysator versetzte Arzneimittel-Polymer-Mischung wurde dann in eine Spritze aus rostfreiem Stahl transferiert und schnell in mehrteilige Transferformen mit Hohlräumen von 2,1–2,2 mm und 12 cm Länge eingespritzt. Eine Testprobe der Mischung wird beiseite gestellt, um verwendet zu werden, um abzuschätzen, wann das Material ausreichend gehärtet ist. Nachdem die Testprobe der Mischung gehärtet war, wurden die Formen geöffnet und die Kernstäbe entfernt. Die Stäbe werden dann in die gewünschten Längen geschnitten: Für 4 cm-Stäbe 4,0±0,2 cm; für 3 cm-Stäbe 3,0±0,2 cm. Die Stäbe werden dann vorzugsweise gewogen.
B. Überziehen der SILASTIC-Kerne, um ein Implantat herzustellen.
SILASTIC^®-Schlauch (MDF0373), 0,080'' × 0,096'' (Innendurchmesser × Außendurchmesser) wird in n-Hexan gequollen und über 50% (Gew./Gew.) MENT-Ac-Kernstäbe, die in Teil A von Beispiel 3 hergestellt worden waren, geschoben. Der SILASTIC^®-Schlauch er streckte sich über jedes Ende des Stabs um ungefähr 0,5 cm hinaus.
Man ließ das Hexan verdampfen und den SILASTIC^®-Schlauch eng um den Kernstab herum schrumpfen. Die überhängenden Enden des SILASTIC^®-Schlauchs wurden dann mit "Medical Grade Adhesive, Silicon Type A", erhältlich von Dow-Corning, gefüllt und man ließ diesen härten. Nach dem Härten wurden die Enden des Implantats zurechtgeschnitten, so dass nur ungefähr 2 mm des gehärteten Klebstoffs an jedem Ende des Implantats verblieben. Die Implantate wurden dann in eine "Dual-Peel Self-Sealing Sterilization Pouch" gelegt und mit Ethylenoxid sterilisiert.
Beispiel 4
IN VITRO-FREISETZUNGSRATENABSCHÄTZUNG VON MENT Ac AUS SILASTIC^®-IMPLANTATEN
Ein einzelnes gemäß Beispiel 3 hergestelltes SILASTIC^®-Implantat wurde in ein Glasfläschchen mit 20 ml Fassungsvermögen mit Schraubverschluss gegeben. 20 ml eines Inkubationsmediums, bestehend aus wässriger 1:750-Lösung von ZEPHIRAN^® (Benzalkoniumchlorid), wurden hinzugesetzt und das Fläschchen wurde mit dem Verschluss verschlossen. Das Fläschchen und der Inhalt wurden in ein bei 37°C gehaltenes Schüttelwasserbad gesetzt und mit einer Rate von 100 Ausschwenkungen/min (1 Ausschwenkung = 1 Zoll) geschüttelt. Das Inkubationsmedium wurde täglich gewechselt. Die Assayprobe für den MENT Ac-Gehalt wurde durch UV-Absorptionsspektrophotometrie bei 243 nm unter Verwendung einer wässrigen 1:750-Lösung von ZEPHIRAN^® in der Referenzzelle gemessen. Standards von MENT Ac in ZEPHIRAN^® wurden für einen Vergleich hergestellt und ebenfalls bei 243 nm gemessen. Dann wurde eine Standardkurve konstruiert und die Menge von MENT Ac in der Probe bestimmt. Die Freisetzungsrate wird als μg MENT Ac/cm/Tag ausgedrückt und gegen die Anzahl von Tagen Inkubation aufgetragen, wodurch ein in vitro-Freisetzungsratenprofil erhalten wird.
Das in vitro-Freisetzungsratenprofil ist in 2 gezeigt. Die Freisetzungsrate von MENT Ac ist extrem hoch und es wird kein Freisetzungsratenprofil des Steroids von nahezu nullter Ordnung erzielt. Die effektive Nutzlebensdauer des Implantats beträgt weniger als 50 Tage.
Industrielle Anwendbarkeit:
Die Erfindung ist auf den Gebieten der Medizin, Pharmakologie und Kontrazeption anwendbar, da sie neue und nützliche Vorrichtungen für die Verabreichung von Medikationen an Patienten, die solchen bedürfen, bereitstellt.

Claims

Implantierbares System, welches umfasst: ein erstes Implantat (10), welches für eine subkutane oder lokale Verabreichung eines Androgens bestimmt ist, wobei das erste Implantat ein Androgen (15) in einer Menge, welche ausreichend ist, um die tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Androgens (15) über eine vorher festgelegte Zeitspanne bereitzustellen, dispergiert in einem Kern (11), welcher aus einem ersten Ethylen-Vinylacetat-Copolymer gebildet wird, und eine Membran (17), welche den Kern (11) und das Androgen (15) einschließt, wobei die Membran (17) aus einem zweiten Ethylen-Vinylacetat-Copolymer gebildet wird, umfasst; und ein zweites Implantat (30), welches für eine subkutane oder lokale Verabreichung einer sterilisierenden Substanz (34) bestimmt ist, wobei das zweite Implantat (30) die sterilisierende Substanz (34) in einer Menge, welche ausreichend ist, um die tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge der sterilisierenden Substanz über die vorher festgelegte Zeitspanne zu gewährleisten, umfasst.
Implantierbares System nach Anspruch 1, wobei das erste Implantat (10) und das zweite Implantat (30) eine zusammenwirkende Größe und Gestalt aufweisen und so gestaltet sind, dass jedes eine pharmazeutisch komplementäre Menge des Androgens (15) und der sterilisierenden Substanz freisetzt, so dass eine Behandlung für einen Patienten, der diese benötigt, bereitgestellt wird.
Implantierbares System nach Anspruch 1, wobei das erste Ethylen-Vinylacetat-Copolymer des ersten Implantats (10) ein solches Molekulargewicht, dass der Schmelzindex höher als 10 Gramm/10 Minuten ist, und einen Vinylacetat-Gehalt von wenigstens 20 Gew.-% aufweist.
Implantierbares System nach Anspruch 3, wobei das erste Ethylen-Vinylacetat-Copolymer des ersten Implantats (10) ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Schmelzindex zwischen 25 und 30 Gramm/10 Minuten und einem Vinylacetat-Gehalt von wenigstens 25 Gew.-% umfasst.
Implantierbares System nach Anspruch 1, wobei das zweite Ethylen-Vinylacetat-Copolymer des ersten Implantats (10) ein solches Molekulargewicht, dass der Schmelzindex geringer als 10 Gramm/10 Minuten ist, und einen Vinylacetat-Gehalt von weniger als 20 Gew.-% aufweist.
Implantat nach Anspruch 5, wobei das zweite Ethylen-Vinylacetat-Copolymer des ersten Implantats (10) Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Schmelzindex von 8 Gramm/10 Minuten oder weniger und einem Vinylacetat-Gehalt von weniger als 20 Gew.-% umfasst.
Implantierbares System nach Anspruch 1, wobei das Androgen aus der Gruppe bestehend aus MENT, Estern von MENT, MENT-Ac, Testosteron, Estern von Testosteron, Methandroil, Oxymetholon, Methandienon, Oxymesteron, Nondrolonphenylpropionat und Norethandrolon ausgewählt wird.
Implantierbares System nach Anspruch 7, wobei das Androgen MENT ist.
Implantierbares System nach Anspruch 7, wobei das Androgen MENT-Ac ist.
Implantierbares System nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutisch wirksame Menge des Androgens in einer Menge bereitgestellt wird, die ausreichend ist, um die benötigte tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Androgens über eine vorher festgelegte Zeitspanne von wenigstens ungefähr 7 Tagen zu gewährleisten.
Implantierbares System nach Anspruch 1, wobei die vorher festgelegte Zeitspanne wenigstens ungefähr 100 Tage ist.
Implantierbares System nach Anspruch 11, wobei die vorher festgelegte Zeitspanne wenigstens ungefähr 180 Tage ist.
Implantierbares System nach Anspruch 1, wobei das Androgen in einer Menge bereitgestellt wird, die ausreichend ist, um eine tägliche Dosis von zwischen ungefähr 100 und ungefähr 1000 Mikrogramm Androgen pro Tag bereitzustellen.
Implantierbares System nach Anspruch 13, wobei das Androgen in einer Menge bereitgestellt wird, die ausreichend ist, um eine tägliche Dosis von zwischen ungefähr 300 und ungefähr 500 Mikrogramm Androgen pro Tag bereitzustellen.
Implantierbares System nach Anspruch 1, wobei der Kern (11) des ersten Implantats (10) aus ungefähr 50 bis ungefähr 75% Androgen und aus ungefähr 50 bis ungefähr 25% des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers besteht.
Implantierbares System nach Anspruch 1, wobei das zweite Implantat (30) umfasst: eine biologisch verträgliche, nicht biologisch abbaubare, in Wasser quellfähige, in Wasser unlösliche, hydrophile Kartusche (31) aus einem Copolymer AB, welches ungefähr 25 bis ungefähr 70 Gew.-% 2-Hydroxyethylmethacrylat (Monomer A)-Einheiten und ungefähr 75 bis ungefähr 30 Gew.-% Monomer B-Einheiten aufweist und einen vorher festgelegten EWC-Wert (Wert des Gleichgewichtswassergehalts oder des Feuchtigkeits-Gleichgewichts) im Bereich von ungefähr 25 bis ungefähr 75 Gew.-% aufweist; ein Abdichtungselement zum Verschließen eines offenen Endes der Kartusche (31), umfassend einen Pfropfen aus einem biologisch verträglichen, nicht biologisch abbaubaren, in Wasser quellfähigen, in Wasser unlöslichen, hydrophilen Polymer mit einem Wert des Gleichgewichtswassergehalts, welcher höher ist als jener der Kartusche (31); wobei die sterilisierende Substanz in einem Reservoir, welches innerhalb der Kartusche (31) angeordnet ist, enthalten ist.
Implantierbares System nach Anspruch 16, wobei das Monomer B Hydroxypropylmethacrylat-Einheiten umfasst.
Implantierbares System nach Anspruch 16, wobei die sterilisierende Substanz (34) in einer Menge von zwischen ungefähr 5 mg und ungefähr 50 mg bereitgestellt wird.
Implantierbares System nach Anspruch 1, wobei die sterilisierende Substanz (34) LHRH oder ein LHRH-Analog ist.
Implantierbares System nach Anspruch 19, wobei die sterilisierende Substanz (34) LHRH oder ein LHRH-Analog ist.
Pharmazeutischer Kit, umfassend: ein erstes Implantat (10), wie in Anspruch 1 definiert, welches für eine subkutane oder lokale Verabreichung eines Androgens (15) bestimmt ist, ein zweites Implantat (30), wie in Anspruch 1 definiert, welches für eine subkutane oder lokale Verabreichung einer sterilisierenden Substanz (34) bestimmt ist, wobei das erste Implantat (10) und das zweite Implantat (30) eine zusammenwirkende Größe und Gestalt aufweisen und so gestaltet sind, dass jedes eine pharmazeutisch komplementäre Menge des Androgens (15) und der sterilisierenden Substanz (34) an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, abgibt, wobei ein Abgabemittel für eine subkutane Implantierung der Implantate mit dem ersten Implantat (10) und dem zweiten Implantat (30) beladen ist.
Kit nach Anspruch 21, wobei das erste Implantat (10) umfasst: Androgen (15) in einer Menge, welche ausreicht, um die erforderliche tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Androgens über eine vorher festgelegte Zeitspanne zu gewährleisten; einen Kern (11) aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem ausreichenden Molekulargewicht, so dass ein Schmelzindex, der höher als 10 Gramm/10 Minuten ist, resultiert, und einem Vinylacetat-Gehalt von wenigstens ungefähr 20 Gew.-%, wobei das Androgen in das Kernmaterial inkorporiert ist; und eine Membran (17), welche den Kern und das Androgen einschließt, und wobei die Membran Ethylen-Vinylacetat mit einem Molekulargewicht, welches in einem Schmelzindex, der geringer als 10 Gramm/10 Minuten ist, resultiert, und einem Vinylacetat-Gehalt von weniger als 20 Gew.-% umfasst.
Kit nach Anspruch 22, wobei das zweite Implantat (30) die sterilisierende Substanz (34) in einer Menge, welche ausreicht, um die tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge der sterilisierenden Substanz über die vorher festgelegte Zeitspanne zu gewährleisten, umfasst.
Kit nach Anspruch 21, wobei das Abgabemittel aus der Gruppe bestehend aus Spritzen und Trokaren ausgewählt wird.