DE2450107A1

DE2450107A1 - Vaginalring

Info

Publication number: DE2450107A1
Application number: DE19742450107
Authority: DE
Inventors: Heidemarie Hartmann; Gerhard Prof Dr Laudahn; Barbara Dr Muehe; Gisela Dr Schoepflin
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1974-10-18
Filing date: 1974-10-18
Publication date: 1976-04-29
Also published as: FI752848A; IN141998B; BE834624A; ZA756580B

Description

VAGINALRI NG Die Erfindung betrifft einen Vaginalring, der sowohl gestagen als auch östrogen wirkende Arzneistoffe allein oder in Kombination enthält.
Vaginalringe, die gestagen wirksame Steroidhormone oder eine Kombination von gestagen und östrogen wirkenden Arzneimittelwirkstoffen enthalten und mit oder ohne Osxlationshemmung eine Konzeption verhindern, bieten sich an, wenn Arzneiformen zur peroralen Applikation, die diese Wirkstoffe enthalten, aus den verschiedensten Gründen nicht angewendet werden sollen, beispielsweise bei bestehendem Widerwillen gegen eine Tabletteneinnahme. Vaginalringe haben weiterhin den Vorteil, daß die Frau von dem Zwang der täglichen Tabletteneinnahme befreit ist. Es handelt sich um einfach zu applizierende ringförmige Gebilde, die in die Scheide eingeführt werden. Sie werden von den Frauen gut toleriert. Sie haben gegenüber den bekannten Intrauterinpessaren und subdermal applizierten Kapseln weiterhin den Vorteil, jederzeit von der Frau selbst entfernt und wieder eingesetzt werden zu können.
Vaginalringe aus Kunststoff, insbesondere solche auf Basis von Silikonelastomeren, die aus RTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmassen erhalten werden (Contraception 8(1973) 651) oder auf der Grundlage von Silikonkautschuk-Heißvulkanisaten (Steroids 21 (1973) 325), die Arzneimittelwirkstoffe wie Steroidhormone enthalten, sind an sich bekannt (Fertil.
Steril. 21 (1970)99; Amer.J.Obstet.Gynecol. 113 (1972) 927; Contraception 8 (6)(1973) 561; DT OS 1.900.196). Der Arzneimittelwirkstoff wird aus dem Kunststoffträger über einen längeren Zeitraum abgegeben und durch die Vaginalmucosa resorbiert.
Die in den bekannten Vaginalringen enthaltenen Steroidhormone sind ausschließlich solche mit gestagener Wirkung. In Abhängigkeit von der Höhe der Wirkstoffabgaberate der Vaginalringe wird durch deren Anwendung mit oder ohne Ovulationshemmung ein Konzeptionsschutz erzielt.
Bisher bekannte Kontrazeptiva in Form von Vaginalringen haben jedoch Nachteile. Sie werden unter anderem auf Grundlage von RTV-Silikonlcautschuk-Zweikomponentenmassen hergestellt, deren schlechte mechanische Eigenschaften bekannt sind. Die mechanischen Eigenschaften der RTV-Vulkanisate müssen erst durch den Zusatz von Füllstoffen verbessert werden. Diese Füllstoffe können jedoch die Wirkstoffabgabe aus dem Vaginalring nachteilig beeinflussen. Einige der bekannten Vaginalringe werden durch Vulkanisation von Arzneistoffsuspensionen in RTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmassen in entsprechenden Formen hergestellt. Die Arzneimittebqirkstoffe werden aus dieser Art Vaginalring im Anwendungszeitraum in mit der Zeit sich stark verringernden Mengen abgegeben (Contraception 8 (1973) 561).
Erhebliche Unterschiede in der Dosierung der Arzneimittelwirkstoffe haben zwangsläufig qualitative und quantitative Unterschiede in der biologischen bzw. kontrazeptiven Wirkung sowie in der Art und dem Ausmaß unerwünschter Nebenwirkungen im Anwendungszeitraum der Vaginalringe zur Folge. Bekannte Vaginalringe, die den Arzneistoff homogen in der Kunststoffgrundlage suspendiert enthalten, haben ein Gesamtgewicht von ca. 6,o bis 15,0 g. Soll der Arzneimittelwirkstoff aus diesen Vaginalringen im Anwendungszeitraum in der für die erwünschte Wirkung ausreichenden Menge abgegeben werden, dann müssen sie ca. 5 bis 30 Gew.% Arzneimittelwirkstoff enthalten. Das ist in Relation zu der im Anwendungszeitraum abgegebenen Arzneimittelwirkstoffmenge ein unwirtschaftlich hoher Gehalt an Wirkstoff in der Arzneiform.
Des weiteren ist bisher kein Verfahren bekannt, die Höhe der erwünschten Arzneimittelwirkstoffabgaberate für einen bestimmten Arzneimittelwirkstoff aus derartigen Vaginalringen auf Silikonelastomergrundlagen einzustellen.
Bisher bekannte Vaginalringe werden zum Teil auf Grundlage physiologisch nicht ganz unbedenklicher Kunststoffe hergestellt. So werden aus RTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmassen, die Zinnverbindungen als Vulkanisationsbeschleuniger enthalten, zur Herstellung von Vaginalringen benutzt. Die Vulkanisationsbeschleuniger wirken auf den lebenden Organismus toxisch (Amer.J.Obstet.Gynecol. 113 (1972) 927).
Bekannt sind auch Vaginalringe, die ähnlich denen zur Prolapsbehandlung mit einer Metallfeder versehen sind. Diese Vaginalringe sind relativ steif. Bei ihrer Anwendung kann es zu Schleimhauterosionen im Bereich des posterolateralen Scheidengewölbes kommen (Amer.Med.Ass. 208(1969)949). In der GB PS 1.264.732 sind Vorrichtungen beschrieben, die aus einer arzneimittelwirkstoffhaltigen Kapsel auf einem Kunststoffring aus Silikonkautschuk bestehen. Derartige Vorrichtungen sind jedoch aufgrund ihrer Konstruktion schlecht zur Serienfertigung geeignet. Auch fehlt es diesen Ringen in der Anwendung an Praktikabilität.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Arzneimittelwirkstoff enthaltende Vaginalringe bereitzustellen, die die Wirkstoffe über mehrere Wochen, mindestens jedoch drei Wochen, regelmäßig und gleichbleibend in den zur Erzielung der erwünschten biologischen Wirkung erforderlichen Menge abgeben und die vorgenannten Nachteile bekannter Vaginalringe überwinden.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man einen Supportring aus Kunststoff mit ein oder zwei umlaufenden sackförmigen Vertiefungen zur Aufnahme von in diese Vertiefungen passenden arzneimittelwirkstoffhaltigen Ringen auf Grundlage von LTV-Silikonelastomer verwendet.
Der erfindungsgemäße Vaginalring setzt sich aus folgenden Teilen zusammen: Der eigentliche Kunststoffsupportring mit ein oder zwei Vertiefungen, ein arzneimittelwirkstoffhaltiger Innen- oder Außenring oder beide arzneimittelwirkstoffhaltigen Ringe zusammen, die in die sackförmigen Vertiefungen des Supportringes eingepasst werden.
Die arzneimittelwirkstoffhaltigen Ringe haben vorzugsweise einen kreisförmigen Querschnitt. Der Querschnitt kann aber auch kreisabschnittförmig sein. Die Abmessungen des Supportringes und der Wirkstoff-haltigen Ringe sind so gewählt, daß die Berührungspunkte der Außen- bzw. Innenkante des Supportringes mit dem wirkstoffhaltigen Ring über der Mittelpunktslinie des wirkstoffhaltigen Ringes bei kreisförmigem Querschnitt bzw. der Nittelpunktslinie des den Abschnitt bildenden Kreises bei kreisabschnittförmigem Querschnitt liegt. Damit wird eine günstige Fixierung der Wirkstoff-haltigen Ringe in den sackförmigen Vertiefungen des Supportringes erreicht.
Die erfindungsgemäßen Vaginalringe haben eine durchschnittliche Größe von 0,5 bis 20 cm, wobei die Größe vom Anwendung fall abhängig ist. Bei kleineren Säugetieren, wie Hunden, wird die Ringgröße kleiner sein als bei größeren Säugetieren, wie Pferden und Kühen. Bei Vaginalringen für Frauen beträgt der Außendurchmesser ca. 5 bis 10 cm und z.B. bei Rhesusaffen ca. 2 bis 3 cm. Der Durchmesser des Ringquerschnitts beträgt 5 bis 15 mm, vorzugsweise 7 bis 10 mm.
Fig. 1-3 zeigt die Draufsicht auf erfindungsgemäße Vaginalringe.
Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch den Vaginalring mit eingelegtem Innen- und Außenring mit kreisförmigem Querschnitt.
Fig. 4a zeigt ergänzend einen Querschnitt des Supportringes für Innen- und Außenring mit kreisförmigem Querschnitt.
Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch den Vaginalring mit einem Innenring mit kreisförmigem Innenring und einen Außenring mit kreisabschnittförmigem Querschnitt.
Fig. 5a zeigt ergänzend einen Querschnitt des Supportringes für Innenring mit kreisförmigem Querschnitt und Außenring mit kreisabschnittförmigem Querschnitt.
Fig. 6 zeigt einen Querschnitt durch einen Vaginalring mit einem Außenring mit kreisabschnittförniigem Querschnitt.
Fig. 6a zeigt ergänzend einen Querschnitt des Supportringes für Außenring mit kreisabschnittförmigem Querschnitt.
Fig. 7 zeigt einen Querschnitt durch einen Vaginalring mit einem Innenring mit kreisförmigem Querschnitt.
Fig. 7a zeigt ergänzend einen Querschnitt des Supportringes für Innenring mit kreisförmigem Querschnitt.
Eine mögliche Ausführungsform wäre auch ein Vaginalring mit einem Außenring, der einen kreisförmigen Querschnitt aufweist.
Der Supportring kann aus jedem physiologisch unbedenklichen Kunststoff bestehen, solange er eine ausreichende Festigkeit und Elastizität besitzt. Geeignet sind Kunststoffe, wie beispielsweise Organopolysiloxanelastomere wie LTV-Dimethylpolysiloxanelastomere, heißvulkanisierte Dimethylpolysiloxan elastomere, Polyamide, natürlicher und synthetischer Kautschuk, Polyester, Polytetrafluoraethylen und Polyaethylene, die in an sich bekannter Weise, z.B. durch Spritzen oder Gießen zu dem Formkörper verarbeitet werden.
Die Arzneimittelwirkstoff-haltigen Kunststoffringe werden auf der Grundlage von an sich bekannten LTV-Silikonelastomeren hergestellt. Organopolysiloxan-Zweikomponenten-Formmassen vom LTV-Typ (low temperature vulcanising type) und Bestandteile dieser Massen sind z.B. aus DT AS 1.171.641 und 1.900#969, DT OS 1.940.124, U#SP 2.823.218, 3.159,601, 3.159.662 und 3.220.972 bekannt.
Geeignet sind beispielsweise LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmassen, die aus 89-91 % linearen, maximal 0,5 Mol-% Methylvinylsiloxaneinheiten enthalten, dem Dimethyl polysiloxan und 9-11 % SiH-Bindungen enthaltendem Dimethyl polysiloxan mit einem Molekulargewicht von 500 bis 1000, die bis zu 3 SiH-Bindungen enthalten, bestehen und mit Platin oder Platinverbindungen, wie Hexachlorplatinsäure katalysiert sind (LTV-Silikonelastomer A), LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmassen, die 85 bis 89 % Dimethylpolysiloxan mit maximal 0,5 Mol-% Methylvinylsiloxaneinheiten, 5-6 % Dimethylpolysiloxan mit Si-H-Bindungen, 5-10 % eines vernetzend und verstärkend wirkenden Dimethylpolysiloxanharzes mit maximal 1,2 Mol-% Methylvinylsiloxaneinheiten enthalten und beispielsweise mit Platinverbindungen katalysiert sind (LTV-Silikonelastomer B) und Dimethylpolysiloxancopolymer enthaltende LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenformmassen (LTV-Silikonelastomer C).
Das LTV-Silikonelastomer C besteht aus: 1. 20 - 100 Gew.-Teilen eines Organopolysiloxans mit einer Viskosität von 500 - 200.000 cSt (bei 25 °C) und der allgemeinen Formel: wobei R für einen Alkyl- (bevorzugt Methyl-) und/oder Phenylrest steht, und n eine ganze Zahl von 200 bis 1600 ist.
II. O - 50 Gew.-Teilen eines Organopolysiloxancopolymers bestehend aus: a) R' 3Si00,5-Einheiten b) R'2viSi00,5-Einheiten und c) Si02-Einheiten wobei R' einwertige, organische, keine ungesättigten Gruppen enthaltende Reste darstellt und mindestens 50 % von R' Methylreste sind und wobei das Verhältnis a+b/c 0,4 - 1,5 (vorzugsweise o,6 - l,o) und das Verhältnis b/c 0,02 - 0,5 (vorzugsweise 0,05 - 0,15) beträgt.
III. 5 - 15 Gew.-Teilen eines Organohydrogenpolysiloxans der allgemeinen Formel wobei R' ~ einen einwertigen keine ungesättigte Gruppe aufweisenden Rest darstellt und das Verhältnis von a:b einen Wert von 0,5 - 10 (vorzugsweise 1,0 - 5) hat und die Summe von a+b gleich 1 bis 2,5 ist und wobei mindestens drei an verschiedenen Si-Atome gebundene Wasserstoffatome je Molekül vorliegen, die 50 - 500 Mol-% der in den Komponenten 1) und II) enthaltenen ungesättigten Gruppen an Si-H-Bindungen enthält.
IV. Katalytische Menge von Platin oder einer Platinverbindung.
Die Bestandteile I, II und IV bilden eine Komponente der LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponenten-Formmasse, der Bestandteil III die vernetzend wirkende zweite Komponente.
Die Komponente I bzw. die Mischung der Komponente I, II und IV oder I, II, III und IV können zur verzögerten Aushärtung bei Raumtemperatur Metallionen, beispielsweise Kupfer-(II)-ionen, in einer Menge von 2,61 bis 75 Gewichtsteilen Metallionen je Gewichtsteil Platin enthalten.
Obgleich die Vulkanisation der Organopolysiloxanformmassen in Gegenwart des Edelmetallkatalysators auch bei Raumtemperatur erfolgen kann, ist die Vulkanisation bei schwach erhöhter Temperatur besonders vorteilhaft. Die Vulkanisationszeit der katalysierten Mischung beträgt 1 bis 6 Stunden bei 60 bis 120 OC. Zum Anvulkanisieren kann die Mischung auch kurzfristig höher erhitzt werden, beispielsweise bis auf 150 OC während 1-10 Minuten, jedoch maximal 15 Minuten.
Die Platinkomponente, Komponente IV der Formmasse, kann an sich in einer der bekannten Formen eingesetzt werden, die die Reaktion zwischen siliciumgebunden Wasserstoffresten und siliciumgebunden Vinylresten katalysieren.
Genannt sei metallisches Platin per se oder Platin auf Trägerstoffen, wie Silicagel oder Kohlepulver, oder Hexachloroplatinsäure und Platinsalze, wie Platincarbonyldichlorid Pt CO C12 und Platindicarbonyldichlorid Pt(Co) -2 C12. Alle diese Platinverbindungen sind als Katalysator brauchbar. Reine Hexachloroplatinsäure hat jedoch den Nachteil, daß sie in Organosiliciumverbindungen, die Silangruppierungen enthalten, relativ schwer löslich ist.
Platinverbindungen, die in fester Form als Katalysator eingesetzt werden, lassen die Vernetzungsreaktion sehr langsam und schwer regelbar ablaufen, wie auch die Reaktion als solche leichter unterbrochen werden kann, als bei der Verwendung vergleichbarer Katalysatoren in Lösung zu erwarten ist. Hexachloroplatinsäure wird daher vorzugsweise in Isopropanol gelöst, Pt CO C12 und Pt(Co) 2C12 in einem vinylgruppenhaltigen Diorganopolysiloxan, enthaltend 10 bis 15 Mol-% Vinylgruppen, gelöst, als Katalysator eingesetzt. Dabei müssen mindestens 0,1 Gewichtsteile Platin auf 1 Mill. Gewichtsteile von I und II verwendet werden.
Da Verunreinigungen in den Formmassen derartig geringe Katalysatormengen vergiften können, werden vorzugsweise 10 bis 40 ppm Platin eingesetzt. Größere Platinmengen beeinträchtigen die Reaktion nicht.
Die aus diesen Organopolysiloxan-Zweikomponenten#Formmassen erhaltenen Vulkanisate sind inaktiv gegenüber nichtionogenen lipophilen Arzneimittelwirkstoffen, ungiftig für den lebenden Organismus, verträglich und werden von ihm nicht absorbiert.
Die Organopolysiloxan-Formmassen dienen dazu, die arzneimittelwirkstoffhaltigen Ringe herzustellen. Sie können aber auch dazu verwendet werden, den Supportring herzustellen.
Eine besondere Ausführungsform besteht somit darin, daß man sowohl für den Supportring als auch für den arzneimittelwirkstoffhaltigen Ring als Kunststoff das gleiche LTV-Silikonelastomer verwendet.
Die in den arzneimittelwirkstoffhaltigen Innen- und Außenringen enthaltenen Wirkstoffe sind vorzugsweise Wirkstoffe mit hormoneller Wirksamkeit, wie z.B. Östrogene und Gestagene.
Genannt seien beispielsweise 3-Methoxy-17a-äthinyl-1.3.5(10)-östratrien-17-ol (Mestranol), 3-Hydroxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on (Östron), 17ß-Östradiol, Östriol und Aethinylöstradiol sowie 4-Pregnen-3.20-dion (Progesteron), d-13-Aethyl-17<x-aethinyl-17ß-hydroxy-4-gonen-3-on (d-Norgestrel) und dessen Ester, 17a-Aethinyl-19-nortestosteron (Norethisteron) und dessen Ester, 6-Chlor-17-hydroxy-la.2a-methylen-pregna-4.6-dien-3.20-dion (Cyproteron) und dessen Ester, 19-Norhydroxyprogesteron und dessen Ester, 6-Chlor-17-acetoxypregna-4.6-dien-3.20-dion (Chlormadinonacetat), 15.16a- Methylen- und l5.16ß-Methylen-17ß-hydroxy-18-methyl-l7aäthinyl-4-östren-3-on, l7a-Acetoxy-6#-methyl-progesteron (Medroxy-progesteronacetat) und 9ß.10a-Pregna-4.6-dien-3.20-dion (Dydrogesteron).
Die Innen- bzw. Außenringe aus dem LTV-Silikonelastomer können an sich alle Arzneimittelwirkstoffe enthalten, soweit sie nicht-ionogen und lipophil sind. Somit sind auch Neuroleptika wie Butyrophenonderivate, z.B. Haloperidol oder Bakterio-bzw. Fungistatica, wie Nystatin oder Metronidazol, zur Inkorporation in das Silikonelastomer geeignet.
Die in dem LTV-Silikonelastomer inkorporierte Wirkstoffmenge beträgt 10 - 60 °zo und ist im einzelnen von dem speziellen Wirkstoff oder Wirkstoffkombination abhängig. Beispielsweise seien folgende Gesamtdosierungen genannt: Cyproteronacetat: 200 bis 1000 mg D-Norgestrel: 100 bis 500 mg Äthinylöstradiol: 20 bis 100 mg Östradiol: 20 bis 90 mg Mestranol: 50 bis 100 mg Äthinylnortestosteronacetat: 150 bis 950 mg Ostron: 10 bis 80 mg Östriol: 15 bis 70 mg Progesteron: 250 bis 900 mg Norethisteron: 100 bis 600 mg Cyproteron: 100 bis 900 mg Norhydroxyprogesteron: 250 bis 950 mg Chlormadinonacetat: 170 bis 850 mg 15. 16a-Methylen- und 15 .16ß-Methylen-17ß-hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren-3-on: 50 bis 750 mg Dydrogesteron: 100 bis 550 mg Metronidazol: 300 bis 950 mg So ist es ohne weiteres möglich, daß der Außenring nur ein Gestagen, während der Innenring ein Östrogen enthält oder umgekehrt. Gestagene oder Östrogene können z.B. kombiniert mit Baktericiden appliziert werden.
Die Gesamtmenge des Wirkstoffs im LTV-Silikonelastomer wird so bemessen, daß über den gewünschten Zeitraum eine bestimmte konstante Menge pro Tag abgegeben wird. Es sind dies im einzelnen zum Beispiel bei: Cyproteronacetat: 300 bis 1000 #g/d d-Norgestrel: 30 bis 250 #g/d Äthinylöstradiol: 30 bis 60 #g/d Östradiol: 20 bis 150 #g/d Mestranol: 20 bis 100 #g/d Äthinylnortestosteronacetat: 300 bis 1000 #g/d.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Vaginalringes besteht darin, daß dieser zur Konzeptionsverhütung eingesetzt wird. Ein kontrazeptiver Effekt aufgrund einer Ovulationshemmung wird im Anwendungszeitraum des erfindungsgemäßen Vaginalringes erreicht, wenn dieser beispielsweise täglich zwischen 130 und 250 #g d-Norgestrel und 30 bis 50 Wg Äthinylöstradiol bzw. 800 und 1000 Ag Cyproteronacetat und 30 und 50 Rg Äthinylöstradiol abgibt. Vaginalringe, die in den wirkstoffhaltigen Innen- oder Außenringen Mittel gegen Protozoen wie Metronidazol und gegebenenfalls Östrogene enthalten, sind besonders zur Behandlung von Trichomoniasis geeignet. Der Arzneimittelwirkstoff wird in die LTV-Silikonkautschukgrundlage zur Herstellung des arzneiinittelwirkstoffhaltigen Ringes eingearbeitet. Hierzu wird der Wirkstoff ggf. mikronisiert, mit einer LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse zu einer luftblasenfreien Suspension gemischt, zu Ringen ausgeformt und durch Erhitzen, vorzugsweise bei 40 - 120 OC, vulkanisiert.
Es kann auch zweckmäßig sein, die Kunststoff-Wirkstoff-Suspension mit einem Hilfsstoff, wie z.B. Tensid, Antischaummittel, Solubilisator und oder Resorptionsverzögerer zu versetzen, um dem Formkörper gewünschte physikalische Eigenschaften zu verleihen. Des weiteren kommen aber auch noch inerte Hilfsstoffe, wie hochdisperses Siliciumdioxid, infrage, die dem Ring die gewünschten mechanischen Eigenschaften geben.
Die arzneimittelwirkstoffhaltigen Ringe haben im Fall des Außenringes einen Durchmesser von 0,5 bis 8,0 mm, vorzugsweise 1,5 bis 5,0 mm, und im Fall des Innenringes einen Durchmesser von 0,3 bis 2,0 mm, vorzugsweise 0,4 bis 1,6 min.
Die wirkstoffhaltigen Ringe sind ganz oder teilweise nach dem Matrixprinzip aufgebaut. Die Wirkstoff-haltigen Ringe können aber auch aus einem wirkstoffhaltigen Kern und einer wirkstoffarmen äußeren Silikonelastomerhülle beliebiger Schichtdicke bestehen oder umgekehrt aus einem von einer Arzneimittelwirkstoff-Elastomerschicht-umgebenen und einem arzneimittelwirkstoffarmen Kernstück bestehen. Eine solche arzneimittelwirkstoffarme Hülle über einem an Arzneimittel~ wirkstoff angereicherten Kern mit überwiegend suspendiertem Wirkstoff erhält man beispielsweise durch kurzfristige Extraktion der arzneimittelwirkstoffhaltigen Suspensionsvulkanisate mit einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Äthanol/Wasser 1/1 (Vol./Vol.).
Da bei der Vulkanisation der LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse keine Nebenprodukte gebildet werden, ist eine nachträgliche Hitzebehandlung des gehärteten Produktes überflüssig.
Die arzneimittelwirkstoffhaltigen Ringe werden in die sackförmigen Vertiefungen des Supportringes eingelegt, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme katalysierter LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse und nachfolgender Vulkanisation halbseitig in die Vertiefungen des Supportringes eingeklebt oder auf die anvulkanisierten Supportringe ausgeformt und zusammen mit dem Supportring vulkanisiert.
Der Supportring, der Arzneimittelwirkstoff-haltige Außen-und/oder Innenring bilden, zusaminengefügt bzw. verklebt, den eigentlichen Vaginalring.
Die erfindungsgemäßen Vaginalringe haben den Vorteil, daß die Arzneimittelwirkstoffe aus ihnen über einen längeren Zeitraum in den Grenzen der für die erwünschte biologische Wirkung, z.B. zur Ovulationshemmung erforderlichen Dosierung, regelmäßig und gleichbleibend abgegeben werden. Sie haben darüberhinaus den Vorteil, daß die Menge des Wirkstoffes, die in ein einziges solches Kontrazeptivum eingearbeitet werden muß, viel geringer sein kann, als bei den bekannten Vaginalringen, Die erfindungsgemäßen Vaginalringe auf der Grundlage von LTV-Silikonelastomer zerbröckeln nicht bei mechanischer Beanspruchung. Sie sind beim Einbringen in den Körper nicht so leicht zu beschädigen wie Vaginalringe auf der Grundlage von RTV-Elastomeren, die mehr oder weniger definierte Mischungen aktiver Füllstoffe mit den bekannt nachteiligen Eigenschaften auf das Arzneimittel zwecks Verbesserung der mechanischen Eigenschaften enthalten.
Mit dem erfindungsgemäßen Gegenstand können viele Arzneimittelwirkstoffe erfolgreich eingesetzt werden, die mit den bisher bekannten und gebräuchlichen Trägermaterialien nicht in den bekannten Vaginalringen anzuwenden waren.
Die erfindungsmäßig herstellbaren Vaginalringe sind in gesättigten, gespanntem Wasserdampf bei 120 °C sterilisierbar, ohne dabei unerwünschte Veränderungen zu erfahren.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel' 1 Ein zur Aufnahme von zwei arzneimittelwirkstoffhaltigen Ringen bestimmter Supportring wird aus Polyäthylenvinylacetat-Copolymerisat (ALATHON E/VA 3170/Du Pont & De Nemours) mit folgenden Abmessungen abgespritzt: 6 cm Außendurchmesser des Supportringes, 4,2 cm Innendurchmesser des Supportringes und 5,5 mm Abstand von der sackförinigen Vertiefung für den Außenring zur sackförmigen Vertiefung für den Innenring. Der arzneimittelwirkstoffhaltige Außenring hat einen Durchmesser von 4 mm, der arzneimittelwirkstoffhaltige Innenring einen Durchmesser von 0,5 mm. Der Vaginalring hat einen Durchmesser des Ringquerschnitts von 10,1 am.
Der arzneimittelwirkstoffhaltige Außenring mit dem Durchmesser 4 mm wird aus einer homogenen Suspension von 15,0 g D-Norgestrel in 85,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse I ausgeformt und durch zweistündiges Erhitzen auf 110 OC vulkanisiert. Die LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponenten formmasse Cl besteht aus 75 Gewichtsteilen eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität von 50 000 cSt bei 25 OC, 25 Gewichtsteilen eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Mol-% Si02-inheiten, 45 Mol-% (CH3)-SiO0,5-Einheiten, 15 Mol-% Vi(CH3)2SiO0,5-Einheiten, 8 Gewichtsteilen einer Si-H-Komponente bestehend aus: 16,6 Mol-Va (CH3)3SiO0,5-Einheiten, 33,4 Mol-% (CH3)2SiO-Einheiten, 50 Mol-i6 CH3HSiO-Einheiten und 10 ppm Platin (bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer 2 vorigen Lösung von H2PtCl6 in Isopropanol). Der arzneimittelwirkstoffhaltige Innenring wird aus einer homogenen Suspension von 58,0 g Äthinylöstradiol in 42,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C2 durch Ausformen und zweistündige Vulkanisation bei 105 OC hergestellt. Die LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C2 besteht aus 85 Gewichtsteilen eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans mit einer Viskosität von 1000 cSt bei 25 °C, 15 Gewichtsteilen eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Nol-Vo SiO2-Einheiten, 45 Mol-% (CH3)3SiO0,5-Einheiten, 15 Mol-% Vi(CH3) 2Si00,5-Einheiten, 4,5 Gewichtsteilen einer Si-H-Komponente bestehend aus; 38 Mol-% SiO2-Einheiten, 29 Mol-% (CH3)3SiO0,5 -Einheiten, 33 Mol-% (CH3 ) 2HSiO0,5-Einheiten und 10 ppm Platin (bezogen 3 auf die Gesamtmischung in Form einer 2 %igen Lösung von H2PtCl6 in Isopropanol).
Beispiel 2 Aus Dimethylpolysiloxan-Formmasse (SILASTICt 4600/Dow Corning) wird durch Ausformen, 5 Minuten langes Anvulkanisieren bei 150 OC und 1 stündiges Vulkanisieren bei 120 °C ein Supportring mit folgenden Abmessungen hergestellt: 6 cm Außendurchmesser, 4,2 cm Innendurchmesser und 5,3 mm Abstand der sackförmigen Vertiefung für den Außenring zur sackförmigen Vertiefung für den Innenring.
In diesen Supportring werden ein D-Norgestrel-haltiger Außenring von 4 mm Durchmesser und ein Mestranol-haltiger Innenring von 1 mm Durchmesser eingelegt.
Der D-Norgestrel-haltige Außenring wird aus einer Suspension von 20,0 g D-Norgestrel und 18,0 hochdispersem Siliciumdioxid in 62,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C3 durch Ausformen und zweistündige Vulkanisation bei 100 OO hergestellt. Die LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse 03. setzt sich wie folgt zusammen: 75 Gew.-Teile eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität von 1000 cSt bei 25 °C, 25 Gewichtsteilen eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Mol-% Si02-Einheiten, 45 Mol-% (CH3)2SiO0,5 -Einheiten, 15 Mol-% Vi(0H3) 2SiO0,5 5-Einheiten, 8 Gewichtsteilen einer Si-H-Komponente bestehend aus 16,6 Mol-0/0, (CH3)3SiO0,5-Einheiten, 33,4 Mol-% (CH3)2SiO-33 Einheiten, 50,0 Mol-% CH3HSiO-Einheiten und 30 ppm Platin (bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer 1 %igen Lösung von Pt(CO)2C12 in einem offenkettigen vinylgruppenhaltigen Dimethylpolysiloxan, enthaltend 12 Mol-% Vinylgruppen gelöst) und 5 Gewichtsteilen, bezogen auf die Gewichtsteile Platin, Cu-(II)-Ionen.
Der Mestranol-haltige Innenring wird aus einer homogenen Suspension von 60,0 g Mestranol in 40,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C4 durch Ausformen und 90 Minuten langes Vulkanisieren bei 110 0 hergestellt. Die LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C4 besteht aus 75 Gew.-Teilen eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität von 1000 cSt bei 25 OC 25 Gewichtsteilen eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Mol-% SiO2-Einheiten, 45 Mol-% (CH3)2Si00,5-Einheiten, 15 Mol-% Vi(OH ) 2SiO -Einheiten, 8 Gewichtsteilen einer 3 0,5 Si-H-Komponente bestehend aus 16,6 Mol-0/o (CH3) 3SiO0,5-Ein-3 3 0,5 heiten, 33,4 Mol-% (CH3)2SiO-Einheiten, 50,0 Mol-% OH3HSiO-Einheiten und 10 ppm Platin (bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer 2 %igen Lösung von H2PtC16 in Isopropanol).
Beispiel 3 Aus einer homogenen Mischung von 35,0 g hochdispersem Siliciumdioxid und 65,0 g harzverstärkte Dimethylpolysiloxan-Formmasse (SIL GELR2001/Wacker Chemie) werden Supportringe mit den Abmessungen, wie im Beispiel 2 angegeben, nach dem in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Vaginalringe werden unter Verwendung dieser Supportringe durch Einkleben Arzneimittelwirkstoff#haltiger Innen- und Außenringe mit den Abmessungen, wie im Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.
Zum Einkleben wird die oben angegebene katalysierte Zweikomponentenmasse verwendet. Der wirkstoffhaltige Außenring wird aus einer Suspension von 25,0 g mikronisiertem Cyproteronacetat und 15,0 g hochdispersem Siliciumdioxid in 60,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C5 -durch Ausformen und zweistündige Vulkanisation bei 115 0 hergestellt. Die LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C5 besteht aus 75 Gewichtsteilen eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität von 50.000 cSt bei 25 OC, 25 Gewichtsteile eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Mol-% SiO2-Einheiten, 45 Mol-% (CH3)3Si00,5 -Einheiten, 15 Mol-% Vi(CH3)2Si00,5-Einheiten, 8 Gewichtsteile einer Si-H-Komponente bestehend aus 16,6 Mol-% (CH3)3Si00, 5-Einheiten, 33,4 Mol-% (CH3)2-SiO-Einheiten, 50 Mol-50 CH3HSiO-Einheiten und 35 ppm Platin (bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer 1,5 %igen Lösung von Pt(O0)2C12 in einem vinylgruppenhaltigen Dimethylpolysiloxan, enthaltend 15 Iol-Só Vinylgruppen gelöst).
Der wirkstoffhaltige Innenring wird aus einer Suspension von 20,0 östradiol in der LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C6 durch Ausformen und Vulkanisation bei 110 °C während 2 Stunden hergestellt.
Die LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C6 hat die folgende Zusammensetzung: 75 Gewichtsteile beidseitig vinylendgestopptes Polydimethylsiloxan einer Viskosität von 50.000 cSt bei 25 OC, 25 Gewichtsteile Copolymer der Zusanmensetzung: 40 Mol-% SiO2-Einheiten, 45 Mol-% (CH3)3S00,CII3)7SiOo,5 -Einheiten, 15 Mol-% 3 3 0,5 Vi(OH ) SiO -Einheiten, 8 Gewichtsteile einer Si-H-3 2 0,5 Komponente bestehend aus: 16,6 Mol-% (CH3) 3SiO,5-Einheiten, 33,4 Mol-% (CH3)2SiO-Einheiten, 50 Mol-% CH3IISiO-Einheiten und 25 ppm Platin (bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer 2 %igen Lösung von Pt(CO)2C12 in einem vinylgnippenhaltigen Dimethylpolysiloxan, enthaltend 10 Mol-% Vinylgruppen gelöst).
Beispiel 4 Supportringe mit einem Durchmesser von 9 mm bei einem Abstand der sackförmigen Vertiefung zur Aufnahme des Wirkstoff-haltigen Außenringes zur sackförmigen Vertiefung für den wirkstoffhaltigen Innenring von 5,3 mm werden aus einer homogenen Mischung von 30,0 g hochdispersem Siliciumdioxid in katalysierter LTV-Silikonelastomergrundlage als Dimethylpolysiloxan-Vergußmasse (SILOPRE o 0228/Bayer) durch Ausformen, Anvulkanisieren während 5 Minuten bei 140 OC und Vulkanisation bei 120 OC während 120 Minuten hergestellt.
Diese Supportringe sind zur Aufnahme eines D-Norgestrelhaltigen Außenringes von 3,0 mm Durchmesser und eines Östradiol-haltigen Innenringes von 1,0 mm Durchmesser bestimmt.
Der Vaginalring hat einen Durchmesser des Ringquerschnitts von 10,3 nun. Der D-Norgestrel-haltige Außenring wird aus einer Suspension von 15,0 S mikronisiertem D-Norgestrel und 20,0 g hochdispersem Siliciumdioxid in 65,0 g in der LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse Ci, wie sie im Beispiel 2 beschrieben ist, durch Ausformen und Vulkanisation bei 110 0 während 2 Stunden hergestellt. Die Vulkanisate werden nacheinander 90 Minuten lang mit 96 %igem Äthanol, erneut 30 Minuten lang mit 96 %igem Äthanol, 60 Minuten lang mit 70 %igem Äthanol und 30 Minuten lang mit 50 %igem Äthanol bei Raumteniperatur extrahiert und anschließend luftgetrocknet.
Man erhält D-Norgestrel-haltige Ringe mit einer D-Norgestrelarmen Hülle auf einem D-Norgestrel-angereicherten Kern, Der Östradi#-haltige Innenring wird aus einer Suspension von 35,0 g mikronisiertem Östradiol in 65,0 g der im Beispiel 2 beschriebenen LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmass e C3 geformt und durch zweistündiges Erhitzen auf 100 OO vulkanisiert.
Beispiel 5 Supportringe mit den Abmessungen des Beispiels 1 werden aus Dimethylpolysiloxan-Formmasse (SILASTI# æ 4600/Dow Corning), wie im Beispiel 2 angegeben, hergestellt. Vaginalringe werden aus diesen Supportringen und den Arzneimittelwirkstoffhaltigen Außen- und Innenringen des Beispiels 1, die in diese Supportringe eingelegt werden, hergestellt.
Beispiel 6 Supportringe mit den Abmessungen des Beispiels 1 werden aus thermoplastischem Polyätheresterelastomer auf Terephthalatgrundlage abgespritzt. Diese Supportringe sind zur Aufnahme eines D-Norgestrel-haltigen Außenringes, wie er im Beispiel 2 beschrieben ist und eines Äthinylöstradiol-ha,ltigen Innenringes, wie er im Beispiel 1 beschrieben ist, vorgesehen.
Arzneimittelwirkstoffhaltige Außen- und Innenringe werden in den Supportring eingelegt.
Beispiel 7 Supportringe mit den Abmessungen des Beispiels 4 werden aus einer Suspension von 32,0 g hochdispersem Siliciumdioxid in der im Beispiel 3 im einzelnen beschriebenen LTV-Organo polysiloxan-Zweikomponentenformmasse C4 nach dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren hergestellt.
Die Arzneiniittelwirkstoff-haltigen Außenringe werden aus einer Suspension von 35,0 g mikronisiertem Äthinylnortestosteronacetat und 15,0 g hydrophobisiertes hochdisperses Siliciumdioxid in 50,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C3 , wie sie im Beispiel 2 be#-schrieben ist, durch Ausformen und zweistündige Vulkanisation bei 100 OC hergestellt. Die Arzneimittelwirkstoff-haltigen Innenringe haben die Zusammensetzung der Innenringe des Beispiels 3 und werden analog hergestellt. Supportring, wirkstoffhaltiger Außen- und Innenring werden zu einem Vaginalring zusammengefügt.
Beispiel 8 Supportringe mit einem Durchmesser des Querschnitts von 9 mm bei einem Abstand der sackförmigen Vertiefungen zur Aufnahme von wirkstoffhaltigem Außen- zu Inn#enring von 6,2 mm werden aus einer Suspension von 28,0 g hochdispersem Siliciumdioxid und 5,0 g Bariumsulfat in 67,o g katalysierter LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse (SILOPREu 0839/Bayer) nach dem im Beispiel 4 angegebenen Verfahren hergestellt. Die Supportringe sind zur Aufnahme eines D-Norgestrel-haltigen Außenringes mit kreisabschnittförmigem Querschnitt von 2,5 mm Durchmesser und eines Äthinylöstradiol-haltigen Innenringes vom Durchmesser 0,5 mm bestimmt.
Der D-Norgestrel-haltige Außenring wird aus einer Suspension von 40,0 g D-Norgestrel in 60,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse 01, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, durch Ausformen und 90 Minuten langes Vulkanisieren bei 110 °C hergestellt.
Die Äthinylöstradiol-haltigen Innenringe werden aus 55,0 g Äthinylöstradiol und 45,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C3 , wie sie im Beispiel 2 beschrieben ist, nach Herstellung einer luftblasenfreien Suspension durch Ausformen und Vulkanisation während 3 Stunden bei 90 C erhalten.
Beispiel 9 Supportringe mit den Abmessungen des Beispiels 9 werden aus thermoplastischem Polyätheresterelastomeren auf Terephthalat grundlage abgespritzt. Diese Supportringe werden durch Einlegen der im Beispiel 8 beschriebenen Wirkstoff-haltigen Innen- und Außenringe zu Vaginalringen mit einem Durchmesser des Ringquerschnitts von 10,2 mm zusammengefügt.
Beispiel 10 Ein zur Aufnahme von zwei arzneimittelwirkstoffhaltigen Ringen bestimmter Supportring wird, wie im Beispiel 2 angegeben, aus Dimethylpolysiloxan-Formmasse (SILASTI# 4600/Dow Corning) mit einem Außendurchmesser von 3 cm und einem Innendurchmesser von 2 cm hergestellt. Der Abstand der sackförmigen Vertiefungen dieses Supportringes beträgt vom Außenring zum Innenring 3,1 mm. Der arzneimittelwirkstoffhaltige Außenring hat einen Durchmesser von 2 mm und wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aus einer D-Norgestrel-Suspension in LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenforrninasse Cl hergestellt. Der arzneimittelwirkstoffhaltige Innenring hat einen Durchmesser von 0,5 mm und wird, wie im Beispiel 9 beschrieben, aus einer Äthinylöstradiolsuspension in LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C3 , wie sie im Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt. Die wirkstoffhaltigen Ringe werden in den Supportring eingelegt, alle drei Ringe zusammen bilden einen Vaginalring zur Anwendung am Tier.
Beispiel 11 Supportringe mit dem Außendurchmesser 4,2 cm und einem Innendurchmesser von 3,0 cm werden mit zwei sackförmigen Vertiefungen zur Aufnahme des Wirkstoffaußenringes vom Durchmesser 2,5 mm und des Wirkstoffinnenringes vom Durchmesser 0,5 mm mit einem Abstand der sackförmigen Vertiefungen von 318 mm aus einer homogenen Mischung von 31,0 g hochdispersem Siliciumdioxid in katalysierter LTV-Silikonelastomergrundlage A geformt und durch 5 Minuten langes Erhitzen auf 130 C anvulkanisiert. Der arzneimittelwirkstoffhaltige Vaginalring wird hergestellt, indem auf dem anvulkanisierten Supportring in einer zweiten Prozeßstufe der D-Norgestrel in der LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse Ol wie im Beispiel 1 beschrieben - enthaltende Außenring und der Äthinylöstradiol in der LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C2 - wie im Beispiel 1 beschrieben - enthaltende Innenring ausgeformt und 5 Minuten lang durch Erhitzen auf 120 OO anvulkanisiert werden. Zur Ausvulkanisation wird der Verbund von Supportring und wirkstoffhaltigen Ringen zwei Stunden lang auf 110 OC erhitzt.
Das Vulkanisat wird durch 30 Minuten langes Erhitzen im gespannten Wasserdampf sterilisiert und anschließend steril verpackt.
Beispiel 12 Aus Dimethylpolysiloxan-Fortnrnasse (SILASTI(QR 4600/Dow Corning) wird durch Ausformen, 5 Minuten langes Anvulkanisieren bei 150 C und l,#stündiges Vulkanisieren bei 120 C ein Supportring mit den folgenden Abmessungen hergestellt: 6 cm Außendurchmesser, 4,2 cm Innendurchmesser und 5,3 mm Abstand der sackförmigen Vertiefungen zur Aufnahme von Arzneimittelwirkstoff-haltigem Außen- und Innenring.
In diesen Supportring werden ein Metronidazol und Nystatin enthaltender Außenring von 4 mm Durchmesser und ein Östriol enthaltender Innenring von 1 mm Durchmesser eingelegt. Der Außenring kann von der Patientin nach einwöchiger Anwendung des Vaginalringes leicht aus der Applikationseinheit getrennt werden. Der verbleibende Östriol-haltige Vaginalring ist zur Anwendung über mehrere Wochen bestimmt.
Der wirkstoffhaltige Außenring vom Durchmesser 4 mm wird aus einer homogenen Mischung von 30,0 g mikronisiertem lß-(Hydroxy-äthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol (Metronidazol), 30,0 g mikronisiertem Nystatin, 2,0 g hydrophobisiertes hochdispersem Siliciumdioxid und 38,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse Ci, wie sie im Beispiel 2 beschrieben ist, geformt. Die Vulkanisation dieses Ringes erfolgt zunächst während 5 Minuten bei 100 0 und anschließend während 4 Stunden bei 80 OC, Der wirkstoffhaltige Innenrin#g vom Durchmesser 1 mm wird aus einer Suspension von 55,0 g mikronisiertem Östriol in 45,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C3 , wie sie im Beispiel 2 beschrieben ist, geformt und durch dreistündiges Erhitzen auf 95 C vulkanisiert.
Der Vaginalring ist zur Behandlung von Trichomoniasis bestimmt.
Beispiel 13 Aus Dimethylpolysiloxan Formmasse (SILASTI# g 4600/Dow Corning) wird durch Ausformen, 5 Minuten langes Anvulkanisieren bei 150 C und 1,5stündiges Vulkanisieren bei 120 OC ein Supportring mit den folgenden Abmessungen hergestellt: 6 cm Außendurchmesser, 4,2 cm Innendurchmesser und 5,6 mm Abstand der sackförmigen Vertiefungen zur Aufnahme des D-Norgestrelhaltigen Außen- und Innenringes.
D-Norgestrel-haltige Ringe vom Durchmesser 4 mm (Außenring) bzw. 1 mm (Innenring) werden aus einer Suspension von 25,0 g mikronisiertem D-Norgestrel, 12,0 g hochdispersem Siliciumdioxid in 63,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikompontenformmasse C4 wie sie im Beispiel 2 beschrieben ist, geformt, durch 10 Minuten langes Erhitzen auf 115 0 anvulkanisiert und durch anschließendes, dreistündiges Erhitzen auf 100 OC ausvulkanisiert. Die Vulkanisate werden nacheinander 90 Minuten lang mit 96 %igem Äthanol, danach nochmals 30 Minuten lang mit 96 %igem Äthanol, 60 Minuten lang mit 70 Voigem Äthanol und 30 Minuten lang mit 50 %einem Äthanol bei Raumtemperatur extrahiert, anschließend luftgetrocknet.
Die D-Norgestrel-haltigen Ringe, bestehend aus einer D-Norgestrel-armen Hülle auf einem D-Norgestrel-angereicherten Kern, werden durch Einlegen in den Supportring mit diesem zu dem Vaginalring zusammengefügt.
Beispiel 14 Aus Dimethylpolysiloxan-Formmasse (SILASTI g 4600/Dow Corning) wird, wie im Beispiel 13 beschrieben, ein Supportring mit den gleichen Abmessungen hergestellt. Östriol-haltige Außen-und Innenringe werden aus einer Suspension von 20,0 g mikronisiertem Östriol, 15,0 g hochdispersem Siliciumdioxid in der im Beispiel 2 beschriebenen LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C4 nach dem im Beispiel 13 angegebenen Verfahren hergestellt und in der gleichen Weise partiell mit Äthanol extrahiert. Der Östriol-haltige Außenring und der Innenring werden in den Supportring eingelegt und ergeben einen Vaginalring mit dem Durchmesser des Ringquerschnitts von 10,3 mm.
Beispiel 15 Aus Dimethylpolysiloxan-Formmasse (SILASTIO~ 4600/Dow Corning) wird durch Ausformen, 5 Minuten langes Anvulkanisieren bei 150 C und 1 stündiges Vulkanisieren bei 120 C-ein Supportring mit folgenden Abmessungen hergestellt: 6 cm Außendurchmesser, 4,2 cm Innendurchmesser und 6,5 mm Abstand der sackförmigen Vertiefung für den Außenring zur Innenkante des Supportringes.
In diesen Supportring wird ein D-Norgestrel-haltiger Außenring mit kreisabschnittförmigem Querschnitt von 2,5 mm Durchmesser eingelegt.
Der D-Norgestrel-haltige Außenring wird aus einer Suspension von 20,0 g D-Norgestrel und 18,0 g hochdispersem Siliciumdioxid in 62,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C3 durch Ausformen und zweistündige Vulkanisation bei 100 OC hergestellt. Die Zusammensetzung der LTV-Organopolysiloxan -Zweikomponentenformmasse C3 ist im Beispiel 2 angegeben.
Beispiel 16 Aus Dimethylpolysiloxan-Formmasse ( SILASTI dg) 4600(Dow Corning) wird durch Ausformen, 5 Minuten langes Anvulkanisieren bei 150 OC und 1,5-stündiges Vulkanisieren bei 120 C ein Supportring mit den folgenden Abmessungen hergestellt: 6 cm Außendurchmesser 4,2 cm Innendurchmesser und 8,1 mm Abstand der sackförmigen Vertiefungen zur Aufnahme des Arzneimittelwirkstoff-haltigen Innenringes zur Außenkante des Supportringes.
In diesen Supportring wird ein Östriol enthaltender Innenring von 1,5 mm Durchmesser eingelegt.
Dieser wirkstoffhaltige Innenring wird aus einer Suspension von 55,0 g mikronisiertem Östriol in 45,0 g LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmasse C3 wie sie im Beispiel 2 beschrieben ist, geformt und durch dreistündiges Erhitzen auf 95 OC vulkanisiert.

Claims

Patentansprüche

9 Vaginalring, bestehend aus einem Supportring aus Kunststoff mit ein oder zwei umlaufenden sackförmigen Vertiefungen zur Aufnahme von in diese Vertiefungen passenden Arzneimittelwirkstoff enthaltenden Ringen auf Grundlage von LTV-Silikonelastomer.
2. Vaginalring nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete LTV-Silikonelastomer eine Silikoncopolymer enthaltende LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponenten Formmasse ist.
3. Vaginalring nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kunststoff, aus dem der Supportring besteht, ein LTV-Silikonelastomer ist.
4. Vaginalring nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in den Ringen enthaltenen Arzneimittelwirkstoffe nicht-ionogen und lipoidlöslich sind.
5. Vaginalring nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die arzneimittelwirkstoffhaltigen Ringe als Wirkstoffe insbesondere Steroidhormone mit gestagener bzw.

östrogener Wirksamkeit enthalten.
6. Vaginalring nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstoffhaltige Ring einen kreisförmigen Querschnitt hat.
7. Vaginalring nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstoffhaltige Ring einen kreisabschnittförmigen Querschnitt hat.

L e e r s e i t e