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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Abgabesystem, umfassend
einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, wobei
der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung
bestehen und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel
umfasst. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren
zur Kontrolle der Freisetzung wenigstens eines therapeutisch aktiven
Mittels aus einem Abgabesystem, umfassend einen Kern und eine Membran, die
den Kern einschließt,
wobei der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung
bestehen und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel
umfasst.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
Verwendung von Wirkstoff-Abgabesystemen für die Abgabe eines therapeutisch
aktiven Mittels, die für
eine stetige Freisetzung eines therapeutisch aktiven Mittels in
den Körper
eines Patienten bei einer kontrollierten Rate über einen längeren Zeitraum sorgen, um
eine gewünschte
physiologische oder pharmakologische Wirkung zu erzielen, hat sich auf
vielen therapeutischen Gebieten als günstig erwiesen. Ein Hauptvorteil
der Verwendung von Zusammensetzungen mit anhaltender Freisetzung
ist der, dass viele therapeutisch aktive Mittel andernfalls schnell
metabolisiert oder aus dem Körper
des Patienten ausgeschieden würden,
was eine häufige
Verabreichung des therapeutisch aktiven Mittels erfordert, um eine
therapeutisch wirksame Konzentration aufrecht zu erhalten.
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Ein
Problem, dem man sich bei der Kontrolle der Freisetzung des therapeutisch
aktiven Mittels bei Verwendung einer Präparation mit langsamer Freisetzung
oft gegenübersieht,
ist der Anfangs-Burst, d.h. die Freisetzung einer relativ großen Menge
des therapeutisch aktiven Mittels unmittelbar nachdem die Präparation
dem Patienten verabreicht oder eingesetzt wurde. Wenn ein derartiges
Anfangs-Burst auftritt, kann die Konzentration des therapeutisch
aktiven Mittels im Blut die zulässige
Obergrenze überschreiten,
was für
den Patienten gefährlich
sein kann. Ein Anfangs-Burst kann zu einem gewissen Grad verhindert
werden, indem die Form des therapeutisch aktiven Mittels und des
Freisetzungsmaterials ausgewählt
wird, jedoch ist eine grundlegende Lösung zur Verhinderung des Anfangs-Bursts
Gegenstand aus giebiger Untersuchungen. Andererseits sollte die Konzentration
eines therapeutisch aktiven Mittels in einer Präparation möglichst hoch sein, um eine
langsame Freisetzung des therapeutisch aktiven Mittels über einen
langen Zeitraum zu erreichen und um in der Lage zu sein, eine moderate
Größe der Präparation
aufrecht zu erhalten.
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Der
Anfangs-Burst kann durch Modifizierung des physikalischen Zustands
des aktiven Mittels vermindert oder vermieden werden. Das therapeutisch aktive
Mittel kann in ein Mittel zur kontrollierten Freisetzung, z.B. Polymermikrosphären, die
das therapeutisch aktive Mittel stetig oder intermittierend freisetzen,
eingearbeitet werden. Beispiele für geeignete Komponenten mit
kontrollierter Freisetzung umfassen Mikrostrukturen, z.B. Mikropartikel,
Nanopartikel, Cyclodextrine, Mikrokapseln, Myzellen und Liposome.
Die Komponente zur kontrollierten Freisetzung kann auch Makrostrukturen
umfassen. Geeignete Komponenten zur kontrollierten Freisetzung umfassen
auch Salze des therapeutisch aktiven Mittels und Komplexe oder Konjugate,
in denen das therapeutisch aktive Mittel funktionell mit einem Trägermolekül assoziiert
ist.
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Für die Flüssigkeitsabgabezusammensetzungen,
die typischerweise ein biologisch abbaubares und/oder biologisch
erodierbares Polymer oder Copolymer, gelöst in einem nichttoxischen
organischen Lösungsmittel,
umfassen, wird die zusätzliche Zeit,
die erforderlich ist, um das therapeutisch aktive Mittel aus der
Komponente zur kontrollierten Freisetzung freizusetzen, es ermöglichen,
dass die Formulierung sich zu einem festen Implantat verfestigt,
und zwar ohne den Anfangsverlust einer substantiellen Menge des
therapeutisch aktiven Mittels. Sobald die Bildung zu einer festen
Matrix erfolgt ist, basiert die Permeation des therapeutisch aktiven
Mittels auf den Raten, mit denen das therapeutisch aktive Mittel
aus der Komponente zur kontrollierten Freisetzung und aus der Implantatmatrix
freigesetzt wird. Der zweite Modus wird durch die Rate des Bioabbaus
und/oder der Bioerosion des Implantatmaterials gesteuert.
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Andererseits
dienen bei der Herstellung der Polymermikrosphären die Komponenten zur kontrollierten
Freisetzung, z.B. Cyclodextrin, auch als Puffer und reduzieren eine
Denaturierung eines empfindlichen therapeutisch aktiven Mittels,
z.B. wenn die Mikrosphären
zu Pellets verpresst werden. Die Puffer lösen sich üblicherweise schneller als
das Polymer und erleichtern dadurch die Freisetzung des therapeutisch
aktiven Mittels, indem sie Tunnel in den Mikrosphären schaffen.
Der Einschluss der Komponenten zur kontrollierten Freisetzung kann
daher auch zu einem Anfangs-Burst der Wirkstofffreisetzung nach Implantation
führen.
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In
der Literatur ist eine Vielzahl von Methoden zur Erreichung eines
geringen Anfangs-Bursts von Formulierungen therapeutisch aktiver
Mittel beschrieben. Solche Methoden waren hauptsächlich auf Injektions-Abgabesysteme,
z.B. Mikropartikel, flüssige
Polymerzusammensetzungen und Gelzusammensetzungen, konzentriert.
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Die
Internationale Patentanmeldung
WO 95/27481 A1 betrifft flüssige Polymerzusammensetzungen,
die für
die Abgabe von therapeutisch aktiven Mitteln in vivo einsetzbar
sind und die ermöglichen, dass
der Anfangs-Burst wirksamer als vorher möglich kontrolliert wird. Wenn
ein Flüssigkeitsabgabesystem,
das ein biologisch abbaubares Polymer und ein therapeutisch aktives
Mittel, gelöst
in einem wasserlöslichen
Lösungsmittel,
umfasst, mit einem wässrigen
Medium, z.B. einer Körperflüssigkeit,
in Kontakt kommt, verteilt sich das Lösungsmittel im wässrigen Medium
oder diffundiert in das wässrige
Medium. Wenn das Polymer unter Bildung einer festen Matrix präzipitiert
oder koaguliert, wird das aktive Mittel durch die Polymermatrix
eingeschlossen oder eingekapselt. Die Freisetzung des aktiven Mittels
folgt dann den allgemeinen Regeln für die Auflösung oder Diffusion eines therapeutisch
aktiven Mittels aus einer polymeren Matrix. Die Bildung der festen
Matrix aus dem Flüssigkeitsabgabesystem
ist allerdings nicht unmittelbar, sondern erfolgt typischerweise über einen
Zeitraum von mehreren Stunden. Während
dieses Anfangszeitraums kann die Diffusionsrate des aktiven Mittels
viel schneller sein als die Freisetzungsrate, die aus der anschließend gebildeten festen
Matrix erfolgt. Der Anfangs-Burst kann durch Einarbeiten des aktiven
Mittels in eine Komponente zur kontrollierten Freisetzung und Kombinieren
der Komponente zur kontrollierten Freisetzung mit den flüssigen Polymersystemen,
die z.B. in den
US-Patent Nrn.
4,938,763 ,
5,278,201 und
5,278,202 beschrieben sind,
verringert werden.
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Die
Internationale Patentanmeldung
WO 01/08717 A1 bezieht sich auf implantierbare
Vorrichtungen, wobei das therapeutisch aktive Mittel in ein Mittel
zur kontrollierten Freisetzung, z.B. Polymermikrosphären, eingearbeitet
ist, die stets bzw. kontinuierlich oder intermittierend das therapeutisch
aktive Mittel freisetzen. Zur Einkapselung von therapeutisch aktiven
Mitteln in Mikrosphären
können
verschiedene Polymere verwendet werden. Vorzugsweise sind die Polymere
biokompatibel und abbaubar, wenn sie in humanem Gewebe platziert
werden. Bei der Herstellung der Mikrosphären können Puffer, z.B. Saccharose
und Cyclodextrin, zugesetzt werden. Jedoch hat sich gezeigt, dass
der Einschluss von Puffer zu einem Anfangs-Burst des aktiven Mittels
während z.B.
der ersten 24 Stunden nach Implantation führt.
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Das
US-Patent
US 2002/0161352
A1 beschreibt eine vaginale Wirkstoffabgabevorrichtung mit
einer röhrenförmigen Grundlage,
hergestellt aus Siliconkautschuk, einer ersten Schicht, die das
aktive Mittel, Siliconkautschuk und Exzipienzien, wie beta-Cyclodextrin,
umfasst, und einer äußeren Schicht aus
Siliconkautschuk.
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Die
Internationale Patentanmeldung
WO 96/01626 A1 bezieht sich auf ein transdermales
System, umfassend ein Reservoir mit dem therapeutisch aktiven Mittel
in ionisierter Form, ein pH-Einstellungsmittel und ein cyclisches
Polysaccharid zur Verbesserung der Löslichkeit des therapeutischen
Mittels in der Pufferlösung.
Das Polysaccharid kann aus einer Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Cyclodextrin
oder einem Derivat davon und einem Cyclodextrinpolymer. Die Reservoirwand
umfasst ein Polymer, das für
die ionisierte Form oder den Einschlusskomplex des therapeutisch
aktiven Mittels im Wesentlichen undurchlässig ist, für Wasser und die unionisierte
Form des therapeutisch aktiven Mittels, aber durchlässig ist.
Das therapeutisch aktive Mittel ist nur fähig, durch die Reservoirwand
zu penetrieren, wenn das System auf die Haut aufgebracht ist und Wasser
durch die Reservoirwand in den Kern penetriert. Während dieser
Anfangsstufen nimmt die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven
Mittels langsam zu, bis die Konzentration des therapeutisch aktiven
Mittels in der Reservoirwand "steady-state"-Level erreicht.
Die Verzögerung,
bis stationäre
Level im Plasma erreicht sind, kann vermieden werden, indem die
Reservoirwand eines Reservoirsystems mit einem einzelnen Kern mit
dem therapeutisch aktiven Mittel beladen wird, um so eine Grunddosis
des therapeutisch aktiven Mittels zu ergeben. Die Beladung der Reservoirwand
kann einen Anfangs-Burst verursachen. Die Größenordnung des Bursts oder
der Verzögerung
bei der Freisetzung des therapeutisch aktiven Mittels kann modifiziert
werden, indem die Menge des therapeutisch aktiven Mittels, das aufgeladen wird,
variiert wird.
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Eine
Publikation aus J. Biomater. Sci., Polym Ed. 1994; 5(4):339-51 beschreibt
Systeme zur kontrollierten Freisetzung, hergestellt aus biologisch
abbaubaren Mikropartikeln aus Poly(milchsäure-co-glykolsäure), die
beta-Östradiol
in Gegenwart oder Abwesenheit von Silicon enthalten. Das Freisetzungsverhalten
von beta-Östradiol
aus freien Mikropartikeln sowie aus Mikropartikeln, die in einer
Siliconmatrix eingebettet sind, wird mit dem Freisetzungsverhalten,
das von nicht eingekapseltem beta-Östradiol innerhalb einer Siliconmatrix
gezeigt wird, verglichen. Es wurde festgestellt, dass die Einarbeitung
von biologisch abbaubaren Mikropartikeln in eine Siliconmatrix den
Anfangs-Burst der Freisetzung, der oft mit diesen For mulierungstypen
festgestellt wird, verringert und eine kontrollierte Freisetzung
von therapeutisch aktivem Mittel bereitstellt.
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Die
obigen Anwendungen konzentrieren sich auf injizierbare Formulierungen,
wobei das Material zur kontrollierten Freisetzung oder zur Regulierung und
das therapeutisch aktive Mittel in derselben Phase des Abgabesystems
lokalisiert sind.
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Der
Anfangs-Burst-Effekt bzw. die Anfangs-Burst-Wirkung, d.h. die Menge
an therapeutisch aktivem Mittel, die typischerweise in den ersten 24
bis 48 Stunden freigesetzt wird, ist nicht effizient, indem er im
Verlust oder in der Freisetzung einer relativ großen Menge
des therapeutisch aktiven Mittels resultiert. Wenn das therapeutisch
aktive Mittel nicht gut toleriert wird, führt dieser Anfangs-Burst wahrscheinlich
zu Nebenwirkungen und kann eine Schädigung an den angrenzenden
Geweben verursachen. In jedem der obigen Fälle können diese Wirkungen die Verwendung
jener bestimmten Formulierung verhindern, wenn der Burst-Effekt
nicht minimiert werden kann.
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Die
Entwicklung von Abgabesystemen mit reduziertem oder eliminiertem
Anfangs-Burst-Effekt würde einen
signifikanten Fortschritt darstellen. Die Wirksamkeit solcher Systeme
würde verbessert
werden, da ein größerer prozentualer
Anteil des aktiven Mittels in der Vorrichtung zur anhaltenden Freisetzung
verbleiben würde
und nicht während
des Anfangs-Bursts
verloren ginge. Die Möglichkeit
von Nebenwirkungen würde
reduziert werden. Es besteht daher ein andauernder Bedarf für Systeme
mit kontrollierter Freisetzung, die die anhaltende Freisetzung eines
therapeutisch aktiven Mittels im Körper eines Patienten erleichtern
werden, ohne einen Anfangs-Burst des therapeutisch aktiven Mittels
zu erzeugen.
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GEGENSTAND UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung
eines Systems und eines Verfahrens zur Kontrolle des Anfangs-Bursts
eines therapeutisch aktiven Mittels aus einem Abgabesystem, das
aus wenigstens einem Elastomer besteht.
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht außerdem in der Bereitstellung
eines Systems, das für
die Verabreichung eines therapeutisch aktiven Mittels bei im Wesentlichen
konstanter Freisetzungsrate für
einen verlängerten
Zeitraum bestimmt ist, wobei das System einen Kern und eine Membran, die
den Kern einschließt,
umfasst, wobei der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer
Elastomerenzusammensetzung bestehen.
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Die
Aufgabe besteht insbesondere in der Bereitstellung eines Abgabesystems,
in dem die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels und der
Anfangs-Burst in einfacher Weise eingestellt werden können.
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Eine
weitere Aufgabe dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung eines
Abgabesystems in der Form eines Implantats, einer intravaginalen
Vorrichtung, einer intrazervikalen oder intrauterinen Vorrichtung
oder eines transdermalen Pflasters, bestimmt für die Verabreichung des therapeutisch
aktiven Mittels.
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Noch
eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines sicheren
und flexiblen Freisetzungssystems, das einen kleinen Querschnitt
hat und das einfach einzusetzen und bequem zu tragen ist.
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Demnach
betrifft die vorliegende Erfindung ein Abgabesystem und ein Verfahren,
wie sie unten in den unabhängigen
Ansprüchen
beschrieben sind.
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Ein
typisches Abgabesystem gemäß der vorliegenden
Erfindung umfasst einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, wobei
der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung
bestehen und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel
umfasst. Die Membran umfasst wenigstens ein regulierendes Mittel.
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Ein
typisches Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung ist ein Verfahren zur Kontrolle der Freisetzung wenigstens
eines therapeutisch aktiven Mittels aus einem Abgabesystem, umfassend
einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, wobei
der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung
bestehen und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel
umfasst. Die Regulierung erfolgt durch wenigstens ein regulierendes
Mittel, das in der Membran des Abgabesystems enthalten ist.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 veranschaulicht
die Resultate von Beispiel 1.
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2 veranschaulicht
die Resultate von Beispiel 2.
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3 veranschaulicht
die Resultate von Beispiel 3.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Abgabesystem und ein Verfahren,
wie sie unten in den unabhängigen
Ansprüchen
beschrieben sind.
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Die
abhängigen
Ansprüche
stellen einige Ausführungsformen
der Erfindung dar. Ein typisches Abgabesystem gemäß der vorliegenden
Erfindung umfasst einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, wobei
der Kern und die Membran im Wesent lichen aus einer Elastomerenzusammensetzung bestehen
und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel umfasst.
Die Membran umfasst wenigstens ein regulierendes Mittel.
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Das
regulierende Mittel ist fähig,
chemische Bindungen, Komplexe oder Konjugate oder eine Bindung mit
den Molekülen
des therapeutisch aktiven Mittels zu bilden und diese in der Membran
zu immobilisieren oder zu binden.
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In
dieser Beschreibung wird der Ausdruck "therapeutisch aktives Mittel" oft im Singular
verwendet. Es ist einzusehen, dass dieselben angegebenen Details
Anwendung finden, wenn mehrere therapeutisch aktive Mittel verwendet
werden.
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Demnach
basiert die Erfindung auf der Tatsache, dass ein Anfangs-Burst eines
therapeutisch aktiven Mittels (von therapeutisch aktiven Mitteln) kontrolliert
und eingestellt werden kann, indem wenigstens ein regulierendes
Mittel, ausgewählt
aus bestimmten Typen von Verbindungen, der Membran eines Abgabesystems
zugesetzt wird, das fähig
ist, chemische Bindungen, Komplexe oder Konjugate zu bilden, in
denen das therapeutisch aktive Mittel mit einem Regulierungsmittel
funktionell verknüpft
ist, die Moleküle
des therapeutisch aktiven Mittels, das zuerst freigesetzt werden
soll, zu immobilisieren oder zu binden, diese in der Membran zu
immobilisieren oder zu binden und somit den Burst-Effekt zu verhindern.
Das regulierende Mittel selbst kann physikalisch oder chemisch im
Membranmaterial gebunden sein.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher Abgabeanwendungen zur Kontrolle
der Freisetzungsrate eines therapeutisch aktiven Mittels über einen
längeren
Zeitraum und beginnend bei Therapiebeginn, um einen geringen Anfangs-Burst
des therapeutisch aktiven Mittels oder überhaupt keinen Burst zu erreichen.
Bei solchen Anwendungen kann die Freisetzungsrate über einen
längeren
Zeitraum eingestellt werden, indem die Formulierungsmaterialien,
die physikalischen Abmessungen und die Beladung des Systems mit
therapeutisch aktivem Mittel verändert werden.
Der Burst-Effekt kann, wenn die Anfangsfreisetzung des therapeutisch
aktiven Mittels um das Mehrfache höher sein kann als die später erreichte Freisetzung
nullter Ordnung, zum Zeitpunkt der Herstellung der vorliegenden
Erfindung nicht vollständig eingestellt
werden, indem nur die Formulierung der Vorrichtung verändert wird.
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In
der vorliegenden Erfindung ist das den Burst verhindernde regulierende
Material in der Membran, die den Kern oder den Behälter, der
das therapeutisch aktive Mittel umfasst, einschließt, lokalisiert.
Der niedrige Anfangs-Burst wird durch eine Bildung von chemischen
Bindungen, Komplexen, Konjugaten oder schwachen intermolekularen
Bindungen zwischen dem regulierenden Mittel und den Molekülen des
therapeutisch aktiven Mittels, das zuerst aus dem Kernmaterial freigesetzt
werden soll, und Bindung dieser in der Membran und somit Verhindern des
Burst-Effekts erreicht. Die vorliegende Erfindung schließt ein Verfahren
zur Einstellung des Burst-Phänomens
und im besten Fall zur Erreichung eines negativen Burst-Effekts ein. Bei
einem negativen Burst-Effekt wird die Freisetzungsrate des therapeutisch
aktiven Mittels stetig von Null ab beschleunigt, wobei glatt die
normale Freisetzungsrate erreicht wird, anstatt dass diese gerade
am Beginn der Freisetzung viel höher
ist und von dort zu dem normalen therapeutischen Fenster abnimmt.
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Ein
typisches Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung ist ein Verfahren zur Kontrolle der Freisetzungsrate wenigstens
eines therapeutisch aktiven Mittels aus einem Abgabesystem, das
einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, umfasst,
wobei der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung bestehen
und der Kern das wenigstens eine therapeutisch aktive Mittel umfasst.
Die Regulierung wird durch wenigstens ein regulierendes Mittel durchgeführt, das
in der Membran des Abgabesystems enthalten ist.
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Das
regulierende Mittel kann in Abhängigkeit von
seiner Größendifferenz
im Vergleich zum Membranelastomernetzwerk oder chemisch in die Membranelastomerketten
gebunden sein.
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Der
Ausdruck "regulierendes
Mittel" wird hier verwendet,
um das den Burst kontrollierende Mittel zu bezeichnen, das mit dem
therapeutisch aktiven Mittel, das freigesetzt wird, in Kontakt kommt.
Das regulierende Mittel kann eine beliebige Substanz sein, die fähig ist,
mit in Freisetzung befindlichen therapeutischen aktiven Mitteln
chemische Bindungen, Komplexe oder Konjugate zu bilden, oder fähig ist,
eine oder mehrere Wirt-Gast-Assoziationen über Nichtbindungswechselwirkungen
mit den therapeutisch aktiven Mitteln zu bilden, z.B. über van
der Waals-Kräfte,
Wasserstoffbindung, Dipol-Dipol-Wechselwirkungen oder Ionenpaarung,
und die physikalisch oder chemisch direkt in die Polymerketten in
das Elastomerennetzwerk gebunden werden kann.
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Nach
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird das regulierende Mittel ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Kohlenhydraten, Cyclodextrinen und modifizierten
Cyclodextrinen. Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung wird das regulierende Mittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus alpha-Cyclodextrinen, beta- Cyclodextrinen,
gamma-Cyclodextrinen, Hydroxypropylcyclodextrinen, Maltosyl-β-cyclodextrin, β-Cyclodextrinsulfobutylether
und einem Cyclodextrinpolymer.
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Andere
anwendbare regulierende Mittel umfassen Pflanzenextrudate, z.B.
Gummi arabikum, Seetangextrakte, z.B. Agar, Guargummi, Stärken, Fermentationsgummen,
z.B. Dextran, Tierprodukte, z.B. Gelatine, Cellulosederivate, wie
z.B. Hydroxyalkylcellulosen, Carboxymethylcellulosen, Carbonsäurederivate
von Cellulose, Glycerinester, Mono- oder Polyglyceride, Pektine,
Carrageenan, Polyethylenglykol, Liposome, Alginate, Albumin und
Sorbitanfettsäureester
und Kronenether.
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Für pharmazeutische
Verwendungen sollte das regulierende Mittel ein Profil geringer
Toxizität haben
und sollte vorzugsweise nicht toxisch sein. Besonders nützliche
regulierende Mittel sind daher Cyclodextrine (α, β oder γ) und Cyclodextrinderivate. Bei
Cyclodextrinen ist der essentielle Teil der Komplexbildung der hydrophobe
Hohlraum der Moleküle, der
hydrophobe therapeutisch aktive Mittel bindet.
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Die
Kontrolle der Anfangsfreisetzung eines therapeutisch aktiven Mittels
kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden. Erstens, der Molgehalt
des reagierenden Mittels in der Membran kann bezüglich der Menge an Molekülen des
aktiven Mittels, das in Anfangs-Bursts
freigesetzt wird, eingestellt werden. Zweitens, die Partikelgröße des regulierenden
Mittels in dem Membranelastomer kann ebenfalls eingestellt werden,
da die Partikelgröße die Verteilung
(eine mehr oder weniger gleichmäßige Verteilung)
des regulierenden Mittels in der Membran beeinflusst. Schließlich kann
auch die Stabilität
des Komplexes oder Konjugats zwischen dem regulierenden Mittel und
dem therapeutisch aktiven Mittel ein Verfahren zur Kontrolle der
Anfangsfreisetzung des therapeutisch aktiven Mittels sein. Der Anfangs-Burst
kann eingestellt werden, indem das regulierende Mittel verändert wird,
z.B. durch Verwendung von Hydroxypropyl-modifiziertem Cyclodextrin
anstelle von Cyclodextrin.
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Mit
Cyclodextrinen kann eine Substanz in Pulverform in Ethanol gelöst werden,
um sie homogen in das Membranpolymer einzumischen. In diesem Fall
muss Ethanol nach dem Mischen durch Vakuum oder Hitze, abhängig von
dem Vernetzungsverfahren für
das Elastomerenmaterial, entfernt werden.
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Nach
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die Membran ein regulierendes
Mittel. Nach einer anderen Ausführungsform
umfasst die Membran zwei regulierende Mittel. Die Membran kann auch
eine beliebige andere Anzahl von regulierenden Mitteln umfassen,
z.B. drei, vier, fünf,
sechs, sieben oder acht unterschiedliche regulierende Mit tel. Die
Menge an unterschiedlichen regulierenden Mitteln kann gleich oder
unterschiedlich sein.
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Die
Formulierung der vorliegenden Erfindung soll die physikalische Struktur,
d.h. Größe, Abmessungen
und Gestalt der Kern- und Membranteile des Systems wie auch des
therapeutisch aktiven Mittels, das in den Kernteil geladen wird,
bezeichnen. Das System kann ein Implantat, ein intravaginaler Ring,
eine intrazervikale Vorrichtung, ein intrauterines System (IUS),
eine transdermale Vorrichtung oder ein beliebiger nicht-spezifizierter
Vorrichtungstyp mit einer Struktur vom Implantattyp sein. Das System
kann auch einzelne Teile ohne Membran oder Kern umfassen. Solche
Teile sind z.B. die Enden des Implantats, die mit einem beliebigen
biokompatiblen Material ohne das therapeutisch aktive Mittel versiegelt
sein können.
Das System kann auch aus einem pharmazeutisch inaktiven Körper oder
einem beliebigen getrennten Teil des Systems bestehen, um die Festigkeit
der Struktur zu verbessern oder um die Insertion oder Befestigung
des Systems in einem beliebigen Körperpunkt zu unterstützen.
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Der
Kern und die Membran, die den Kern einschließt, bestehen im Wesentlichen
aus derselben Elastomerenzusammensetzung oder aus unterschiedlichen
Elastomerenzusammensetzungen.
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Die
in der Membran verwendete Elastomerenzusammensetzung ist so, dass
sie die vorbestimmten konstanten Freisetzungsraten des therapeutisch
aktiven Mittels (der therapeutisch aktiven Mittel) erlaubt. Das
regulierende Mittel (die regulierenden Mittel), das (die) in das
Membranelastomermaterial gegeben wird (werden), erlaubt (erlauben) die
Einstellung der Anfangsfreisetzungsrate, d.h. der Freisetzungsrate,
bevor die konstante Freisetzung erreicht ist. Die Hauptaufgabe der
Erfindung wird demnach durch die Auswahl des regulierenden Mittels
(der regulierenden Mittel) gelöst.
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Der
Kern besteht im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung,
d.h. der Kern ist eine Elastomermatrix, in der die therapeutisch
aktiven Mittel dispergiert sind. Selbst wenn die Membran, die den
Kern einschließt,
beschädigt
würde,
würden daher
die therapeutisch aktiven Mittel nicht in vollständig unkontrollierter Weise,
was für
den Patienten Nebenwirkungen verursacht, freigesetzt werden. Die Elastomerenzusammensetzung
des Kerns wird demnach so gewählt,
dass die Membran in erster Linie die Freisetzung des therapeutisch
aktiven Mittels reguliert. Die Freisetzungsraten können im
Allgemeinen allein durch die Memb ran oder durch die Membran zusammen
mit dem Kern kontrolliert werden. Es ist auch möglich, dass die Freisetzungsrate
hauptsächlich
durch den Kern kontrolliert wird.
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Der
Kern kann aus einem Teil bestehen, der ein therapeutisch aktives
Mittel, z.B. in flüssiger
oder kristallisierter Form oder gegebenenfalls in Kombination mit
anderen therapeutisch aktiven Mitteln, umfasst. Alternativ kann
der Kern aus dem therapeutisch aktiven Mittel oder den therapeutisch
aktiven Mitteln im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienzien
bestehen.
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Nach
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung besteht der Kern aus wenigstens zwei Teilen, wobei
jeder Teil wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel umfasst.
Die Elastomerenzusammensetzungen der Teile werden entsprechend den
gewünschten
Freisetzungsraten gewählt
und können
in jedem Teil gleich oder unterschiedlich sein. Nach der Ausführungsform,
in der der Kern aus zwei oder mehr Teilen besteht, können die
Teile nebeneinander oder so positioniert sein, dass ein Teil eines
Kerns wenigstens teilweise einen anderen Teil des Kerns umschließt. Natürlich ist
eine beliebige Strukturkombination möglich und im Rahmen der Erfindung.
Wenn mehrere Kernteile verwendet werden, können die verschiedenen Teile
durch eine Trennmembran voneinander getrennt sein oder nicht.
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Die
Membran kann aus einer Schicht oder mehreren Schichten bestehen,
z.B. aus einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder sieben Schichten.
Nach einer Ausführungsform
der Erfindung besteht die Membran aus wenigstens zwei Schichten,
wobei jede Schicht eine bestimmte Dicke hat. Die Dicken der Schichten
können
gleich oder unterschiedlich sein und die in jeder Schicht verwendeten
Elastomerenzusammensetzungen können
gleich oder unterschiedlich sein. Die Membranen, die jeden oben
genannten Teil des Kerns einschließen, können ebenfalls in der Elastomerenzusammensetzung
oder der Struktur der Membran (eine Schicht oder mehrere Schichten)
identisch oder unterschiedlich sein. Die Kombination von Membranschichten,
die entweder in der Dicke oder im Material oder in beidem unterschiedlich
sind, ergibt eine weitere Möglichkeit
zur Kontrolle der Freisetzungsraten der therapeutisch aktiven Mittel.
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In
Abhängigkeit
von der Anwendung, die für die
Abgabe eines therapeutisch aktiven Mittels verwendet wird, und der
Anzahl therapeutisch aktiver Mittel, kann ein regulierendes Mittel
oder können mehrere
regulierende Mittel, wie es oben diskutiert wurde, verwendet werden.
Die regulierenden Mittel können
in derselben Membran sein, sie können
aber auch in getrennten Teilen der Membran und/oder in getrennten
Schichten der Membran platziert sein.
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Die
oben genannten Elastomerenzusammensetzungen, nämlich die Elastomerenzusammensetzungen
des Kerns, der Membran und der möglichen
Trennmembran, können
gleich oder unterschiedlich sein und können für ein einzelnes Elastomer stehen,
oder die Elastomerenzusammensetzung kann aus Elastomeren hergestellt
sein, die ineinander verschachtelt sind. Der Ausdruck "Elastomer" soll wenigstens
teilweise amorphes Polymer oder ein Gemisch von Polymeren bezeichnen,
deren durch Spannung bewirkte Verformung reversibel ist, d.h. die
Gestalt des Elastomers regeneriert sich nach der Spannung zu einem
gewissen Grad.
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Im
Prinzip kann jedes beliebige Elastomer als Träger verwendet werden, solange
es biokompatibel ist. Allerdings hängt die Kinetik der Freisetzung eines
therapeutisch aktiven Mittels aus einem elastomeren Abgabesystem
vom Molekulargewicht, der Löslichkeit,
dem Diffusionsvermögen
und der Ladung des therapeutisch aktiven Mittels, wie auch von den Charakteristika
des Elastomers, der prozentualen Beladung mit dem therapeutisch
aktiven Mittel, dem Abstand, den das therapeutisch aktive Mittel
durch den Vorrichtungskörper
diffundieren muss, um seine Oberfläche zu erreichen, und den Charakteristika
jeder Matrix oder jeder Membran ab.
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Beispiele
für üblicherweise
verwendete Polymermaterialien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf,
Polysiloxane, Ethylen/Vinylacetat-Copolymere (EVA) und Copolymere
von Dimethylsiloxanen und Methylvinylsiloxanen. Die strukturelle
Integrität
des Materials kann durch den Zusatz eines partikelförmigen Materials,
z.B. Siliciumdioxid oder Diatomeenerde, erhöht werden. Die Elastomere können auch
mit anderen Additiven gemischt werden, um die hydrophilen oder hydrophoben
Eigenschaften des Elastomers einzustellen, während berücksichtigt wird, dass sie biokompatibel
und für
den Patienten ungefährlich sein
müssen.
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Nach
einer vorteilhaften Ausführungsform
ist der Kern aus einer Elastomerenzusammensetzung auf Siloxanbasis
hergestellt, die wenigstens ein Elastomer und möglicherweise ein nicht-vernetztes
Polymer umfasst.
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Die
Elastomerzusammensetzung kann auch aus der Gruppe ausgewählt werden,
bestehend aus
- – einer Elastomerenzusammensetzung,
umfassend Poly(dimethylsiloxan) (PDMS),
- – einer
Elastomerenzusammensetzung, umfassend ein Elastomer auf Siloxanbasis,
umfassend 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten
gebunden,
- – einer
Elastomerenzusammensetzung, umfassend Poly(alkylenoxid)-Gruppen,
wobei die Poly(alkylenoxid)-Gruppen als Alkoxy-terminierte Pfropfungen
oder Blöcke
vorliegen, die durch Silicium-Kohlenstoff-Bindungen an die Polysiloxaneinheiten
gebunden sind, oder als Gemisch dieser Formen vorliegen, und
- – einer
Kombination aus wenigstens zwei davon.
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Nach
einer Ausführungsform
der Erfindung sind in dem Elastomer 1 auf Siloxanbasis annähernd 50
% der Substituenten, die an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden
sind, 3,3,3-Trifluorpropylgruppen. Der prozentuale Anteil der Substituenten, die
3,3,3-Trifluorpropylgruppen sind, kann z.B. 5-40 %, 10-35 %, 1-29
% oder 15-49,5 % sein.
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Nach
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung sind die oben genannten Poly(alkylenoxid)-Gruppen
Poly(ethylenoxid) (PEO)-Gruppen.
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Die
Verfahren für
die Herstellung dieser Elastomere sind in anderen Patenten und Patentanmeldungen
der Anmelderin angegeben.
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Verschiedene Systemtypen
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Das
System kann ein beliebiges System sein, das zur Abgabe des therapeutisch
aktiven Mittels bei einer kontrollierten Rate über einen längeren Zeitraum geeignet ist.
So kann das System eine weite Vielzahl von Gestalten und Formen
zur Verabreichung des therapeutisch aktiven Mittels mit kontrollierten
Raten an verschiedene Bereiche des Körpers annehmen. Die Erfindung
kann auf einen beliebigen Formulierungstyp angewendet werden, solange
dieser aus einer Membran, die die Freisetzung eines therapeutisch
aktiven Mittels kontrolliert, und einem Kern, der das therapeutisch
aktive Mittel enthält,
besteht. Die Erfindung umfasst externe und interne Arzneimittel-Abgabesysteme
bzw. Wirkstoff-Abgabesysteme, z.B. transdermale Pflaster, Implantate
zur Freisetzung eines therapeutisch aktiven Mittels in die Körpergewebe,
intravaginale Ringe, intrazervikale und intrauterine Vorrichtungen.
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Nach
einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Vorrichtung ein Implantat zur subkutanen Verwendung, ein
intravaginaler Ring oder ein intrauterines System (IUS). Nach den
am meisten bevorzugten Ausführungsformen
ist die Vorrichtung ein Implantat zur subkutanen Verwendung oder
ein intrauterines System.
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Die
Herstellung solcher Systeme wird unten diskutiert, obgleich sie
auf dem Fachgebiet gut bekannt ist. Die Gestalt und die Größe des Systems kann
vom Fachmann auch frei gewählt
werden. Es ist auch offensichtlich, dass die Systeme gemäß der Erfindung
auf Menschen wie auch auf Tiere angewendet werden können. Wenn
das Abgabesystem z.B. ein in trauterines System ist, kann es außerdem einen Körper umfassen,
der die Struktur des Systems bildet, der aus einem beliebigen biokompatiblen
Material hergestellt sein kann. In diesem Fall ist die Kern-Membran-Struktur
des Systems hohl, so dass sie über
den Körper
des Systems positioniert werden kann. Der Körper kann verschiedene Formen
haben, z.B. die Form von T, S oder 7.
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Das therapeutisch aktive Mittel
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Eine
Vielzahl von verschiedenen therapeutisch aktiven Mitteln kann in
Verbindung mit der Erfindung verwendet werden. Therapeutisch aktive
Mittel können
als solche mit den obigen Materialien gemischt werden oder sie können in
flüssiger
Form, vermischt mit geeigneten Verdünnungsmittel, z.B. Polyethylenglykol
(PEG), eingesetzt werden.
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Die
Menge des therapeutisch aktiven Mittels, die in das Abgabesystem
eingearbeitet wird, variiert in Abhängigkeit von dem bestimmten
therapeutisch aktiven Mittel, der gewünschten therapeutischen Wirkung
und der Zeit, für
die erwartet wird, dass das System eine Therapie bereitstellt. Da
eine Vielzahl von Vorrichtungen mit variierenden Größen und
Formen zur Verabreichung von Dosierungen für verschiedene therapeutische
Bereiche formuliert werden kann, gibt es keine kritische Obergrenze
für die Menge
des therapeutisch aktiven Mittels, die in die Vorrichtung eingearbeitet
wird. Die Untergrenze hängt
von der Aktivität
des therapeutisch aktiven Mittels und der erwarteten Freisetzungszeit
ab. Ein Fachmann wird leicht in der Lage sein, die Menge des therapeutisch
aktiven Mittels zu bestimmen, die für jede spezifische Anwendung
des Abgabesystems benötigt
wird.
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Vorzugsweise
variiert die Menge an therapeutisch aktivem Mittel im Kern zwischen
fast Null und 70 Gew.-%, wenn es in das Elastomer gemischt wird,
wobei die bevorzugte Menge zwischen 20 und 60 Gew.-% ist. Andere
mögliche
Bereiche der Menge des therapeutisch aktiven Mittels sind 0,5-70 Gew.-%,
5-65 Gew.-%, 10-50 Gew.-%, 25-70 Gew.-%, 50-60 Gew.-% und 40-50
Gew.-%. Der Kern kann auch aus reinem therapeutisch aktivem Mittel bestehen,
was allerdings infolge der Gefahr eines Systembruchs nicht empfohlen
ist.
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Herstellung von Implantaten
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Die
Implantate gemäß dieser
Erfindung können
nach Standardtechniken hergestellt werden. Das therapeutisch aktive
Mittel wird mit dem Kernmatrixelastomer, z.B. Polydimethylsiloxan
(PDMS) oder den Komponenten, die die Elastomerenzusammensetzung
bilden, wie sie oben definiert sind, vermischt, durch Formen, Gießen, Extrudieren
oder andere geeignete Verfahren zu der gewünschten Form bzw. Gestalt verarbeitet.
Die Membranschicht kann nach bekannten Verfahren, z.B. mechanisches
Strecken, Quellen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Cyclohexan,
Diglyme, Isopropanol oder ein Lösungsmittelgemisch,
oder durch Eintauchen, auf den Kern aufgetragen werden. Es wird
auf die Patente
US 3,832,252 ,
US 3,854,480 und
US 4,957,119 Bezug genommen.
Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung der Implantate
ist in dem
finnischen Patent FI
97947 offenbart. Dieses Patent offenbart eine Extrusionstechnologie,
bei der vorgefertigte Stäbe, die
das aktive Ingrediens enthalten, mit einer äußeren Membran beschichtet werden.
Auf jeden derartigen Stab folgt z.B. ein anderer Stab ohne aktives
Ingrediens. Der gebildet Strang wird an den Stäben geschnitten, die kein aktives
Mittel enthalten. Auf diese Weise ist kein spezielles Versiegeln
der Enden des Implantats notwendig.
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Intravaginale
Ringe und die Kerne mit Medikation, die in intrauterinen und intrazervikalen
Systemen verwendet werden, stellen eine Anwendung eines Implantats
dar und können
durch Verwendung ähnlicher
Techniken hergestellt werden.
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Intrauterine und intrazervikale Systeme
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Das
intrauterine System kann nach einer gut bekannten Technik hergestellt
werden. Ein vorteilhaftes intrauterines System (IUS) oder intrazervikales System
in üblicher
Verwendung ist ein T-förmiger Körper, der
aus einem Kunststoffmaterial, z.B. Polyethylen, besteht. Der Körper besteht
aus einem länglichen
Element (Stiel), das an einem Ende ein Querelement hat, das zwei
Flügel
umfasst. Das längliche Element
und das Querelement bilden ein im Wesentlichen T-förmiges Stück, wenn
die Vorrichtung im Uterus positioniert ist. Die Vorrichtung hat
einen Faden befestigt, der lang genug ist, um aus dem zervikalen
Kanal herauszustehen, wenn die Vorrichtung im Uterus in Position
ist. In intrauterinen Systemen mit Medikation befindet sich das
therapeutisch aktive Mittel, das freigesetzt werden soll, in einem
Kern oder einem Reservoir, der/das um das längliche Element eingestellt
ist. Der Kern oder das Reservoir besteht vorzugsweise aus der Elastomermatrix
mit dem therapeutisch aktiven Mittel darin dispergiert. Die Matrix ist
in einer Membran eingeschlossen, die aus einem Elastomer besteht.
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Das
Reservoir, das um den Stiel des T-förmigen Körpers eingestellt ist, kann
durch Verfahren hergestellt werden, die oben für die Herstellung von Implantaten
beschrieben wurden. Alternativ kann die Matrix zuerst auf den Stiel
aufgebracht werden, wonach die Matrix von einer Membran eingeschlossen wird.
Die Elastomerenzusammensetzung der Matrix und die Membran des Reservoirs
können
gleich oder unterschiedlich sein.
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Die
Erfindung wird durch die folgenden, nicht-limitierenden Beispiele
weiter erläutert.
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EXPERIMENTELLER TEIL
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Die
Freisetzungsrate der therapeutisch aktiven Substanz aus der Vorrichtung
wurde in vitro wie folgt gemessen:
Die Vorrichtungen (Implantat,
intravaginaler Ring, intrazervikales oder intrauterines System)
wurden in senkrechter Position in einem Edelstahl-Halter befestigt,
und die Halter mit den Vorrichtungen wurden in Glasflaschen, welche
75 ml eines Auflösungsmediums,
1 Gew.-%ige Hydroxypropylcyclodextrincyclodextrin-Lösung, enthielten,
gestellt. Die Glasflaschen wurden in einem Schüttelwasserbad mit 100 U/min bei
37°C geschüttelt. In
vorbestimmten Zeitintervallen wurde das Auflösungsmedium abgezogen und durch
ein frisches Auflösungsmedium
ersetzt; die Menge der freigesetzten Substanz wurde unter Verwendung
von Standard-HPLC-Methoden analysiert. Die Konzentration des Auflösungsmediums
und der Zeitpunkt des Wechsels des Mediums (Entnahme und Ergänzung bzw.
Ersatz) wurden so gewählt, dass
während
des Tests Sink-Bedingungen aufrechterhalten wurden.
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Beispiel 1 Danazol in einem intravaginalen
Ring
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Die
Fähigkeit,
den Anfangs-Burst-Effekt zu kontrollieren, wurde mit Danazol, einem
synthetischen Androgenhormon, (17-alpha)-Pregna-2,4-dien-20-yn[2,3-d]isoxazo1-17-ol,
durch Verwendung einer Applikation eines intravaginalen Rings (IVR)
in vitro für
bis zu 32 Tage bewiesen. Hydroxypropyl-β-cyclodextrincyclodextrin (HPBCD)
wurde als das regulierende Mittel eingesetzt. Es wurden drei unterschiedliche
Implantate mit unterschiedlichen Hydroxypropyl-β-cyclodextrincyclodextrin (HPBCD)-Gehalten
in der Membran hergestellt, und die Resultate wurden mit entsprechenden
Implantaten ohne zugesetztes HPBCD verglichen. Alle Implantate bestanden
aus einem Kern, der das therapeutisch aktive Mittel enthielt, und
einer die Freisetzungsrate kontrollierenden Membran, die den Kern
einschloss. Die Kern- und
die Membran-Silicon-Elastomerstäbe wurden
durch Extrusion hergestellt, und die Implantatzusammensetzungen
wurden durch Quellen der Membran in Propanol hergestellt, wie es
oben erläutert
ist. Der Gehalt des therapeutisch aktiven Mittels war 20 Gew.-%
(Gewichtsprozent) im Kern, und das mikronisierte Hormon wurde vor
Extrusion mit einem Mischer in das Elastomer eingemischt. Die Durchmesser
der IVR-Ringe waren ca. 50-55 mm und der Umfang des Querschnitts
war 9-10 mm, die Dicken der Membranen waren 0,25, 0,35 und 0,7 mm,
und die HPBCD-Gehalte der Membran waren 0,17 Gew.-%, 1,7 Gew.-%
bzw. 7,7 Gew.-%.
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Die
Resultate für
die tägliche
in vitro-Freisetzungsrate pro Kernfläche (μg/(d·mm2),
die als die y-Achse gezeigt ist, und die Tage, die als x-Achse gezeigt
sind) sind in 1 gezeigt, wobei die leeren Dreiecke
die Resultate für
einen Gehalt von 0,17 Gew.-% HPBCD in der Membran mit einer Wanddicke
von 0,7 mm darstellen. Die leeren Quadrate stellen die Resultate
für einen
HPBCD-Gehalt von 1,7 Gew.-% in der Membran mit einer Wanddicke von 0,35
mm dar, und die Sterne zeigen die Resultate für einen HPBCD-Gehalt von 7,7
Gew.-% in der Membran mit 0,25 mm Wanddicke. Die ausgefüllten Dreiecke
stellen die Vergleichsresultate für eine Membran mit einer Wanddicke
von 0,3 mm dar, und die ausgefüllten
Quadrate stellen die Vergleichsresultate für eine Membran mit einer Wanddicke
von 0,9 mm dar.
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Wie
aus 1 zu sehen ist, resultierte eine HPBCD-Modifikation
in einer deutlichen Verbesserung bei der Verringerung des Anfangs-Bursts
von Danazol aus einer Applikation auf Siliconbasis. Die Anfangs-Burst-Wirkung,
die bei allen HPBCD-modifizierten Proben gefunden wird, zeigt eine
negative Anfangs-Burst-Wirkung. Gemäß 1 ist der
Anfangs-Burst ohne
die Modifikationen das 5- bis 10-Fache desjenigen, der für modifizierte
Proben gefunden wird, und das 3- bis 5-Fache desjenigen, der für die Freisetzungsrate
in einer Zwei-Wochen-Auflösung gefunden
wird. Die Resultate zeigen, dass die Größenordnung des Anfangs-Bursts
ohne jegliches regulierendes Mittel das Mehrfache der Freisetzungsrate
in der stabilen Phase ist und dass der Anfangs-Burst nicht nur durch Änderung
der Formulierung der Proben verringert werden kann.
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Die
Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels bei mit HPBCD
modifizierten Implantaten zeigt einen leichten Erhöhungstrend
für die
ersten zwei Wochen, bis sie einen Zenithpunkt erreicht, bei dem
die Freisetzungsrate den maximalen Level hat. Nach diesem Punkt
weist die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels ein
normales Profil der abnehmenden Freisetzung auf, wie es in den Referenzbeispielen
zu sehen ist. Beispielsweise zeigt die blaue Kurve mit einem HPBCD-Gehalt
von 0,17 Gew.-% und einer Membranwand von 0,7 mm im Vergleich zu
einem normalen Ring mit einer Wand von 0,9 mm, dass die Freisetzungsrate
des therapeutisch aktiven Mittels in 2 1/2 Wochen Freisetzung gleich bleibt.
Nach den Resultaten scheint die Freisetzungsrate jedoch höher zu sein,
wenn HPBCD in die Membran gegeben wird.
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Beispiel 2 Gestoden-Implantat
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Die
vorliegende Erfindung wurde auch mit einem Implantat getestet, das
Gestoden, ein synthetisches Progestogen-Hormon, enthält. Die
Implantat-Kern- und -Membranstäbe
wurden durch Extrusion hergestellt, und die Implantatzusammensetzung wurde
durch Quellen der Membran in Propanol hergestellt. Der äußere Durchmesser
des Implantatkerns war 2,5-3,0 mm und die Länge war 40-48 mm. Der Gehalt
des therapeutisch aktiven Mittels im Kern war 65 Gew.-%. Die Membrandicke
war 0,25 mm, der innere Durchmesser 2,35-2,65 mm, der äußere Durchmesser
war 3,0-3,25 mm und die Länge
10 mm länger
als die des Elastomerkems. Der HPBCD-Gehalt der Implantatmembran
war 4 Gew.-%. Die Membran bestand aus PEO-b-PDMS (15 Gew.-%) und PDMS
(85 Gew.-%).
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Die
Resultate sind in 2 als die Freisetzungsrate des
therapeutisch aktiven Mittels (μg/d, gezeigt
auf der y-Achse) gegen die Zeit (Tage, gezeigt auf der x-Achse)
gezeigt, wobei die Quadrate die Resultate für die Referenz 1 darstellen,
die Rauten die Resultate für
ein Implantat mit einer HPBCD-enthaltenden Membran darstellen und
die Dreiecke die Resultate für
Referenz 2 darstellen. Referenz 1 umfasst einen Kern mit einem äußeren Durchmesser
von 2,5 mm und einer Länge
von 40 mm und eine Membran, deren Dicke 0,25 mm ist. Das Implantat mit
einer Membran, die 1 Gew.-% HPBCD enthält, hat einen Kern mit einem äußeren Durchmesser
von 3,03 mm und einer Länge
von 44 mm und die Membranwand ist 0,25 mm. Referenz 2 umfasst einen Kern
mit einem äußeren Durchmesser
von 2,8 mm, einer Länge
von 48 mm und eine Membran mit einer Wand von 0,25 mm.
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Was 2 angeht,
so sind die Freisetzungsrate-Profile von Gestoden glatter als die
vorher für Danazol
in Beispiel 1 präsentierten,
da die Gesamtabnahme der Freisetzung mit beiden Referenzproben nur
30 % in 14 Tagen war. Jedoch glättete
die Cyclodextrincyclodextrin-Modifikation die Freisetzungsraten
aus den Implantaten, und die maximale Verringerung der Freisetzung
war nur ca. 6 % in zwei Wochen. Zusätzlich schien eine Cyclodextrincyclodextrin-Modifikation
die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels nach dem
Anfangs-Burst zu stabilisieren, da die gesamte Verringerung der
Gestoden-Freisetzung von der zweiten zur dritten Woche nur 0,5 %
war, während
die Verringerung für
die Referenzproben 8,4 % und 11 % war.
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Beispiel 3 Fluoriertes Antiprogesteron
bzw. Antiprogestin (FAP) in einem intrauterinen System (IUS)
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Die
HPBCD-Modifikation wurde mit einem fluorierten Antiprogesteron-Derivat
(FAP, 11-(4-Acetylphenyl)-17-hydroxy-17-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-östra-4,9-dien-3-on)
in einem intrauterinen System (IUS) getestet. Zwei Proben mit einem
HPBCD-Gehalt von 1 und 4 Gew.-% in der Membran wurden hergestellt,
indem unter Quellen getrennt extrudierte Membran- und Kernelastomerstäbe über den IUS-T-Rahmen
kombiniert wurden. Das Quellmittel war Isopropanol.
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Der
Gehalt des therapeutisch aktiven Mittels im Kernelastomer war 65
Gew.-%, und der äußere Durchmesser
des Kerns war 2,88-2,92 mm, und die Länge war 21,0-21,1 mm. Die Membran
war 3 mm länger
als der Kern, und die Dicke der Membran war 0,25 mm. 3 zeigt
die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels (μg/d, gezeigt
auf der y-Achse) aus zwei FAP enthaltenden intrauterinen Systemen
als Funktion der Zeit (Tage, gezeigt auf der x-Achse) im Vergleich
zu einer Referenzprobe. Darüber
hinaus stellen die Quadrate die Resultate für die Referenzprobe dar, die
Rauten stellen die Resultate für
die mit Cyclodextrin modifizierte Membran dar, wenn die Menge an
Cyclodextrin 1 Gew.-% war, und die Dreiecke stellen die Resultate
für die
mit Cyclodextrin modifizierte Membran dar, wenn die Menge an Cyclodextrin
4 Gew.-% war.
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Gemäß 3 wird
der Anfangs-Burst mit beiden mit Cyclodextrin modifizierten Membranen verringert.
Wenn die Menge an Cyclodextrin 1 Gew.-% war, bleibt noch etwas Burst-Wirkung.
Zusätzlich
dazu ist das Freisetzungsratenprofil des therapeutisch aktiven Mittels
für beide
mit Cyclodextrin modifizierten Proben höher als für die Referenzprobe, und der
Level der Freisetzungsrate ist höher, wenn
die Cyclodextrinmenge in der Membran 4 Gew.-% war. Allerdings ist
bei FAP das Profil, d.h. die Form der Kurve, der Freisetzungsrate
nach 2 Tagen für
die Referenz- und modifizierten Proben ähnlich.