PT1629844E

PT1629844E - Sistema de distribuição a longo prazo com distribuição súbita inicial controlada

Info

Publication number: PT1629844E
Application number: PT04396049T
Authority: PT
Inventors: Teppo Riihimaeki
Original assignee: Bayer Schering Pharma Oy
Priority date: 2004-07-13
Filing date: 2004-07-13
Publication date: 2007-10-17
Also published as: NZ551823A; CN1984639A; PL1629844T5; DE602004008912T3; DE602004008912T2; EP1629844B2; DE602004008912D1; WO2006005794A1; NO334931B1; IL179846A; DK1629844T4; JP2008506672A; KR20070035032A; IL179846A0; RU2006145900A; JP4881861B2; EP1629844B1; RU2412693C2; AU2005261682A1; CA2569542C

Description

DESCRIÇÃO

"SISTEMA DE DISTRIBUIÇÃO A LONGO PRAZO COM DISTRIBUIÇÃO SÚBITA INICIAL CONTROLADA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um sistema de distribuição compreendendo um núcleo e uma membrana envolvendo o referido núcleo, em que o referido núcleo e membrana consistem, essencialmente, numa composição de elastómero e o referido núcleo compreende, pelo menos, um agente terapeuticamente activo. A presente invenção refere-se, também, a um método para controlar a libertação de, pelo menos, um agente terapeuticamente activo, de um sistema de distribuição compreendendo um núcleo e uma membrana envolvendo o referido núcleo, em que o referido núcleo e membrana consistem, essencialmente, numa composição de elastómero e o referido núcleo compreende, pelo menos, um agente terapeuticamente activo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A utilização de sistemas de distribuição de fármaco para a distribuição de um agente terapeuticamente activo que proporciona uma libertação estável, de um agente terapeuticamente activo, a um corpo de um doente, a uma taxa controlada durante um periodo de tempo prolongado, de modo a 1 atingir um efeito farmacológico ou fisiológico desejado, provou ser benéfica em muitas áreas terapêuticas. Uma principal vantagem da utilização de composições de libertação sustentada é que muitos agentes terapeuticamente activos seriam, caso contrário, rapidamente metabolizados ou eliminados do organismo do doente, sendo assim necessário a administração frequente do agente terapeuticamente activo, para manter uma concentração terapeuticamente eficaz.

Um problema muitas vezes enfrentado no controlo da libertação do agente terapeuticamente activo, ao utilizar uma preparação de libertação lenta, é a distribuição súbita inicial, i. e., a libertação de uma quantidade relativamente grande do agente terapeuticamente activo, imediatamente após a preparação ter sido administrada ou inserida no doente. Se ocorrer esta distribuição súbita inicial, a concentração do agente terapeuticamente activo no sangue poderá exceder o limite máximo permitido, o que pode ser perigoso para o doente. A distribuição súbita inicial pode ser evitada, até um certo ponto, por selecção da forma do agente terapeuticamente activo e do material de libertação, mas uma solução básica para prevenir a distribuição súbita inicial tem sido o tema de estudos extensos. Por outro lado, a concentração de um agente terapeuticamente activo, numa preparação, deverá ser tão elevada quanto possível, de modo a atingir a libertação lenta do agente terapeuticamente activo, durante um período de tempo longo e ser capaz de manter um tamanho moderado da preparação. A distribuição súbita inicial pode ser diminuída ou evitada por modificação do estado físico do agente activo. 0 agente terapeuticamente activo pode ser incorporado num agente de libertação controlada, tal como microesferas de polímero, que 2 libertam regularmente ou intermitentemente o agente terapeuticamente activo. Exemplos de componentes de libertação controlada adequados incluem, microestruturas, tais como microparticulas, nanoparticulas, ciclodextrinas, microcápsulas, micelas e lipossomas. 0 componente de libertação controlada pode também incluir macroestruturas. Os componentes de libertação controlada adequados incluem também sais do agente terapeuticamente activo e complexos ou conjugados, nos quais o agente terapeuticamente activo está associado, operativamente, a uma molécula transportadora.

Para as composições de distribuição liquidas que incluem, tipicamente, um polímero ou copolímero biodegradável e/ou bioerodível dissolvido num solvente orgânico não-tóxico, o tempo adicional necessário para libertar o agente terapeuticamente activo do componente de libertação controlada, irá permitir que a formulação solidifique num implante sólido, sem a perda inicial de uma quantidade substancial do agente terapeuticamente activo. Uma vez formado numa matriz sólida, a permeação do agente terapeuticamente activo baseia-se nas taxas a que o agente terapeuticamente activo é libertado do componente de libertação controlada e da matriz do implante. 0 segundo modo é regulado pela taxa de biodegradação e/ou bioerosão do material do implante.

Por outro lado, na preparação de microsferas poliméricas, os componentes de libertação controlada, tal como ciclodextrina, servem também como um tampão e reduzem a desnaturação de um agente terapeuticamente activo sensível, e. g., quando as microsferas são comprimidas em sedimentos. Normalmente, os tampões dissolvem-se mais rapidamente que o polímero e, deste modo, facilitam a libertação do agente terapeuticamente activo, 3 ao criar túneis nas microsferas. A inclusão dos componentes de libertação controlada pode, por isso, conduzir também a uma distribuição súbita inicial de fármaco após implantação. Têm sido descritos na literatura vários métodos para atingir uma distribuição súbita inicial baixa de formulações de agentes terapeuticamente activos. Tais métodos focam-se principalmente, em sistemas de distribuição por injecção, tais como microparticulas, composições poliméricas liquidas e composições em gel. 0 Pedido de Patente Internacional WO 95/27481 AI refere-se a composições poliméricas liquidas que são úteis para distribuição de agentes terapeuticamente activos in vivo e permitem que a distribuição súbita inicial seja controlada de um modo mais eficaz que anteriormente possível. Quando um sistema de distribuição líquido, incluindo um polímero biodegradável e um agente terapeuticamente activo, dissolvidos num solvente solúvel em água, entram em contacto com um meio aquoso, tal como um fluído corporal, o solvente dissipa-se ou difunde-se no meio aquoso. À medida que o polímero precipita ou coagula para formar uma matriz sólida, o agente activo é encurralado ou encapsulado por toda a matriz polimérica. A libertação do agente activo segue, então, as regras gerais para a dissolução ou difusão de um agente terapeuticamente activo do interior de uma matriz polimérica. A formação da matriz sólida do sistema de distribuição líquido não é, no entanto, instantânea, mas ocorre, tipicamente, durante um período de várias horas. Durante este período inicial, a taxa de difusão do agente activo pode ser muito mais rápida que a taxa de libertação que ocorre da matriz sólida subsequentemente formada. A distribuição súbita inicial pode ser diminuída por incorporação do agente activo num 4 componente de libertação controlada e combinando o componente de libertação controlada com os sistemas poliméricos líquidos descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. N° 4938763, 5278201 e 5278202 . O Pedido de Patente Internacional WO 01/08717 AI refere-se a dispositivos que podem ser implantados, onde o agente terapeuticamente activo está incorporado num agente de libertação controlada, tal como microsferas poliméricas, que libertam regularmente, ou intermitentemente, o agente terapeuticamente activo. Podem ser utilizados vários polímeros para encapsular os agentes terapeuticamente activos em microsferas. De um modo preferido, os polímeros são biocompativeis e degradáveis quando colocados no interior do tecido humano. Na preparação de microsferas, podem ser adicionados tampões, tais como sacarose e ciclodextrina. No entanto, foi demonstrado que a inclusão de tampão conduz a uma distribuição súbita inicial do agente activo durante, e. g., as primeiras 24 horas após implantação. A patente US 2002/0161352 AI descreve um sistema de distribuição farmacológica vaginal, com uma base tubular constituída por borracha de silicone, uma primeira camada compreendendo um agente activo, borracha de silicone e excipientes, tais como beta-ciclodextrina. O Pedido de Patente Internacional WO 96/01626 AI refere-se a um sistema transdérmico, compreendendo um reservatório com o agente terapeuticamente activo na forma ionizada, um agente de ajuste de pH e um polissacárido cíclico para melhorar a solubilidade do agente terapêutico na solução tamponante. O polissacárido pode ser seleccionado de um grupo consistindo de 5 ciclodextrina ou um seu derivado e um polímero de ciclodextrina. A parede do reservatório compreende um polímero, que é substancialmente impermeável para a forma ionizada ou para o complexo de inclusão do agente terapeuticamente activo, mas é permeável à água e à forma não ionizada do agente terapeuticamente activo. 0 agente terapeuticamente activo é capaz de penetrar através da parede do reservatório apenas quando o sistema é aplicado na pele e a água penetra através da parede do reservatório até ao núcleo. Durante estas fases iniciais, a taxa de libertação do agente terapeuticamente activo aumenta lentamente até a concentração do agente terapeuticamente activo na parede do reservatório atingir níveis de estado estacionário. 0 atraso antes dos níveis estáveis serem alcançados no plasma pode ser evitado ao carregar a parede do reservatório, de um sistema de reservatório de núcleo único, com o agente terapeuticamente activo, para proporcionar uma dose de preparação do agente terapeuticamente activo. 0 carregamento da parede do reservatório pode causar uma distribuição súbita inicial. A magnitude da distribuição súbita ou o atraso na libertação do agente terapeuticamente activo podem ser modificados variando a quantidade do agente terapeuticamente activo que é carregado.

Uma publicação de J Biomater Sei Polym Ed. 1994; 5(4): 339-51 descreve sistemas de libertação controlada preparados a partir de micropartículas biodegradáveis de poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) contendo beta-estradiol na presença ou ausência de silicone. 0 comportamento da libertação do beta-estradiol a partir das micropartículas livres, bem como das micropartículas embutidas dentro de uma matriz de silicone, é comparada com o comportamento de libertação apresentado por beta-estradiol não encapsulado dentro de uma matriz de silicone. 6

Verificou-se que incorporando microparticulas biodegradáveis dentro de uma matriz de silicone atenua a distribuição súbita inicial, que é muitas vezes observada com estes tipos de formulações e proporciona uma libertação controlada do agente terapeuticamente activo.

As aplicações acima focam-se em formulações injectáveis em que a libertação controlada ou material de regulação e o agente terapeuticamente activo estão localizados na mesma fase do sistema de distribuição. 0 efeito de distribuição súbita inicial, i. e., a quantidade de agente terapeuticamente activo tipicamente libertado nas primeiras 24-48 horas, é não eficiente ao resultar na perda ou libertação de uma quantidade relativamente grande do agente terapeuticamente activo. Se o agente terapeuticamente activo não é bem tolerado, é provável que esta distribuição súbita inicial conduza a efeitos secundários e possa provocar danos nos tecidos adjacentes. Em qualquer um dos casos acima, estes efeitos podem inibir a utilização de certas formulações, caso o efeito de distribuição súbita inicial não puder ser minimizado. 0 desenvolvimento de sistemas de distribuição com efeito de distribuição súbita inicial reduzida ou eliminado, irá representar um avanço significativo. A eficácia de tais sistemas irá ser melhorada, uma vez que uma percentagem superior do agente activo irá permanecer no dispositivo para libertação prolongada e não será perdida durante a distribuição súbita inicial. A possibilidade de efeitos secundários será reduzida. Existe, por isso, uma necessidade crescente de sistemas de libertação controlada que irão facilitar a libertação prolongada 7 de um agente terapeuticamente activo, num corpo de um doente, sem criar qualquer distribuição súbita inicial do agente terapeuticamente activo.

OBJECTIVO E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um objectivo da presente invenção é proporcionar um sistema e método para controlar a distribuição súbita inicial do agente terapeuticamente activo, a partir de um sistema de distribuição que consiste em, pelo menos, um elastómero. 0 objectivo da presente invenção é, também, proporcionar um sistema para administração de um agente terapeuticamente activo, a uma taxa de libertação substancialmente constante, durante um período de tempo prolongado, compreendendo o referido sistema um núcleo e uma membrana envolvendo o referido núcleo, em que o referido núcleo e membrana consistem, essencialmente, numa composição de elastómero. 0 objectivo é, de um modo particular, proporcionar um sistema de distribuição no qual a taxa de libertação do agente terapeuticamente activo e a distribuição súbita inicial possam ser facilmente ajustados.

Outro objectivo desta invenção é proporcionar um sistema de distribuição na forma de um implante, dispositivo intravaginal, dispositivo intracervical ou intrauterino ou adesivo transdérmico, com o objectivo de administração do agente terapeuticamente activo.

Ainda outro objectivo é proporcionar um sistema de libertação seguro e flexível, que apresente uma pequena secção transversal e que seja fácil de inserir e conveniente de utilizar.

Assim, a presente invenção refere-se a um sistema de distribuição e um método, como descrito abaixo nas reivindicações independentes.

Um sistema de distribuição típico, de acordo com a presente invenção, compreende um núcleo e uma membrana envolvendo o referido núcleo, em que o referido núcleo e membrana consistem, essencialmente, numa composição de elastómero e o referido núcleo compreende, pelo menos, um agente terapeuticamente activo. A membrana compreende, pelo menos, um agente de regulação.

Um método típico de acordo com a presente invenção é um método para controlar a taxa de libertação de, pelo menos, um agente terapeuticamente activo de um sistema de libertação compreendendo um núcleo e uma membrana envolvendo o referido núcleo, em que o referido núcleo e membrana consistem, essencialmente, numa composição de elastómero e o referido núcleo compreende, pelo menos, um agente terapeuticamente activo. A regulação é efectuada por, pelo menos, um agente de regulação compreendido na membrana do referido sistema de distribuição.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 ilustra os resultados do exemplo 1. 9 A Figura 2 ilustra os resultados do exemplo 2. A Figura 3 ilustra os resultados do exemplo 3.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um sistema de distribuição e um método como descrito abaixo nas reivindicações independentes. As reivindicações dependentes ilustram algumas formas de realização da invenção.

Um sistema de distribuição típico, de acordo com a presente invenção, compreende um núcleo e uma membrana envolvendo o referido núcleo, em que o referido núcleo e membrana consistem, essencialmente, numa composição de elastómero e o referido núcleo compreende, pelo menos, um agente terapeuticamente activo. A membrana compreende, pelo menos, um agente de regulação. 0 agente de regulação é capaz de formar ligações químicas, complexos ou conjugados ou ligando-se com as moléculas de agente terapeuticamente activo e imobilizando-as ou ligando-as à membrana.

Nesta descrição, o termo "agente terapeuticamente activo" é muitas vezes utilizado no singular. É para ser entendido que os mesmos detalhes apresentados se aplicam quando são utilizados vários agentes terapeuticamente activos. A invenção é, assim, baseada no facto de que a distribuição súbita inicial do(s) agente(s) terapeuticamente activo(s) pode ser controlada e ajustada por adição de, pelo menos, um agente 10 de regulação seleccionado de certos tipos de compostos na membrana de um sistema de distribuição, que seja capaz de formar ligações químicas, complexos ou conjugados, nos quais o agente terapeuticamente activo está associado, operativamente, com um agente de regulação, imobilizando-o ou ligando-o às primeiras moléculas de agente terapeuticamente activo a serem libertadas, imobilizando-as ou ligando-as à membrana e, assim, evitando o efeito de distribuição súbita. 0 próprio agente de regulação pode ser ligado fisicamente ou quimicamente ao material da membrana. A presente invenção está, deste modo, relacionada com aplicações de distribuição para controlar a taxa de libertação de um agente terapeuticamente activo durante um período de tempo prolongado e começando desde o início da terapia, para alcançar uma distribuição súbita inicial baixa do agente terapeuticamente activo ou nenhuma distribuição súbita. Em tais aplicações, uma taxa de libertação durante um tempo prolongado pode ser ajustada por modificação dos materiais de formulação, dimensões físicas e carga de agente terapeuticamente activo do sistema. 0 efeito de distribuição súbita, onde a libertação inicial do agente terapeuticamente activo pode ser várias vezes superior à libertação na ordem de zero atingida posteriormente, não pode, na altura de preparar a presente invenção, ser completamente ajustada por modificação apenas da formulação do dispositivo.

Na presente invenção, o material de regulação que impede a distribuição súbita está localizado na membrana envolvendo o núcleo ou recipiente, compreendendo o agente terapeuticamente activo. A distribuição súbita inicial baixa é alcançada por uma formação de ligações químicas, complexos, conjugados ou ligações intermoleculares fracas entre o agente de regulação e as 11 moléculas do agente terapeuticamente activo que são inicialmente libertadas do material do núcleo e ligando-as à membrana, proibindo assim o efeito de distribuição súbita. A presente invenção introduz um método de ajuste do fenómeno de distribuição súbita e adquirindo um efeito de distribuição súbita negativo no seu melhor. Num efeito de distribuição súbita negativo, a taxa de libertação do agente terapeuticamente activo é acelerada, regularmente, a partir do zero, atingindo suavemente a taxa de libertação normal em vez de ser muito superior no inicio da libertação e, depois, diminuindo desde ai até à janela terapêutica normal.

Um método típico, de acordo com a presente invenção, é um método para controlar a taxa de libertação de, pelo menos, um agente terapeuticamente activo de um sistema de libertação compreendendo um núcleo e uma membrana envolvendo o referido núcleo, em que o referido núcleo e membrana consistem, essencialmente, numa composição de elastómero e o referido núcleo compreende, pelo menos, um agente terapeuticamente activo. A regulação é efectuada por, pelo menos, um agente de regulação compreendido na membrana do referido sistema de libertação. 0 agente de regulação pode ser ligado fisicamente ao elastómero da membrana, dependendo da sua diferença de tamanho comparada com a rede do elastómero da membrana ou quimicamente nas cadeias do elastómero da membrana. 0 termo "agente de regulação" é aqui utilizado como compreendendo o agente de controlo da distribuição súbita, que entra em contacto com o agente terapeuticamente activo libertado. 0 agente de regulação pode ser qualquer substância 12 que seja capaz de formar ligações químicas, complexos ou conjugados com os agentes terapeuticamente activos libertados ou capaz de formar uma ou mais associações hospedeiro-convidado via interacções que não ligação com os agentes terapeuticamente activos, e. g., via forças de van der Waals, ligação de hidrogénio, interacções dipolo-dipolo ou pares iónicos e pode ser ligado na rede do elastómero fisicamente ou quimicamente, directamente nas cadeias poliméricas.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o referido agente de regulação é seleccionado do grupo consistindo de hidratos de carbono, ciclodextrinas e ciclodextrinas modificadas. De acordo com outra forma de realização da presente invenção, o referido agente de regulação é seleccionado do grupo consistindo de alfa-ciclodextrinas, beta-ciclodextrinas, gama-ciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas, maltosil-p-ciclodextrina, éter de sulfobutil-p-ciclodextrina e um polímero de ciclodextrina.

Outros agentes de regulação aplicáveis incluem extrudados de plantas, tais como goma arábica, extractos de algas, tal como agár, goma de guar, amidos, gomas de fermentação, tal como dextrano, produtos animais, tal como gelatina, derivados de celulose, tal como hidroxialquilceluloses, carboximetilceluloses, derivados carboxílicos de celulose, ésteres de glicerol, mono- ou poliglicéridos, pectinas, carragenano, polietilenoglicol, lipossomas, alginatos, albumina e ésteres de ácido gordo sorbitano e éteres de crown.

Para utilizações farmacêuticas, o agente de regulação deverá apresentar um perfil de toxicidade baixo e, de um modo 13 preferido, não deverá ser tóxico. Os agentes de regulação particularmente úteis são, por isso, ciclodextrinas (α, β ou γ) e derivados de ciclodextrinas.

Com ciclodextrinas, a parte essencial da formação do complexo é a cavidade hidrofóbica da molécula, que liga agentes terapeuticamente activos hidrofóbicos. 0 controlo da libertação inicial de um agente terapeuticamente activo pode ser alcançado de vários modos. Primeiro, o conteúdo molar do agente reaccional na membrana pode ser ajustado em relação à quantidade de moléculas do agente activo libertadas na distribuição súbita inicial. Em segundo, o tamanho da partícula do agente de regulação no elastómero da membrana pode também ser ajustado, na medida em que o tamanho da partícula influencia a distribuição (distribuição mais ou menos igual) do agente de regulação na membrana. Finalmente, a estabilidade do complexo ou conjugado entre o agente de regulação e o agente terapeuticamente activo pode, também, ser um método de controlar a libertação inicial do agente terapeuticamente activo. A distribuição súbita inicial pode ser ajustada por modificação do agente de regulação, e. g., por utilização de ciclodextrina modificada com hidroxipropilo em vez de ciclodextrina.

Com ciclodextrinas, uma substância na forma de pó pode ser dissolvida em etanol para misturá-la homogeneamente no polímero de membrana. Nesse caso, o etanol deve ser removido depois de misturar, por vácuo ou calor, dependendo do método de reticulação do material do elastómero.

De acordo com outra forma de realização da presente 14 invenção, a membrana compreende um agente de regulação. De acordo com outra forma de realização, a membrana compreende dois agentes de regulação. A membrana pode também compreender qualquer outro número de agentes de regulação, tais como três, quatro, cinco, seis, sete ou oito agentes de regulação diferentes. A quantidade de agentes de regulação diferentes pode ser igual ou diferente. A formulação da presente invenção tem como objectivo significar a estrutura física, i. e. tamanho, dimensões e forma das partes do núcleo e membrana do sistema, bem como o agente terapeuticamente activo, que é carregado na parte do núcleo. 0 sistema pode ser um implante, um anel intravaginal, um dispositivo intracervical, um sistema intrauterino (IUS), um dispositivo transdérmico ou qualquer tipo de dispositivo não especifico com uma estrutura do tipo implante. 0 sistema pode compreender também partes individuais sem nenhuma membrana ou núcleo. Tais partes são, por exemplo as extremidades do implante, que podem ser seladas com qualquer material biocompativel sem o agente terapeuticamente activo. 0 sistema pode consistir, também, num corpo farmaceuticamente inactivo ou qualquer parte separada do sistema para melhorar a força da estrutura ou para auxiliar na inserção ou ligação do sistema em qualquer ponto do corpo. 0 núcleo e a membrana envolvendo o referido núcleo consistem, essencialmente, numa composição de elastómero igual ou diferente. A composição de elastómero utilizada na membrana é tal que permita as taxas de libertação constantes pré-determinadas do(s) agente(s) terapeuticamente activo(s). 0(s) agente (s) de 15 regulação adicionado(s) ao material de elastómero membranar permite (m) o ajuste da taxa de libertação inicial, i. e., a taxa de libertação antes da libertação constante ser atingida. 0 objectivo principal da invenção é, assim, obtido por escolha do(s) agente(s) de regulação. 0 núcleo consiste, essencialmente, de uma composição de elastómero, isto é, o núcleo é uma matriz de elastómero em que os agentes terapeuticamente activos estão dispersos. Por isso, mesmo que a membrana envolvendo o núcleo seja danificada, os agentes terapeuticamente activos não seriam libertados de um modo completamente descontrolado, causando efeitos secundários ao doente. A composição de elastómero do núcleo é assim escolhida de modo a que a membrana regule principalmente a libertação do agente terapeuticamente activo. As taxas de libertação, no geral, podem ser controladas pela membrana isolada ou pela membrana em conjunto com o núcleo. É também possivel que a taxa de libertação seja principalmente controlada pelo núcleo. 0 núcleo pode consistir de uma parte compreendendo um agente terapeuticamente activo tal como, e. g., na forma cristalizada ou liquida ou, opcionalmente, em combinação com outros agentes terapeuticamente activos. Alternativamente, o núcleo pode consistir no agente ou agentes terapeuticamente activos, numa mistura, com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com outra forma de realização da invenção, o núcleo consiste em, pelo menos, duas partes, compreendendo cada parte, pelo menos, um agente terapeuticamente activo. As composições de elastómero das referidas partes são escolhidas de 16 acordo com as taxas de libertação desejadas e podem ser iguais ou diferentes em cada parte. De acordo com a forma de realização nas qual o núcleo consiste em duas ou mais partes, as partes podem estar quer localizadas perto umas das outras ou de modo a que uma parte de um núcleo envolva, pelo menos parcialmente, outra parte do núcleo. Qualquer combinação da estrutura é naturalmente possível e dentro do âmbito da invenção. Se são utilizadas várias partes do núcleo, as diferentes partes podem ou não estar separadas umas das outras por uma membrana de separação. A membrana pode consistir de uma ou mais camadas, tal como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou sete camadas. De acordo com uma forma de realização da invenção, a membrana consiste de, pelo menos, duas camadas, cada camada apresentando uma certa espessura. A espessura das camadas pode ser igual ou diferente e as composições de elastómero utilizadas em cada camada podem ser iguais ou diferentes. As membranas envolvendo cada parte do núcleo mencionada acima podem, também, ser idênticas ou diferentes quer na composição de elastómero quer na estrutura da membrana (uma ou várias camadas). A combinação de diferentes camadas da membrana, quer em espessura ou no material ou ambos, proporciona uma outra possibilidade para controlar as taxas de libertação dos agentes terapeuticamente activos.

Dependendo da aplicação utilizada para a distribuição de um agente terapeuticamente activo e o número de agentes terapeuticamente activos, podem ser utilizados um ou mais agentes de regulação, como discutido acima. Os agentes de regulação podem estar na mesma membrana, mas podem também ser colocados em partes separadas da membrana e/ou em camadas separadas da membrana. 17

As composições de elastómero mencionadas acima, nomeadamente as composições de elastómero do núcleo, a membrana e a membrana de separação possivel, podem ser iguais ou diferentes e podem representar um único elastómero ou a composição de elastómero pode ser constituída de elastómeros que estão interligados, um dentro do outro. 0 termo "elastómero" pretende significar, pelo menos parcialmente, polímero amorfo ou uma mistura de polímeros, cuja deformação causada pela força é reversível, i. e., a forma do elastómero recupera até um certo nível após a força.

Em princípio, pode ser utilizado qualquer elastómero como um veículo desde que seja biocompatível. No entanto, a cinética de libertação de um agente terapeuticamente activo de um sistema de distribuição com elastómero, depende do peso molecular, solubilidade, difusividade e carga do agente terapeuticamente activo, bem como das características do elastómero, a percentagem do carregamento do agente terapeuticamente activo, a distância a que o agente terapeuticamente activo deve difundir através do corpo do dispositivo para atingir a sua superfície e as características de qualquer matriz ou membrana.

Exemplos de materiais poliméricos normalmente utilizados incluem, mas não estão limitados a, polissiloxanos, copolímeros de etileno/acetato de vinilo (EVA) e copolímeros de dimetilsiloxanos e metilvinilsiloxanos. A integridade estrutural do material pode ser aumentada pela adição de um material particulado, tal como sílica ou terra de diatomáceas. Os elastómeros podem também ser misturados com outros aditivos para ajustar as propriedades hidrofílicas ou hidrofóbicas do elastómero tendo, ao mesmo tempo, em consideração que estes necessitam de ser biocompatíveis e inofensivos para o doente. 18

De acordo com uma forma de realização preferida, o núcleo é constituído por uma composição de elastómero baseada em siloxano, compreendendo, pelo menos, um elastómero e possivelmente um polímero não reticulado. A composição de elastómero pode também ser seleccionada do grupo consistindo de - uma composição de elastómero compreendendo poli(dimetilsiloxano)(PDMS), - uma composição de elastómero compreendendo um elastómero baseado em siloxano, compreendendo grupos 3,3,3-trifluoropropilo ligados aos átomos de Si das unidades de siloxano, - uma composição de elastómero compreendendo grupos poli (óxido de alcileno), estando os referidos grupos poli (óxido de alcileno) presentes como enxertos ou blocos terminados com alcoxilo ligados às unidades de polissiloxano por ligações de silício-carbono ou como uma mistura dessas formas, e - uma combinação de, pelo menos, dois desses.

De acordo com uma forma de realização da invenção, no elastómero baseado em siloxano, 1 até, aproximadamente, 50% dos substituintes ligados aos átomos de Si das unidades de siloxano são grupos 3,3,3-trifluoropropilo. A percentagem dos substituintes que são grupos 3,3,3-trifluoropropilo pode ser, por exemplo, 5-40%, 10-35%, 1-29% ou 15-49,5%. 19

De acordo com outra forma de realização da invenção, os grupos poli (óxido de alcileno) , mencionados acima, são grupos poli(óxido de etileno) (PEO).

Os métodos para a preparação destes elastómeros são apresentados nas outras patentes e pedidos de patentes dos requerentes.

Diferentes tipos de sistemas 0 sistema pode ser qualquer sistema adequado para distribuição do agente terapeuticamente activo, a uma taxa controlada, durante um periodo de tempo prolongado. Deste modo, o sistema pode apresentar vários formatos e formas para administrar o agente terapeuticamente activo, a taxas controladas, a diferentes áreas do corpo. A invenção pode ser aplicada a qualquer tipo de formulação desde que consista numa membrana que controla a libertação de um agente terapeuticamente activo e um núcleo contendo o agente terapeuticamente activo. A invenção inclui sistemas de distribuição de fármaco internos e externos, tais como adesivos transdérmicos, implantes para libertação de um agente terapeuticamente activo nos tecidos corporais, anéis intravaginais, dispositivos intracervicais e intrauterinos.

De acordo com uma forma de realização preferida, o dispositivo é um implante para utilização subcutânea, um anel intravaginal ou um sistema intrauterino (IUS). De acordo com formas de realização muito preferidas, o dispositivo é um implante para utilização subcutânea ou um sistema intrauterino. 20 A preparação de tais sistemas é discutida abaixo, mesmo sendo bem conhecida na técnica. A forma e tamanho do sistema podem ser livremente escolhidos pelos especialistas na técnica. É também evidente que os sistemas de acordo com a invenção podem ser aplicados em humanos bem como em animais. Quando o sistema de distribuição é, por exemplo, um sistema intrauterino, pode compreender também um corpo formando a estrutura do sistema, que pode ser constituída por qualquer material biocompatível. Neste caso, a estrutura núcleo-membrana do sistema é oca, de modo a que possa ser posicionada sobre o corpo do sistema. 0 corpo pode apresentar várias formas, e. g. em forma de T, S ou 7. O agente terapeuticamente activo A variedade de agentes terapeuticamente activos diferentes pode ser utilizada em conjunto com a invenção. Os agentes terapeuticamente activos podem ser misturados, como tal, com os materiais acima ou podem ser utilizados na forma líquida misturados com diluentes adequados, tais como polietilenoglicol (PEG). A quantidade do agente terapeuticamente activo incorporada no sistema de distribuição varia dependendo do agente terapeuticamente activo em particular, o efeito terapêutico desejado e o tempo para o qual se espera que o sistema proporcione a terapia. Uma vez que podem ser formulados vários dispositivos com vários tamanhos e formas para administrar dosagens para diferentes áreas terapêuticas, não existe limite superior crítico na quantidade de agente terapeuticamente activo incorporada no dispositivo. 0 limite inferior depende da actividade do agente terapeuticamente activo e do tempo de 21 libertação esperado. Um especialista na técnica é rapidamente capaz de determinar a quantidade do agente terapeuticamente activo necessária para cada aplicação especifica do sistema de distribuição.

De um modo preferido, a quantidade do agente terapeuticamente activo no núcleo varia entre quase zero a 70% em peso, sendo a quantidade preferida entre 20 - 60% em peso quando é misturado no elastómero. Outras gamas possíveis da quantidade de agente terapeuticamente activo são de 0,5-70% em peso, 5-65% em peso, 10-50% em peso, 25-70% em peso, 50-60% em peso e 40-50% em peso. O núcleo pode consistir também de agente terapeuticamente activo puro que, no entanto, não é recomendada devido a um risco de quebra do sistema.

Preparação de implantes

Os implantes, de acordo com esta invenção, podem ser preparados de acordo com técnicas convencionais. O agente terapeuticamente activo é misturado com o elastómero da matriz do núcleo, tal como polidimetilsiloxano (PDMS) ou os componentes formando a composição de elastómero como definido acima, processado para o formato desejado por moldagem, fusão, extrusão ou outros métodos apropriados. A camada da membrana pode ser aplicada sobre o núcleo, de acordo com métodos conhecidos, tais como estiramento mecânico, turgescência num solvente adequado, tais como ciclo-hexano, diglime, isopropanol ou mistura ou imersão de solventes. É feita referência às patentes US 3832252, US 3854480 e US 4957119. É divulgado um método especialmente adequado para a preparação dos implantes na patente Finlandesa FI 97947. Esta patente descreve uma tecnologia de extrusão, onde 22 bastonetes pré-fabricados contendo o ingrediente activo são revestidos por uma membrana externa. Cada um destes bastonetes é, por exemplo, seguido por outro bastonete sem qualquer ingrediente activo. A sequência formada é cortada nos bastonetes que não contêm agente activo. Deste modo, não é necessário nenhuma selagem especial das extremidades do implante. 0 anel intravaginal e os núcleos medicados utilizados nos sistemas intrauterinos e intracervicais representam uma aplicação de um implante e podem ser preparados por utilização de técnicas semelhantes.

Sistemas intrauterinos e intracervicais 0 sistema intrauterino pode ser preparado de acordo com tecnologia bem conhecida. Um sistema intrauterino (IUS) preferido ou sistema intracervical em utilização convencional é um corpo em forma de T, constituído por material plástico, tal como polietileno. 0 corpo consiste num membro alongado (haste), apresentando um membro transversal, numa extremidade, compreendendo duas asas. 0 membro alongado e o membro transversal formam uma peça de forma, substancialmente, em T, quando o dispositivo é posicionado no útero. 0 dispositivo apresenta um fio ligado, comprido o suficiente para ser projectado do canal cervical quando o dispositivo está em posição no útero. Em sistemas intrauterinos com fármacos, o agente terapeuticamente activo que se pretende libertar está num núcleo ou num reservatório ajustado em volta do membro alonqado. 0 núcleo ou reservatório consiste, de um modo preferido, de matriz de elastómero com o agente terapeuticamente activo nele disperso. A matriz está envolvida por uma membrana que é 23 constituída por um elastómero. 0 reservatório ajustado em volta do corpo em forma de T pode ser preparado utilizando os métodos descritos acima para a preparação de implantes. Alternativamente, a matriz pode, inicialmente, ser aplicada na haste após a qual a matriz é envolvida por uma membrana. A composição do elastómero da matriz e membrana do reservatório podem ser iguais ou diferentes. A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

PARTE EXPERIMENTAL

Foi determinada a taxa de libertação da substância terapeuticamente activa do dispositivo in vitro como se segue:

Os dispositivos (implante, anel intravaginal, sistema intracervical ou intrauterino) foram ligados a um suporte de aço inoxidável em posição vertical e os suportes com os dispositivos foram colocados em garrafas de vidro contendo 75 mL de um meio de dissolução, uma solução de hidroxipropilciclodextrinciclodextrina a 1% em peso. As garrafas de vidro foram agitadas em banho de água com agitação a 100 rpm a 37 °C. O meio de dissolução foi removido e substituído por um meio de dissolução fresco, a intervalos de tempo

pré-determinados e a quantidade da substância libertada foi analisada, utilizando métodos de HPLC convencionais. A concentração do meio de dissolução e o momento de alteração (retirada e substituição) do meio foram seleccionados de modo a que as condições de imersão fossem mantidas durante o teste. 24

Exemplo 1 Danazol em anel intravaginal A capacidade para controlar o efeito de distribuição súbita inicial foi demonstrado com danazol, uma hormona andrógena sintética (17alfa)-pregna-2,4-dien-20-ino[2,3-d]isoxazol-17-ol, por utilização de uma aplicação de anel intravaginal (IVR) in vitro até 32 dias. Foi utilizada hidroxipropil-β-ciclodextrinciclodextrina (HPBCD) como o agente de regulação. Foram preparados três implantes diferentes com conteúdos diferentes em hidroxipropil-p-ciclodextrinciclodextrina (HPBCD) na membrana e os resultados foram comparados com implantes correspondentes sem qualquer HPBCD adicionada. Todos os implantes consistem num núcleo contendo o agente terapeuticamente activo e uma membrana de controlo de taxa de libertação envolvendo o núcleo. 0 núcleo e os bastonetes de elastómero de silicone na membrana foram preparados por extrusão e as composições de implante foram preparadas por turgescência da membrana em propanol, como explicado acima. 0 conteúdo em agente terapeuticamente activo foi de 20% em peso (percentagem em peso) no núcleo e a hormona micronizada foi misturada no elastómero com um misturador antes da extrusão. Os diâmetros dos anéis IVR foram ca. 50-55 mm e a periferia da secção transversal ca. 9-10 mm, a espessura das membranas foi de 0,25, 0, 35 e 0,7 mm e os conteúdos em HPBCD da membrana foram de 0,17% em peso, 1,7% em peso e de 7,7% em peso, respectivamente.

Os resultados são apresentados na Figura 1 para a taxa de libertação in vitro diária por área do núcleo (yg/(d*mm2), apresentada como o eixo dos yy e dias apresentados no eixo dos xx) , em que os triângulos vazios representam os resultados para 0,17% em peso de conteúdo em HPBCD na membrana com 0,7 mm de espessura de parede. Os quadrados vazios ilustram os resultados 25 para 1,7% em peso de conteúdo em HPBCD na membrana com 0,35 mm de espessura de parede e as estrelas apresentam os resultados para 7,7% em peso de conteúdo em HPBCD na membrana com 0,25 mm de espessura de membrana. Os triângulos cheios representam os resultados comparativos para uma membrana com espessura de parede de 0,3 mm e os quadrados cheios ilustram os resultados comparativos para uma membrana com 0,9 mm de espessura de parede de.

Como observado na Figura 1, a modificação com HPBCD resulta numa melhoria significativa da redução da distribuição súbita inicial de danazol da aplicação baseada em silicone. O efeito de distribuição súbita inicial observado em todas as amostras modificadas com HPBCD apresentam um efeito de distribuição súbita inicial negativo. De acordo com a Figura 1, a distribuição súbita inicial sem a modificação é, cinco a dez vezes mais, do que o observado para amostras modificadas, e três a cinco vezes mais do que o observado para a taxa de libertação em dissolução de duas semanas. Os resultados mostram que sem qualquer agente de regulação, a magnitude da distribuição súbita inicial é várias vezes a taxa de libertação na fase estável e a distribuição súbita inicial não pode ser meramente reduzida por alteração da formulação das amostras. A taxa de libertação do agente terapeuticamente activo com implantes modificados com HPBCD mostram uma tendência ligeiramente aumentada para as primeiras duas semanas até atingir um ponto de zénite, onde a taxa de libertação está no nivel máximo. Após esse ponto, a taxa de libertação do agente terapeuticamente activo apresenta um perfil de libertação diminuído normal, como observado nas amostras de referência. Por exemplo, a curva azul com 0,17% em peso de conteúdo em HPBCD e 26 0,7 mm da parede da membrana comparado com um anel convencional com 0,9 mm de parede, mostra que a taxa de libertação do agente terapeuticamente activo permanece igual em duas semanas e meia de libertação. No entanto, de acordo com os resultados, a taxa de libertação parece ser superior quando é adicionada HPBCD na membrana.

Exemplo 2 Implante de Gestodeno A presente invenção foi também testada com um implante contendo gestodeno, uma hormona de progestogénio sintética. 0 núcleo do implante e os bastonetes da membrana foram preparados por extrusão e a composição do implante foi preparada por turgescência da membrana em propanol. 0 diâmetro exterior do núcleo do implante foi de 2,5 - 3,0 mm e o comprimento de 40 - 48 mm. 0 conteúdo em agente terapeuticamente activo no núcleo foi de 65% em peso. A espessura da membrana foi de 0. 25 mm, diâmetro interno de 2,35 - 2,65 mm, diâmetro externo de 3,0 - 3,25 mm e comprimento de 10 mm mais largo que o núcleo do elastómero. 0 conteúdo em HPBCD na membrana do implante foi de 4% em peso. A membrana foi preparada com PEO-b-PDMS (15% em peso) e PDMS (85% em peso).

Os resultados são apresentados na Figura 2 como a taxa de libertação do agente terapeuticamente activo (yg/d, apresentado no eixo dos yy) versus tempo (dias, apresentado no eixo dos xx) , em que os quadrados representam os resultados para a Referência 1, os losangos representam os resultados para um implante com uma membrana contendo HPBCD e os triângulos ilustram os resultados para a Referência 2. A Referência 1 compreende um núcleo com um diâmetro exterior de 2,5 mm e um comprimento de 40 mm e uma membrana, cuja espessura é de 0,25 mm. 0 implante 27 apresentando uma membrana contendo 1% em peso de HPBCD apresenta um núcleo com um diâmetro exterior de 3,03 mm e um comprimento de 44 mm, e a parede da membrana de 0,25 mm. A Referência 2 compreende um núcleo apresentando um diâmetro exterior de 2,8 mm, um comprimento de 48 mm e a membrana com uma parede de 0,25 mm.

Em relação à Figura 2, os perfis da taxa de libertação do gestodeno são menos acentuados que os previamente apresentados para o danazol no Exemplo 1, uma vez que a diminuição total da libertação foi apenas de 30% em 14 dias, com ambas as amostras de referência. No entanto, a modificação com ciclodextrinciclodextrina atenuou as taxas de libertação dos implantes e a diminuição máxima de libertação foi apenas de ca. 6% em duas semanas. Além disso, a modificação com ciclodextrinciclodextrina parece estabilizar a taxa de libertação do agente terapeuticamente activo, após a distribuição súbita inicial, uma vez que a diminuição total da libertação de gestodeno foi, da segunda para a terceira semana, apenas de 0,5%, enquanto para as amostras de referência foi de 8,4% e 11%.

Exemplo 3 Antiprogestina fluorinada (FAP) no sistema intrauterino (IUS) A modificação com HPBCD foi testada com um derivado de antiprogestina fluorinada (FAP, 11-(4-Acetilfenil)-17-hidroxi-17-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona) em sistema intrauterino (IUS). Foram preparadas duas amostras de 1 e 4% em peso de conteúdo em HPBCD na membrana, por combinação com turgescência de membrana e bastonetes de elastómero do núcleo extrudados em separado sobre a estrutura em T do IUS. O agente 28 de turgescência foi isopropanol. 0 conteúdo em agente terapeuticamente activo no elastómero do núcleo foi de 65% em peso e o diâmetro exterior do núcleo foi de 2, 88 - 2, 92 mm e comprimento de 21,0 - 21,1 mm. A membrana era 3 mm mais comprida que o núcleo e a espessura da membrana foi de 0,25 mm. A Figura 3 apresenta a taxa de libertação do agente terapeuticamente activo (yg/d, apresentado no eixo dos yy) de dois sistemas intrauterinos contendo FAP em função do tempo (dias, apresentado no eixo dos xx) comparado com uma amostra de referência. Na realidade, os quadrados representam os resultados para a amostra de referência, os losangos ilustram os resultados para a membrana modificada com ciclodextrina, quando a quantidade de ciclodextrina foi de 1% em peso e os triângulos representam os resultados para a membrana modificada com ciclodextrina, quando a quantidade de ciclodextrina foi de 4% em peso.

De acordo com a Figura 3, a libertação inicial é diminuída com ambas as membranas modificadas com ciclodextrina. Quando a quantidade de ciclodextrina foi de 1% em peso, continua a existir algum efeito de distribuição súbita. Além disso, o perfil da taxa de libertação do agente terapeuticamente activo é superior para ambas as amostras modificadas com ciclodextrina do que para a amostra de referência e o nível de taxa de libertação é superior, quando a quantidade de ciclodextrina na membrana foi de 4% em peso. No entanto, com FAP, o perfil, í. e., a forma da curva da taxa de libertação após dois dias é semelhante para as amostras modificadas e de referência.

Lisboa, 2 de Outubro de 2007 29

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Sistema de distribuição compreendendo um núcleo e uma membrana envolvendo o referido núcleo, em que o referido núcleo e membrana consistem, essencialmente, numa composição de elastómero e o referido núcleo compreende, pelo menos, um agente terapeuticamente activo, caracterizado por a membrana compreender, pelo menos, um agente de regulação.
2. Sistema de distribuição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente de regulação ser seleccionado do grupo consistindo de hidratos de carbono, ciclodextrinas e ciclodextrinas modificadas.
3. Sistema de distribuição de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido agente de regulação ser seleccionado do grupo consistindo de alfa-ciclodextrinas, beta-ciclodextrinas, gama-ciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas, maltosil-p-ciclodextrina e sulfobutil-p-ciclodextrina.
4. Sistema de distribuição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a membrana compreender um agente de regulação.
5. Sistema de distribuição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado por a membrana compreender dois agentes de regulação. 1
6. Sistema de distribuição de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por os referidos agentes de regulação estarem presentes em partes separadas da referida membrana.
7. Sistema de distribuição de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelos referidos agentes de regulação estarem presentes em camadas separadas da referida membrana.
8. Sistema de distribuição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o referido sistema de distribuição ser seleccionado do grupo consistindo de adesivos transdérmicos, implantes para libertar um agente terapeuticamente activo em tecidos corporais, anéis intravaginais, dispositivos intrauterinos e intracervicais.
9. Método para controlar a libertação de, pelo menos, um agente terapeuticamente activo de um sistema de distribuição compreendendo um núcleo e uma membrana envolvendo o referido núcleo, em que o referido núcleo e membrana consistem, essencialmente, numa composição de elastómero e o referido núcleo compreende, pelo menos, um agente terapeuticamente activo, caracterizado pela referida regulação ser efectuada por, pelo menos, um agente de regulação incluído na membrana do referido sistema de distribuição. Lisboa, 2 de Outubro de 2007 2