MXPA06010905A

MXPA06010905A - Sistema para el suministro de farmacos basados en copolimeros de polietileno y acetato de vinilo.

Info

Publication number: MXPA06010905A
Application number: MXPA06010905A
Authority: MX
Inventors: Wouter De Graaff; Janneke Sophie Groen; Marc Anton Kruft; Johannes Antonius H Laarhoven; Herman Vromans; Raymond Zeeman
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2004-03-24
Filing date: 2005-03-16
Publication date: 2007-03-08
Also published as: TW200536572A; US20140302115A1; TWI290837B; CN1933820A; JP2007530500A; ES2327247T3; US8481079B2; BRPI0509146B8; AR048185A1; MY142824A; EP1732520A1; US20130266632A1; BRPI0509146A; EP1732520B1; AU2005224056A1; CA2559224A1; CN100531800C; WO2005089723A1; US8808744B2; DE602005015090D1

Abstract

Un sistema para el suministro de farmacos que consiste en uno o mas compartimientos y contiene un compuesto progestageno disuelto en un copolimero termoplastico de polietileno y acetato de vinilo, mediante el cual, si el sistema de suministro consiste en un compartimiento, el compartimiento contiene (i) un nucleo de un copolimero termoplastico de polietileno y acetato de vinilo, que contiene el compuesto progestageno, este compuesto progestageno esta disuelto en el copolimero de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentracion por debajo del nivel de saturacion a 25 degree C y un compuesto estrogeno; y (ii) una piel de un copolimero termoplastico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el nucleo, dicha piel es permeable para ambos compuestos; si el sistema de suministro consiste en mas de un compartimiento, solamente un compartimiento contiene (iii) el compuesto progestageno, este compuesto progestageno esta disuelto en un nucleo de un copolimero termoplastico de acetato de vinilo y polietileno hasta una concentracion por debajo del nivel de saturacion a 25 degree C, y un compuesto estrogeno; y (iv) una piel de un copolimero termoplastico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el nucleo, dicha piel es permeable para ambos compuestos.

Description

SISTEMA PARA E L SU MI NISTRO DE FÁRMACOS BASADO E N COPOLÍM EROS DE POLI ETI LE NO Y ACETATO DE VI NI LO Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de anticoncepción femenina y terapia de reemplazo hormonal. La invención se refiere a un sistema de suministro de fármacos, su fabricación y su uso, para elaborar un estuche o una preparación de combinación. Antecedentes tecnológicos Los sistemas de suministro de fármacos, especialmente los dirigidos a uso intravaginal, son conocidos en la materia. Las patentes estadounidenses números 3995633 y 3995634 describen recipientes separados, preferiblemente esféricos o cilindricos, que contienen diferentes sustancias activas, los cuales son ensamblados en soportes construidos especialmente. La patente estadounidense número 4237885 escribe un tubo o bobina de material polimérico que está dividido en porciones por medio de una pluralidad de "separadores" provistos en el tubo, después de los cuales cada una de las partes separadas del tubo es rellenada con una sustancia activa diferente en un fluido de silicona y los dos extremos del tubo están conectados subsiguientemente uno con otro. En este sistema de liberación, sin embargo, el transporte (difusión) de material activo de un recipiente al otro tiene lugar a través de la pared del tubo, especialmente con el almacenamiento prolongado, de tal forma que la tasa de liberación establecida previamente entre las sustancias activas en cuestión cambiará en un periodo de tiempo. La patente EP-A-0050867 describe un anillo vaginal de dos capas que comprende un anillo de soporte aceptable para uso farmacéutico cubierto por dos capas, preferiblemente de elastómeros de silicona, en donde la capa interior es un elastómero de silicona cargado con una sustancia activa. Un sistema de suministro vaginal de silicona en forma de anillo ha sido descrito en la patente estadounidense número 4292965. El uso de elastómeros de silicona se considera hoy en día menos seguro, y claramente no es ya el material de elección. La patente estadounidense número 4596576 describe un anillo vaginal de dos compartimientos, en donde cada compartimiento contiene una sustancia activa diferente. Para obtener un anillo apropiado con una tasa de liberación constante entre las diversas sustancias activas, las porciones finales de los compartimientos están unidas por topes de vidrio. Los sistemas de suministro de fármaco para uso intravaginal, y en particular anillos vaginales, preparados de copolímeros de polietileno y acetato de vinilo (EVA), también son conocidos en la técnica. Por ejemplo, J. A. H. van Laarhoven y coautores, International Journal of Pharmaceutics 232 (2002), páginas 163-173, describen el uso de copolímeros de EVA para la preparación de un anillo vaginal. WO-A-97/02015 describe un dispositivo de dos compartimientos: un primer compartimiento que consiste en un núcleo de copolímero de EVA, una capa media de copolímero de EVA cargada con etonogestrel, y una capa exterior de copolímero de EVA no medicada; y un segundo compartimiento que consiste en un núcleo de copolímero de EVA, cargado con etonogestrel y etinilestradiol, y una capa exterior de copolímero de EVA no medicada. La preparación del dispositivo de dos compartimientos requiere el corte de fibras en las longitudes requeridas y el ensamblaje de las piezas en un dispositivo en forma de anillo. La patente EP-A-876815 describe un anillo vaginal de un compartimiento que comprende un núcleo de copolímero de EVA que contiene etinil estradiol y etonogestrel; y un recubrimiento de copolímero de EVA no medicado. El esteroide progestágeno etonogestrel está disuelto en el material del núcleo de copolímero de EVA en una concentración por encima del nivel de saturación. Entre las descripciones anteriores, EP-A-876815 establece claramente un estándar; este involucra un diseño de un compartimiento, obvia la necesidad de polímero silástico usando combinaciones de EVA, y libera dos o más sustancias activas en una tasa sustancialmente constante una con respecto a la otra durante un periodo prolongado en el tiempo. Si bien el anillo vaginal descrito en EP-A-876815 cumple con su propósito y proporciona anticoncepción, el diseño todavía puede ser mejorado. El dispositivo de suministro de fármaco, descrito en EP-A-87681 5 es físicamente estable solamente cuando se almacena por debajo de la temperatura ambiente. Requiere almacenamiento y transporte por debajo de la temperatura ambiente, lo que es costoso y requiere de mucha atención . Como se indica en EP-A-876815 , el progestágeno puede cristalizarse eventualmente en la superficie exterior del anillo vaginal. Este tipo de cristalización de progestágeno sobre la cubierta del dispositivo puede conducir a liberación incontrolada y a un fuerte estallido. Por lo tanto es deseable evitar la posibilidad de cristalización del progestágeno en la superficie exterior del anillo vaginal cuando se almacena a temperatu ra ambiente o por encima de ella (es decir, aproximadamente a 25 °C). Al mismo tiempo, sin embargo, las cantidades de progestágeno liberadas y la tasa de liberación deben permanecer sin cambios, para asegurar un efecto farmacéutico suficiente para su uso en anticoncepción y/o en terapia de reemplazo hormonal (H RT). Un dispositivo de suministro de fármacos mejorado, fácil de preparar, y que al mismo tiempo evite la posibilidad de cristalización exterior del compuesto progestágeno y q ue todavía proporcione cantidades y tasas de liberación suficientes del compuesto progestágeno para uso en anticoncepción y/o H RT, no ha sido encontrado todavía. Breve descripción de la invención De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un sistema de suministro de fármacos que consiste en uno o más compartimientos y contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, con lo cual - si el sistema de suministro consiste en un compartimiento, el compartimiento comprende (i) un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, que contiene el compuesto progestágeno, tal compuesto progestágeno está disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo, hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, y un compuesto estrógeno; y (ii) una cubierta de copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos; - si el sistema de suministro consiste en más de un compartimiento, solamente un compartimiento contiene (iii) el compuesto progestágeno, tal compuesto progestágeno está disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, y un compuesto estrógeno; y (iv) una cubierta de un copolímero termoplástico de polietíleno y acetato de vinilo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos. El sistema de suministro de fármacos mejorado es estable físicamente bajo condiciones de temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C), y por eso no necesita condiciones de almacenamiento y transporte especial a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente. Además, el sistema de suministro de fármaco es fácil de preparar y todavía proporciona cantidades y tasas de liberación suficientes para liberar el compuesto progestágeno para su uso en anticoncepción y/o H RT. Figura 1 : Tasas de liberación in vitro de etonogestrel para una cantidad de sistemas de liberación de fármaco descritos en los ejemplos 2 a 14 de acuerdo con la invención y dos ejemplos comparativos. Figura 2: Ajuste de la curva del conten ido de acetato de vinilo de los copolímeros de polietileno y acetato de vinilo resumidos en la Tabla I I contra el nivel de saturación de etonogestrel en estos mismos copolímeros a 25 °C y a 37 °C . Descri pción detallada de la i nvención Las ventajas de la invención se obtienen diseñando el sistema de suministro de fármacos tal como se describió anteriormente . El sistema de sumin istro de fármacos comprende al menos un compartimiento, el cual consiste en dos capas, es decir, un núcleo y una cubierta . La cubierta cubre directamente el n úcleo, dándole al sistema de suministro de fármacos un diseño no complicado de tal forma q ue puede ser preparado mediante un proceso de preparación atractivo económicamente. En una modalidad , el compuesto progestágeno está presente invención en una concentración tal que el núcleo contiene el compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo con una concentración relativamente alta de acetato de vinilo, esto es, un copolímero que contiene en la escala desde 30 hasta 50 % por peso, copolímero de acetato de vinilo. En una modalidad adicional, el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en el núcleo comprende en la escala desde 32 hasta 45 % por peso acetato de vinilo. Se encontró que el uso de este copolímero de polietileno y acetato de vinilo con una concentración relativamente alta de acetato de vinilo da como resultado la liberación de compuesto progestágeno del núcleo. En una modalidad, el copolímero de polietileno y acetato de vinilo tiene un % por peso de acetato de vinilo desde 32 hasta 50%, y en una modalidad aún adicional tiene un % por peso de acetato de vinilo desde 35 hasta 50%. El uso de un copolímero de polietileno y acetato de vinilo que tiene este contenido alto de acetato de vinilo para el núcleo, proporciona un sistema con una flexibilidad ventajosa. En otra modalidad, la cubierta se prepara de copolímero de polietileno y acetato de vinilo que contiene desde 1 hasta 15 % por peso de acetato de vinilo, y en una modalidad aún adicional el copolímero de polietileno y acetato de vinilo contiene desde 5 hasta 15% por peso de acetato de vinilo. En todavía otra modalidad adicional, un contenido de polietileno y acetato de vinilo en la escala desde 1 hasta 15 % por peso puede usarse ventajosamente en un sistema de suministro de fármacos que tiene una cubierta con un espesor en la escala desde 10 hasta 1 10 µm. Este espesor de cubierta de menos de aproximadamente 1 10 µm es ventajoso para obtener una buena flexibilidad del dispositivo de suministro farmacéutico general. Además, el uso de este espesor de cubierta y este contenido de acetato de vinilo da como resultado una baja liberación en estallido. En otra modalidad, el copolímero de polietileno y acetato de vinilo tiene un contenido de acetato de vinilo desde 14 hasta 28 % por peso para la cubierta. Este contenido de acetato de vinilo puede usarse ventajosamente en un dispositivo de suministro farmacéutico que tiene un espesor de piel en la escala desde 70 hasta 250 µm para el cual es especialmente fácil obtener una consistencia de proceso muy buena. Una cubierta de copolímero de polietileno y acetato de vinilo con un contenido de acetato de vinilo desde aproximadamente 14 hasta 28 % por peso es ventajosa además, porque da como resultado una extensión de envejecimiento del material ventajosamente baja. Este envejecimiento puede ser químico o físico. Es de hacer notar aquí, sin desear estar limitado por cualquier tipo de teoría, que el envejecimiento puede ser el resultado de un cambio gradual en el tiempo del perfil de liberación (propiedades), debido a cambios físicos en la estructura polimérica del copolímero. La modalidad anterior da como resultado así una extensión ventajosamente baja del cambio del perfil de liberación de los ingredientes activos después de almacenamiento a largo plazo. El copolímero de polietileno y acetato de vinilo puede ser independientemente para el núcleo y la cubierta, cualquier copolímero de polietileno y acetato de vinilo disponible comercialmente, tal como por ejemplo, los productos disponibles bajo las marcas comerciales Elvax®, Evatane®, LupolenV®, Movriton®, Ultrathene®, Ateva® y Vestypar®, y otros copolímeros de polietileno y acetato de vinilo mercadeados, por ejemplo, por Dupont (por ejemplo Dupont 760), Equistar (por ejemplo Equistar UE637-000), Huntsman (por ejemplo Huntsman PE1903) y Exxon Mobil (F100309). Los copolímeros de polietileno y acetato de vinilo apropiados para el núcleo incluyen Ateva® 4030, Ateva® 3325, Evatane® 33-25 y Evatane® 40- 55, disponibles comercialmente. Los copolímeros de polietileno y acetato de vinilo apropiados para la cubierta incluyen AtevaX 1070, AtevaX 1231 en Ateva® 1525Evatane® 1020 VN3, Evatane® 1040 VN4 y Evatane® 1080 VN5, disponibles comercialmente. El compuesto progestágeno de la presente invención, puede ser cualquier progestágeno. En una modalidad adicional, el compuesto progestágeno es un compuesto progestágeno esteroide. Los ejemplos de compuestos progestágenos apropiados incluyen compuestos tales como desogestrel, etonogestrel, levonorgestrel, noregesimate, gestodene, drospirenone o cualquier otro compuesto con actividad progestágena. En una modalidad particular, el compuesto progestágeno es etonogestrel (3-ceto desogestrel). en una modalidad adicional, cuando el compuesto progestágeno es etonogestrel, este etonogestrel está presente en el núcleo en una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C entre 0.1 y 1 .0 % por peso, basado en el peso del núcleo, y en una modalidad aún adicional, en una concentración de entre 0.3 y 0.8 % por peso. En una modalidad particular, este etonogestrel está presente en el núcleo en una concentración en la escala desde 0.4 hasta 0.7 % por peso. El compuesto estrógeno puede ser cualquier estrógeno. En una modalidad adicional, el compuesto estrógeno es un compuesto estrógeno esteroide. Los ejemplos de compuestos estrógenos apropiados incluyen compuestos tales como estradiol, estriol, mestranol, estradiol-valerato y etinil estradiol. En una modalidad particular, el compuesto estrógeno es etinil estradiol. En una modalidad particular, el compuesto estrógeno es etinil estradiol. En una modalidad adicional este etinil estradiol está presente en el núcleo en una concentración de entre 0.01 y 0.5 % por peso, basado en el peso del núcleo, y en una modalidad aún adicional en una concentración entre 005 y 0.2 % por peso. En una modalidad particular, este etinil estradiol está presente en el núcleo en una concentración en la escala desde 0.07 hasta 0.15 % por peso. Además del compuesto progestágeno y el compuesto estrógeno, el sistema de suministro de fármacos puede contener otros fármacos, por ejemplo, anti-microbianos. Estos anti-microbianos pueden usarse por ejemplo para tratar concomitantemente y/o para prevenir enfermedades transmitidas sexualmente (STD) , tales como SI DA, clamidia, herpes y gonorrea. El fármaco anti-microbiano puede ser cualquier fármaco antibacteriano tal como cualquier antibiótico, cualquier agente anti-viral, cualquier agente anti-fúngico, o cualquier agente antiprotozoario. Un ejemplo de fármaco anti-microbiano contemplado para ser incorporado en el anillo vaginal de la presente invención es polímero de condensación de ácido mandélico (Zanefeld y coautores (2002), Fertility and Sterility 78(5): 1 107-1115). Otro ejemplo es la dapivirina (4-[[4-[2,4,6-trimetilfenil)amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo). El sistema de suministro de fármacos mejorado de acuerdo con la invención proporciona cantidades y tasas de liberación suficientes del compuesto progestágeno para su uso en anticoncepción y/o en HRT. Mediante estas cantidades y tasas suficientes para la liberación, se entiende que durante el periodo de liberación en cada punto de tiempo se libera una cantidad efectiva segura y suficiente del compuesto progestágeno. En particular, el perfil de liberación del compuesto progestágeno no puede ser demasiado abrupto. La liberación media requerida depende del uso. en una modalidad aún adicional para uso en anticoncepción, la liberación media no puede ser demasiado baja. En una modalidad práctica, cuando el compuesto progestágeno es etonogestrel, las cantidades y tasas de liberación suficientes de etonogestrel para uso en anticoncepción , son cantidades y tasas de liberación similares a las de Nuvaring®. En una modalidad , la liberación de etonogestrel de este dispositivo de suministro de fármaco el día 21 (R2?) es de 80 µg/día o más. En una modalidad adicional, la liberación de etonogestrel en este dispositivo de suministro de fármaco se refleja mediante liberaciones en R2 y/o en R21 , en donde R2 permanece en el rango desde 1 22 - 1 81 µg/día; y/o R21 permanece en el rango desde 82 hasta 121 µg/día. En una modalidad todavía adicional, la liberación de etonogestrel en un dispositivo de liberación como este se refleja mediante liberaciones en R2 y/o en R21 , en donde R2 permanece en el rango desde 1 35 hasta 1 65 µg/d ía; y/o R21 permanece en el rango desde 85 hasta 1 1 5 µg/día. En u na modalidad todavía adicional, la liberación de etonogestrel en un dispositivo de liberación como este, se refleja mediante liberaciones en R2 y/o en R21 , en donde R2 permanece en el rango desde 140 hasta 160 µg/día, y/o R21 permanece en el rango desde 90 hasta 1 00 µg/d ía. En una modalidad aún adicional, cuando el compuesto progestágeno es etonogestrel, R2 es aproximadamente 1 50 µg/d ía y/o R21 es aproximadamente 1 00 µg/día. En una modalidad, el sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la invención es una fibra cilindrica, que consiste en un núcleo cilindrico y una cubierta que cubre este n úcleo. En una modalidad particular, el diámetro transversal de esta fibra cilindrica es de entre aproximadamente 2.5 y 6 mm , en una modalidad específica de entre aproximadamente 3.0 y 5.5 mm, y en otra modalidad entre aproximadamente 3.5 y 4.5 mm y en todavía otra modalidad es de 4.0 o 5.0 mm. En una modalidad, la superficie del cuerpo del núcleo es de más de 800 mm2, y en otra modalidad más de 1000 mm2 y en una modalidad adicional, en el orden de 1700 a 2200 m2. Son posibles superficies significativamente más grandes, siempre que el diseño (dimensiones físicas) de un sistema de suministro de fármacos dirigido a uso vaginal prevenga la inconveniencia para el sujeto. El sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la invención puede tener varias formas, incluyendo, sin limitación a ellas, forma en espiral, forma de T o forma de anillo. En una modalidad específica, el sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la invención tiene forma de anillo, es decir, es un sistema de suministro de fármaco anular. En una modalidad particular, el sistema de suministro de fármacos es un sistema de suministro de fármacos que tiene une circunferencia exterior del anillo de entre 50 y 60 mm y en otra modalidad de entre 52 y 56 mm. El sistema de suministro de fármacos comprende al menos un compartimiento que tiene las características especificadas en las reivindicaciones. Además de este compartimiento, puede estar presente uno o más compartimientos adicionales, haciendo un total, por ejemplo, de dos o tres compartimientos. Por ejemplo, se puede añadir un compartimiento adicional que sea un compartimiento con placebo o un compartimiento cargado con uno o más de otros fármacos. Este compartimiento extra puede ser ventajoso por ejemplo para practicar la terapia de reemplazo hormonal, en donde la proporción entre el progestágeno y el estrógeno sea diferente de la proporción apropiada para ia anticoncepción . Este compartimento extra también puede ser ventajoso para administrar, además de los compuestos progestágenos y estrógenos, fármacos anti-microbianos para tratar y/o prevenir STD tales como SIDA, clamidia, herpes y gonorrea, tal como se sugirió aquí anteriormente. En una modalidad específica, sin embargo, el sistema de suministro de fármacos consiste solamente en un compartimiento, este compartimiento tiene las características especificadas en las reivindicaciones. En una modalidad específica, el sistema de suministro de fármacos consiste en uno o más compartimientos y contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, en el cual, si el sistema consiste en un compartimiento, el compartimiento comprende (i) un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, dicho copolímero contiene de 30 a 50 % por peso de acetato de vinilo, y dicho núcleo comprende un compuesto progestágeno, dicho compuesto progestágeno está disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, y un compuesto estrógeno; y (ii) una cubierta del copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, dicho copolímero contiene desde 1 hasta 15 % por peso de acetato de vinilo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos, y dicha cubierta tiene un espesor en la escala de 10 hasta 1 10 µm,: - si el sistema de suministro consiste en más de un compartimiento, solamente un compartimiento contiene (iii) el compuesto progestágeno, este compuesto progestágeno está disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, dicho copolímero contiene de 30 a 50 % por peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrógeno; y (iv) una cubierta de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, dicho copolímero contiene desde 1 hasta 15 % por peso de acetato de vinilo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos, y dicha piel tiene un espesor en la escala desde 10 hasta 1 10 µm. En una modalidad adicional, la concentración de compuesto progestágeno en el núcleo se mantiene en el rango desde 0.3 hasta 0.8 % por peso. En una modalidad todavía adicional, dicha cubierta tiene un espesor en el rango desde 20 hasta 100 µm. En una modalidad todavía adicional, dicha cubierta tiene un espesor en el rango desde 30 hasta 70 µm. En todavía una modalidad adicional, el copolímero de la cubierta contiene desde 1 hasta 14 % por peso de acetato de vinilo. En una modalidad aún adicional, el copolímero de la cubierta contiene desde 1 hasta 12 % por peso de acetato de vinilo. Este sistema de suministro de fármacos tiene la ventaja adicional de q ue se puede obtener una liberación baja en el estallido. En otra modalidad específica de la invención, el sistema de suministro de fármacos consiste en uno o más compartimientos y contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, con el cual - si el sistema de suministro consiste en un compartimiento, el compartimiento comprende (i) un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, dicho copolímero contiene de 30 a 50 % por peso de acetato de vinilo, y dicho núcleo contiene un compuesto progestágeno, este compuesto progestágeno está disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, y un compuesto estrógeno; y (ii) una cubierta de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, dicho copolímero contiene desde 14 hasta 28 % por peso de acetato de vinilo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos, y dicha cubierta tiene un espesor de 70 hasta 250 µm; - si el sistema de suministro consiste en más de un compartimiento, solamente un compartimiento contiene (iii) el compuesto progestágeno, este compuesto progestágeno esta disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, dicho copolímero contiene desde 30 hasta 50 % por peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrógeno; y (iv) una cubierta de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, dicho copolímero contiene desde 14 hasta 28 % por peso de acetato de vinilo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos, y dicha piel tiene un espesor desde 70 hasta 250 µm. En una modalidad adicional, la concentración de compuesto progestágeno en el núcleo permanece en el rango desde 0.3 hasta 0.8 % por peso. En todavía otra modalidad, el espesor de dicha cubierta está en el rango desde 75 hasta 250 µm, y en una modalidad aún adicional, el espesor de dicha cubierta está en el rango desde 80 hasta 180 µm. En una modalidad todavía adicional, el espesor de dicha piel es desde 1 10 hasta 250 µm. En una modalidad aún adicional, el contenido de acetato de vinilo de la cubierta termoplástica permanece en el rango desde 14 hasta 28 % por peso de acetato de vinilo. Y en una modalidad todavía adicional, el contenido de acetato de vinilo de la piel es desde 16 hasta 25 % por peso. Este sistema de suministro de fármacos muestra una estabilidad mejorada en que el perfil de liberación es menor y en algunos casos no está influido por el envejecimiento del copolímero de la cubierta o casi no lo está. El sistema de suministro de fármacos de la presente invención puede ser fabricado mediante cualquier proceso de extrusión conocido, tal como coextrusión y/o extrusión con mezcla. Por ejemplo, el núcleo cargado de fármaco y la capa exterior no medicada pueden estar coextruidas. Las fibras así obtenidas pueden ser cortadas en pedazos con la longitud requerida y cada pedazo puede ser ensamblado, por ejemplo, para formar un dispositivo en forma de anillo en cualquier manera apropiada. En una modalidad , las fibras se cortan en pedazos con una longitud en el rango desde 135 hasta 185 mm y en una modalidad adicional en pedazos con una longitud en el rango desde 155 hasta 159 mm, y en una modalidad adicional en pedazos con una longitud de aproximadamente 157 mm. Subsiguientemente, los pedazos se ensamblan en un dispositivo en forma de anillo. El ensamblaje en un dispositivo en forma de anillo puede llevarse a cabo de cualquier manera apropiada para este fin. Por ejemplo, los extremos de la fibra pueden ser unidos juntos con un adhesivo; o colocando la fibra en un molde a una temperatura elevada (por ejemplo, a una temperatura por encima de 40 °C), e inyectando polietileno fundido de alta densidad entre los extremos de la fibra, después de lo cual el anillo preparado se enfría; o uniendo los extremos de la fibra juntos mediante soldadura. En una modalidad, se prepara un sistema de suministro de fármaco en forma de anillo soldando los extremos de la fibra juntos a una temperatura de soldadura de 130 °C y un tiempo de soldadura de 15 a 20 segundos, en una unidad de soldadura monofásica TWI . La presente invención por lo tanto proporciona también un método para fabricar un sistema de suministro de fármacos en la forma de un anillo que comprende los pasos de: (i) producir un granulado para núcleo medicado de copolímero de polietileno y acetato de vinilo homogéneo, que contiene un compuesto progestágeno y un compuesto estrógeno; (ii) coextruir el granulado para núcleo con un granulado para cubierta de copolímero de polietileno y acetato de vinilo, dando como resultado una fibra de copolímero que contiene un núcleo cubierto por una piel; (iii) ensamblar la fibra en un anillo. Como se indicó anteriormente, el polímero homogéneo cargado (medicado) puede ser un copolímero de polietileno y acetato de vinilo apropiado cargado con un compuesto progestágeno apropiado y un compuesto estrógeno apropiado. El polímero para la cubierta puede ser otro copolímero de polietileno y acetato de vinilo apropiado. El núcleo del copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo granulado puede ser preparado moliendo el copolímero de polietileno y acetato de vinilo para el núcleo; mezclando el polímero molido en polvo seco con el compuesto progestágeno y/o estrógeno para cargarlo en el núcleo; extruyendo y combinando la mezcla en polvo resultante, y cortando las hebras de polímero cargadas resultantes en granulos, obteniendo así un granulado para núcleo. El granulado para núcleo puede ser lubricado con un lubricante. Los lubricantes apropiados incluyen por ejemplo irgawax, talco, aerosil y estearatos tales como estearato de magnesio. Los anillos preparados pueden ser empacados por ejemplo en un sobrecito apropiado, tal como el que se describe por ejemplo en EP-A-1037812, opcionalmente después de ser esterilizado o desinfectado. El sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la invención es especialmente apropiado para su uso en el campo de la anticoncepción femenina y en terapia de reemplazo hormonal. El sistema de suministro de fármacos puede usarse ventajosamente para la liberación controlada simultánea de un compuesto progestágeno y un compuesto estrógeno. El sistema de suministro de fármacos puede ser usado también - tal como se indicó ya anteriormente- para proporcionar concomitantemente anticoncepción y combatir enfermedades microbianas. La infección microbiana que va a ser tratada y/o prevenida puede ser cualquier infección bacteriana, viral, fúngica o por protozoarios. Específicamente, las enfermedades transmitidas sexualmente tales como VI H, clamidia, gonorrea, o herpes, se pueden tratar mediante incorporación de un agente anti-microbiano en el anillo de la invención en cuestión.

La invención proporciona además un método de anticoncepción que comprende los pasos de a) colocar un sistema de suministro de fármacos de la presente invención dentro del tracto vaginal femenino y b) mantener el sistema dentro del tracto vaginal femenino durante al menos aproximadamente 21 días. Además, la invención proporciona un método para proporcionar concomitantemente anticoncepción mientras se trata o previene simultáneamente una enfermedad transmitida sexualmente, el cual comprende los pasos de colocar un sistema de suministro de fármacos de la presente invención dentro del tracto vaginal femenino y retener el sistema dentro del tracto vaginal durante al menos aproximadamente 21 días. En una modalidad, el sistema de suministro de fármacos se saca después de aproximadamente 21 días durante un periodo de aproximadamente una semana para permitir la menstruación. En otras modalidades, el sistema de suministro de fármacos se saca después de aproximadamente 42, 63, 84, 105, 126, 147, 186, 189, 210, 231 , 252, 273, 294, 315, 336 o 357 días o después de cada mes durante un periodo de aproximadamente para permitir la menstruación . Después de la semana aproximada para permitir la menstruación, se inserta un nuevo sistema de suministro de fármacos en la vagina para proporcionar anticoncepción en el los siguientes ciclos o ciclo femeninos. En otra modalidad, el sistema de suministro de fármacos se saca después de aproximadamente 21 días y un sistema de suministro de fármacos posterior se inserta directamente después de que el sistema de suministro de fármacos ha sido quitado, es decir, sin un periodo de aproximadamente una semana para permitir la menstruación. En otras modalidades, el sistema de suministro de fármacos se elimina después de aproximadamente 42, 63, 84, 105, 126, 147, 186, 210, 231 , 252, 273, 294, 315, 336 o 357 días o después de cada mes. En una modalidad adicional, esta invención proporciona el uso del sistema de suministro de fármacos descrito anteriormente para la fabricación de un estuche anticonceptivo o de un estuche para terapia de reemplazo hormonal. En todavía una modalidad adicional, esta invención proporciona el uso del sistema de suministro de fármacos descrito anteriormente, para la fabricación de una preparación en combinación para proporcionar anticoncepción al tiempo que se trata y/o previene simultáneamente una enfermedad transmitida sexualmente. La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Preparación de los ejemplos Se prepararon ejemplos de sistemas de suministro de fármacos en forma de anillo, con los materiales de copolímero de polietileno y acetato de vinilo para cubierta y núcleo, con las dimensiones y las concentraciones de los ingredientes acíivos que se indican en la Tabla I , como sigue: Se mezcló homogéneamente etonogestrel (un compuesto progestágeno) y etinil estradiol (un compuesto estrógeno) en el copolímero usado para el núcleo. La mezcla del material para núcleo de los ejemplos 1 hasta 10 fue realizada mezclando en polvo seco los compuestos micronizados y el polvo de copolímero en un tambor de acero inoxidable usando una mezcladora Rhónrad (principio de barril con fleje) con una velocidad de rotación fija de aproximadamente 46 rpm durante 15 minutos. La mezcla del material para núcleo de los ejemplos 12 a 14 fue realizada mezclando en polvo seco los componentes micronizado y el polvo de copolímero en un tambor de acero inoxidable usando una mezcladora Rhónrad (principio de barril con fleje) con una velocidad de rotación fija de aproximadamente 26 rpm durante 60 minutos. Para preparar el material del núcleo del ejemplo 1 1 , se mezclaron los compuestos micronizados con granulado copolimérico en lugar de polvo. Se llevó a cabo la mezcla en un tambor de acero inoxidable usando una mezcladora Rhónrad (principio de barril con fleje) con una velocidad de rotación fija de aproximadamente 26 rpm durante 60 minutos. Posteriormente, la mezcla homogeneizada se extruyó con combinación usando una extrusora mezcladora de doble tornillo co-rotativa de 25 milímetros y las hebras de polímero medicado resultantes se cortaron en granulos usando una granuladora Scheer. De acuerdo con este proceso se fabricó un gran ulado para n úcleo cargado con fármaco. Después de la granulación , se tamizó el granulado del n úcleo cargado con fármaco para los ejemplos 1 1 al 14. El granulado para n úcleo cargado con fármaco para todos los ejemplos, se lubricó con estearato de magnesio con el fin de facilitar el siguiente paso de procesamiento (co-extrusión). en los ejemplos 1 hasta 1 0, se coextruyó el granu lado para n úcleo cargado con fármaco con el copolímero usado para la piel en una coextrusora Plástic Machienbau . En los ejemplos 1 1 hasta 14, el granulado para núcleo cargado con fármaco fue coextruido con el copolímero usado para la cubierta en una coextrusora Fourne 35-22. Los materiales para el núcleo y la cubierta fueron combinados en un bloque giratorio autocentrante desde el cual se produjeron dos fibras coextruidas. Para cada fibra, se aplicaron 2 bombas giratorias por separado (para controlar el volumen de la tasa de flujo (flujo fundido) de cada capa) . Los capilares aplicados tuvieron un diámetro de 3.6 mm y todas las fibras fueron extruidas a una temperatura de extrusión de 1 1 0 °C. Las fibras cargadas con fármaco de los ejemplos 1 hasta 10 fueron procesadas a una velocidad de extrusión de 1 m/min ; las fibras cargadas con fármaco de los ejemplos 12 a 14 fueron procesadas a una velocidad de extrusión de 6.7 m/min ; y la fibra cargada con fármaco del ejemplo 1 1 fue procesada a una velocidad de extrusión de 2.0 m/min.

Al dejar la hilera, la fibra para la cubierta y núcleo fue conducida a través del aire y posteriormente a través de un baño de agua (10 a 20 °C) por medio de una unidad de extracción. El diámetro exterior de la fibra fue medido en línea continuamente usando un micrómetro láser. Después las fibras fueron cortadas en pedazos de aproximadamente 157 mm. Para los ejemplos 1 hasta 10 los extremos de los pedazos de fibra fueron pegados posteriormente juntos con pegamento de acrilato Loctite®. Los extremos de los pedazos de fibra para los ejemplos 1 1 hasta 14 fueron soldados juntos a 130 °C durante 17 segundos para formar un anillo. Las características de los materiales que se usaron para la cubierta y el núcleo de cada ejemplo han sido tomadas en la Tabla II. Determinación del nivel de saturación Para determinar el nivel de saturación de etonogestrel de los copolímeros de polietileno y acetato de vinilo usados, se prepararon películas de aproximadamente 200 mm mediante extrusión de película. Las películas se cortaron en pedazos de 5 x 5 cm y posteriormente se sumergieron en soluciones acuosas saturadas de etonogestrel a 25 °C. Después de 6 semanas de incubación, se alcanzó el equilibrio y las películas se analizaron para determinar el contenido de etonogestrel. Los pedazos se extrajeron con metanol durante 20 horas a una temperatura de 70 °C y posteriormente se evaluó la concentración de etonogestrel mediante HPLC, usando una columna Novapak C18 de 3.9 x 150 mm con una temperatura de columna de 30 °C, una fase móvil de metanol/agua/THF (46/48/6 v/v %), una tasa de flujo de 1 .5 mL/min, y un volumen de inyección de 40 µL. Se llevó a cabo la detección mediante rayos UV a 210 nm. Dimensión de la fibra Las dimensiones de la fibra (diámetro exterior y espesor de la cubierta) se determinaron directamente después del procesamiento. El diámetro exterior fue determinado por medio de calibrador de espesor láser (Mitutoyo). El espesor de la cubierta se determinó usando un microscopio (Jena). Contenido de acetato de vinilo del copolímero. Se determinó el contenido de acetato de vinilo de los copolímeros usados en los ejemplos 2 hasta 14 como se especifica en I I , IV, V y VI, mediante RMN con 1 H en un espectrómetro para RMN DRX600 (Bruker Spectrospin, Suiza). Para el método de RMN se mezcló de 15 a 20 mg de rebanadas de aproximadamente 3 a 5 mg provenientes de diferentes partes de la muestra, con 0.7 mL de tetracloroetano-d2. Posteriormente, el tubo para RMN se calentó en un baño de aceite durante 15 a 18 horas a 100 °C. Después de esto se adquirió un espectro protónico a 90 - 100 °C con 128 exploraciones y una D1 de 5 segundos para asegurar la relajación completa. Se procesó el espectro aplicando una multiplicación exponencial de 0.3 Hz seguida por transformación de Fourier. Se integró el espectro y se fijó la integral del grupo C¡HO(C=O)CH3 en 1 . Se calculó el contenido de acetato de vinilo con la fórmula I: en donde: x = integral CH2 y = integral CHO(C=O)CH3 MVA = peso molecular VA (86) MCH2-CH2 = peso molecular MCH2-CH2 (28) Con y fijado en 1 (véase más arriba) la fórmula se reduce a la fórmula I I: vinilacetatoho) - -, x * 100 [x-2)*7 + 86 La medición se realizó por duplicado usando dos muestras diferentes. El contenido de acetato de vinilo se calculó a partir del espectro obtenido. Tasa de liberación in vitro La tasa de liberación in vitro de etonogestrel para los ejemplos 1 hasta 14 fue determinada sumergiendo las muestras en 200 mL de agua a 37 °C bajo agitación continua a 750 rpm. Con el fin de mantener las condiciones de inmersión el agua en los recipientes se refrescó diariamente mediante una tomadora de muestras automática. La concentración de etonogestrel se determinó diariamente mediante HPLC, usando una columna Novapak C18 de 3.9 x 150 mm con una temperatura de columna de 30 °C, una fase móvil de acetonitrilo: agua (30/70 v/v %), una tasa de flujo de 1 .5 mL/min, y un volumen de inyección de 10 µL. Se llevó a cabo la detección mediante rayos UV a 205 nm (véase también el artículo de J. A. H. van Laarhoven y coautores. , International Journal of Pharmaceutics 232 (2002) páginas 163- 173). Estabilidad Las dimensiones y las concentraciones de ingredientes activos de los ejemplos se resumen en la Tabla I , y las características del material usado se resumen en la Tabla I I . Una revisión de los perfiles de liberación de etonogestrel para los ejemplos 1 hasta 14 y para el Nuvaring® disponible comercialmente, que es un producto de acuerdo con EP-A-0876815, se ilustra en la Figura 1 . Debido a la concentración por encima del nivel de saturación a 25 °C, el etonogestrel en las muestras de Nuvaring® y el ejemplo comparativo 1 puede cristalizarse eventualmente sobre la cubierta del dispositivo, lo que es indeseable. Tal como se ilustra en la Tabla l ll y en la Figura 1 , los ejemplos 2 hasta 14 muestran que con los sistemas de suministro de fármacos de acuerdo con la invención, que tienen una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, se obtiene todavía un perfil de liberación de etonogestrel similar y suficiente para su uso en anticoncepción y/o HRT.

Tabla 1 Descripción de los materiales, concentraciones y variables usadas en los ejemplos 1 hasta 14.

Tabla II Descripción de las características de los materiales usados en los ejemplos 1 hasta 14. 1 ) Contenido de acetato de vinilo tomado de la especificación del producto del fabricante * estos niveles de saturación fueron obtenidos por interpolación a partir del ajuste de la curva del contenido de acetato de vin ilo del material contra el nivel de saturación tal como se muestra en la Fig ura 2. Tabla lll Tasas de liberación para los ejem plos 1 hasta 14 R2 y R21 representan las tasas de liberación el día 2 y el día 21 , respectivamente. 1 ) El contenido de acetato de vinilo para esta muestra se basó en la especificación del producto del fabricante. Liberación en estallido La extensión de la liberación en estallido se indica mediante el factor de liberación en estallido. El factor de liberación en estallido fue determinado en t = 0 con la fórmula lll: en donde: Ri es la liberación de la muestra el día 1 R2 es la liberación de la muestra el día 2 El factor de liberación en estallido de los ejemplos 1 hasta 14 se determinó en t = 0. Los resultados se muestran en la Tabla IV.

Tabla IV: Resultados de la liberación en estal lido en t = 0 de los ejemplos 1 hasta 14 1 ) El factor de liberación en estallido de Nuvaring , muestras 1 hasta 10 muestras 1 1 hasta 14, se basó en el factor de liberación en estallido medio de las muestras 4, 3 y 6 respectivamente. 2) El contenido de acetato de vinilo para esta muestra se basó en la especificación del producto del fabricante. Para excluir la influencia del material del núcleo, solamente se compararon los ejemplos con un contenido similar de etonogestrel y acetato de vinilo en el núcleo. Tal como se ilustra en la Tabla IV, un sistema de suministro de fármacos con una cubierta de copolímero de polietileno y acetato de vinilo que tiene un contenido relativamente bajo de acetato de vinilo da como resultado una liberación en estallido ventajosamente baja. Flexibilidad Adicionalmente, se determinó la flexibilidad de los ejemplos 1 hasta 14 y se comparó con la flexibilidad de Nuvaring®. La flexibilidad fue determinada por medio de un aparato para empujar y jalar (LR 5K, Lloyd Instruments). Se fijó el sistema de suministro de fármaco completo con forma de anillo en un estado relajado, en dos soportes en forma de V. La distancia entre las esquinas de los perfiles en forma de V es de 54 mm. Posteriormente los soportes fueron presionados uno hacia el otro con una velocidad determinada previamente de 50 mm/min hasta que la distancia entre las esquinas de los perfiles en forma de V fue de 21 mm. La fuerza en Newton que se aplicó al sistema de suministro de fármacos en forma de anillo para lograr cierta deformación del anillo, se midió en puntos predeterminados. Esto es, se midió cuando la deformación fue de 10 mm (es decir, a una distancia de 33 mm), 20 mm (es decir, a una distancia de 34 mm), 30 mm (es decir, a una distancia de 24 mm) y 33 mm (es decir, a una distancia de 21 mm). Los resultados se resumen en la Tabla V. Tabla V: Resultados de flexibilidad para los ejemplos 1 hasta 14 Los ejemplos 3 y 8 muestran una flexibilidad relativamente baja debido al hecho de que el diámetro transversal de estas fibras es de 0.5 cm. Para las fibras que tienen el mismo diámetro transversal de 0.4 cm puede concluirse que los sistema de suministro de fármacos con un contenido mayor de acetato de vinilo muestran una flexibilidad mucho mayor cuando se comparan con Nuvaring®. 2) El contenido de acetato de vinilo para esta muestra se basó en la especificación del producto del proveedor. Sistemas de suministro de fármaco que contienen una cubierta preparada a partir de copolímero de polietileno y acetato de vinilo con un alto contenido de acetato de vinilo. Durante el almacenamiento, el copolímero de polietileno y acetato de vinilo se envejece. Durante este proceso de envejecimiento, los dominios cristalino y amorfo en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo se reacomodan. Como resultado del envejecimiento del copolímero, la liberación de los ingredientes activos, en este caso etonogestrel, puede cambiar. La extensión del envejecimiento del copolímero se indica mediante el factor de envejecimiento. El factor de envejecimiento se determinó con la fórmula IV: en donde R2, t = o = Liberación el día 2 en t = 0 R2,después_aimacenam?ento = l iberación el d ía 2 después del tiempo de almacenamiento indicado El comportamiento de envejecimiento para los ejemplos 1 hasta 10 y 1 1 hasta 14 ha sido sometido a prueba bajo condiciones en tiempo real (es decir, almacenamiento durante 8 meses a 20 °C, respectivamente 3 meses a 25 °C) y bajo condiciones aceleradas (es decir, almacenamiento durante 5 meses, respectivamente 3 meses a 40 °C). Después del almacenamiento se determinó la liberación de etonogestrel el día 2 y se calculó el factor de envejecimiento. Los resultados se proporcionan en la Tabla VI. Tabla VI: Envejecimiento para los ejemplos 1 hasta 10 después de 5 meses de almacenamiento a 40 °C Para excluir la influencia del material del núcleo, solamente se comparan ejemplos con un contenido similar de etonogestrel y acetato de vinilo en el núcleo. Los resultados en la Tabla I ilustran que después de 5 meses de almacenamiento a 40 °C, los sistemas de suministro con una cubierta de copolímero de polietileno y acetato de vinilo relativamente gruesa, con un contenido de acetato de vinilo relativamente alto muestran menos envejecimiento.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Un sistema de suministro de fármacos que consiste en uno o más compartimientos y que contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo caracterizado porque - si el sistema de suministro consiste en un compartimiento, el compartimiento comprende (i) un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, que contiene el compuesto progestágeno, tal compuesto progestágeno está disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo, hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, y un compuesto estrógeno; y (ii) una cubierta de copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos; - si el sistema de suministro consiste en más de un compartimiento, solamente un compartimiento contiene (iii) el compuesto progestágeno, tal compuesto progestágeno está disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, y un compuesto estrógeno; y (iv) una cubierta de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos.

2. Un sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto progestágeno es un compuesto progestágeno esteroide y/o el compuesto estrógeno es un compuesto estrógeno esteroide.

3. Un sistema de suministro de fármacos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque el copolímero de polietileno y acetato de vinilo del núcleo es un copolímero que contiene de 30 hasta 50 % por peso de acetato de vinilo.

4. Un sistema de suministro de fármacos que consiste en uno o más compartimientos y contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, en donde, si el sistema consiste en un compartimiento, el compartimiento comprende (i) un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, dicho copolímero contiene de 30 a 50 % por peso de acetato de vinilo, y dicho núcleo comprende un compuesto progestágeno, dicho compuesto progestágeno está disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, y un compuesto estrógeno; y (ii) una cubierta del copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, dicho copolímero contiene desde 1 hasta 15 % por peso de acetato de vinilo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos, y dicha cubierta tiene un espesor en la escala de 10 hasta 1 10 µm, : - si el sistema de suministro consiste en más de un compartimiento, solamente un compartimiento contiene (iii) el compuesto progestágeno, este compuesto progestágeno está disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, dicho copolímero contiene de 30 a 50 % por peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrógeno; y (iv) una cubierta de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, dicho copolímero contiene desde 1 hasta 15 % por peso de acetato de vinilo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos, y dicha cubierta tiene un espesor en la escala desde 10 hasta 1 10 µm.

5. Un sistema de suministro de fármacos que consiste en uno o más compartimientos y contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, caracterizado porque - si el sistema de suministro consiste en un compartimiento, el compartimiento comprende (i) un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, dicho copolímero contiene de 30 a 50 % por peso de acetato de vinilo, y dicho núcleo contiene un compuesto progestágeno, este compuesto progestágeno está disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, y un compuesto estrógeno; y (ii) una cubierta de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, dicho copolímero contiene desde 14 hasta 28 % por peso de acetato de vinilo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos, y dicha cubierta tiene un espesor desde 70 hasta 250 µm; - si el sistema de suministro consiste en más de un compartimiento, solamente un compartimiento contiene (iii) el compuesto progestágeno, este compuesto progestágeno esta disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C, dicho copolímero contiene desde 30 hasta 50 % por peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrógeno; y (¡v) una cubierta de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, dicho copolímero contiene desde 14 hasta 28 % por peso de acetato de vinilo, dicha cubierta es permeable para ambos compuestos, y dicha cubierta tiene un espesor desde 70 hasta 250 µm.

6. Un sistema de suministro de fármacos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado además porque el compuesto progestágeno es etonogestrel.

7. Un sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado además porque la liberación de etonogestrel el día 21 del sistema de suministro de fármacos es de 80 µg/d ía o más.

8. Un sistema de suministro de fármacos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado además porque el compuesto estrógeno es etinil estradiol .

9. Un sistema de suministro de fármacos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado además porque el sistema tiene forma de anillo. 1 0. Un sistema de sumin istro de fármacos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado además porque el sistema de suministro de fármacos consiste en un compartimiento. 1 1 . Un sistema de suministro de fármacos de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 hasta 1 0, caracterizado además porque el sistema de suministro de fármacos es un sistema de suministro de fármacos para uso intravaginal. 12. Un sistema de suministro de fármacos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1 1 , caracterizado además porque el sistema de suministro de fármacos no necesita almacenamiento y condiciones de transporte especiales a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente. 1 3. Un método para fabricar un sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende los pasos de: (i) producir un granulado para núcleo medicado de copolímero de polietileno y acetato de vinilo homogéneo, que contiene un compuesto progestágeno y un compuesto estrógeno; (ii) coextruir el granulado para núcleo con un granulado para cubierta de copolímero de polietileno y acetato de vinilo, dando como resultado una fibra de copolímero que contiene un núcleo cubierto por una piel; (iii) ensamblar la fibra en un anillo. 14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado además porque el granulado para núcleo en el paso (i) es lubricado con un lubricante. 15. Uso del sistema de suministro de fármacos de las reivindicaciones 1 hasta 12 para la fabricación de un estuche anticonceptivo o de un estuche para terapia de reemplazo hormonal. 16. Uso del sistema de suministro de fármacos de las reivindicaciones 1 hasta 12 para la fabricación de una preparación de combinación para proporcionar anticoncepción al tiempo que se trata y/o previene simultáneamente una enfermedad de transmisión sexual.