TWI290837B - Drug delivery system - Google Patents

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1290837 . (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 ' 本發明係有關雌性避孕與激素替代療法之領域。 - 本發明也有關一種藥物遞送系統，其製造與其用途， 以製造套組或組合製劑。 【先前技術】 B 藥物遞送系統，尤其是打算供陰道內用途所用者，係 技藝中已知者。 US-3 99563 3和US-3995634述及分開的，較佳者球形 或圓柱形，裝有不同活性物質的儲器，彼等係經裝配在經 特別構造成的持器之內。 US-423 78 8 5述及一種聚合物材料的管或圈，其係經利 用眾多裝在管內的y間隔件〃 （ spacers )分割成數部份， 隨後於每一分開的管部份塡充在矽酮流體內的不同活性物 φ 質且之後將管的兩端彼此連接在一起。不過，於此種釋放 系統內，活性物質從一儲器到另一儲器的傳輸（擴散）係 透過管壁而發生的，尤其是在長期貯存之後，使得在標的 活性物質之間的預調定之固定釋放比例會隨時間而改變。 EP-A-0050867揭示出一種二層式陰道環，其包括由 二層較佳的矽酮彈性體所覆蓋之藥學上可接受之支撐環， 其中內層爲裝載著活性物質的矽酮彈性體。 於US-4292965中述及一種環狀矽酮陰道遞送系統，矽 酮彈性體的使用爲今日被認爲較不安全且顯然地已不再是

-6 - (2) 1290837 選用材料。 US-4596576述及一種二格間式陰道環，其中每一格間 • 裝有不同的活性物質。爲了達到在各種活性物質之間有固 . 定釋放比例之適當環，格間的末端部份係以玻璃塞子接合 起來。 由聚乙烯/乙酸乙烯酯（EVA)共聚物製成的陰道內 使用的藥物遞送系統，且特別是陰道環，也是技藝中已知 _ 者。 例如，J. A. H. van Laarhoven et al.5 International Journal of Pharmaceutics 232 ( 2002) pages 1 63- 1 73，述 及使用EVA共聚物來製備陰道環。 WO_A-97/020 1 5述及一種二格間裝置：一第一格間， 包括一 EVA共聚物核心，一 EVA共聚物裝載酮去氧孕烯中 間層及一 EVA共聚物未加藥外層；及一第二格間，包括一 EVA共聚物核心，裝載著酮去氧孕烯和乙炔雌二醇兩種藥 φ 物，和一 EVA共聚物未加藥外層。兩格間裝置的製備將纖 維切成所需長度並將切片組裝成一環狀裝置。 EP-A-876815述及一種一格間陰道環，包括一內含乙 炔雌二醇和酮去氧孕烯的EVA共聚物核心；和一未加藥的 EVA共聚物皮層。該助孕素系類固醇酮去氧孕烯係以高出 飽和含量的濃度溶解在EVA共聚物核心材料之中。 於上述揭示內容中，EP-A-8768 1 5淸楚地設定一標準 ;其包括一格間式設計，經由使用EVA組合而避免對矽橡 膠聚合物之需要，且其係在長時間內以實質固定的兩或更 (3) 1290837 多種活性物質之間的比例釋放出彼等。雖然在EP-A-876815中所述陰道環可滿足其目的及提供避孕，不過該設 計仍有待改良之處。EP-A- 876 8 1 5中揭示的藥物遞送裝置 只在貯存於室溫以下時才具有物理穩定性，此係昂貴且需 要大量注意者。如EP-A-8 7 68 1 5中所指出者，助孕素於最 後可能在該陰道環的外表面上結晶出。此種助孕素在裝置 皮層上的結晶化可能導致未受控制且高爆出量的釋放。 所以，有需要避免在陰道環貯存於室溫（亦即約25 °C )或更高溫度下時，助孕素在其外表面上的結晶可能性。 不過，同時要將助孕素釋放量和釋放速率保持不變，以確 保對於避孕及/或激素替代治療（HRT )的用途有足夠的 藥學效用。 頃發現一種改良的藥物遞送裝置，其容易製備，同時 可避免助孕素化合物向外表結晶化可能性且仍可提供足夠 的助孕素化合物釋放量和釋放速率供避孕及/或HRT所用 〇 【發明內容】 綜上所述，本發明提供一種藥物遞送系統，其包括一 或更多隔間且包括溶解在聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物內的 助孕素系化合物，其中 -若該遞送系統包括一隔間，則該隔間包括 (1 ) 一包括助孕素系化合物和雌激素化合物的熱塑 丨生水乙嫌/"乙酸乙嫌酯共聚物核心，其中該等助孕素系化 -8 - ⑧ (4) 1290837 合物係溶解在該聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物內達到低於 2 5 °C下的飽和含量之濃度；和 * ( U ) 一覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共 . 聚物皮層’該皮層爲該兩種化合物可穿透者； 一若該遞送系統包括一個以上的隔間，則只有一個隔 間包括 (ii〇該助孕素系化合物，此等助孕素系化合物係經 p 溶解在一熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物核心中達到一 低於在25 °C下的飽和含量之濃度，和一雌激素系化合物 ;和 (iv)覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚 物皮層，該皮層爲兩種化合物可穿透者。 該改良的藥物遞送系統在室溫條件（約2 5 °C )下具物 理穩定性因而在低於室溫下的溫度不需要特殊的貯存和運 送條件。再者’該藥物遞送系統容易製備且仍可提供足夠 φ 的助孕素系化合物之釋放量和釋放速率供避孕及/或HRT 所用。 【實施方式】 發明之詳細說明 本發明的優點可經由設計如上所述藥物遞送系統而獲 得。該藥物遞送系統包括至少一個隔間，其包括二層，亦 即’一核心和一皮層。該皮層係直接覆蓋該核心，使該藥 物遞送系統具有一不複雜的設計使得其可經由經濟上具吸 (5) 1290837 引性的製程予以製備。 於一具體實例中，該助孕素系化合物的濃度爲使得該 • 核心包括以最高爲低於在25 °C下的飽和含量之濃度溶解在 ^ 聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中的助孕素系化合物。於另一 具體實施中，該助孕素系化合物在核心內低於25 °C飽和含 量之濃度可經由使用具有相當高乙酸乙烯酯濃度的聚乙烯 /乙酸乙烯酯共聚物而獲得，亦即，含有在從3 0至5 0重量 p %乙酸乙烯酯範圍內的共聚物。於又另一具體實例中，核 心中的該聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物包括從32至45重量％ 乙酸乙烯酯的範圍。此種具有相當高乙酸乙烯酯濃度的聚 乙烯/乙酸乙烯酯共聚物之使用經發現可導致助孕素系化 合物從核心之減低釋放。 於一具體實例中，該聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物具有 3 2至5 0重量％的乙酸乙烯酯且於甚至另一具體實例中，具 有35至50重量％的乙酸乙烯酯。具有此等高乙酸乙烯酯含 φ 量的聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物之使用可提供具有有利的 撓性之系統。 於另一具體實例中，該皮層係用包括1至15重量％乙 酸乙烯酯的聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物製備的，且於甚至 另一具體實例中，係用包括5至15重量％的乙酸乙烯酯之 聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物製成。 於甚至另一具體實例中，可以在具有厚度在從10至 1 1 〇微米範圔內的皮層之藥物遞送系統內有利地使用在1至 1 5重量％範圍內之聚乙烯/乙酸乙烯酯含量。此種低於約

-10 - (6) 1290837 110微米的皮層厚度可以有利地用來得到整體藥物遞送裝 置之良好撓性。再者，此種皮層厚度和乙酸乙烯酯含量之 使用可導致有利的低爆量釋放。 於另一具體實例中，該聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物用 於皮層中者具有14至28重量％之乙酸乙烯酯含量。此等乙 酸乙烯酯含量可以有利地用於具有在從70至25 0微米範圍 內的皮層厚度藥物遞送裝置，對此可特別容易地獲得非常 良好的程序一致性。具有約14至28重量％乙酸乙烯酯含量 的聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物皮層係更爲利用者，因爲其 可導致有利地低材料老化程度。此等老化現象可能爲化學 性或爲物理性者。於本文中要提及者，於不希望受任何類 別的理論所約束之下，老化可能導致因爲共聚物的聚合物 構造之物理變化所致釋放型態（性質）隨時間之逐漸變化 。上述具體實例因而導致在長期貯存之後在活性成分釋放 型態上的有利地低變化程度。

該核心和皮層獨立地使用之聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚 物可爲任何市售聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物，例如可在商 品名：Elvax ®，Evatane ®，Luplen ®，Movriton ®， Ultrathene ®，Ateva ®和Vestypar ®之下取得之產品及由 例如 Dupon (如 Dupont 760 ) ，Equistar (如 Equistar UE 637-000) ，Huntsman (例如 Huntsman PE 1 9 0 3 )和 Exxon

Mobil ( F 1 003 09 )所銷售的其他聚乙烯/乙酸乙烯酯共 聚物。用於核心的適當聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物包括市 售的 Ateva ® 403 0，Ateva ® 3 3 2 5，Evatane ® 3 3 -25 和 -11 - (7) 1290837

Evatane ®40-55。用於皮層的適當聚乙烯/乙酸乙烯酯共 聚物包括市售的 Ateva®1079， Ateva®1231en， Ateva® * 1 525，Evatane ® 1 020 VN3，Evatane ® 1 040 VN4 和 - Evatane ® 1 080 VN5。 本發明助孕素系化合物可爲任何助孕素。於另一具體 實例中，該助孕素系化合物爲類固醇助孕素化合物。適當 的助孕素系化合物之例子包括諸如去氧孕烯、酮去氧孕烯 • 、左旋去氧孕烯、諾孕醋（norgestimate )、孕二嫌酮（ gestodene) 、屈螺酮（drospirenone)和其他具有助孕素 性活性之任何化合物。於一特別具體實例中，該助孕素系 化合物於酮去氧孕烯（3-酮基去氧孕烯）。 於另一具體實例中，當該助孕素系化合物爲酮去氧孕 烯時，此酮去氧孕烯在核心中的含量爲以核心重量爲基準 低於25 °C下的飽和含量在0.1與1.0重量％之間，且於甚至 另一具體實例中，其濃度爲介於0.3與0.8重量％之間。於 φ 一特別具體實例中，該酮去氧孕烯在核心中的濃度係在 0.4至0.7重量％的範圍內。 雌激素系化合物可爲任何雌激素。於另一具體實例中 ，該雌激素系化合物爲類固醇雌激素化合物。適當雌激素 系化合物的例子包括諸如雌二醇、雌三醇、炔雌醇甲醚（ mestanal )、戊酸雌二醇和乙炔雌二醇等化合物。於一特 別具體實例中，該雌激素系化合物爲乙炔雌二醇。於另一 具體實例中，此等乙炔雌二醇在核心中的含量濃度爲以核 心重量爲基準的〇·〇1與0.5重量％之間，且於甚至另一具 -12- (8) 1290837 體實例中，該濃度爲介於0· 05與0.2重量％之間。於一特 別具體實例中，此乙炔雌二醇的存在濃度爲在0.07至0.15 ‘ 重量％的範圍之內。 、 除了該助孕素系化合物和該雌激素化合物之外，該藥 物遞送系統可包含其他藥物，例如抗微生物劑。此等抗微 生物劑可用來，例如，同時治療及/或預防性傳遞疾病（ STD’S )例如AISD、披衣菌（Chlamydia )、疱疹和淋病 p 。抗微生物性藥物可爲任何抗細菌藥物例如任何抗生素、 任何抗病毒劑、任何抗真菌劑或任何抗原蟲劑。擬摻加到 本發明陰道環內的抗微生物藥物之一例子爲杏仁酸縮合聚 合物（Zanefeld et al. ( 2 0 0 2 ) ，Fertility and Sterility 78 (5) : 1107-1115)。另一例子爲 dapivirine(4— 〔 〔4 一〔2, 4，6—三甲基苯基）胺基一 2-嘧啶基〕胺基〕苯 甲腈）。 本發明改良的藥物遞送系統可提供足夠的助孕素系化 φ 合物釋放量和釋放速率供避孕及/或HRT所用。此等足夠 的釋放量和釋放速率要理解成在整個釋放期間的每一時點 都會釋放出安全且充足有效量的助孕素系化合物。特別者 ，該助孕素系化合物的釋放型態可能不會太陡峻。所需的 平均釋放取決於用途。於用於避孕中的甚至另一具體實例 中，平均釋放也不可太低。於一實用具體實例中，當助孕 素系化合物爲酮去氧孕烯時，用於避孕的酮去氧孕烯之充 足釋放量和速率爲類似於Nuvaring ®之釋放量和速率。於 一具體實例中，此一藥物遞送裝置的酮去氧孕烯在第21天 -13- (9) 1290837 的釋放率（R21 )爲80微克/天或更大。於另一具體實例 中，此一藥物遞送裝置的酮去氧孕烯平均釋放率爲在從96 至144微克/天的範圍內。於另一具體實例中，在此一藥 物遞送裝置中的酮去氧孕烯釋放率係由在R2及/或R21的 釋放反映出，其中R2係在從122-181微克/天的範圍內； 及/或R21係在從82至121微克/天的範圍內。於甚至另一 具體實例中，在此一藥物遞送裝置中，酮去氧孕烯的釋放 係由在R2及/或R2i的釋放反映出，其中R2係在從135 — 165微克/天的範圔內；及/或R21係在從85至11 5微克/ 天的範圍內。於又甚至另一具體實例中，在此一藥物遞送 裝置中的酮去氧孕烯釋放係由R2及/或R21的釋放反映出 ，其中R2係在140 - 160微克/天範圍內；及/或R21係在 90至110微克/天的範圍內。於甚至另一具體實例中，當 該助孕素系化合物爲酮去氧孕烯時，R2爲約150微克/天 ，及/或R2i爲約1〇〇微克/天。 於一具體實例中，本發明藥物遞送系統爲一圓柱形纖 維，包括一圓柱形核心和一覆蓋該核心之皮層。於一特別 具體實例中，此圓柱形纖維的截面直徑爲介於約2.5與6毫 米之間，於一特定具體實例中在約3.5與4.5毫米之間且於 又另一具體實例中爲4.0或5.0毫米。於一具體實例中，該 核心體的表面積大於8 00平方毫米，且於另一具體實例中 爲大於1〇〇〇平方毫米且於另一具體實例中係在1700 — 2200 平方毫米的級次。也可能有明顯更大的表面積，但其限制 條件爲預期供陰道用途所用的藥物遞送系統之設計（物理 -14-

Cs) (10) 1290837 尺寸）要防止對於使用對象產生不方便性。 本發明藥物遞送系統可具有數種形狀，包括’但不限 於，螺旋形、T-形或環狀。於一特定具體實例中，本發 明藥物遞送系統爲環狀，亦即爲一種環狀藥物遞送系統。 於一特別具體實例中，該藥物遞送系統爲具有介於50與60 毫米的環外周長之環狀藥物遞送系統且於另一具體實例中 該外周長係在52與56毫米之間。 該藥物遞送系統包括至少一具有申請專利範圍第1項 所載明的特性之隔間。除此隔間之外，可含有一或更多額 外的隔間，總共可達例如二或三個隔間。例如，可加入一 額外的隔間其爲無效隔間或爲裝著一或更多其他藥物的隔 間。此等外加隔間可能有利於例如激素替代療法之實施， 於其中助孕素與雌激素之間的比例不同於適用於避孕的比 例。此等外加隔間也可利於投予除了助孕素和雌激素化合 物以外的抗微生物藥物以治療及/或預防STD，S例如AIDS 、披衣菌、疱疹和淋病，如上文提及者。 不過，於一特殊具體實例中，該藥物遞送系統只包括 一隔間，此等隔間具有在申請專利範圍中所載之特性。 於一特定具體實例中，該藥物遞送系統，係由一或更 多隔間構成且包括一經溶解在熱塑性聚乙嫌/乙酸乙嫌酯 共聚物中的助孕素系化合物，其中 -若該遞送系統包括一個隔間，則該隔間包括 (1 ) 一熱塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物核心，該共 聚物包含30至50重量％乙酸乙烯酯，且該核心包括一助孕

-15- (11) 1290837 素系化合物和一雌激素系化合物，其中該助孕素系化合物 係經溶解在該聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中達到低於在25 • 。(：下的飽和含量之濃度；和 • ( ii ) 一覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共 聚物，該共聚物包含1至15重量％的乙酸乙烯酯，該皮層 爲該兩種化合物可穿透者，且該皮層具有在10至110微米 範圍內之厚度； p -若該遞送系統包括一個以上的隔間，則只有一個隔 間包括 (iii )該助孕素系化合物，和一雌激素化合物，此等 助孕素化合物係經溶解在一熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共 聚物核心中達到一低於在25 °C下的飽和含量之濃度，該共 聚物包含30至50重量％的乙酸乙烯酯；及 (iv ) —覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共 聚物皮層，該共聚物包含1至15重量％的乙酸乙烯酯，該 φ 皮層係該兩種化合物可穿透者，且該皮層具有在10至110 微米範圍內之厚度。 於另一具體實例中，核心中的助孕素系化合物濃度係 在0.3至0.8重量％範圍內。於甚至另一具體實例中，該皮 層具有在20至100微米範圍內之厚度。於又另一具體實例 中，該皮層具有在30至70微米範圍內之厚度。於又甚至另 一具體實例中，該皮層的共聚物包含1至14重量％的乙酸 乙烯酯。於甚至另一具體實例中該皮層的共聚物包含1至 1 2重量％的乙酸乙烯酯。此等藥物遞送系統具有另一優點 -16- ⑧ 1290837 . (12) ’亦即可得到有利的低爆發量釋放。 於本發明另一特定具體實例中，該藥物遞送系統，其 • 係由一或更多個隔間所構成且包括一經溶解在熱塑性聚乙 • 烯/乙酸乙烯酯共聚物中的助孕素系化合物，其中， 一若該遞送系統只包括一個隔間，則該隔間包括 (i ) 一熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物核心，該 共聚物包含30至50重量％的乙酸乙烯酯，且該核心包括一 • 助孕素系化合物，和一雌激素系化合物，該等助孕素系化 合物係經溶解在該聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中達到低於 25°C下的飽和含量之濃度，·和 (Π ) —覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共 聚物皮層，該共聚物包含14至28重量％的乙酸乙烯酯，該 皮層係該兩種化合物可穿透者，且該皮層具有70至250微 米之厚度； -若該遞送系統包括一個以上的隔間，則只有一個隔 • 間包括 (iii )該助孕素系化合物和一雌激素系化合物，此等 助孕素系化合物係經溶解在一熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯 共聚物核心中達到一低於在25 °C下的飽和含量之濃度，該 共聚物包含3 0至5 0重量％的乙酸乙烯酯；和 (iv ) —覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共 聚物核心，該共聚物包含14至28重量％的乙酸乙烯酯，該 皮層爲兩種化合物可穿透者，且該皮層具有70至250微米 之厚度。 -17- (13) 1290837 於另一具體實例中，核心中的助孕素系化合物濃度係 在0.3至0.8重量％範圍內。於又另一具體實例中，該皮層 • 的厚度係在從75至250微米的範圍內，且於甚至另一具體 • 實例中，該皮層的厚度係在從80至180微米範圍內。於又 另一具體實例中，該皮層的厚度爲1〇〇至250微米。於甚至 另一具體實例中，該熱塑料皮層的乙酸乙烯酯含量係在14 至28重量％乙酸乙烯酯範圍內。且於又另一具體實例中， B 該皮層的乙酸乙烯酯含量爲從16至25重量％。 此等藥物遞送系統顯示一改良的穩定性，於其中釋放 型態酸低且於某些情況中，不受或幾乎不受皮層共聚物老 化的影響。 本發明藥物遞送系統可用任何擠壓程序，例如共擠壓 及/或摻合擠壓，予以製造。例如，可將已裝載藥物的核 心和未加藥的外層共擠壓。如此所得纖維可經切成有所需 長度的片段且可將每一片段組裝成，例如任何適當方式的 φ 環狀裝置。於一具體實例中，該纖維係經裁切成具有在從 135至185毫米範圍內的長度之片段且於另一具體實例中， 爲具有在155至15 9毫米範圍內的長度之片段，且於另一具 體實例中，切成具有約157毫米的長度之片段。隨後，將 該等片段組裝成環狀裝置。組裝成環狀裝置的步驟可用適 用於此目的之任何方式進行。例如，可以用黏著劑將纖維 的末端接合在一起；或將纖維放置到高溫模子內（如，高 於約4 0 t的溫度）且將熔融高密度聚乙烯射出到纖維末端 之間，其後將製備好的環冷卻；或經由熔融將纖維末端接 -18- (14) 1290837 合在一起。於一具體實例中，係經由在1 3 0 t的熔接溫度 與15至20秒的熔接時間，於TWI單熔接單元上將纖維末端 熔接在一起。 本發明因而也提供一種製造呈環狀的藥物遞送系統之 方法，包括下列諸步驟： (i)製造加藥的均質聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物核 心粒子，其包括一助孕素系和雌激素化合物； (Π)將該核心粒子與聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物皮 層粒子共擠壓得到包括由一皮層覆蓋一核心之共聚物纖維 > (iii)將該纖維裝配到一環內。 如上文指出者，已裝載（已加藥）的均勻聚合物可爲 裝載著適當助孕素系化合物和適當雌激素化合物之聚乙烯 /乙酸乙烯酯共聚物。皮層用的聚合物可爲另一種適當的 聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物。 該熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物核心顆粒可經由 硏磨核心用的聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物；將硏磨過的核 心用聚合物與要裝載在核心內的助孕素系及/或雌激素系 化合物乾粉末混合，將所得粉末混合物摻合擠壓；及將所 得有裝藥的聚合物股條切成顆粒，由是得到核心顆粒而製 備成。該核心顆粒可用潤滑劑予以潤滑。適當的潤滑劑包 括irgawax (液體凡士林），滑石，二氧化矽氣溶膠（ aerosil)和硬脂酸鹽例如硬脂酸鎂。 製備好的環在滅菌或消毒後可，例如，視情況包裝在 -19- (15) 1290837 適當的藥袋內，例如在如EP-A- 1 03 78 1 2中所述者。 本發明藥物遞送系統特別適當用於女性避孕和激素替 代療法之領域中。該藥物遞送系統可以有利地用來同時控 制助孕素系化合物和雌激素系化合物之釋放。該藥物遞送 系統也可一如上面已指出者一用來共同地提供避孕及對抗 微生物疾病。要治療及/或預防的微生物感染可爲任何細 菌、病毒、真菌或原蟲感染。特定言之，性傳遞疾病例如 HIV、披衣菌、淋病、或疱疹可經由在本發明環內摻加抗 微生物劑而予以治療。 本發明進一步提供一種避孕方法，其包括下列諸步驟 :a)將本發明藥物遞送系統放置在女性陰道內；及b)將 該系統保留在陰道內至少約2 1天。此外，本發明提供一種 共周地提供避孕同時治療或預防性傳遞疾病之方法，包括 下列諸步驟：將本發明藥物遞送系統配置在女性陰道內及 將該系統保留在陰道內至少約2 1天。 於一具體實例中，係在約2 1天後取出該藥物遞送系統 約一週期間以供月經進行。於另一具體實例中，係在約42 、63、 84、 105、 126、 147、 186、 189、 210、 231、 252、 273、294、3 15、3 3 6或3 5 7天後或每一個月後取出該藥物 遞送系統約一週期間供月經進行且於約一週月經之後，將 一新的本發明藥物遞送系統插置於女性陰道內以提供在下 一女性經期或多經期中之避孕作用。 於另一具體實例中，係在約2 1天後取出藥物遞送系統 且在取出前一藥物遞送系統已取出後直接插置一後續藥物 -20- (16) 1290837 遞送系統，亦即不必約一週期間供月經進行。於另一具體 • 實例中，係在 42、63、84、105、126、147、186、189、 ·· 210、231、252、273、294、315、336 或 357 天後或在每個 . 月後取出。 於另一具體實例中，本發明提供上述藥物遞送系統對 於製造避孕套組或激素替代療法用的套組之用途。 於又另一具體實例中，本發明提供上述藥物遞送系統 φ 對於製造提供避孕同時治療及/或預防性傳遞疾病所用組 合製劑之用途。 本發明要用下列非限制性貫施例予以進一'步聞明。 實施例之製備 按下述製備環狀藥物遞送系統實施例，其包括皮層和 核心所用的聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物材料，其尺寸及各 活性成分的濃度如表I中所示： 將酮去氧孕烯（一種助孕素系化合物）和乙炔雌二醇 (一種雌激素系化合物）均勻混合物到核心所用共聚物內 實施例1 - 1 〇核心材料的混合係經由將微粒化化合物 和共聚物粉末在使用Rhs nr ad的不錄鋼桶內（料桶—環原 理）以約46 rpm的固定轉速乾粉混合15分鐘而實施者。 實施例1 2 - 1 4核心材料的混合係經由將經微粒化的化 合物和共聚物粉末在使用R h δ n r a d的不銹鋼桶內（料桶_ 環原理）內以約26 rpm的固定轉速乾粉混合物6〇分鐘而實 ⑧ •21 - (17) 1290837 施者。 對於實施例11核心材料的製備，係將經微粉化的化合 •物與共聚物顆粒而非粉末混合。該混合係在使用RhSnrad , 的不銹鋼桶內（料桶一環原理）內以26 rpm的固定轉速進 行6 0分鐘。 隨後，將勻化的混合物使用25毫米共轉動性雙螺桿摻 合擠壓機摻合擠壓且將所得加藥聚合物股條使用Scheer造 | 粒機切成顆粒。根據此程序，製成裝載藥物的核心顆粒。 於造粒之後，將實施例1 1 - 1 4裝藥物核心顆粒篩分。 所有實施例的裝藥物核心顆粒都用硬脂酸鎂潤滑以幫助下 一處理步驟（共一擠壓）。於實施例1 一 10中，係將裝載 藥物的核心顆粒與皮層所用共聚物在一 Plastic Mcchinebau共擠壓機中共擠壓。於實施例11 一 14中，裝了 藥物的核心顆粒係與皮層所用共聚物在Fourne 3 5-22共擠 壓機中共擠壓。皮層和核心材料係在自我集中紡組中合倂 φ ，製成兩共擠壓纖維。對每一纖維，施用2個分開的紡絲 泵（以控制每一層的體積流速（熔融流速）。所用毛細管 具有3.6毫米之直徑且所有纖維都在110 °C的擠壓溫度下擠 壓。 實施例1 - 1 0的加藥纖維係以1米/分的擠壓速度加工 ;實施例12 - 14的加藥纖維係以6.7米/分的擠壓速度加 工；且實施例11的加藥纖維係以2.0米/分的擠壓速度加 工。 於離開紡嘴之後，將皮層-核心纖維利用引出單元（ -22- d (18) 1290837 take-off unit )導引通過空氣且隨後通過水浴（1〇_ 20 °C )°纖維的外徑係使用雷射測微計連續地線上（on-line) ♦ 測量。其後，將纖維切成約157毫米之片段。對於實施例1 - 一 10，係將纖維片段的末端隨後用Loctite ®丙烯酸酯膠黏 接在一起。對於實施例1 1 一 1 4的纖維片段末端係在1 3 0 °C 下熔接一起1 7秒以形成一環。每一實施例的皮層和核心所 用材料的特性都納於表II之中。 i 飽和含量之測定 要測定酮去氧孕烯在所用聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物 中的飽和含量，乃經由薄膜擠壓製備約200毫米的薄膜。 將該薄膜切成5x5厘米的片段且隨後浸沬在25。(：的酮去氧 孕烯飽和水溶液內。於6週溫浸之後，達到平衡且分析該 薄膜的酮去氧孕烯含量，用甲醇在7 0 °C溫度下萃取該等片 段20小時，隨後用HP LC測定酮去氧孕烯濃度，其中係使 φ 用3·9 X 15〇毫米的Navapak CIS管柱，管柱溫度爲3〇t：， 移動相爲甲醇/水/ΤΗ F (46/48/6 v/v/%)，流動 速率爲1·5毫升/分，且注射體積爲40微升。偵檢係以UV 偵檢在210奈米下進行。 纖維尺寸 纖維尺寸（外徑和皮層厚度）係在加工後直接測定。 外徑係利用雷射厚度計（Mitutoyo )測定。皮層厚度係使 用顯微鏡（J e n a )測定。 -23- (19) 1290837 共聚物的乙酸乙烯酯含量 於II、IV、V和VI中所載實施例2— 14中所用共聚物的 乙酸乙嫌醋含量係在DRX600 \ NMR光度計（Bruker

Spectrospin，Switzerland)中以1H— NMR 測定。對於 NMR 方法，係將取自實施例不同部份的約3 - 5毫克切片、1 5 —

20毫克、與0.7毫升四氯乙烷一 d2混合。隨後，在1〇〇 °C油 浴中加熱NMR管15 — 18小時。其後，於90-100 °C用128掃 描取得質子光譜’其中施加5秒的D1以確保完全鬆驰。經 由施加0.3 Hz指數增殖接著傅立葉轉換（Fourier transformation )來處理光譜。將該光譜積分且將Cii〇 ( C =〇) CH3基的積分値設定爲1。使用公式（I)計算乙酸 乙烯酯含量： [(χ — 2 * jv) /4] * McH2 - CH2 + * Mva 乙酸乙烯酯(％) = -一Γ-.隱. -Γ^Γ~*1〇〇 其中： 積分値CH2 y=積分値 CH〇 ( C= 0 ) ch3 Mva=分子量 VA ( 86 )

McH2 - CH2 =分子量 MCH2 - CH2 ( 28) 將y設定爲1 (參閱上述），公式經減化爲公式II : 乙酸乙烯酯= 86 (X - 2)*7 + 86 *100 (II) 測量係使用兩不同樣品以二重複實施。從所得光譜計 算出乙酸乙烯酯含量。 -24- (20) 1290837 試管內（in-vitro )釋放速率 實施例1 - 14的酮去氧孕烯之試管內釋放速率係經由 將樣品浸沒在2〇〇毫升37°C水中，於7 5 0 rpm連續攪拌之下 • ’進行測定。爲了保持沈沼（sink )狀況，使用自動採樣 品每日更新容器內的水。酮去氧孕烯的濃度係每日以 HPLC測定，使用3·9χ15〇毫米的N〇vapak C18管柱，管柱 溫度爲30°C，移動相爲乙腈：水（3 0/ 70，v/ v% )，流 φ 動速率爲K5毫升/分，且注射體積爲10微升。其偵檢係 以UV偵檢在205奈米進行（也參閱j· a· Η. van Laarhoven et a 1·，Internarional Journal of Pharmaceutics 232 ( 2002 )Pages 1 63 — 1 73 的論文）。 穩定性 諸實施例的尺寸與活性成分濃度都摘列於表I之中且 所用材料的特性經摘列於表11之中。圖1繪示出實施例j 一 φ 14和市售Nuvaring ® (—種根據EP-A-08768 1 5的產品）所 得酮去氧孕烯釋放型態之綜覽。 因爲濃度局出25°C下飽和水平，所以在Nuvaring®和 比較例1中的酮去氧孕烯最後可能結晶於裝置的皮層之上 ，此爲不宜者。 如表III和圖1中所示者，實施例2 — 14證實本發明藥 物遞送系統具有低於25 °C飽和含量之濃度，但仍可得到可 供避孕及/或HRT所用的相似且充分的酮去氧孕烯釋放型 態。

-25- (21) 1290837 表I :實施例1 - 1 4所用材料，濃度和變數之說明

實施例 核心材料 皮層材料 纖維直徑 (厘米） 皮層厚度 (厘米） 酮去氧孕 烯(重量％) 乙炔雌二 醇(雷量°/〇) Nuvaring ® 比較例 Evatane ® 28-25 Evatane ® 1020 0.4 0.011 0.69 0.16 比較例1 Evatane ® 33-25 Evatane ® 1020 0.4 0.0083 0.69 0.13 2 Evatane ® 33-25 Evatane ® 1020 0.4 0.0042 0.4 0.075 3 Evatane ® 33-25 Evatane ® 1020 0.5 0.0061 0.4 0.075 4 Evatane ® 33-25 Evatane ® 1040 0.4 0.0091 0.4 0.075 5 Evatane ® 33-25 Evatane ® 1080 0.4 0.0134 0.4 0.075 6 Evatane ® 40-55 Evatane ® 1020 0.4 0.0059 0.69 0.13 7 Evatane ® 40-55 Evatane ® 1020 0.4 0.0047 0.6 0.11 8 Evatane ® 40-55 Evatane ® 1020 0.5 0.0057 0.6 0.11 9 Evatane ® 40-55 Evatane ® 1040 0.4 0.0099 0.6 0.11 10 Evatane ® 40-55 Evatane ® 1080 0.4 0.0152 0.6 0.11 11 Ateva ® 4030 Evatane ® 1525 0.4 0.0084 0.6 0.10 12 Ateva ® 3325 Evatane® 1070 0.4 0.0036 0.4 0.075 13 Ateva ® 3325 Evatane ® 1231 0.4 0.0065 0.4 0.075 14 Ateva ® 3325 Evatane ® 1525 0.4 0.0099 0.4 0.075 (22) 1290837 表II實施例1 - 1 4中所用的材料的特性說明。 材料 乙酸乙烯酯n (重量％) 酮去氧孕烯在25 t下的飽和含量 (重量％) 酮去氧孕烯在37 °C下的飽和含量 (重量％) Evatane ©28-25 ±28 0.35 0.44 Evatane ®33-25 土 33 0.50 0.67 Evatane ®40-55 ±40 0.75 1.12 Evatane ® 1020 ±9 0.046 0.055 Evatane ® 1040 ±14 0.10 0.161 Evatane ® 1080 ±18 0.16* 0.21* Ateva ®1070 土9 0.045* 0.066* Ateva ®1231 ±12 0.078* 0.107* Ateva ©1525 ±15 0.12* 0.155* Ateva ®4030 ±40 0.75* 1.126* Ateva ©3325 ±33 0.50* 0.701*

1 >取自供應商產品說明書的乙酸乙烯酯含量 *此等飽和含量係經由從圖2所示材料的乙酸乙烯酯含量對 飽和含量之曲線匹配積分而得。 (S： (23) 1290837

表III :實施例1 一 14的釋放速率 實施例 高於/低於飽 和含量之濃度 核心的乙酸乙烯 酯含量(重量％) 皮層的乙酸乙烯 酯含量(重量％) R2 (微克/天） R21 (微克/天） Nuvaring 比較例 高於 28】） 91) 151.0 99.3 比較例1 高於 34 10 154.5 102.6 2 低於 34 10 140.7 81.3 3 低於 34 10 124.0 82.8 4 低於 34 15 165.2 86.9 5 低於 34 20 207.3 91.9 6 低於 40 10 102.9 70.6 7 低於 40 10 119.9 80.1 8 低於 40 10 117.9 86.1 9 低於 40 15 146.4 90.8 10 低於 40 20 184.4 101.1 11 低於 42 15 188.1 113 12 低於 32 9 175.3 90 13 低於 32 11 147.0 82 14 低於 32 15 187.5 92 R2和R21分別表在第2天和第21的釋放速率。 >此樣品的乙酸乙烯酯含量係根據供應商的產品說明書。 -28- (24) 1290837 爆量釋放 < 爆量釋放程度係由爆量釋放因數表出。爆量釋放因數 ..· 係在t=0時用公式III定出： ^ιΓ^2. [*!〇〇 (III)

• I ^ J 其中： R!爲樣品在第1天的釋放。 R21爲樣品在第2天的釋放。 φ 實施例1 — 1 4的爆量釋放因數係在t = 0時測定。其結 果示於表IV之中。 -29- (25) 1290837 表IV:實施例1 一 14在t=0的爆尾 實施例 酮去氧孕烯 核心的乙酸乙烯 皮層的乙酸乙烯 皮層厚度 t=0的爆量釋 (重量％) 酯含量(重量％) 酯含量(重量〇/〇) (厘米） 放因數 Nuvaring 0.69 282) 92) 0.011 33.5 比較例 比較例1 0.69 34 10 0.0083 18.6 2 0.4 34 10 0.0042 13.9 3 0.4 34 1〇__ 0.0061 15.0 4 0.4 34 15 0.0091 21.7 5 0.4 34 20 0.0134 26.3 6 0.69 40 10 0.0059 12.8 7 0.6 40 10 0.0047 11.7 8 0.6 40 10__- 0.0057 12.7 9 0.6 40 15 0.0099 19.4 10 0.6 40 20 0.0152 24.0 11 0.6 42 15 0.0084 16.1 12 0.4 32 9 0.0036 16.1 13 0.4 32 11 0.0065 17.1 14 0.4 32 15 0.0099 22.9 1 ) Nuvaring，樣品1 一 10和樣品1 1 一 14的爆量釋放因數係 分別根據4，3和6個樣品所得平均爆量因數。 2 >此樣品的乙酸乙烯酯含量係根據供應商的產品說明書。 -30- (26) 1290837 爲排除掉核心材料的影響，只比較具有相似的核心中 酮去氧孕烯和乙酸乙烯酯含量之實施例。如表IV中所示者 ’具有相當薄且相當低乙酸乙烯酯含量的聚乙烯/乙酸乙 Μ酯共聚物皮層之藥物遞送系統可導致有利的低爆量釋放 撓性 ρ 另外，也測定實施例1 一 14的撓性且與Nuvaring ®的 撓性相比較。撓性係利用壓一拉裝置（LR 5Κ，Lloyd Instruments )測定的。將處於鬆弛狀態的整個環狀藥物遞 送系統固定在兩個V -形持器之內。v形輪廓中心之間的 距離爲54毫米。隨後以預定的50毫米/分之速度將兩持器 彼此面朝地壓縮直到V形輪廓的角落間距離爲2 1毫米爲止 。於環狀藥物遞送系統上施加以牛頓（Newton )爲單位之 力’並測量在預定點上造成該環某種形變之力値。亦即， φ 測量形變爲毫米（亦即，於44毫米的距離），20毫米（ 亦即’在34毫米距離），30毫米（亦即在24毫米距離）和 3 3毫米（亦即在2 1毫米距離）之力。結果摘列於表v之中 -31 (27)1290837

睬¾¾¾雜SHII匡键«:Λ漱 33毫米之 力 (Ν) 5.10 3.82 3.25 7.56 3.60 3.73 1.84 1.75 3.76 2.20 2.78 1.37 3.17 3.74 3.73 30毫米之 力 (Ν) 4.00 ί 2.90 2.43 5.79 2.71 2.82 1.42 1.35 2.81 1.78 2.14 1.07 2.34 2.82 2.78 20毫米之 力 (Ν) 2.00 1.37 1.13 r---- 2.56 1.28 1.30 0.73 0.69 1.37 0.96 1.05 0.55 1.02 1.27 1.24 10毫米之 力 (Ν) 1.10 0.78 0.61 1.34 0.71 0.72 0.43 0.40 0.77 0.54 0.56 0.32 I 0.54 0.69 0.67 皮層厚度 (厘米） 1 0.011 0.0083 0.0042 0.0061 0.009 0.0134 0.0059 0.0047 0.0057 0.0099 0.0152 0.0084 0.0036 0.0065 0.0099 纖維直徑 (厘米） 寸· ο 寸· ο 寸· ο d 寸· d 寸 d d 寸 〇 o 寸 o 寸 o ί； d d 寸 ο 寸 O 趦 Ε|_ A Κ) <ιπ ^ S餾*1 _裝侧 -¾ M w (Ν ON ο τ-Ή ο ν—Η ο τ-Η r—H o CN o o T—H o T-H t-H o (N ON ι—Η 經Hj酬a K] <ffl ^ S餾*fi o裝侧 逛N3 W (Ν 00 (Ν 寸 寸 cn 寸 cn 寸 m 寸 m 〇 o 〇 O 〇 (N m fN m (Ν m 實施例 ω) a • fH Λ > ^Η (Ν tn v〇 卜 So 〇\ 〇 (N 丨 cn r—H 寸 Θ逛§ s<ra玀繫bo趑\)岖鬏擗靼卸如冢^向*_蘩§靼«陋礙__恶米國^0蚺_衾諒 。aiis迴_驿93长鼷mfc條仞米國「0脈靼«晅礙^^籮撇驾_08辰£孽^«* 。_盔縮ng侧S粗一ί毪鹦筚遂¥舶餵叢N3饀Klsng·驾卩 纽、賴S舾鎰鄉©gisiN丑93长鼷渥浓渺額鬆歡笈 -32- (28) 1290837 包括從有高乙酸乙烯酯含量的聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物 製備的皮層之環狀藥物遞送系統 於貯存期間，聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物會老化。於 此老化過程中，聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中的結晶域和 非晶態域會重排。隨著聚合物老化之結果，活性成分，於 此爲酮去氧孕烯，之釋放可能改變。共聚物的老化程度係 由老化因數表出。老化因數係用公式IV定出： 老化=1 一 * 100% (IV)

I R^° J 其中 R2，t=G =在第2天t=0的釋放 R2，aftei^storage^在所不貯存時間後第2天的釋放 實施例1 - 1 0和1 1 一 1 4的老化行爲係在實時條件（亦 即分別在20 °C下貯存8個月及在25 °C下貯存3個月）及在加 速條件（亦即在40 °C下分別貯存5個月和3個月）之下檢驗 。於貯存之後，測定第2天的酮去氧孕烯釋放與計算老化 因數。其結果列於表VI之中。

•33 (29) 1290837 (29)

与卻s _0!: ς壯& P0寸坩01丨1孽辑{«:1>撇 老化因數 1 (%) 00 00 m in 卜 rn 〇 11.3 (N ON 10.5 Os vd VO d * t=5? mad (微克/天/樣品） | 140.9 130.4 117.4 159.2 207.6 91.3 108.8 j 105.6 136.3 183.3 尺2，t=0 (微克/天/樣品） 154.5 1 1 140.7 124.0 165.2 207.3 102.9 119.9 117.9 146.4 ! 184.4 皮層厚度 (厘米） 0.0083 0.0042 0.0061 0.0091 0.0134 0.0059 0.0047 0.0057 0.0099 I 0.0152 皮層乙酸乙烯酯含量 ! ms%) 〇 〇 ο 〇 〇 〇 核心乙酸乙烯酯含量 i mm%) 〇 〇 〇 ο o 酮去氧孕烯 (重量％) 0.69 寸 〇 寸 〇 寸 c5 寸 〇 0.69 〇 VO ο Ο VO o 實施例 r-H CN m 寸 卜 00 ON o (30) 1290837 爲了排除核心材料的影響，只有比較核心中有相似酮 去氧孕烯和乙酸乙烯酯含量之實施例。表VI中的結果示出 具有內含相當高乙酸乙烯酯含量的相當厚聚乙烯/乙酸乙 烯醋共聚物皮層之藥物遞送系統在40 °c下貯存5個月後顯 示出較低老化現象。 【圖式簡單說明】 圖1 :本發明實施例2 - 1 4和兩個比較例中所述許多藥 物遞送系統的酮去氧孕烯之試管內釋放速率。 圖2:表II中所列聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物之乙酸 乙烯酯含量對酮去氧孕烯於25 °C和37 °C下在此等相同共聚 物內的飽和含量之曲線匹配。

Claims (1)

1290837

% 1 frf (更)正本 十、申請專利範圍 附件2A :第94 1 0 8065號專利申請案 . 中文申請專利範圍替換本 民國96年8月10日修正 1 · 一種藥物遞送系統，其係由一或更多個隔間所構 成且包括經溶解在一熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中 的助孕素系化合物，其中 # 一若該遞送系統包括一隔間，則該隔間包括 (i ) 一包括助孕素系化合物和雌激素化合物的熱塑 性聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物核心，其中該等助孕素系化 合物係經溶解到該聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物內達到低於 2 5 °C下的飽和含量之濃度；及 (i i ) 一覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共 聚物皮層，該皮層爲該兩種化合物可穿透者； -若該遞送系統包括一個以上的隔間，則只有一個隔 • 間包括 (i i i )該助孕素系化合物，此等助孕素系化合物係經 溶解在一熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物核心中達到一 低於在25 °C下的飽和含量之濃度，和一雌激素系化合物 :和 (iv )覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚 物皮層，該皮層爲兩種化合物可穿透者。 2 ·根據申請專利範圍第1項之藥物遞送系統，其中該 助孕素系化合物爲一種類固醇助孕素系化合物及/或該雌 1290837 激素系化合物爲一種類固醇雌激素系化合物。 3 ·根據申請專利範圍第1項之藥物遞送系統，其中該 - 核心的聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物爲包含30至50重量％乙 酸乙烯酯的共聚物。 4 · 一種藥物遞送系統，其係由一或更多個隔間所構 成且包括一經溶解在熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中 的助孕素系化合物，其中， # -若該遞送系統包括一個隔間，則該隔間包括 (i ) 一熱塑性聚乙烯乙酸酯共聚物核心，該共聚物 包含30至50重量％乙酸乙烯酯，且該核心包括一助孕素系 化合物和一雌激素系化合物，其中該助孕素系化合物係經 溶解在該聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中達到低於25 °C下的 飽和含量之濃度；和 (ii ) 一覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共 聚物，該共聚物包含1至15重量％的乙酸乙烯酯，該皮層 • 爲該兩種化合物可穿透者，且該皮層具有在10至110微米 範圍內之厚度； -若該遞送系統包括一個以上的隔間，則只有一個隔 間包括 (iii )該助孕素系化合物，和一雌激素系化合物，此 等助孕素化合物係經溶解在一熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯 共聚物的核心中達到一低於在25 t下的飽和含量之濃度， 該共聚物包含3 0至5 0重量％的乙酸乙烯酯；及 (i v ) —覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共 -2 - 1290837 聚物皮層，該共聚物包含1至15重量％的乙酸乙烯酯，該 皮層係該兩種化合物可穿透者，且該皮層具有在10至Π0 . 微米範圍內之厚度。 5 · —種藥物遞送系統，其係由一或更多個隔間所構 成且包括一經溶解在熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中 的助孕素系化合物，其中， 一若該遞送系統只包括一個隔間，則該隔間包括 • ( i ) 一熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物核心，該 共聚物包含30至50重量％的乙酸乙嫌醋，且該核心包括一 助孕素系化合物，和一雌激素系化合物，該等助孕素系化 合物係經溶解在該聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中達到低於 25°C下的飽和含量之濃度；和 (Π) —覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共 聚物皮層，該共聚物包含14至28重量％的乙酸乙烯酯，該 皮層係該兩種化合物可穿透者，且該皮層具有70至250微 9米之厚度； -若該遞送系統包括一個以上的隔間，則只有一個隔 間包括 (i i i )該助孕素系化合物和一雌激素系化合物，此等 助孕素系化合物係經溶解在一熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯醋 共聚物核心中達到一低於在2 5 °C下的飽和含量之濃度，該 共聚物包含30至50重量％的乙酸乙烯酯；和 (iv) —覆蓋該核心的熱塑性聚乙烯/乙酸乙烯酯共 聚物核心，該共聚物包含14至28重量％的乙酸乙烯酯，該 -3- 1290837 皮層爲兩種化合物可穿透者’且該皮層具有70至250微米 之厚度。 • 6.根據申請專利範圍第1 - 5項中任一項之藥物遞送 系統’其中該助孕素系化合物爲酮去氧孕烯（ etonogestrel ) ° 7 ·根據申請專利範圍第6項之藥物遞送系統，其中該 藥物遞送系統在第21天的酮去氧孕嫌釋出率爲8〇微克/天 φ 或更高者。 8 ·根據申請專利範圍第1 - 5項中任一項之藥物遞送 系統，其中該雌激素系化合物爲乙炔雌二醇。 9 ·根據申請專利範圍第1 - 5項中任一項之藥物遞送 系統，其中該系統係環狀者。 1〇·根據申請專利圍第1 一 5項中任一項之藥物遞送 系統，其中該藥物遞送系統係由一個隔間所構成。 1 1 ·根據申請專利範圍第1 一 5項中任一項之藥物遞送 • 系統’其中該藥物遞送系統爲供陰道內用之藥物遞送系統 〇 1 2 ·根據申請專利範圍第1 一 5項中任一項之藥物遞送 系統’其中該藥物遞送系統在低於室溫的溫度下不需要特 殊的貯存和運送條件。 1 3 . —種製造根據申請專利範圍第9項之藥物遞送系 統之方法，包括下列諸步驟： (i)製造加藥的均質聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物核 心粒子，其包括一助孕素系和雌激素化合物； -4- 1290837 (ii )將該核心粒子與聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物皮 層粒子共擠壓得到包括由一皮層覆蓋一核心之共聚物纖維 9 (iii )將該纖維裝配到一環內。 14.根據申請專利範圍第13項之方法，其中在步驟（ i )中的該核心粒子係使用一潤滑劑予以潤滑。

1290837 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：第（1 )圖 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：