BRPI0509146B1 - Sistema de liberação de droga, método de fabricação do mesmo, e, uso do sistema de liberação de droga - Google Patents
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Abstract
"sistema de liberação de droga, método de fabricação do mesmo, e, uso do sistema de liberação de droga". um sistema de liberação de droga consistindo de um ou mais compartimentos e compreendendo um composto progestogênico dissolvido em um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) segundo o qual, se o sistema de liberação consistir de um compartimento, o compartimento compreenderá (i) um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) compreendendo o composto progestogênico, tal composto progestogênico estando dissolvido no copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°c, e um composto estrogênico; e (ii) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, a citada película sendo permeável a ambos os compostos; se o sistema de liberação consistir de mais do que um compartimento, apenas um compartimento compreenderá (iii) o composto progestogênico, tal composto progestogênico estando dissolvido em um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°c, e um composto estrogênico; e (iv) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, a citada película sendo permeável a ambos os compostos.
Description
(54) Título: SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE DROGA, MÉTODO DE FABRICAÇÃO DO MESMO, E, USO DO SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE DROGA (51) Int.CI.: A61K 9/22; A61K 31/565; A61P 15/18 (30) Prioridade Unionista: 24/03/2004 EP 04101215.4 (73) Titular(es): MERCK SHARP & DOHME B.V.
(72) Inventor(es): WOUTER DE GRAAFF; JANNEKE SOPHIE GROEN; MARCUS ANTONIUS BERNARDUS KRUFT; JOHANNES ANTONIUS HENDRIKUS VAN LAARHOVEN; HERMAN VROMANS; RAYMOND ZEEMAN
“SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE DROGA, MÉTODO DE FABRICAÇÃO DO MESMO, E, USO DO SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE DROGA”
Campo da invenção
A presente invenção refere-se ao campo de contracepção feminina e de terapia de reposição hormonal.
A invenção refere-se a um sistema de liberação de droga, à sua fabricação e ao seu uso, para preparar um kit ou uma preparação de combinação.
Tecnologia fundamental
Sistemas de liberação de droga, especialmente aqueles intencionados para uso intravaginal são conhecidos na arte.
US-3995633 e US-3995634 descrevem reservatórios separados, preferivelmente esféricos ou cilíndricos, contendo substâncias ativas diferentes, que são montadas em recipientes de armazenagem especialmente construídos.
US-4237885 descreve um tubo ou uma espiral de material polimérico que está dividido em porções por meio de uma pluralidade de espaçadores proporcionados no tubo, segundo o qual cada uma das porções de tubo separadas está cheia com uma substância ativa diferente em um fluido de silicone e as duas extremidades do tubo estão subseqüentemente conectadas uma na outra. Neste sistema de liberação, contudo, o transporte (difusão) de material ativo de um reservatório para o outro ocorre através da parede do tubo, especialmente durante armazenagem prolongada, de modo que a taxa de liberação fixada pré-ajustada entre as substâncias ativas em questão mudará no decorrer de um período de tempo.
EP-A-0050867 descreve um anel vaginal de duas camadas que compreende um anel suportador farmacologicamente aceitável coberto por duas camadas preferivelmente de elastômeros de silicone segundo o qual a camada interna é um elastômero de silicone carregado com uma substância
ativa.
Um sistema de liberação vaginal de silicone anular tem sido descrito em US-4292965. O uso de elastômeros de silicone é hoje em dia considerado menos seguro e claramente não é mais o material a ser escolhido.
US-4596576 descreve um anel vaginal de dois compartimentos no qual cada compartimento contém uma substância ativa diferente. Para obter um anel adequado com uma taxa de liberação constante entre as várias substâncias ativas, as porções de extremidade dos compartimentos são unidas por tampas de vidro.
Sistemas de liberação de droga para uso intravaginal, e em partículas anéis vaginais, preparados de copolímeros de poli(etileno-acetato de vinila) (EVA) também são conhecidos na arte.
Por exemplo, J.A.B. van Laarhoven et aí, International Journal of Pharmaceutics 232 (2002) páginas 163-173, descrevem o uso de copolímeros de EVA para a preparação de um anel vaginal.
WO-A-97/02015 descreve um dispositivo de dois compartimentos: um primeiro compartimento consistindo de um núcleo de copolimero de EVA, uma camada do meio de copolimero de EVA carregada com etonogestrel e uma camada externa de copolimero de EVA nãomedicada; e um segundo compartimento consistindo de um núcleo de copolimero de EVA, carregado com ambos etonogestrel e etinil-estradiol, e uma camada externa de copolimero de EVA não-medicada. A preparação do dispositivo de dois compartimentos requer o corte de fibras nos comprimentos requeridos e a montagem dos pedaços em um dispositivo anular.
EP-A-876815 descreve um anel vaginal de um compartimento compreendendo um núcleo de copolimero de EVA compreendendo etinilestradiol e etonogestrel; e uma película de copolimero de EVA não-medicada. O esteróide progestogênico etonogestrel é dissolvido no material de núcleo de copolimero de EVA em uma concentração acima do nível de saturação.
Dentre as descrições acima, EPA-876815 prepara claramente um padrão; ele envolve um desenho de um compartimento, obvia a necessidade de polímero silástico pelo uso de combinações de EVA, e libera duas ou mais substâncias ativas em uma taxa substancialmente constante de uma em relação à outra durante um período de tempo prolongado. Embora o anel vaginal descrito em EP-A-876815 atende ao seu propósito e proporciona contracepção, o desenho ainda pode ser melhorado. O sistema de liberação de droga descrito em EP-A-876815 é fisicamente estável apenas quando armazenado abaixo da temperatura ambiente. Ele requer armazenagem e transporte abaixo da temperatura ambiente, que é caro e requer muita atenção. Como indicado em EP-A-876815 o progestogênio pode eventualmente se cristalizar sobre a superfície externa do anel vaginal. Uma tal cristalização de progestogênio sobre a película do dispositivo pode acarretar liberação súbita elevada e descontrolada.
Portanto é desejável evitar a possibilidade de cristalização do progestogênio sobre a superfície externa do anel vaginal quando ele é armazenado na ou acima da temperatura ambiente (i.e. a cerca de 25°C). Ao mesmo tempo, contudo, as quantidades de progestogênio liberadas e a taxa de liberação devem permanecer constantes, para garantir um efeito farmacêutico suficiente para uso em contracepção e/ou Terapia de Reposição Hormonal (HRT).
Tem sido encontrado um sistema de liberação de droga melhorado, fácil de preparar, enquanto evita a possibilidade de cristalização externa do composto progestogênico e ainda proporciona quantidades e taxas de liberação suficientes de composto progestogênico para uso em contracepção e/ou HRT.
Sumário da invenção
Consequentemente, a presente invenção proporciona um sistema de liberação de droga consistindo de um ou mais compartimentos e
compreendendo um composto progestogênico dissolvido em um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) segundo o qual,
- se o sistema de liberação consistir de um compartimento, o compartimento compreenderá (i) um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etilenoacetato de vinila) compreendendo o composto progestogênico, tal composto progestogênico estando dissolvido no copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, e um composto estrogênico; e (ii) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, a citada película sendo permeável a ambos os compostos;
- se o sistema de liberação consistir de mais do que um compartimento, apenas um compartimento compreenderá (iii) o composto progestogênico, tal composto progestogênico estando dissolvido em um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, e um composto estrogênico; e (iv) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, a citada película sendo permeável a ambos os compostos.
O sistema de liberação de droga melhorado é fisicamente estável sob as condições de temperatura ambiente (cerca de 25°C) e assim não necessita de condições de transporte e de armazenagem especiais em uma temperatura abaixo da temperatura ambiente. Ainda mais, o sistema de liberação de droga é fácil de preparar e ainda proporciona quantidades e taxas de liberação de composto progestogênico suficientes para uso em contracepção e/ou HRT.
« *
Figura 1
Taxas de liberação in vitro de etonogestrel para numerosos sistemas de liberação de droga descritos nos exemplos 2-14 de acordo com a invenção e dois exemplos comparativos.
Figura 2
Ajuste de curva do conteúdo de acetato de vinila de copolímeros de poli(etileno-acetato de vinila) sumarizados na Tabela II versus o nível de saturação de etonogestrel nestes mesmos copolímeros a 25°C e a 37°C.
Descrição detalhada da invenção
As vantagens da invenção são obtidas pelo desenho do sistema de liberação de droga como descrito acima. O sistema de liberação de droga compreende pelo menos um compartimento, que consiste de duas camadas, i.e. um núcleo e uma película. A película está diretamente cobrindo o núcleo, dando ao sistema de liberação de droga um desenho simples de tal modo que ele pode ser preparado por um processo de preparação economicamente atrativo.
Em uma modalidade o composto progestogênico está presente em uma concentração tal que o núcleo compreende o composto progestogênico estando dissolvido no copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C. Em outra modalidade a concentração de composto progestogênico abaixo do nível de saturação a 25°C no núcleo pode ser obtida pelo uso de copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) com uma concentração relativamente alta de acetato de vinila, isto é, um copolímero contendo dentro da faixa de 30% a 50% em peso de acetato de vinila no copolímero. Em uma outra modalidade o copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) no núcleo compreende dentro da faixa de 32% a 45% em peso de acetato de vinila. Foi verificado que o uso de um tal copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) com uma concentração
relativamente alta de acetato de vinila resulta em liberação diminuída de composto progestogênico do núcleo.
Em uma modalidade o copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) possui uma % em peso de acetato de vinila de 32% a 50% e ainda uma outra modalidade possui uma % em peso de acetato de vinila de 35% a 50%. O uso de um copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) possuindo um tal conteúdo alto de acetato de vinila para o núcleo proporciona um sistema com uma flexibilidade vantajosa.
Em outra modalidade a película é preparada a partir de copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) compreendendo 1% a 15% de acetato de vinila, e em uma outra modalidade o copolímero de poli(etilenoacetato de vinila) compreende 5% a 15% de acetato de vinila.
Em ainda uma outra modalidade um conteúdo de poli(etilenoacetato de vinila) dentro da faixa de 1% a 15% em peso pode ser vantajosamente usado em um sistema de liberação de droga possuindo uma película com uma espessura dentro da faixa de 10 pm a 110 pm. Uma tal espessura de película menor do que cerca de 110 pm é vantajosa para obter uma flexibilidade boa de todo o dispositivo de liberação farmacêutica. Ainda mais o uso de uma tal espessura de película de um tal conteúdo de acetato de vinila resulta em uma liberação súbita vantajosamente baixa.
Em outra modalidade o copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) possui um conteúdo de acetato de vinila de 14% a 28% em peso para a película. Tal conteúdo de acetato de vinila pode ser vantajosamente usado em um dispositivo de liberação farmacêutica possuindo uma espessura de película dentro da faixa de 70 pm a 250 pm, para a qual é especialmente fácil obter uma consistência de processo muito boa. Uma película de copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) com um conteúdo de acetato de vinila de cerca de 14% a 28% em peso é adicionalmente vantajosa, porque resulta em uma extensão de envelhecimento vantajosamente baixa do material. Tal
*· ·· • · ··* **·♦♦ « · * ♦ « · ··* ·· envelhecimento pode ser químico ou físico. É aqui observado, sem o desejo de se ligar a qualquer tipo de teoria, que o envelhecimento pode resultar em uma mudança gradual no tempo do perfil de liberação (propriedades) devido às mudanças físicas na estrutura polimérica do copolímero. A modalidade acima portanto resulta em uma extensão de mudança vantajosamente baixa do perfil de liberação dos ingredientes ativos após armazenagem de longa duração.
O copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) pode independentemente para núcleo e película ser qualquer copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) comercialmente disponível, tal como por exemplo os produtos disponíveis sob os nomes comerciais: Elvax®, Evatane®, Lupolen®, Movriton®, Ultrathene®, Ateva® e Vestypar® e outros copolímeros de poli(etileno-acetato de vinila) comercializados por exemplo por Dupont (por exemplo Dupont 760), Equistar (por exemplo Equistar UE63 7-000), Huntsman (por exemplo Huntsman PE 1903) e Exxon Mobil (Fl00309). Copolímeros de poli(etileno-acetato de vinila) adequados para o núcleo incluem os comercialmente disponíveis Ateva® 4030, Ateva® 3325, Evatane® 33-25 e Evatane® 40-55. Copolímeros de poli(etilenoacetato de vinila) adequados para a película incluem os comercialmente disponíveis Ateva® 1070, Ateva® 1231, Ateva® 1525, Evatane® 1-20 VN3, Evatane® 1040 VN4 e Evatane® 1080.
O composto progestogênico da presente invenção pode ser qualquer progestogênio. Em uma outra modalidade, o composto progestogênico é um composto progestogênico esteroidaL Exemplos de compostos progestogênicos adequados incluem compostos tais como desogestrel, etonogestrel, levonorgestrel, norgestimato, gestodeno, drospirenona e qualquer outro composto com atividade progestogênica. Em uma modalidade específica o composto progestogênico é etonogestrel (3-cetodesogestrel).
Em uma outra modalidade, quando o composto progestogênico for etonogestrel, tãl etonogestrel estará presente no núcleo em uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C entre 0,1% e 1,0% em peso, baseado no peso do núcleo, e em ainda uma outra modalidade em uma concentração entre 0,3% e 0,8% em peso. Em uma modalidade específica tal etonogestrel está presente no núcleo em uma concentração dentro da faixa de 0,4% a 0,7% em peso.
O composto estrogênico pode ser qualquer estrogênio. Em uma outra modalidade, o composto estrogênico é um composto estrogênico esteroidal. Exemplos de compostos estrogênicos adequados incluem compostos tais como estradiol, estriol, mestranol, estradiol-valerato e etinilestradiol. Em uma modalidade específica o composto estrogênico é etinilestradiol. Em uma outra modalidade tal etinil-estradiol está presente no núcleo em uma concentração entre 0,01% e 0,5% em peso, baseado no peso do núcleo, e em ainda uma outra modalidade em uma concentração entre 0,05% e 0,2% em peso. Em uma modalidade específica tal etinil-estradiol está presente no núcleo em uma concentração dentro da faixa de 0,07% a 0,15% em peso.
Em adição ao composto progestogênico e ao composto estrogênico o sistema de liberação de droga pode conter outras drogas, por exemplo antimicrobianos. Tais antimicrobianos podem ser usados por exemplo para concomitantemente tratar e/ou prevenir doenças sexualmente transmissíveis (STD's) tais como AIDS, clamídia, herpes e gonorréia. A droga antimicrobiana pode ser qualquer droga antimicrobiana tal como qualquer antibiótico, qualquer agente antiviral, qualquer agente antifungico ou qualquer agente antiprotozoário. Um exemplo de uma droga antimicrobiana contemplada para ser incorporada no anel vaginal da presente invenção é polímero de condensação de ácido mandélico (Zanefeld et al. (2002), Fertility and Sterility 78(5): 1107-1115). Outro exemplo é dapivirina (4-[[4-(2,4,6-
trimetil-fenil)-amino-2-pirimidinil]-amino]-benzomtrila).
O sistema de liberação de droga melhorado de acordo com a invenção proporciona quantidades e taxas de liberação suficientes de composto progestogênico para uso em contracepção e/ou HRT. Estas quantidades e taxas de liberação suficientes significam que durante todo o período de liberação em cada instante de tempo uma quantidade suficiente e segura de composto progestogênico é liberada. A liberação média requerida é dependente do uso. Em ainda uma outra modalidade para uso em contracepção a liberação média também não pode ser muito baixa. Em uma modalidade prática, quando o composto progestogênico for etonogestrel, quantidades e taxas de liberação suficiente de etonogestrel para uso em contracepção são quantidades e taxas de liberação semelhantes àquelas de Nuvaring®. Em uma modalidade a liberação de etonogestrel de um tal dispositivo de liberação de droga está dentro da faixa de 96 a 144 pg/dia. Em uma outra modalidade, a liberação de etonogestrel em um tal dispositivo de liberação de droga é refletida por liberações em R2 e/ou R2l, sendo que R2 está dentro da faixa de 122-191 pg/dia; e/ou R2i está dentro da faixa de 92 a 121 pg/dia. Em ainda uma outra modalidade, a liberação de etonogestrel em um tal dispositivo de liberação de droga é refletida por liberações em R2 e/ou R21, sendo que R2 está dentro da faixa de 135-165 pg/dia; e/ou R2i está dentro da faixa de 85 a 115 pg/dia. Em ainda uma outra modalidade, a liberação de etonogestrel em um tal dispositivo de liberação de droga é refletida por liberações em R2 e/ou R2j, sendo que R2 está dentro da faixa de 140-160 pg/dia; e/ou R2I está dentro da faixa de 90 a 110 pg/dia. Em ainda uma outra modalidade, quando o composto for etonogestrel, R2 será cerca de 150 pg/dia e/ou R2j será cerca de 100 pg/dia.
Em uma modalidade o sistema de liberação de droga de acordo com a invenção é uma fibra cilíndrica, consistindo de um núcleo cilíndrico e uma película cobrindo este núcleo. Em uma modalidade específica o diâmetro « ·♦
de seção transversal de uma tal fibra cilíndrica está entre cerca de 2,5 mm e 6 mm, em uma modalidade específica entre cerca de 3,5 mm e 4,5 mm e em ainda outra modalidade é 4,0 mm ou 5,0 mm. Em uma modalidade, a superfície do corpo de núcleo é maior do que 800 mm2, e em outra modalidade maior do que 1.000 mm2 e em uma outra modalidade é da ordem de 1.700-2.200 mm2. Superfícies significativamente maiores são possíveis, desde que o desenho (dimensões físicas) de um sistema de liberação de droga intencionado para uso vaginal previna inconveniência para o indivíduo.
O sistema de liberação de droga de acordo com a invenção pode possuir várias formas, incluindo mas não limitadas a uma forma espiral, uma forma T ou uma forma anular. Em uma modalidade específica o sistema de liberação de droga de acordo com a invenção é anular, i.e.e é um sistema de liberação de droga anular. Em uma modalidade específica, o sistema de liberação de droga é um sistema de liberação de droga anular possuindo uma circunferência externa do anel de entre 50 mm e 60 mm e em outra modalidade entre 52 mm e 56 mm.
O sistema de liberação de droga compreende pelo menos um compartimento possuindo as características como descritas nas reivindicações. Em adição a este compartimento um ou mais compartimentos adicionais podem estar presentes, dando um total de por exemplo dois ou três compartimentos. Por exemplo, um compartimento adicional pode ser adicionado o qual é um compartimento de placebo ou um compartimento carregado com uma ou mais outras drogas. Um tal compartimento extra pode ser vantajoso por exemplo na prática de terapia de reposição hormonal, onde a razão entre progestogênio e estrogênio é diferente da razão adequada para contracepção. Um tal compartimento extra também pode ser vantajoso para administrar, em adição aos compostos estrogênicos e progestogênicos, drogas antimicrobianas para tratar e/ou prevenir STD's tais como AIDS, clamídia, herpes e gonorréia, como sugeridas aqui acima.
Em uma modalidade específica, contudo, o sistema de liberação de droga consiste de apenas um compartimento, tal compartimento possuindo as características como descritas nas reivindicações.
Em uma modalidade específica o sistema de liberação de droga consistindo de um ou mais compartimentos e compreendendo um composto progestogênico dissolvido em um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila), segundo o qual, se o sistema de liberação consistir de um compartimento, o compartimento compreenderá (i) um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etilenoacetato de vinila), o citado copolímero contendo 30% a 50% em peso de acetato de vinila, e o citado núcleo compreendendo um composto progestogênico, o citado composto progestogênico estando dissolvido no copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25 °C, e um composto estrogênico; e (ii) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, o citado copolímero contendo 1% a 15% em peso de acetato de vinila, a citada película sendo permeável a ambos os compostos, e a citada película possuindo uma espessura dentro da faixa de 10 pm a 110 pm;
- se o sistema de liberação consistir de mais do que um compartimento, apenas um compartimento compreenderá (iii) o composto progestogênico, tal composto progestogênico estando dissolvido em um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, o citado copolímero contendo 30% a 50% em peso de acetato de vinila, e um composto estrogênico; e (iv) uma película de um copolímero termoplástico de
poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, o citado copolímero contendo 1% a 15% em peso de acetato de vinila, a citada película sendo permeável a ambos os compostos, e a citada película possuindo uma espessura dentro da faixa de 10 pm a 110 pm.
Em uma outra modalidade a concentração de composto progestogênico no núcleo está dentro da faixa de 0,3 a 0,8% em peso. Em ainda uma outra modalidade a citada película possui uma espessura dentro da faixa de 20 pm a 100 pm. Em ainda uma outra modalidade a citada película possui uma espessura dentro da faixa de 30 pm a 70 pm. Em ainda uma outra modalidade o copolímero da película contém 1% a 14% em peso de acetato de vinila. Em ainda uma outra modalidade o copolímero da película contém 1% a 12% em peso de acetato de vinila. Tal sistema de liberação de droga possui vantagem adicional pelo fato de que pode ser obtida uma liberação súbita baixa vantajosa.
Em outra modalidade específica da invenção o sistema de liberação de droga consistindo de um ou mais compartimentos e compreendendo um composto progestogênico dissolvido em um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila), segundo o qual, se o sistema de liberação consistir de um compartimento, o compartimento compreenderá (i) um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etilenoacetato de vinila), o citado copolímero contendo 30% a 50% em peso de acetato de vinila, e o citado núcleo compreendendo um composto progestogênico, o citado composto progestogênico estando dissolvido no copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, e um composto estrogênico; e (ii) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, o citado copolímero contendo 14% a 28% em peso de acetato de vinila, a citada película sendo película possuindo uma «« ·*»···**·*♦ · ♦ * *· permeável a ambos os compostos, e a citada espessura dentro da faixa de 70 pm a 250 pm;
- se o sistema de liberação consistir de mais do que um compartimento, apenas um compartimento compreenderá (iii) o composto progestogênico, tal composto progestogênico estando dissolvido em um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, o citado copolímero contendo 30% a 50% em peso de acetato de vinila, e um composto estrogênico; e (iv) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, o citado copolímero contendo 14% a 28% em peso de acetato de vinila, a citada película sendo permeável a ambos os compostos, e a citada película possuindo uma espessura dentro da faixa de 70 pm a 250 pm.
Em uma outra modalidade a concentração de composto progestogênico no núcleo está dentro da faixa de 0,3 a 0,8% em peso. Em ainda uma outra modalidade a espessura da citada película está dentro da faixa de 75 pm a 250 pm, e ainda uma outra modalidade a espessura da citada película está dentro da faixa de 80 pm a 180 pm. Em ainda uma outra modalidade a espessura de citada película é de 100 pm a 250 pm. E em ainda uma outra modalidade a espessura de citada película é de 110 pm a 250 pm. Em ainda uma outra modalidade o conteúdo de acetato de vinila da película termoplástica está dentro da faixa de 14% a 28% em peso de acetato de vinila. E em ainda uma outra modalidade o conteúdo de acetato de vinila da película é de 16% a 25% em peso.
Tal sistema de liberação de droga mostra uma estabilidade aumentada pelo fato de que o perfil de liberação é menor e em alguns casos não é ou quase não é influenciado pelo envelhecimento do copolímero de ···**:···.·%♦··♦ iÜwU’:?
UM película.
O sistema de liberação de droga da presente invenção pode ser fabricado por qualquer processo conhecido de extrusão, tal como co-extrusão e/ou mistura-extrusão. Por exemplo, o núcleo carregado de droga e a camada externa não-medicada podem ser co-extrusados. As fibras assim obtidas podem ser cortadas em pedaços de comprimento requerido e cada pedaço pode ser montado em, por exemplo, um dispositivo anular em qualquer maneira adequada. Em uma modalidade as fibras são cortadas em pedaços com um comprimento dentro da faixa de 135 mm a 185 mm e em uma outra modalidade em pedaços com um comprimento dentro da faixa de 155 mm a 159 mm, e em uma outra modalidade em pedaços com um comprimento de cerca de 157 mm. Subseqüentemente os pedaços são montados em um dispositivo anular. A montagem em um dispositivo anular pode ser realizada em qualquer maneira adequada para este propósito. Por exemplo as extremidades da fibra podem ser unidas uma na outra com um adesivo; ou pelo posicionamento da fibra em um molde em uma temperatura elevada (por exemplo, uma temperatura acima de cerca de 40°C) e injeção de polietileno de alta densidade fundido entre as extremidades da fibra, depois do que o anel preparado é esfriado; ou pela união das extremidades da fibra uma na outra por soldagem. Em uma modalidade um sistema de liberação de droga anular é preparado por soldagem das extremidades da fibra uma na outra em uma temperatura de soldagem de 130°C e um tempo de soldagem de 15 a 20 segundos, em uma unidade de mono-soldagem TWI.
A presente invenção como conseqüência também proporciona um método de fabricação de um sistema de liberação de droga na forma de um anel compreendendo as etapas de:
(i) produzir um granulado de núcleo de copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) homogêneo medicado, compreendendo um composto progestogênico e estrogênico;
ί..···..55..’ ·· ··· ·· (ii) co-extrusar o granulado de núcleo com um granulado de película de copolímero de poli(etileno-acetato de vinila), resultando em uma fibra de copolímero compreendendo um núcleo coberto por uma película;
(iii) montar a fibra em um anel.
Como indicado acima o polímero homogêneo (medicado) carregado pode ser um copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) adequado carregado com um composto progestogênico apropriado e um composto estrogênico adequado. O polímero para a película pode ser outro copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) apropriado.
O granulado de núcleo de copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) pode ser preparado por moagem de copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) para o núcleo; misturação de pó seco do polímero moído para o núcleo com o composto progestogênico e/ou estrogênico a ser carregado no núcleo; mistura-extrusão da mistura de pó resultante; e corte da fitas de polímero carregado resultantes em grânulos, obtendo deste modo um granulado de núcleo. O granulado de núcleo pode ser lubrificado com um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem por exemplo irgawax, talco, aerosil e estearatos tal como estearato de magnésio.
Os anéis preparados podem ser por exemplo embalados em um sachê adequado, tal como descrito em por exemplo EP-A-1037812, opcionalmente após ser esterilizado ou desinfetado.
O sistema de liberação de droga de acordo com a invenção é especialmente adequado para uso no campo de contracepção feminina e de terapia de reposição hormonal. O sistema de liberação de droga pode ser vantajosamente empregado para liberação controlada simultânea de um composto progestogênico e um composto estrogênico. O sistema de liberação de droga pode - como já discutido acima - também ser usado para concomitantemente proporcionar contracepção e combater doenças microbiana. A infecção microbiana a ser tratada e/ou prevenida pode ser
qualquer infecção bacteriana, viral, fungica ou protozoária. Especificamente, doenças sexualmente transmitidas tais como HIV, clamídia, gonorréia, ou herpes podem ser tratadas pela incorporação de um agente antimicrobiano no anel da presente invenção.
A invenção proporciona adicionalmente um método de contracepção que compreende as etapas de a) posicionar um sistema de liberação de droga da presente invenção dentro do trato vaginal feminino e b) reter o sistema dentro do trato vaginal por pelo menos aproximadamente 21 dias. Em adição a invenção proporciona um método para concomitantemente proporcionar contracepção enquanto simultaneamente trata ou previne uma doença sexualmente transmitida que compreende as etapas de posicionar um sistema de liberação de droga da presente invenção dentro do trato vaginal feminino e reter o sistema dentro do trato vaginal por pelo menos aproximadamente 21 dias.
Em uma modalidade, o sistema de liberação de droga é removido após cerca de 21 dias para um período aproximado de uma semana para permitir menstruação. Em outras modalidades, o sistema de liberação de droga é removido após cerca de 42, 63, 84, 105,126, 147, 186, 189, 210, 231, 252, 273, 294, 315, 336 ou 357 dias ou após cada mês por um período aproximado de uma semana para permitir menstruação. Após o período aproximado de uma semana para permitir menstruação, um novo sistema de liberação de droga da presente invenção é inserido na vagina feminina para proporcionar contracepção no(s) próximo(s) ciclo ou ciclos.
Em outra modalidade, o sistema de liberação de droga é removido após cerca de 21 dias e um sistema de liberação de droga subseqüente é inserido diretamente após o sistema de liberação de droga prévio ter sido removido, i.e. sem um período aproximado de uma semana para permitir menstruação. Em outras modalidades, o sistema de liberação de droga é removido após cerca de 42, 63, 84, 105, 126, 147, 186, 189, 210, 231,
TV
252, 273, 294, 315, 336 ou 357 dias ou após cada mês.
Em uma outra modalidade esta invenção proporciona o uso de sistema de liberação de droga descrito acima para a fabricação de um kit contraceptivo ou kit para terapia de reposição hormonal.
Em ainda outra modalidade esta invenção proporciona o uso do sistema de liberação de droga descrito acima para a fabricação de uma preparação de combinação para proporcionar contracepção enquanto simultaneamente trata e/ou previne uma doença sexualmente transmitida.
A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes 10 exemplos não limitantes.
Preparação dos exemplos
Exemplos de sistemas de liberação de droga anulares, compreendendo os materiais de copolimero de poli(etileno-acetato de vinila) para película e núcleo, as dimensões e as concentrações de ingredientes ativos como indicadas na Tabela I, foram preparados como segue:
Etonogestrel (um composto progestogênico) e etinil-estradiol (um composto estrogênico) foram misturados homogeneamente através do copolimero usando para o núcleo.
A misturação do material de núcleo dos exemplos 1-10 foi 20 realizada por misturação de pó seco dos compostos micronizados e pó de copolimero em um tambor de aço inoxidável usando um Rhõnrad (princípio de aro-barril) com uma velocidade de rotação fixa de aproximadamente 46 rpm por 15 minutos.
A misturação do material de núcleo dos exemplos 12-14 foi 25 realizada por misturação de pó seco dos compostos micronizados e pó de copolimero em um tambor de aço inoxidável usando um Rhõnrad (princípio de aro-barril) com uma velocidade de rotação fixa de aproximadamente 26 rpm por 60 minutos.
Para preparar o material de núcleo do exemplo 11, os
compostos micronizados foram misturados com granulado copolimérico em vez de pó. Misturação foi realizada em um tambor de aço inoxidável usando um Rhõnrad (princípio de aro-barril) com uma velocidade de rotação fixa de aproximadamente 26 rpm por 60 minutos.
Subseqüentemente a mistura homogeneizada foi misturadaextrusada usando um misturador-extrusor de fuso roscado duplo co-rotativo de 25 mm e as fitas de polímeros medicadas resultantes foram cortadas em grânulos usando um granulador Scheer. De acordo com este processo foi fabricado um granulado de núcleo carregado de droga.
Após granulação o granulado de núcleo carregado de droga para os exemplos 11-14 foi peneirado. O granulado de núcleo carregado de droga para todos os exemplos foi lubrificado com estearato de magnésio com o objetivo de facilitar a próxima etapa de processamento (co-extrusão). Nos exemplos 1-10 o granulado de núcleo carregado de droga foi co-extrusado com o copolímero usado para a película em uma co-extrusora Plastic Machinenbau. Em exemplos 11-14 o granulado de núcleo carregado de droga foi co-extrusado com o copolímero usado para a película em uma coextrusora Foume 35-22. Os materiais de película e de núcleo foram combinados em um bloco de fiação de auto-centralização do qual foram produzidas duas fibras co-extrusadas. Para cada fibra, foram aplicadas 2 bombas de fiação separadas (para controlar a vazão de fluxo volumar (fluxo de massa fundida) de cada camada). Os capilares aplicados tinham um diâmetro de 3,6 mm e todas as fibras foram extrusadas em uma temperatura de extrusão de 110°C.
As fibras carregadas de droga de exemplos 1-10 foram processadas em uma velocidade de extrusão de 1 m/min; as fibras carregadas de droga de exemplos 12-14 foram processadas em uma velocidade de extrusão de 6,7 m/min; e a fibra carregada de droga de exemplo 11 fora processada em uma velocidade de extrusão de 2,0 m/min.
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Ao deixar a fiandeira, a fibra de núcleo-película foi passada através do ar e subsequentemente através de um banho de água (10-20°C) por meio de uma unidade de remoção. O diâmetro externo da fibra foi medido em linha continuamente usando um micrômetro a laser. Depois as fibras foram cortadas em pedaços de cerca de 157 mm. Para exemplos 1-10 as extremidades de pedaços de fibra foram subsequentemente coladas uma na outra com cola de acrilato Loctite®. As extremidades de pedaços de fibra de exemplos 11-14 foram soladas uma na outra a 130°C por 17 segundos para formar um anel. As características dos materiais que foram usados para película e núcleo de cada exemplo têm sido mostradas na Tabela II
Determinação de nível de saturação
Para determinar o nível de saturação de etonogestrel dos copolímeros de polí(etileno-acetato de vinila) usados, filmes de cerca de 200 mm foram preparados por extrusão de filme. Os filmes foram cortados em pedaços de 5 cm x 5 cm e subseqüentemente imersos em soluções aquosas saturadas de etonogestrel a 25°C. Após 6 semanas de incubação, equilíbrio foi alcançado e os filmes foram analisados para o conteúdo de etonogestrel. Os pedaços foram extraídos com metanol por 20 horas em uma temperatura de r
70°C e subseqüentemente a concentração de etonogestrel foi avaliada por HPLC, usando uma coluna Novapack 08 de 3,9 mm x 150 mm em temperatura de coluna de 30°C, uma fase móvel de metanol / água / THF (46/48/6 v/v%), uma vazão de fluxo de 1,5 mL/min, e um volume de injeção de 40 pL. Detecção foi realizada por detecção de UV a 210 nm.
Dimensão da fibra
As dimensões da fibra (diâmetro externo e espessura da película) foram determinadas diretamente após o processamento. O diâmetro externo foi determinado por meio de medidor de espessura a laser (Mitutoyo). A espessura da película foi determinada usando um microscópio (Jena).
Conteúdo de acetato de vinila do copolímero
O conteúdo de acetato de vinila para os copolímeros usados nos exemplos 2-14 como especificado em II, IV, V e VI foi determinado por *H NMR em um espectrômetro DRX600/NMR (Bruker Spectrospin, Suíça). Para método de NMR 15-20 mg de fatias de cerca de 3-5 mg originárias de partes diferentes da amostra foram misturados com 0,7 mL de tetracloroetano-d2. Subseqüentemente o tubo de NMR foi aquecido em um banho de óleo durante 15-18 horas a 100°C. Depois um espectro de próton foi adquirido a 90-100°C com 128 varreduras e um Dl de 5 segundos para garantir relaxação completa. O espectro foi processado por aplicação de uma multiplicação exponencial de 0,3 Hz seguida por transformação de Fourier. O espectro foi integrado e a integral do grupo CHO(C=O)CH3 foi ajustada a 1. O conteúdo de acetato de vinila foi calculado com a fórmula I:
acetato devinila% = _fM,_ [(x-2*y)/4}*McH2-c»2 + y*MrA *100 (I) na qual:
x = integral CH2 y = integral CHO(C=O)CH3 Mva = peso molecular VA (86)
MCh2-ch2 = peso molecular MCh2-ch2 (28)
Com y sendo 1 (veja acima) a fórmula é reduzida para a fórmula:
acetato de vinila % =-* 100 (II) [(% - 2)] * 7 + 86
A medição foi realizada em duplicata usando duas amostras diferentes. O conteúdo de acetato de vinila foi calculado do espectro obtido.
Taxa de liberação in vitro
A taxa de liberação in vitro de etonogestrel para exemplos 114 foi determinada por imersão das amostras em 200 mL de água a 37°C sob condições de agitação a 750 rpm. Com o propósito de manter condições de escoamento a água dentro dos recipientes foi substituída diariamente por um ♦ I*
·.· · • · • * |f·· • · ’ : * ί:.··· auto-amostrador. A concentração de etonogestrel foi determinada diariamente por HPLC, usando uma coluna Novapack C18 de 3,9 mm x 150 mm em temperatura de coluna d 37°C, uma fase móvel de acetonitrila : água (30/70 v/v%), uma vazão de fluxo de 1,5 mL/min, e um volume de injeção de 10 pL. Detecção foi realizada por detecção de UV a 205 nm (veja também o artigo de J.A.H. van Laarhoven et ai, International Journal of Pharmaceutics 232 (2002) páginas 163-173).
Estabilidade
As dimensões e as concentrações de ingredientes ativos dos exemplos são sumariadas na Tabela 1 e as características de material usado são sumariadas na Tabela II. Uma visão geral dos perfis se liberação de etonogestrel para exemplos 1-14 e para o Nuvaring® comercialmente disponível, que é um produto de acordo com EP-A-0876815, é mostrada na Figura 1.
Por causa da concentração acima do nível de saturação a 25°C, etonogestrel nas amostras de Nuvaring® e exemplo comparativo 1 pode eventualmente cristalizar sobre a película do dispositivo, o que é indesejável.
Como ilustrado pela Tabela II e na Figura 1, exemplos 2-14 mostram que com sistemas de liberação de droga de acordo com a invenção, que possuem uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, é ainda obtido um perfil de liberação suficiente e semelhante de etonogestrel para uso em contracepção e/ou HRT.
Tabela 1: Descrição de materiais, concentrações e variáveis usados nos exemplos 1-14.
| Exemplo | Material do Núcleo | Material da película | Diâmetro da Espessura da fibra película (cm) (cm) | Etonogestrel | Etinil- estradiol (% P) | |
| Nuvaring© | Evatane® | Evatane® | 0,4 | 0,011 | 0,69 | 0,16 |
| Comparativo | 28-25 | 1020 | ||||
| Comparativo 1 | Evatane® 33-25 | Evatane® 1020 | 0,4 | 0,0083 | 0,69 | 0,13 |
| Evatane® | Evatanem | 0,4 | 0,0042 | 0,4 | 0,075 | |
| 2 | 33-25 | 1020 | ||||
| 3 | Evatane® | Evatane® | 0,5 | 0,0061 | 0,4 | 0,075 |
··
| 33-25 | 1020 | |||||
| 4 | Evatane® 33-25- | Evatane® 1040 | 0,9 | 0,0091 | 0,4 | 0,075 |
| 5 | Evatane® 33-25 | Evatane® 1080 | 0,4 | 0,0134 | 0,4 | 0,075 |
| 6 | Evatane® 40-55 | Evatane® 1020 | 0,4 | 0,0059 | 0,69 | 0,13 |
| 7 | Evatane© 40-55 | Evatane® 1020 | 0,4 | 0,0047 | 0,6 | 0,11 |
| 8 | Evatane® 40-55 | Evatane® 1020 | 0,5 | 0,0057 | 0,6 | 0,11 |
| 9 | Evatane® 40-55 | Evatane® 1040 | 0,4 | 0,0099 | 0,6 | 0,11 |
| 10 | Evatane® 90-55 | Evatane© 1080 | 0,4 | 0,0152 | 0,6 | 0,11 |
| 11 | Ateva® 4030 | Ateva ® 1525 | 0,4 | 0,0084 | 0,6 | 0,10 |
| 12 | Ateva© 3325 | Ateva 0 1070 | 0,4 | 0,0036 | 0,4 | 0,075 |
| 13 | Ateva® 3325 | Ateva ® 1231 | 0,4 | 0,0065 | 0,4 | 0,075 |
| 14 | -Atev | Atev | 0-4 | 0,0099 | 0,4 | 0,075 |
| 3325a® | 1525a0 |
Tabela II: Descrição das características dos materiais usados nos exemplos 114.
| Material | Acetato de vinila l) (% p) | Nível de saturação de etonogestrel a 25°C (% p) | Nível de saturação de etonogestrel a 37°C (% p) |
| Evatane® 28-25 | ±28 | 0,35 | 0,44 |
| Evatane® 33-25 | ±33 | 0,50 | 0,67 |
| Evatane® 40-55 | ±40 | 0,75 | 1,12 |
| Evatane® 1020 | ±9 | 0,046 | 0,055 |
| Evatane® 1040 | ± 14 | 0,10 | 0,161 |
| Evatane® 1080 | ± 18 | 0,16* | 0,21* |
| Ateva® 1070 | ±9 | 0,045* | 0,066* |
| Ateva® 1231 | ± 12 | 0,078* | 0,107* |
| Ateva® 1525 | ±15 | 0,12* | 0,155* |
| AtevaO 4030 | ±40 | 0,75* | 1,126* |
| Ateva® 3325 | ±33 | 0,50* | 0,701* |
1J Conteúdo de acetato de vinila obtido da especificação de produto do fornecedor * estes níveis de saturação foram obtidos por interpolação do ajuste de curva do conteúdo de acetato de vinila do material versus nível de saturação como mostrado na Figura 2.
Tabela III: Taxas de liberação para exemplos 1-14
Exemplo
Nuvaring comparativo
Comparativo
Concentração acima / abaixo do nível de saturação Acima
Acima
Conteúdo de Conteúdo de acetato de vinila acetato de vinila R2 (pg/dia) do núcleo (% p) do película (% p)
282) 92) 151,0
R21 ^g/dia)
99,3
154,5
102,6
| 2 | Abaixo | 34 | 10 | 140,7 | • · · · 81,3 |
| 3 | Abaixo | 34 | 10 | 124,0 | 82,8 |
| 4 | Abaixo | 34 | 35 | 165,2 | 86,9 |
| 5 | Abaixo | 34 | 20 | 207,3 | 92,9 |
| 6 | Abaixo | 40 | 10 | 102,9 | 70,6 |
| 7 | Abaixo | 40 | 10 | 119,9 | 80,1 |
| 8 | Abaixo | 40 | 10 | 117,9 | 86,1 |
| 9 | Abaixo | 40 | 15 | 146,4 | 90,8 |
| 10 | Abaixo | 40 | 20 | 184,4 | 101,1 |
| 11 | Abaixo | 42 | 15 | 188,1 | 113 |
| 12 | Abaixo | 32 | 9 | 175,3 | 90 |
| 13 | Abaixo | 32 | 11 | 197,0 | 82 |
| 14 | Abaixo | 32 | 15 | 187,5 | 92 |
R2 e R21 representam as taxas de liberação no dia 2 e no dia 21 respectivamente.
Conteúdo de acetato de vinila obtido da especificação de produto do fornecedor.
Liberação súbita
A extensão de liberação súbita é indicada pelo fator de liberação súbita. O fator de liberação súbita foi determinado a t = 0 com a fórmula III:
100 (III) v & na qual:
Rí é a liberação da amostra no dia 1.
R2 é a liberação da amostra no dia 2.
O fator de liberação súbita de exemplos 1-14 foi determinado em t = 0. Os resultados são mostrados na Tabela IV.
Tabela IV: Resultados da liberação súbita em t = 0 de exemplos 1 -14.
| Exemplo | Etonogestrel (%P) | Conteúdo de acetato de vinila do núcleo (%p) | Conteúdo de acetato de vinila da película (%p) | Espessura da película (cm) | Fator de liberação súbita em t = 0 '>(%) |
| Nuvaring Comparativo | 0,69 | 28 2) | 9 2) | 0,011 | 33,5 |
| Comparativo 1 | 0,69 | 34 | 10 | 0,0083 | 18,6 |
| 2 | 0,4 | 34 | 10 | 0,0042 | 13,9 |
| 3 | 0,4 | 34 | 10 | 0,0061 | 15,0 |
| 4 | 0,4 | 34 | 15 | 0,0091 | 21,7 |
| 5 | 0,4 | 34 | 20 | 0,0134 | 26,3 |
| 6 | 0,69 | 40 | 10' | 0,0059 | 12,8 |
| 7 | 0,6 | 40 | 10 | 0,0047 | 11,7 |
| 8 | 0,6 | 40 | 10 | 0,0057 | 12,7 |
| 9 | 0,6 | 40 | 15 | 0,0099 | 19,4 |
| 10 | 0,6 | 40 | 20 | 0,0152 | 24,0 |
| 11 | 0,6 ' | 42 | 15 | 0,0084 | 16,1 |
| 12 | 04 | 32 | 9 | 0,0036 | 16,1 |
| 13 | 0,4 | 32 | 11 | 0,0065 | 17,1 |
| 14 | 0,4 | 32 | 15 | 0,0099 | 22,9 |
1 O fator de liberação súbita de Nuvaring, amostras 1-10 e amostras 11-14 foi baseado no fator de liberação súbita médio de amostras 4, 3 e 6 respectivamente.
2) Conteúdo de acetato de vinila obtido da especificação de produto do fornecedor.
Para excluir a influência do material do núcleo, foram comparadas apenas amostras com um conteúdo de etonogestrel e de acetato de vinila semelhante no núcleo. Como ilustrado na Tabela IV, um sistema de liberação de droga com uma película de copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) relativamente fina possuindo um conteúdo de acetato de vinila relativamente baixo resulta em uma liberação súbita vantajosamente baixa. Flexibilidade
Ainda mais a flexibilidade de exemplos 1-14 foi determinada e comparada com a flexibilidade de Nuvaring®. A flexibilidade foi determinada por meio de uma aparelhagem de prensar-puxar (LR, 5K, Lloyd Instruments). O sistema de liberação de droga anular inteiro em um estado relaxado foi fixado em dois seguradores em V. A distância entre os cantos dos perfis em V é de 54 mm. Subseqüentemente os seguradores foram prensados um na direção do outro com uma velocidade predeterminada de 50 mm/min até que a distância entre os cantos dos perfis em V fosse 21 mm. A força em Newton que foi aplicada no sistema de liberação de droga anular para ocasionar alguma deformação foi medida em pontos predeterminados. Isto é, foi medida quando a deformação compreendeu 10 mm (i.e. a uma distância de 44 mm), 20 mm (i.e. a uma distância de 34 mm), 30 mm (i.e. a uma distância de 24 mm) e 33 mm (i.e,. a uma distância de 21 mm). Os resultados são sumariados na Tabela V.
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Tabela V: Resultados de flexibilidade para exemplos 1-14.
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Sistemas de liberação de droga anulares compreendendo uma película preparada a partir de copolimero de polifetileno-acetato de vinila) com um conteúdo alto de acetato de vinila
Durante armazenagem, o copolimero de poli(etileno-acetato de vinila) envelhece. Durante este processo de envelhecimento domínios amorfos e cristalinos no copolimero de poli(etileno-acetato de vinila) se rearranjam. Como um resultado do envelhecimento do copolimero, a liberação de ingredientes ativos, aqui etonogestrel, pode mudar. A extensão de envelhecimento do copolimero é indicada pelo fator de envelhecimento. O fator de envelhecimento foi determinado com a fórmula IV:
Envelhecimento 12 ,após armazenagem
100 (IV) na qual:
R2)t=o = liberação no dia 2 em t=0
R2,aPós_armazenagem = liberação no dia 2 após o tempo de armazenagem indicado
O comportamento de envelhecimento para exemplos 1-10 e 11-14 tem sido testado sob condições de tempo-real (i.e. armazenagem por 8 meses a 20°C respectivamente 2 meses a 25°C) e sob condições aceleradas (i.e. armazenagem por 5 meses respectivamente 3 meses a 40°C). Após armazenagem a liberação de etonogestrel no dia 2 foi determinada e o fator de envelhecimento calculado. Os resultados são dados na Tabela VI.
Tabela VI: Envelhecimento para exemplos 1-10 após 5 meses de armazenagema 40°C
| Exemplo | Etonogestrel (%p) | Conteúdo de acetato de vinila do núcleo (% p) | Conteúdo de acetato de vinila da película (%p) | Espessura da película (cm) | E-2,t=0 (pg/dia/ amostra) | Ε-2,1=·5 mnd (pg/dia/ amostra) | Fator de envelhecimento (%) |
| 1 | 0,69 | 34 | 10 | 0,0083 | 154,5 | 140,9 | 8,8 |
| 2 | 0,4 | 34 | 10 | 0,0042 | 140,7 | 130,4 | 7,3 |
| 3 | 0,4 | 34 | 10 | 0,0061 | 124,0 | 117,4 | 5,3 |
| 9 | 0,4 | 34 | 15 | 0,0091 | 165,2 | 159,2 | 3,7 |
| 5 | 0,4 | 34 | 20 | 0,0134 | 207,3 | 207,6 | 0 |
| 6 | 0,69 | 40 | 10 | 0,0059 | 102,9 | 91,3 | 11,3 |
| 7 | 0,6 | 40 | 10 | 0,0047 | 119,9 | 108,8 | 9,2 |
| 8 | 0,6 | 40 | 10 | 0,0057 | 117,9 | 105,6 | 10,5 |
| 9 | 0,6 | 90 | 15 | 0,0099 | 146,9 | 136,3 | 6,9 |
| 10 | 0,6 | 40 | 20 | 0,0152 | 184,4 | 183,3 | 0,6 |
Para excluir a influência do material do núcleo, apenas exemplos com um conteúdo semelhante de etonogestrel e acetato de vinila no núcleo são comparados. Os resultados na Tabela VI ilustram que após 5 meses de armazenagem a 40°C, sistemas de liberação de droga com uma película relatívamente espessa de copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) possuindo um conteúdo de acetato de vinila relativamente alto mostram envelhecimento baixo.
Claims (8)
1/2 *·· : s ·»♦ ···» ,·**-**: ·: :.
► i·..: · ····: :
FIGURA 1
Taxas de liberação in vitro de etonogestrel para numerosos sistemas de liberação de droga descritos nos exemplos 2-14 de acordo com a invenção e dois exemplos comparativos.
1. Sistema de liberação de droga, caracterizado pelo fato de consistir de um ou mais compartimentos e compreendendo um composto progestogênico dissolvido em um copolímero termoplástico de poli(etilenoacetato de vinila) segundo o qual,
- se o sistema de liberação consistir de um compartimento, o compartimento compreenderá (i) um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etilenoacetato de vinila) compreendendo o composto progestogênico, tal composto progestogênico estando dissolvido no copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, e um composto estrogênico; e (ii) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, a citada película sendo permeável a ambos os compostos;
- se o sistema de liberação consistir de mais do que um compartimento, apenas um compartimento compreenderá (iii) o composto progestogênico, tal composto progestogênico estando dissolvido em um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, e um composto estrogênico; e (iv) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, a citada película sendo permeável a ambos os compostos.
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Tempo (dias) (eip/βτ!) oeóejoqi| ep exej.
2. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto progestogênico é um composto progestogênico esteroidal e/ou o composto estrogênico é um composto estrogênico esteroidal.
3. Sistema de liberação de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) do núcleo é um copolímero contendo 30% a 50% de acetato de vinila.
4. Sistema de liberação de droga, caracterizado pelo fato de consistir de um ou mais compartimentos e compreendendo um composto progestogênico dissolvido em um copolímero termoplástico de poli(etilenoacetato de vinila), segundo o qual, se o sistema de liberação consistir de um compartimento, o compartimento compreenderá (i) um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etilenoacetato de vinila), o citado copolímero contendo 30% a 50% em peso de acetato de vinila, e o citado núcleo compreendendo um composto progestogênico, o citado composto progestogênico estando dissolvido no copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, e um composto estrogênico; e (ii) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, o citado copolímero contendo 1% a 15% em peso de acetato de vinila, a citada película sendo permeável a ambos os compostos, e a citada película possuindo uma espessura dentro da faixa de 10 pm a 110 pm;
- se o sistema de liberação consistir de mais do que um compartimento, apenas um compartimento compreenderá (iii) o composto progestogênico, tal composto progestogênico estando dissolvido em um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, o citado copolímero contendo 30% a 50% em peso de acetato de vinila, e um composto estrogênico; e (iv) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, o citado copolímero contendo 1% a 15% em peso de acetato de vinila, a citada película sendo permeável a ambos os compostos, e a citada película possuindo uma espessura dentro da faixa de 10 gm a 110 pm.
5 (ii) co-extrusar o granulado de núcleo com um granulado de película de copolímero de poli(etileno-acetato de vinila), resultando em uma fibra de copolímero compreendendo um núcleo coberto por uma película;
(iii) montar a fibra em um anel.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado
10 pelo fato de que o granulado de núcleo na etapa (i) é lubrificado com um lubrificante.
15. Uso do sistema de liberação de droga como definido nas reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um kit contraceptivo ou de kit para terapia de reposição hormonal.
15 16. Uso do sistema de liberação de droga como definido nas r reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma preparação de combinação para proporcionar contracepção enquanto que simultaneamente trata e/ou previne uma doença sexualmente transmitida.
5. Sistema de liberação de droga, caracterizado pelo fato de consistir de um ou mais compartimentos e compreendendo um composto progestogênico dissolvido em um copolímero termoplástico de poli(etilenoacetato de vinila), segundo o qual,
- se o sistema de liberação consistir de um compartimento, o compartimento compreenderá (i) um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etilenoacetato de vinila), o citado copolímero contendo 30% a 50% em peso de acetato de vinila, e o citado núcleo compreendendo um composto progestogênico, o citado composto progestogênico estando dissolvido no copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, e um composto estrogênico; e (ii) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, o citado copolímero contendo 14% a 28% em peso de acetato de vinila, a citada película sendo permeável a ambos os compostos, e a citada película possuindo uma espessura dentro da faixa de 70 μιη a 250 μπι;
se o sistema de liberação consistir de mais do que um compartimento, apenas um compartimento compreenderá (iii) o composto progestogênico, tal composto progestogênico estando dissolvido em um núcleo de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) até uma concentração abaixo do nível de saturação a 25°C, o citado copolímero contendo 30% a 50% em peso de acetato de vinila, e um composto estrogênico; e (iv) uma película de um copolímero termoplástico de poli(etileno-acetato de vinila) cobrindo o núcleo, o citado copolímero contendo 14% a 28% em peso de acetato de vinila, a citada película sendo permeável a ambos os compostos, e a citada película possuindo uma espessura dentro da faixa de 70 pm a 250 pm.
6. Sistema de liberação de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que o composto progestogênico é etonogestrel.
7. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a liberação no dia 21 de etonogestrel do sistema de liberação de droga é 80 pg/dia ou maior.
8. Sistema de liberação de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -7, caracterizado pelo fato de que o composto estrogênico é etinil-estradiol.
9. Sistema de liberação de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que o sistema é anular.
10. Sistema de liberação de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de consistir de um compartimento.
11. Sistema de liberação de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de ser um sistema de liberação de droga para uso intravaginal.
12. Sistema de liberação de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de não necessitar de condições de armazenagem e de transporte especiais em uma temperatura abaixo da temperatura ambiente.
13. Método de fabricação de um sistema de liberação de droga como definido na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:
(i) produzir um granulado de núcleo de copolímero de poli(etileno-acetato de vinila) homogêneo medicado, compreendendo um composto progestogênico e estrogênico;
8° Φ c φ ss ο£
Sõ φ °-
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