CN104168902A - 阴道内给药非类固醇抗炎药物美洛昔康和吡罗昔康用于中断女性排卵过程的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及非类固醇抗炎化合物美洛昔康和吡罗昔康作为阴道内局部制剂的用途，用于中断女性排卵过程。

Description

阴道内给药非类固醇抗炎药物美洛昔康和吡罗昔康用于中断女性排卵过程的用途
发明领域
本发明涉及生殖医学领域，具体涉及生育调节领域。本专利提出非类固醇抗炎化合物的用途，具体为美洛昔康和吡罗昔康，由装载药物的聚乙烯基单体制成的环释放并插入阴道以抑制排卵。
背景技术
通过口服美洛昔康抑制排卵已由本发明的发明人之一证实(Croxatto等，参见下文)并且释放到阴道的性类固醇的避孕效果也得到了广泛证实。这些结果让我们对通过阴道给药进入外周血流的美洛昔康的吸收进行实验。
有证据支持使用非类固醇抗炎家族的Oxican如美洛昔康或吡罗昔康，通过阴道内释放来调节女性的生育能力。
发明目的
本发明的目的是局部阴道内释放吡罗昔康或美洛昔康制剂来抑制女性的排卵，并具有以下优点：
1)每月一次的装置被插入到阴道内，而不是每日口服药丸。
2)不需要性类固醇给药，性类固醇给药干扰月经周期或具有其他副作用。
3)女性可在不使用医疗辅助的情况下插入和取出该装置。
4)非类固醇抗炎药和乙烯基聚合物成本低，因此可以为女性和低收入家庭提供廉价的装置。
5)美洛昔康和其它非类固醇抗炎药在大多数国家为非处方药。
6)美洛昔康已经被FDA批准作为一种常用的消炎药。
7)与口服美洛昔康和其它非类固醇抗炎药相关的在胃和小肠中药物的初始爆发应当避免。这些高水平的药物增加非类固醇抗炎药相关的上皮损伤和出血的风险。
现有技术
最近发表的一篇报道是关于通过口服美洛昔康增强左炔诺孕酮的阻止排卵的作用。在该研究中，单剂量左炔诺孕酮的给药(1.5mg口服)或左炔诺孕酮+美洛昔康(15mg)分别抑制卵泡破裂50％和70％(Masai等，2007年)。
左炔诺孕酮是一种合成孕激素，其通过结合黄体酮的受体对黄体酮显示激动活性，其在当前应用于各种避孕方法(I.S.Fraser等，编著，Estrogens and Progestins in Clinical Practice,1998年,..ChurchillLivingstone，伦敦)。
美洛昔康属于非类固醇抗炎药Oxican家族，其通过抑制前列腺素的合成而发挥它们的作用。美洛昔康被FDA批准用于关节炎和其它疾病相关的慢性或偶有疼痛(G.Hardman和LE Limbird编著，Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，1996年)
美洛昔康在被称为前列腺素的炎症介质的合成中抑制COX-2限制酶，转而在排卵过程中起重要作用，因为它们参与优势卵泡的卵泡壁破裂(参考文献见于Masai等，Human Reproduction Volume22，第434-439页，2007年，JESAM等Human Reproduction Volume25，第368-373页，2010年)。
Jesam等(2010年)发表报道称在卵泡期的最后阶段每天服用美洛昔康15mg或30mg口服5天，分别抑制排卵月经周期50％和91％，而不对性激素或月经周期的持续时间的模式产生变化。这一发现是美洛昔康在排卵期在对照临床试验的特异性抑制效果的第一个证据。
本发明包括美洛昔康进入阴道给药，以抑制女性的排卵。它不同于Massai等(2007年)和Jesam等(2010年)建议的口服给药美洛昔康用于同样的目的。
不存在为了抑制女性排卵而阴道内给予美洛昔康的专利申请。
但是，口服美洛昔康和其它昔康家族成员已被建议用于减轻关节炎症状。美洛昔康通过阴道内装置释放也可有效用于这些疾病。
已经提出不同的聚合物组合物的阴道内环并用于激素替代疗法和生育控制。不像口服制剂，阴道内环具有数周内释放激素的优点。
至今所发明的阴道内环均是基于对性类固醇的释放。
大多数激素避孕药的配方采用与雌孕激素的组合。孕激素的分子与黄体酮具有相似特性，而雌激素与雌二醇共享一些性质。合适剂量的孕激素抑制排卵并拮抗或阻断雌激素癌前原性作用。节育配方中的雌激素增强孕激素的抗排卵作用并调节一些女性的血液中孕激素慢性升高相关的阴道出血模式。
几篇专利公开了设计用于阴道内释放孕激素和/或雌激素的阴道环：
美国专利号4596576。提出了一种各含有不同的活性化合物的二隔室阴道内环。然而，为了防止分散并保持一段时间的各种活性化合物之间的恒定释放率，所述隔室由玻璃、银和金制成的不透水惰性帽隔开。
美国专利号4237885。提出了一种通过隔板彼此隔开的硅胶段组成递送系统，分别装载不同分子。该最简单的装置是悬浮在硅胶中的装有单一活性成分的环。
EP876815。提出了一种阴道内投递系统，其具有环形形状并且在延长的时间内提供了一个固定比例的孕激素和雌激素。提出了一种阴道内投递系统，其具有环形形状并且在长时间内提供了一个固定比例的孕激素和雌激素。
EP836473。指的是一种环形装置，其含有不带有药物的乙烯-醋酸乙烯酯聚合物中心的隔室，覆盖着一层装入类固醇激素的相同的材料层和也为相同材料的非药外层；由装有类固醇激素的乙烯-醋酸乙烯酯聚合物中心和相同材料的外层组成的第二隔室，还含有可选的分开隔室一和二的热塑性材料的安慰剂隔室。在一个更为优选的装置中，该发明涉及有两个隔室的阴道内环，其中前者是结晶依托孕烯(etongestrel)而第二个为(亚)饱和依托孕烯(etonogestrel)和炔雌醇(ethinyl estradiol)的混合物，两个隔室均可选由高密度聚乙烯安慰剂隔室互相分开。
WO1995000199。描述了一种阴道内递送系统，其由柔性支撑装置和吸附到该支撑装置的含有活性试剂的递送介质组成。所述支撑装置由基本上开环的中央部分组成，且所述递送介质由至少一种套筒形聚合物体组成，其沿着中央体部分作为带覆盖该中央部分。
WO2005089723。涉及一种药物递送系统，其由一个或多个隔室组成，其中在一个隔室里孕激素化合物溶解于热塑性聚乙烯的乙烯乙酸乙酯共聚物中。如果所述递送系统由一个隔室组成，那么该隔室包括：(i)热塑性聚乙烯至孕激素化合物乙烯乙酸乙酯共聚物的核心，例如25℃以小于饱和水平浓度溶解于聚乙烯的共聚物乙烯乙酸乙酯的孕激素化合物和雌激素化合物，以及(ii)用于覆盖所述核心的两种化合物的热塑性聚乙烯的乙烯乙酸乙酯共聚物的渗透膜。如果所述递送系统由多于一个隔室组成，仅其中一个含有(iii)孕激素化合物，例如25℃以小于饱和水平浓度溶解于热塑性聚乙烯乙烯乙酸乙酯共聚物的核心的孕激素化合物，以及一种雌激素化合物；以及用于覆盖所述核心的两种化合物的热塑性聚乙烯的乙烯乙酸乙酯共聚物的渗透膜。
EP862396。涉及一种阴道内环，含有具有至少一个中空通道的聚合物主要材料制成的体，所述中空通道具有朝向外侧的开口并适于接收含有通过开口的药物的核心，以及含有至少一种药物的核心，所述药物是阴道内通过散布在布置在所述通道中辅助聚合物材料上给药的。所述核心在阴道内环使用之前要正确放置，主要是为了避免药物对组织的爆发，其可能引发副作用，例如恶心或呕吐。
阴道内环在插入几个星期后发挥其作用，这比每天以特定的时间表服用类固醇药丸更容易。当女性需要时，这些环容易插入和取出并可按照你的需要进行使用。阴道内环对性传播疾病没有保护或治疗，但美国专利20100285097公开了一种具有避孕和杀微生物活性的装置。
US20100285097。发明涉及控制屈螺酮和雌激素释放的阴道内系统。任选地，它还可以包含一个或多个治疗活性物质或提供和/或增强对抗细菌货真菌产物的保护以改善健康特性，同时增强对抗STDs物质的保护。所述递送系统包括有核心和覆膜的一个或多个隔室。所述核心和所述膜基本上由相同或不同聚合物组合物组成，其中至少一个隔室含有屈螺酮并且至少一个，其可以是同一个也可以是不同的，含有雌激素或屈螺酮和雌激素的混合物。外侧膜或至少一个核心含有活性治疗物质或以改善健康。
迄今为止记载的释放抑制排卵的性类固醇的阴道内环，包括已经到达市场两种：Nuvaring(NV Organon，Oss，荷兰)和Progering(Laboratorios Silesia，圣地亚哥，智利)。Nuvaring释放依托孕烯和炔雌醇，而Progering仅仅释放黄体酮，因为它是专门为哺乳女性设计的(参见en Brache and Faundes，Contraception82：418-427；2010年)。
阴道内环中性激素的作用机制
所述机制包括由雌激素和孕激素抑制垂体促性腺激素，并且孕激素作用宫颈粘液的粘度的增高干扰精子向上部生殖道段的迁移(JGHardman和LE Limbird编著，Goodman&Gilman's thePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，1996年；McGraw-Hill，New York Fraser等编著，Estrogens and Progestogensin Clinical Practice，1998年，Churchill Livingstone，伦敦)。
由于性激素在生殖周期的调节中的基础性作用，基于激素释放的避孕方法必将影响月经的规律性和月经周期。给予雌激素与降低孕激素使用的乳腺癌的风险相关(L.Speroff等，Clinical GynecologicEndocrinology and Infertility，第4版，1989年；Williams&Wilkins，巴尔的摩，马里兰)。
此外，性类固醇干扰下丘脑-垂体-性腺的医学检查，因此在检查前一个月必须取出阴道内环，使得在此期间女性没有任何保护。
与目前市场上提供的阴道内环相比，这些因素突出了提供释放化学品至阴道的无类固醇避孕的许多优势。
口服美洛昔康阻止排卵的作用
排卵前一周口服美洛昔康(15mg.)强化单剂量左炔诺孕酮的给药(1.5mg.)的阻止排卵的作用。单剂量左炔诺孕酮和左炔诺孕酮+美洛昔康排卵期的处理分别抑制排卵周期的卵泡破裂50％和70％(Masai等，2007年)。
左炔诺孕酮为黄体酮的合成类似物，其激活并结合黄体酮受体(I.S.Fraser等，编著，Estrogens and Progestins in Clinical Practice,1998年；Churchill Livingstone，伦敦)。
美洛昔康是Oxican家族成员，一类具有抗炎、镇痛和解热性质的烯醇酸，其在美国被FDA批准用于治疗关节炎和其它炎性病症而出售(G.Hardman和LE Limbird编著，Goodman&Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，1996年)。
美洛昔康抑制COX-2酶，所述酶催化被称为前列腺素的炎症介质的合成中限制步骤。前列腺素在排卵过程中在卵排出之前作用于(responsible for)卵泡壁的破裂(参考文献见于Masai等，HumanReproduction22(2)：第434-439页，2007年；Jesam等，HumanReproduction25(2)：第368-373页，2010年)。
JESAM等(2010年)研究了在卵泡期的最后阶段五天美洛昔康的每日口服剂量的给药的效果，荷尔蒙的变化和月经周期长度的模式。15mg.和30mg.剂量的美洛昔康分别抑制案例的50％和91％的排卵。这是在临床试验中关于美洛昔康的抑制排卵的首次报道。
为了抑制排卵而阴道内给予美洛昔康的原理。
前面已经显示了口服给予美洛昔康的阻止排卵的作用，以及例如性类固醇的活性化合物从阴道腔到女性血液避孕目的的吸收。
这一发现促使我们研究美洛昔康从装有药物的阴道内装置进入外周循环的通路。
在装有美洛昔康的装置插入阴道内几小时后在外周流中检测到美洛昔康。
该证据使得提出从阴道内使用美洛昔康给药抑制女性排卵成为可能。由于它们的药理学性质和生化相似性，这种使用也可以扩展到Oxican家族的其它成员，例如吡罗昔康。
通过装置在长时间释放药物美洛昔康或吡罗昔康的阴道内给药也可以治疗不同的炎症性问题
区别
本发明与迄今为止所描述的阴道内环不同在于活性物质不是性类固醇，而是美洛昔康和吡罗昔康或属于oxicam家族的非类固醇抗炎药物。
本发明不干扰排卵周期的激素谱、脂类或碳水化合物的代谢、或凝结作用。
特异性地抑制排卵。
实施例
A)装置的制造
乙烯塑料的阴道内环：所述环由乙烯醋酸乙烯酯(英文缩写EVA)、低密度聚乙烯(英文缩写LDPE)、乙烯和1-十八碳烯或这些聚合物的组合制造，外径最大为6cm，管为4-10mm。该环被插入到阴道内。
聚合物或共聚物装载最多5％的美洛昔康。二者以固体形式混合并在大约120℃的温度成模。
实施例1.以低密度聚乙烯(LDPE)制造的环
于120℃在100mL二甲苯中搅拌制得2g LDPE溶液。将该溶液倒入300mL丙酮中，然后搅拌2分钟，在真空下过滤。将得到的固体聚合物片在37℃下干燥。所述片段由手工喷洒直到溶剂被完全蒸发。聚合物与美洛昔康混合并在120℃下1小时成模。
实施例2.低密度聚乙烯(LDPE)制成的装有美洛昔康的环的制造
于140℃干燥美洛昔康30分钟。LDPE与美洛昔康室温混合并在120℃大约15分钟成模。该混合物手工压缩并在120℃40分钟成模。美洛昔康的比例设置在LDPE中物质的1％-5％。
实施例3：EVA(乙烯醋酸乙烯酯)制得的装有美洛昔康的环的制造
于130℃在二甲苯中搅拌溶解EVA。室温冷却5分钟后倒入过量丙酮(1:50)的溶液。过滤后，EVA在37℃下干燥。美洛昔康和EVA会完全混合(1％-5％的美洛昔康)并在120℃50分钟成模。
实施例4.乙烯共聚物和1-十八碳烯装有美洛昔康和吡罗昔康的环的制造
制得的乙烯共聚物和1-十八碳烯在无氧气的环境(有氮气的腔)中1大气压的乙烯气和5mL的1-十八碳烯500rpm(60°)震荡。
然后，于130℃在二甲苯中溶解乙烯和1-十八碳烯(1.54x10-2mol1-十八碳烯)。室温冷却20分钟后，溶液倒入过量丙酮，并过滤沉淀并真空干燥30分钟。对于1％美洛昔康乙烯和1-十八碳烯共聚物环，美洛昔康在140℃下干燥30分钟并与共聚物彻底混合。混合物在施加进一步压力之前在120℃15分钟成模并另外40分钟成模。美洛昔康的比例可以增加聚1-十八碳烯的大约5％。
为了制造1％吡罗昔康的环，药物首先在130℃干燥45分钟。室温冷却10分钟后，吡罗昔康与共聚物通过机械搅拌混合50分钟。得到的混合物在压缩前在130℃5分钟成模并再次30分钟成模。吡罗昔康的浓度可以增至大约5％。
实施例5.装有美洛昔康的LDPE：EVA(50:50)共聚物的制造于130℃在二甲苯(1:50重量：体积)中制备LDPE和EVA(50:50)的溶液。室温冷却2-3分钟后，将丙酮溶液(1:50)倒入以引起共聚物的沉淀。溶液真空过滤并且沉淀在37℃下干燥2小时。
B)美洛昔康和吡罗昔康从聚合物装置的释放
实施例6.美洛昔康从装有1％或3％的美洛昔康的LDPE环的释放。结果证实从第二天起美洛昔康以恒定的速率从聚合物基质稀释至含水温育介质(磷酸盐缓冲液，pH7.4，37℃)。
美洛昔康的释放(μg/24h)：
样品 ％美洛昔康 第1日 第2日 第4日 第8日
A 1 70,3 5,2 2,3 2,9
B 1 64,7 4,1 1,8 2,3
C 3 32,6 2,8 2,1 2,1
D 3 36,2 3,3 1,6 1,2
根据重量的美洛昔康的释放速率(μg/μg LDPE/24h)
样品 ％美洛昔康 第1日 第2日 第4日 第8日
A 1 513 37,9 16,8 21,1
B 1 425 26,7 11,8 15,1
C 3 281 23,8 18,1 18,1
D 3 310 28,6 13,7 10,3
实施例7.美洛昔康从装有1％的美洛昔康的EVA环的释放。于37℃在6.5mL pH7.4磷酸盐缓冲液中的温育。
结果表明美洛昔康在30天温育期间从EVA基质释放至盐水含水介质。
实施例8.美洛昔康阴道内环插入后血流中的美洛昔康水平。
药物在3位女性(平均年龄21岁)中在装有5％美洛昔康的环插入阴道后进行测定。采用高分辨率液相色谱测定美洛昔康水平。这些结果表明美洛昔康是从阴道腔稀释进入外周循环。
插入后经过的时间 美洛昔康[g/mL]
0h 未检出
3h 1,8±0,5(平均值±标准误差)
实施例9.制造装有1％吡罗昔康的聚合物EVA-LPE环。分别将200mg的环节段在7mL磷酸盐缓冲液(pH7.4，37℃)中温育。在温育介质中采用高分辨率液相色谱测定吡罗昔康的水平。温育48小时，它们是56.3±2.5μg/mL的吡罗昔康或在温育介质中(n＝10)(平均值±标准误差)。
这些结果显示吡罗昔康从共聚物基质释放至含水的盐水介质。
实施例10：美洛昔康从制得的乙烯和1-十八碳烯共聚物环释放。报道了每24小时的总释放。
这些结果表明美洛昔康从基质1-十八碳烯稀释至温育介质(磷酸盐缓冲液，pH7.4，37℃)。还报道了介质中的浓度(ug/mL)。
从EVA-LDPE共聚物释放美洛昔康的速率与用EVA制得的环或用未掺合的LDPE制得的环所获得的速率相似。这种相似性会允许灵活地改变两种塑料的比例以调整所述环，从而，可以允许根据不同用户的特定需求调整参数。

Claims (9)

1.非类固醇抗炎药物即NSAID美洛昔康和吡罗昔康的用途，其特征在于，作用于抑制女性排卵，其中所述药物通过阴道内局部递送给药。
2.根据权利要求1的NSAID美洛昔康和吡罗昔康的用途，其特征在于，所述NSAID采用阴道内环给药。
3.根据权利要求1和2的NSAID美洛昔康和吡罗昔康的用途，其特征在于，所述环由乙烯基聚合物制成。
4.根据权利要求3的NSAID美洛昔康和吡罗昔康的用途，其特征在于，所述环装载有至多5％的NSAID。
5.根据权利要求4的NSAID美洛昔康和吡罗昔康的用途，其特征在于，所述阴道内装置由低密度聚乙烯(LDPE)制成。
6.根据权利要求4的NSAID美洛昔康和吡罗昔康的用途，其特征在于，所述阴道内装置由乙烯共聚物和1-十八碳烯制成。
7.根据权利要求4的NSAID美洛昔康和吡罗昔康的用途，其特征在于，所述阴道内装置由乙烯-醋酸乙烯酯聚合物(EVA)制成。
8.根据权利要求4的NSAID美洛昔康和吡罗昔康的用途，其特征在于，所述阴道内装置由比例为0.1-0.9:0.9-0.1、优选比例为0.5:0.5的EVA与LDPE制成。
9.根据权利要求4的NSAID美洛昔康和吡罗昔康的用途，其特征在于，所述阴道内装置释放NSAID至少一个月。
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