ES2337129T3 - Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal. - Google Patents
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Abstract
Uso de un componente estrogénico seleccionado a partir del grupo que consiste en: sustancias representadas por la fórmula siguiente **(Ver fórmula)** en cuya fórmula R1, R2, R3, R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno; los precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada anteriormente cuando se usa en el método presente, cuyos precursores se derivan de las sustancias representadas por la fórmula, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilo en dicha fórmula se ha sido sustituido por un radical de acilo de un carboxílico de hidrocarburo, ácido sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada conteniendo 1-20 unidades glicosídicas por residuo; y mezclas de una o más de las sustancias mencionadas anteriormente y/o precursores; en la producción de una composición farmacéutica para su uso en un método anticonceptivo en mamíferos hembra, comprendiendo el método la administración parenteral o rectal de dicho componente estrogénico y un componente progestogénico a una hembra con capacidad reproductiva en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación y donde el método no emplea la coadministración de una composición hormonal liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) o una composición hormonal liberadora de la gonadotropina (gnRH).
Description
Sistema de administración de medicamento
comprendiendo un estrógeno tetrahidroxilado para el uso en la
anticoncepción hormonal.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a un método
anticonceptivo hormonal en mamíferos hembra. Más particularmente la
invención se refiere a un método anticonceptivo hormonal que
comprende la administración parenteral o rectal de una combinación
de un componente estrogénico y un componente progestogénico a una
hembra con capacidad reproductiva en una cantidad eficaz para
inhibir la ovulación.
La invención también comprende un kit
farmacéutico que comprende el componente estrogénico mencionado y un
componente progestogénico.
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Los estrógenos juegan un papel importante mayor
en los métodos anticonceptivos hormonales existentes. En el caso de
los estrógenos anticonceptivos, estos se usan comúnmente junto con
un progestógeno, p. ej. levonorgestrel, desogestrel, noretisterona,
acetato de ciproterona, dienogest. Los estrógenos se necesitan para
inhibir la maduración del folículo y la ovulación, pero además estos
sustituyen la secreción endógena ovárica de estradiol la cual se
suprime en una mayor extensión administrando un anticonceptivo
hormonal. Esta sustitución es importante para prevenir la
deficiencia de estrógenos y para mantener un ciclo menstrual
artificial y otras funciones genitales.
Los estrógenos endógenos y exógenos cumplen
funciones nerviosas y metabólicas centrales importantes en el
organismo de las hembras: niveles de estrógenos normales contribuyen
de forma decisiva a un bienestar de la mujer. Pese al uso difundido
de estrógenos en anticonceptivos hormonales, todavía hay algunos
problemas irresolutos. Los estrógenos conocidos, en particular los
estrógenos biogénicos (es decir, los estrógenos que se producen
naturalmente en el cuerpo humano), se eliminan del flujo sanguíneo
rápidamente. Por ejemplo, para el estrógeno biogénico humano
principal 17\beta-estradiol la vida media es de
aproximadamente 1 hora. Como resultado, entre diferentes casos de
administración separada, los niveles de suero sanguíneo de
estrógenos biogénicos de este tipo tienden a fluctuar
considerablemente. De este modo, poco después de la administración
la concentración del suero es normalmente varias veces superior a la
concentración óptima. Además, si la siguiente toma se retrasa, las
concentraciones de suero descenderán rápidamente hasta un nivel
donde el estrógeno ya no es fisiológicamente activo. Esto es
particularmente indeseable en métodos anticonceptivos.
El esferoide estrogénico alterado sintéticamente
más importante es el 17\alpha-ethinyl estradiol
(EE). Este estrógeno es dominante en la anticoncepción hormonal
oral. Además de EE, se ha usado mestranol en algunos casos; el
mestranol es un "profármaco" que metaboliza a EE en el
organismo. El hígado es un órgano objetivo para los estrógenos. La
actividad de secreción que queda afectada por los estrógenos en el
hígado humano incluye la síntesis aumentada de las proteínas de
transporte CBG, SHBG, TBG, varios factores importantes para la
fisiología de la coagulación de la sangre, y lipoproteínas. La
estrogenicidad hepática fuerte de etinilestradiol y
dietilstilbestrol (DES), especialmente sus efectos en factores de la
hemostasis, pueden explicar por qué estos estrógenos sintéticos se
han asociado al riesgo aumentado de una tromboembolia. Otros efectos
secundarios indeseables que se han registrado en relación al uso de
estrógenos sintéticos incluyen retención de líquidos, náuseas,
hinchamiento, colelitiasis, dolor de cabeza y dolor de mamas.
Los déficits mencionados anteriormente tienen
una importancia clínica considerable cuando se emplean estrógenos
biogénicos o sintéticos comúnmente conocidos. Consecuentemente,
existe una necesidad todavía no cubierta de estrógenos que no
expongan estos déficits y que puedan emplearse adecuadamente en
métodos anticonceptivos para mujeres debido a su capacidad para (a)
suprimir de forma fiable la maduración del folículo y la ovulación y
para (b) sustituir eficazmente la secreción endógena ovárica del
17-\betaestradiol.
\newpage
Los inventores han descubierto sorprendentemente
que estos objetivos se consiguen mediante sustancias estrogénicas
representadas por la siguiente fórmula
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en cuya fórmula R1, R2, R3, R4 son
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un
grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada R5, R6,
R7 es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R1, R2, R3, R4 son átomos
de
hidrógeno.
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Un representante conocido de este grupo de
sustancias estrogénicas es 1,3,5
(10)-estratrien-3, 15\alpha,
16\alpha, 17\beta-tetrol, también conocido por
los nombres de estetrol, oestetrol y
15\alpha-hidroxiestriol. El estetrol es un
estrógeno producido por el hígado fetal durante el embarazo humano.
Los niveles de estetrol no conjugado en el punto máximo del plasma
materno a aproximadamente 1.2 ng/ml en el tiempo de embarazo y son
aproximadamente 12 veces más altos en el plasma fetal que en el
plasma materno (Tulchinski et al., 1975. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 40: 560-567).
En 1970, Fishman et al., "Fate of
15\alpha-hydroxyestriol-3H in
Adult Man" J Clin Endocrinol Metab (1970) 31:
436-438, proporcionó los resultados de un estudio
donde se administró tritio marcado como
15\alpha-hydroxyestriol (estetrol) por vía
intravenosa a dos mujeres adultas. Se descubrió que el estetrol se
excretaba rápidamente por completo en la orina como el
glucosiduronato y que prácticamente no se producía ningún
metabolismo salvo durante la
copulación.
copulación.
Entre 1975 y 1985 diferentes investigadores han
investigado las propiedades del estetrol y han informado de su
potencia estrogénica y su actividad uterotrófica. Las publicaciones
más pertinentes que se hicieron durante este periodo se mencionan
abajo:
- \bullet
- Levine et al., 1984. Uterine vascular effects of estetrol in nonpregnant ewes (Efectos vasculares uterinos del estetrol en ovejas no embarazadas). Sen. J. Obstet. Ginecol., 148:73, 735-738: "Al administrarse por vía intravenosa a ovejas no embarazadas, el estetrol es de 15 a 30 veces menos potente que el estriol y el 17\beta-estradiol en la vasodilatación uterina".
- \bullet
- Jozan et al., 1981. Different effects of oestradiol, oestriol, oestetrol and of oestreone on human breast cáncer cells (MCF-7) in long term issue culture (Diferentes efectos de oestradiol, oestriol, oestetrol y de oestrona sobre células cancerosas de la mama humana (MCF-7) en el cultivo de tejido a largo plazo). Acta Endocrinologica, 98: 73-80: "La potencia agonística del estetrol es del 2% de la magnitud observada para el 17\beta-estradiol en la proliferación celular in vitro".
- \bullet
- Holinka et al., 1980. Comparison of effects of estetrol and tamoxifen with those of estriol and estradiol on the immature rat uterus (Comparación de los efectos del estetrol y el tamoxifeno con los del estriol y el estradiol en el útero de una rata joven). Biol. Repuntal. 22: 913-926: ``El estetrol administrado subcutáneamente tiene una actividad uterotrófica muy débil y es considerablemente menos potente que el 17\beta-estradiol, y que el estriol.
\newpage
- \bullet
- Holinka et al., 1979. In vivo effects of estetrol on the immature rat uterus (Efectos in vivo del estetrol en el útero de la rata joven). Biol. Reprod. 20, 242-246: "El estetrol administrado subcutáneamente tiene una actividad uterotrófica muy débil y es considerablemente menos potente que el 17\beta-estradiol y el estriol".
- \bullet
- Tseng et al., 1978. Heterogenicity of saturable estradiol binding sites in nuclei of human endometrium (La heterogeneidad de sitios de unión de estradiol saturables en núcleos del endometrio humano). Estetrol studies. J. Steroid Biochem. 9, 1145-1148: "La unión relativa de estetrol con receptores de estrógeno en el endometrio humano es del 1,5% de 17\beta-estradiol".
- \bullet
- Martucci et al., 1977. Direction of estradiol metabolism as a control of its hormonal action-uterotrophic activity of estradiol metabolites (Dirección del metabolismo de estradiol como un control de su actividad uterotrófica de acción hormonal de metabolitos de estradiol). Endocrin. 101, 1709-1715: ``La administración continua de estetrol de un depósito subcutáneo muestra una actividad uterotrófica muy débil y es considerablemente menos potente que el 17\beta-estradiol y el estriol.
- \bullet
- Tseng et al., 1976. Competition of estetrol and ethynilestradiol with estradiol for nuclear binding in human endometrium (Competencia del estetrol y del etinilestradiol con estradiol para la unión nuclear en el endometrio humano). J. Esferoide Biochem. 7, 817-822: "la constante de la unión relativa de unión de la unión de estetrol con el receptor de estrógeno en el endometrio humano es del 6.25% en comparación con el 17\beta-estradiol (100%)".
- \bullet
- Martucci et al., 1976. Uterine strogen receptor binding of catecholestrogens and of estetrol (1,3,5(10-estratriene-3,15alpha, 16alpha, 17beta-tetrol) (La unión receptora de estrógeno uterino de catecolestrogenos y estetrol (1,3,5(10)-estratrieno-3,15alfa,16alfa, 17beta-tetrol)). Steroids, 27, 325-333: "La afinidad de enlace relativa del estetrol con el receptor de estrógeno de citosol uterino de la rata es del 0,5% del 17\beta-estradiol (100%). Además, la afinidad de enlace relativa del estetrol con el receptor de estrógeno nuclear uterino de la rata es del 0,3% del 17\beta-estradiol (100%)".
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Todas las publicaciones de arriba tienen en
común que los autores han investigado la potencia estrogénica del
estetrol. Sin excepción todos ellos concluyen que el estetrol es un
estrógeno débil. En algunos de los artículos citados la potencia
estrogénica del estetrol se ha encontrado inferior a la de otro
estrógeno biogénico, como por ejemplo, el
17\beta-estradiol, que está considerado como un
estrógeno relativamente débil (p. ej. en comparación con el
etinilestradiol). Con estas conclusiones en mente, no es
sorprendente que el interés por el estetrol haya disminuido desde
principios de los ochenta y que todavía no se hayan hecho
publicaciones sobre las propiedades del estetrol.
US 5.468.736 (Hodgen) describe un método de
terapia de sustitución hormonal implicando la administración de
estrógeno junto con una cantidad de de antiprogestina
(antiprogestógeno), que inhibe la proliferación endométrica inducida
por estrógeno en las mujeres. En el Ejemplo 3 se menciona el uso
combinado de estetrol y lilopristona. No se dan indicios en los
ejemplos en cuanto al modo y frecuencia de administración o con
respecto al nivel de dosificación empleado. Una desventaja asociada
al uso de antiprogestógenos, tales como la lilopristona, es el
riesgo de inducción de una morfología endométrica anormal, es decir
una hiperplasia cística, como se ha observado en mujeres que
recibieron un tratamiento antiprogestógeno contra la endometriosis
(Murphy et al., 1995. Fértil. Steril., 95:
761-766).
761-766).
US 5.340.586 (Lucio et al.) se refiere a
composiciones y métodos eficaces para tratar a mujeres
ooforectomizadas, donde se proporciona una cantidad eficaz de una
composición estrogénica y una composición androgénica durante un
periodo de tiempo. En la patente estadounidense se declara que las
composiciones estrogénicas naturales y sintéticas que se pueden usar
incluyen hormonas estrogénicas naturales y congéneres, incluyendo
pero no limitándose a estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de
estradiol, valerato de estradiol, estrona, dietilstilbestrol,
sulfato de estrona de piperazina, etinilestradiol, mestranol,
fosfato de poliestradiol, estriolo, semisuccinato de estriolo,
quinestrol, estropipato, pinestrol y sulfato de potasio de estrona,
y además los estrógenos equinos, tales como equilenina, sulfato de
equilenina y estetrol, también se pueden emplear. Salvo por el
inventario exhaustivo de estrógenos conocidos, no se hace otra
referencia al estetrol (al cual erróneamente se hace referencia como
un estrógeno equino) en esta patente estadounidense.
La misma lista exhaustiva de estrógenos se
encuentra en los siguientes documentos de patente:
- \bullet
- US 4.762.717 (Crowley): Un método anticonceptivo que comprende la administración secuencial de (1) una combinación de hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) y estrógeno y (2) una combinación de LHRH y estrógeno y progestógeno.
- \bullet
- US 5.130.137 (Crowley): Un método para tratar anomalías benignas en la secreción ovárica que comprende la administración secuencial de (1) una combinación de hormonas de liberación de las hormonas luteinizantes (LHRH) y estrógeno y (2) una combinación de LHRH y estrógeno y progestógeno.
\newpage
- \bullet
- US 5.211.952 (Spicer et al.): Un método anticonceptivo comprendiendo la administración de una composición hormonal de liberación de gonadotropina (GnRH) en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación y administrar estrógeno y progestógeno para mantener los niveles de suero por encima de un nivel mínimo definido.
- \bullet
- US 5.340.584 (Spicer et al.): Un método para prevenir la concepción o para tratar trastornos ginecológicos benignos comprendiendo la administración de una composición de GnRH durante un primer periodo de tiempo en una cantidad eficaz para suprimir el estrógeno ovárico y la producción de progesterona, administrando simultáneamente una composición estrogénica en una cantidad eficaz para prevenir síntomas de deficiencia de estrógenos y administrar simultáneamente un progestógeno en una cantidad eficaz para mantener la concentración de sérum de dicho progestógeno a un nivel eficaz para reducir la proliferación celular endométrica.
- \bullet
- US 5.340.585 (Pike et al.): Un método para tratar trastornos ginecológicos benignos en un paciente en el cual el riesgo de estimulación endométrica por composiciones estrogénicas esté minimizado o ausente, comprendiendo la administración de una composición de GnRH en una cantidad eficaz para suprimir el estrógeno ovárico y la producción de progesterona y la administración de una composición estrogénica en una cantidad eficaz para prevenir los síntomas de la deficiencia de estrógenos.
- \bullet
- WO 00/73416 (Yifang et al.): Un método para regular la fertilidad de un huésped, comprendiendo la puesta en contacto de células ováricas huésped con una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica comprendiendo un oligonucleótido antisentido el cual es complementario a la secuencia de nucleótidos del receptor de la hormona estimuladora del folículo (FSH). La posibilidad de una administración combinada de tal oligonucleótido antisentido con un esferoide estrogénico se menciona en la solicitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Los beneficios de la presente invención pueden
tener lugar sin la coadministración de antiprogestógenos y/o
oligonucleótidos antisentido complementarios a la secuencia de
nucleótidos del receptor de la hormona estimuladora del folículo
(FSH) como se propone en las publicaciones mencionadas
anteriormente. Además, la presente invención no emplea composiciones
de LHRH o composiciones de GnRH. Además, la presente invención puede
aplicarse adecuadamente en individuos que no han sido
ooforectomizados, o en los cuales el riesgo de estimulación
endométrica por composiciones estrogénicas no está minimizado o
ausente, de una manera diferente que por administración combinada de
un progestógeno y un estrógeno, p. ej. como resultado de la
histerectomía. Además el método presente no requiere el uso de una
formulación de liberación lenta como se dicta en la mayor parte de
las patente estadounidenses mencionadas anteriormente.
En vista de la baja potencia estrogénica de las
sustancias similares al estetrol que se emplean conforme a la
invención, es sorprendente que estas sustancias puedan usarse
eficazmente en un método anticonceptivo. Aunque los inventores no
quieren atarse a la teoría, se cree que la eficacia inesperada de
sustancias similares al estetrol administradas parenteralmente o por
vía rectal resulta de la combinación del farmacocinético favorable
imprevisto (ADME) y las propiedades farmacodinámicas de estas
sustancias.
En cuanto a las propiedades farmacocinéticas de
las sustancias estrogénicas presentes los inventores han descubierto
que su vida media in vivo es considerablemente más larga que
la de otros estrógenos biogénicos. Así, a pesar de que el estetrol y
las sustancias similares al estetrol tienen una potencia estrogénica
relativamente baja, estos pueden emplearse de forma eficaz en un
método anticonceptivo puesto que su baja potencia se compensa
mediante una estabilidad metabólica relativamente alta, como se
demuestra con una vida media larga.
Una propiedad ventajosa de las presentes
sustancias estrogénicas reside en el hecho de que la globulina
enlazante de las hormonas sexuales (SHBG) difícilmente enlaza estas
sustancias estrogénicas, lo que significa que, a diferencia de la
mayoría de estrógenos conocidos, los niveles de suero son
representativos para la bioactividad e independientes de los niveles
de SHBG.
Otro beneficio importante de las presentes
sustancias estrogénicas se deriva de su insensibilidad relativa a
interacciones con otros fármacos (interacciones
fármaco-fármaco). Se sabe bien que determinados
fármacos pueden reducir la eficacia de los estrógenos, tales como el
etinilestradiol, y otros fármacos pueden realzar su actividad, dando
como resultado posibles efectos secundarios amplificados. De forma
similar los estrógenos pueden interferir en el metabolismo de otros
fármacos. En general, el efecto de otros fármacos en los estrógenos
se debe a la interferencia con la absorción, el metabolismo o la
excreción de estos estrógenos, mientras que el efecto de los
estrógenos en otros fármacos se debe a la competición para conseguir
vías metabólicas.
El grupo más significante clínicamente de
interacciones estrógeno-fármaco ocurre con fármacos
que pueden inducir enzimas microsómicas hepáticas las cuales pueden
reducir los niveles de plasma de estrógeno por debajo del nivel
terapéutico (por ejemplo, agentes anticonvulsivos; fenitoína,
primidona, barbitúricos, carbamazepina, etosuximida, y metosuximida;
fármacos antituberculosos tales como rifampicina; fármacos
antifungicidas tales como griseofulvina). Las sustancias
estrogénicas presentes dependen menos de la regulación a la alta y a
la baja de las enzimas hepáticas microsómicas (p. ej. de P450) y
también son menos sensibles a la competencia con otros sustratos
P450. De forma similar, estos no interfieren significativamente en
el metabolismo de otros fármacos.
Los conjugados de la mayoría de los estrógenos,
según se forman en el hígado, se excretan en la bilis y pueden
descomponerse por bacterias intestinales en el colon para liberar la
hormona activa que puede reabsorberse (recirculación
enterohepática). Hay informes clínicos que sostienen la opinión de
que la recirculación enterohepática de estrógenos disminuye en
mujeres que toman antibióticos tales como ampicilina, tetraciclina,
etc. Las formas conjugadas de las presentes sustancias estrogénicas
se excretan difícilmente en la bilis, lo que significa que éstas son
sustancialmente insensibles a fármacos que influyen en la
recirculación enterohepática de otros estrógenos.
Las observaciones de arriba sirven para explicar
por qué las sustancias estrogénicas de la invención difícilmente
sufren interacciones fármaco-fármaco y de ese modo
producen un impacto muy consistente, es decir previsible. Así pues,
la eficacia de las sustancias estrogénicas de la invención es
altamente fiable, lo cual es particularmente importante en el campo
de la anticoncepción.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente un aspecto de la presente
invención se refiere a un método anticonceptivo en mamíferos hembra,
comprendiendo el método la administración parenteral o rectal de un
componente estrogénico y un componente progestogénico a una hembra
con capacidad reproductiva en una cantidad eficaz para inhibir la
ovulación, seleccionándose el componente estrogénico a partir del
grupo que consiste en:
sustancias representadas en la siguiente
fórmula
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en cuya fórmula R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} son independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de
carbono; cada R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo hidróxilo; y no
más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son átomos de
hidrógeno;
precursores capaces de liberar una sustancia
según la fórmula mencionada cuando se usa en el método presente;
y mezclas de una o más de las sustancias y/o
precursores mencionados anteriormente, y donde el método no emplea
la coadministración de una composición hormonal liberadora de la
hormona luteinizante (LHRH) o una composición hormonal liberadora de
la hormona gonadotropina (GnRH). El término "administración
parenteral" según se usa aquí comprende la administración
transdérmica, intranasal intravaginal, pulmonar, bucal, subcutánea,
intramuscular e intrauterina.
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El término "componente estrogénico" según
se usa en todas partes en este documento comprende sustancias
capaces de activar una respuesta estrogénica in vivo, así
como precursores capaces de liberar un componente estrogénico in
vivo de este tipo cuando se usa conforme a la presente
invención. Para que los componentes estrogénicos desencadenen una
respuesta de este tipo, normalmente éstas deben enlazarse a un
receptor estrógenico, cuyos receptores se han encontrado en
diferentes tejidos dentro del cuerpo del mamífero. El término
"componente progestogénico" se define como una sustancia capaz
de activar una reacción progestogénica in vivo o un precursor
capaz de liberar una sustancia in vivo de este tipo.
Normalmente los componentes progestogénicos son capaces de enlazarse
a un receptor progestogénico.
Se percibe que la presente invención no sólo
comprende el uso de componentes estrogénicos y progestogénicos
específicamente mencionados en esta aplicación, sino también
metabolitos de estas hormonas que muestran una funcionalidad in
vivo comparable. En este contexto se observa que, por ejemplo,
el levonorgestrel es un metabolito de norgestimato y que el estriolo
es un metabolito de 17beta-estradiol. Estos dos
progestógenos y estrógenos han encontrado aplicación en
formulaciones anticonceptivas y/o en terapia de sustitución
hormonal. El término "sustancias estrogénicas" como se usa en
este documento no comprende sustancias estrogénicas marcadas como
tritio (^{3}H) tales como estetrol marcado como tritio.
Las sustancias estrogénicas presentes son
diferentes de los estrógenos biogénicos y sintéticos que se aplican
comúnmente en formulaciones farmacéuticas en las que estos contienen
al menos 4 grupos hidróxilos. Las sustancias presentes son
especiales por el hecho de que el anillo dividido en 5 miembros en
el esqueleto del esteroide comprende 3 sustituyentes de hidróxilo
preferiblemente a 0-2. Son estrógenos conocidos que
contienen al menos 4-grupos hidróxilos y derivados
de los mismos:
1; 3,
5(10)-estratrieno-2, 3,
15\alpha, 16\alpha, 17\beta-éter de 2-metil
pentol
1; 3,
5(10)-estratrieno-2,
3,15\alpha, 16c?, 17\beta-éter de 2-metil
pentol
1; 3,
5(10)-estratrieno-2, 3,
16\alpha, 17\beta-tetrol
1; 3,
5(10)-estratrieno-3, 4,
16\alpha, 17\beta-éter de 4-metil tetrol
1; 3,
5(10)-estratrieno-3,
15\alpha, 16\alpha, 17\beta-tetrol
1; 3,
5(10)-estratrieno-3,
15\alpha, 16\alpha, 17\beta-acetato de tetra
tetrol
1; 3,
5(10)-estratrieno-3,
15\alpha, 16\alpha, 17\beta-acetato de tetra
tetrol
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la sustancia estrogénica
aplicada como componente activo en la composición presente es un
estrógeno natural, es decir un estrógeno que se encuentra en la
naturaleza y especialmente en mamíferos. Incluso más
preferiblemente, la sustancia estrogénica es un así llamado
estrógeno biogénico, es decir un estrógeno que aparece naturalmente
en el cuerpo humano, un precursor de un estrógeno biogénico o
mezclas derivadas. Puesto que los estrógenos biogénicos están
naturalmente presentes en el cuerpo fetal y el femenino, no se
espera que ocurran efectos secundarios, particularmente no si los
niveles de suero que resultan de la administración exógena de
estrógenos de este tipo no exceden sustancialmente las
concentraciones de origen natural. Ya que los niveles de suero de
estetrol en el feto son muchas veces mayores que los encontrados en
mujeres embarazadas y sabiendo que el feto es particularmente
vulnerable, se cree que el estetrol es un estrógeno biogénico
particularmente seguro. No se prevé que ocurran efectos secundarios,
particularmente no si los niveles de suero resultantes de la
administración exógena de estrógenos de este tipo no excede
sustancialmente las concentraciones de origen natural (fetal). Con
estrógenos sintéticos tales como el etinilestradiol existe un (según
la dosis) riesgo de efectos secundarios indeseables, tales como
tromboembolias, retención de líquidos, náuseas, hinchamiento,
colelitiasis, dolor de cabeza y dolor de mamas.
En una forma de realización preferida de la
presente invención la sustancia estrogénica contiene 4 grupos
hidróxilos. Además, en la fórmula mencionada, R_{1} representa
preferiblemente un átomo de hidrógeno. En dicha fórmula
preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 3 de los
grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan un átomo de
hidrógeno.
Las sustancias estrogénicas según la fórmula
comprenden diferentes enantiómeros puesto que los átomos de carbono
que llevan sustituyentes de hidróxilo R_{5}, R_{6} y R_{7} son
quiralmente activos. En una forma de realización preferida, la
sustancia estrogénica presente es 15\alpha-hidroxi
sustituido. En otra forma de realización preferida la sustancia es
16\alpha-hidroxi sustituido. En otra forma de
realización preferida más, la sustancia es
17\beta-hidroxi sustituido. De la forma más
preferible las sustancias estrogénicas son
15\alpha,16\alpha,17\beta-trihydroxy
sustituido.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención R3 representa un grupo hidróxilo o un grupo
alcoxi. En otra forma de realización preferida los grupos R_{1},
R_{2} y R_{4} representan átomos de hidrógeno, en cuyo caso, si
R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son grupos hidróxilos, la
sustancia es 1,3,5
(10)-estratrieno-3,
15,16,17-tetrol. Un isómero preferido de la última
sustancia es 1,3,5
(10)-estratrieno-3,
15\alpha,16\alpha,17\beta-tetrol
(estetrol).
La invención también comprende el uso de
precursores de las sustancias estrogénicas que constituyen el
componente activo en el método presente. Estos precursores son
capaces de liberar las sustancias estrogénicas mencionadas cuando se
usan en el método presente, p. ej. como resultado de la conversión
metabólica. Estos precursores se derivan de las sustancias
estrogénicas presentes donde el átomo de hidrógeno de al menos uno
de los grupos hidróxilos se ha sustituido por un radical acilo de un
carboxílico de hidrocarburo, ácido sulfónico o ácido sulfámico de
1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo;
tetrahidropiranol; o un residuo glicosídico de cadena recta o
ramificada conteniendo 1-20 unidades glicosídicas
por residuo.
Ejemplos típicos de precursores que pueden
usarse adecuadamente conforme a la invención son ésteres que pueden
obtenerse al reaccionar los grupos hidróxilos de las sustancias
estrogénicas con sustancias que contienen uno o más grupos carboxi
(M^{+-}OOC^{-}), donde M^{+} representa un catión hidrógeno o
de (akali)metal. Por lo tanto, en una forma de realización
particularmente preferida, los precursores son derivados de las
sustancias estrogénicas, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno
de los grupos hidróxilos en dicha fórmula se ha sustituido por
-CO-R, donde R es un radical de hidrocarburo que
comprende de 1-25 átomos de carbono. Preferiblemente
R es hidrógeno, o un radical de alquilo, alquenilo o arilo que
comprende de 1-20 átomos de carbono.
El método presente normalmente emplea la
administración parenteral o rectal ininterrumpida del componente
estrogénico durante un periodo de al menos 10 días, preferiblemente
de al menos 20 días. El término "ininterrumpido" según se usa
aquí, se refiere a que el componente estrogénico se administra a
intervalos relativamente regulares, sin interrupciones
(terapéuticamente) significantes. Naturalmente, pueden ocurrir
interrupciones menores que no afecten a la eficacia global del
método presente, y de hecho tales aberraciones están comprendidas
por la presente invención. En una forma de realización preferida, y
más aritméticamente, el régimen de administración se considera como
continuo si el intervalo más largo entre 2 administraciones
posteriores no es mayor a 3.5 veces tan largo como el intervalo
medio. Incluso más preferiblemente dicho intervalo más largo no es
mayor a 2.5 veces, de la forma más preferible no mayor a 1.5 veces
tan largo como el intervalo medio.
En el método presente, el componente estrogénico
y progestogénico puede administrarse en unidades de dosificación
separadas. No obstante, también es posible y de hecho muy
conveniente combinar estos dos componentes en una única unidad de
dosificación.
En el método anticonceptivo según la presente
invención la combinación del componente progestogénico y estrogénico
se administra adecuadamente de forma ininterrumpida durante un
periodo de al menos 10 días para conseguir una inhibición eficaz de
la ovulación durante un periodo de al menos 20 días.
La invención puede reducirse adecuadamente a la
práctica en forma de una variedad de métodos anticonceptivos que son
conocidos por el experto en la materia. Entre estos métodos están
los llamados métodos "combinados". Los métodos combinados hacen
uso de preparaciones monofásicas, las cuales contienen unidades de
dosificación con una cantidad constante de un estrógeno y un
progestógeno o preparaciones bi- o trifásicas las cuales tienen
niveles variables de estrógeno y progestógeno; en la mayoría de los
casos que consisten en niveles de estrógeno relativamente constantes
con un aumento gradual de progestógeno a lo largo del ciclo. Los
métodos combinados tienen en común que están basados en un régimen
que implica un intervalo sin administración de aproximadamente 7
días durante los cuales ocurren hemorragias por supresión, simulando
las menstruaciones naturales. De este modo los intervalos de 21 días
de administración de hormonas se alternan con 7 días durante los
cuales no se administran hormonas.
Como una alternativa a los métodos combinados
mencionados anteriormente, se ha propuesto el llamado método
"secuencial". Es típico del método secuencial que comprende dos
fases consecutivas, es decir una fase durante la cual se administra
estrógeno pero no progestógeno y otra fase durante la cual se
administra una combinación de estrógeno y progestógeno. Los primeros
métodos secuenciales anticonceptivos, como los métodos combinados
mencionados arriba, hacen uso de un intervalo sin administración de
aproximadamente 7 días. Más recientemente, se han propuesto métodos
secuenciales que no incluyen un periodo sin administración (o
placebo), significando que el estrógeno se administra a través del
ciclo completo y que el progestógeno se coadministra durante sólo
una parte de este ciclo. WO 95/17895 (Ehrlich et al.)
describe un método secuencial ininterrumpido de este tipo.
Otro ejemplo más de un método anticonceptivo
comprendido por la presente invención es el llamado método
"combinado continuo", el cual es una versión particular del
método combinado que usa una administración combinada ininterrumpida
de un progestogénico y un componente estrogénico durante un periodo
temporal prolongado, p. ej. de más de 50 días. A diferencia de los
métodos combinados y secuenciales ordinarios, no se producen
menstruaciones regulares en el método combinado continuo puesto que
la administración continua de progestógeno en las cantidades
indicadas induce a una amenorrea.
En una forma de realización de la invención, que
se refiere al método continuo combinado, el método presente
comprende la administración ininterrumpida parenteral o rectal de la
combinación del componente estrogénico y el componente
progestogénico durante un periodo de al menos 28, preferiblemente al
menos 60 días.
En otra forma de realización de la invención,
que se refiere a métodos secuenciales y combinados que emplean un
intervalo sin administración significante, el método de la invención
comprende un intervalo de al menos 2 días, preferiblemente de
3-9 días, de la forma más preferible de
5-8 días, durante el cual no se administra ningún
componente progestogénico y ningún componente estrogénico y donde la
reducción resultante en concentración de suero del componente
progestogénico y el componente estrogénico induce a
menstruaciones.
Otra forma de realización más de la invención,
que concierne un método secuencial sin una pausa significante, se
caracteriza por comprender la administración ininterrumpida
parenteral o rectal del componente estrogénico durante un periodo de
al menos 28 días, preferiblemente al menos 60 días, y porque,
después de la administración combinada del componente estrogénico y
del componente progestogénico, se administra el componente
estrogénico y ningún componente progestogénico durante
3-18 días consecutivos, preferiblemente durante
5-16 días consecutivos y normalmente la reducción
resultante en concentración de suero del componente progestogénico
debería ser suficiente para inducir a menstruaciones.
El modo de administración empleado en el método
presente se selecciona adecuadamente entre el grupo que consiste en
la administración transdérmica, intranasal, intravaginal, rectal,
pulmonar, bucal, subcutánea intramuscular o intrauterina. En una
forma de realización particularmente preferida el método presente
utiliza la administración transdérmica, intravaginal, intranasal o
rectal. Incluso más preferiblemente el método presente emplea la
administración transdérmica o intranasal. El modo más preferido de
administración es la administración transdérmica.
La administración rectal, intranasal, bucal y
pulmonar es idealmente adecuada para (como mínimo) una
administración diaria única. La administración transdérmica se
aplica ventajosamente con frecuencias de entre una vez al día y una
vez al mes. Las administraciones intravaginales e intrauterinas se
emplean ventajosamente con frecuencias de administración de entre un
vez a la semana y una vez al mes. La administración subcutánea e
intramuscular se hace adecuadamente en forma de inyecciones de
depósito en intervalos de 1 semana a 6 meses, preferiblemente en
intervalos de 4 semanas a 3 meses.
Por cuestiones de conveniencia y también para
conseguir índices de adaptabilidad altos, el método presente utiliza
preferiblemente intervalos de administración de 1 día, 1 semana o 1
mes. Los regímenes que emplean una administración diaria única
intranasal, una administración semanal única transdérmica o una
administración mensual única intravaginal o subcutánea son
particularmente preferidos.
Sin tener en cuenta el modo de administración,
el componente estrogénico se administra preferiblemente en una
cantidad eficaz para conseguir una concentración de suero sanguíneo
de al menos 1 nanogramo por litro, más preferiblemente de al menos
10 nanogramos por litro, de la forma más preferible al menos 100
nanogramos por litro. Generalmente la concentración de suero
sanguíneo resultante del componente estrogénico no excederá los 100
\mug por litro, preferiblemente no excederá los 50 \mug por
litro, más preferiblemente no excederá los 25 \mug por litro.
Conforme al método presente el componente
estrogénico normalmente se administra en una cantidad inferior a 1
mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente inferior a 0.4 mg
por kg de peso corporal al día, más preferiblemente inferior a 0.2
mg por kg de peso corporal al día. Para conseguir un impacto
significante a partir de la administración del componente
estrogénico, es aconsejable administrar una cantidad de al menos 1
\mug por kg de peso corporal al día. Preferiblemente, la cantidad
administrada es al menos 2 \mug por kg de peso corporal al día,
más preferiblemente al menos 5 \mug por kg de peso corporal al
día. Las dosificaciones mencionadas arriba deben interpretarse como
dosificaciones diarias calculadas según el promedio en caso de que
se usen intervalos de administración superiores a 1 día.
En el método presente, particularmente cuando se
usa en seres humanos, el componente estrogénico normalmente se
administra parenteralmente o por vía rectal en una dosis media de al
menos 0.05 mg al día, preferiblemente de al menos 0.1 mg al día. La
dosificación máxima parenteral o rectal normalmente se mantiene por
debajo de 40 mg al día, preferiblemente por debajo de 20 mg al
día.
En todos los métodos mencionados arriba se
prefiere administrar parenteralmente o por vía rectal el componente
estrogénico y el componente progestogénico durante un periodo de al
menos 10, preferiblemente de al menos 20 días. En el caso de un
método secuencial sin interrumpción o un método continuo combinado
se prefiere administrar el componente estrogénico y/o el componente
progestogénico ininterrumpidamente durante un periodo de al menos 30
días, más preferiblemente de al menos 60 días, de la forma más
preferible de al menos 150 días. Métodos anticonceptivos
secuenciales ininterrumpidos, que emplean la administración continua
de estrógenos, muestran una combinación óptima de fiabilidad
anticonceptiva y control del ciclo. La combinación de una pausa de
6-7 días durante la cual tiene lugar un desarrollo
folicular significante y la bien documentada mala adaptabilidad de
muchos usuarios de la píldora (el 30%-40% se olvidan de la píldora
ocasionalmente) causa un riesgo aumentado de escape ovulatorio
especialmente si la pausa se extiende (inintencionadamente). Esto
resulta en índices de embarazo "reales" del
3-8% por año. Eliminando la pausa y administrando
esteroides inhibidores de la ovulación al menos una vez al día, el
riesgo de escape ovulatorio es mucho inferior.
Las preocupaciones generales sobre la así
llamada administración de estrógeno sin oposición, es decir la
administración de estrógeno sin progestógeno coadministrado, de que
pueda causar hiperplasia del endometrio, son menos aplicables a los
componentes estrogénicos de la presente invención. En consecuencia,
en una forma de realización particularmente preferida, el método
anticonceptivo presente se ejecuta conforme a un método
anticonceptivo secuencial sin interrupción.
En los métodos presentes la administración
parenteral ininterrumpida del componente estrogénico puede
producirse normalmente a intervalos de al menos 12 horas,
preferiblemente de entre 20 horas y 30 días. La vida media in
vivo relativamente alta de los componentes estrogénicos
presentes en comparación con la mayoría de estrógenos conocidos hace
posible emplear intervalos de administración significativamente más
largos de 1 día. En vistas a la adaptabilidad, no obstante, se
prefiere emplear intervalos de administración de una vez al día, una
vez a la semana o una vez al mes. Naturalmente la longitud del
intervalo de administración se determina ampliamente por el modo de
administración parenteral o rectal empleado.
Conforme a la presente invención el componente
progestogénico se administra ventajosamente en una cantidad eficaz
para conseguir una concentración de suero sanguíneo equivalente a al
menos 50 pg/ml de levonorgestrel, preferiblemente de al menos 200
pg/ml. En el método presente, las concentraciones de suero sanguíneo
del componente progestogénico normalmente permanecerán por debajo
del equivalente de 10 ng/ml de levonorgestrel. Preferiblemente estas
concentraciones permanecen por debajo del equivalente de 2 ng/ml de
levonorgestrel.
En el método presente el componente
progestogénico normalmente se administra en una cantidad inferior a
1 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente inferior a 0.2
mg por kg de peso corporal al día. Además, es aconsejable
administrar parenteralmente o por vía rectal el componente
progestogénico en una cantidad de al menos 0.1 \mug por kg de masa
corporal al día. Preferiblemente, la cantidad administrada
parenteralmente o por vía rectal es de al menos 0.3 \mug por kg de
peso corporal al día.
En mujeres, el componente progestogénico
normalmente se administra parenteralmente o por vía rectal en una
dosis media de al menos 5 \mug al día, preferiblemente de al menos
15 \mug al día. Las dosificaciones máximas normalmente permanecen
por debajo de 50 mg al día, preferiblemente por debajo de 10 mg al
día.
Ejemplos de progestógenos que se pueden usar
adecuadamente conforme a la presente invención incluyen:
progesterona, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona,
didrogesterona, drospirenona,
3-beta-hidroxidesogestrelo,
3-ceto-desogestrel (=etonogestrelo),
17-deacetil norgestimato,
19-norprogesterona, acetosipregnenolona,
allilestrenolo, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona,
desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona,
diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gastrinona,
gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona,
hidroxiprogesterona, linestrenol (=linoestrenolo), medrogestona,
medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol,
noretindrona (=noretisterona), noretinodrelo, norgestrelo (incluye
d-norgestrelo y dl-norgestrel),
norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol,
(17alpha)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4
dieno-20-in-3-ona,
tibolona, trimegestona, acetofenuro de algestona, nestorona,
promegestona, 17 ásteres de hidroxiprogesterona,
19-nor-17hidroxiprogesterona,
17alfa-etinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-no-testosterona,
d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona
oxima y precursores de estos compuestos capaces de liberar estos
progestógenos in vivo al usarse en el método presente.
Preferiblemente el progestógeno usado en el método presente se
selecciona a partir del grupo que consiste en progesterona,
desogestrel, etonogestrel, gestodeno, dienogest, levonorgestrel,
norgestimato, noretisterona, drospirenona, trimegestona,
didrogesterona, precursores de estos progestógenos y sus
mezclas
derivadas.
derivadas.
El método presente también comprende la
coadministración de principios activos además del componente
progestogénico y estrogénico. Por ejemplo, los andrógenos pueden
coadministrarse ventajosamente para prevenir síntomas de
hipoandrogenicidad. De este modo, una forma de realización preferida
de la invención comprende la coadministración de un componente
androgénico. El componente androgénico se coadministra adecuadamente
en una cantidad eficaz para suprimir síntomas de hipoandrogenicidad.
La hipoandrogenicidad en mujeres se ha asociado a trastornos de
humor, cambios desfavorables en parámetros hemostáticos y falta de
masa ósea.
El término "componente androgénico" se
define como una sustancia capaz de desencadenar una respuesta
androgénica in vivo o un precursor capaz de liberar una
sustancia in vivo de este tipo. Normalmente los componentes
androgénicos son capaces de enlazarse a un receptor de
andrógeno.
Los componentes androgénicos que pueden
emplearse adecuadamente en el método presente pueden seleccionarse a
partir del grupo que consiste en ésteres de testosterona tales como
undecanoato de testosterona, propionato de testosterona,
fenilpropionato de testosterona, isohexanoato de testosterona,
enantato de testosterona, bucanato de testosterona, decanoato de
testosterona, buciclato de testosterona; testosterona; danazol;
gestrinona; metiltestosterona; deshidropiandrosterona (DHEA);
DHEA-sulfato; mesterolon; stanozolol;
androstenediona; dihidrotestosterona; androstanodiol; metenolon;
fluoximesterona; oximesterona; metandrosteriolol; MENT; precursores
capaces de liberar estos andrógenos al usarse en el método presente
y sus mezclas derivadas. Preferiblemente los ésteres de la
testosterona empleados en el método presente comprenden un grupo
acilo que comprende al menos 6, más preferiblemente
8-20 y preferiblemente 9-13 átomos
de carbono. Los andrógenos que pueden usarse ventajosamente en el
método presente incluyen ésteres de testosterona, testosterona y
MENT. De la forma más preferible el andrógeno empleado es
undecanoato de testosterona.
Para obtener el impacto deseado del método
presente es aconsejable administrar dosis en una cantidad que lleve
a un aumento del nivel de andrógeno en el suero sanguíneo de al
menos 0.1 nmol de testosterona equivalente por litro,
preferiblemente de al menos 0.3 nmol de testosterona equivalente por
litro. Generalmente el método lleva a un aumento del nivel de
andrógeno en el suero sanguíneo de no más de 5 nmol testosterona
equivalente por litro, preferiblemente inferior a 3 nmol de
testosterona equivalente por litro y de la forma más preferible
inferior a 1.5 nmol de testosterona equivalente por litro.
El método presente no emplea una composición
hormonal liberadora de gonadotropina como se describe en las
patentes mencionadas anteriormente US 5.211.952, 5.340.584 y US
5.340.585. De forma similar, el método presente no emplea una
composición hormonal liberadora de la hormona luteinizante como se
describe en US 4.762.717 y US 5.130.137. Además, preferiblemente el
método presente no comprende la coadministración de un
anti-progestógeno como se describe en US 5.468.736.
El método también puede aplicarse adecuadamente sin la
coadministración de un oligonucleótido antisentido complementario a
la secuencia de nucleótidos del receptor de la hormona estimuladora
del folículo (FSH) (WO 00/73416).
El método presente no es adecuado para mujeres
ooforectomizadas o para mujeres en las cuales la estimulación
endométrica mediante composiciones estrogénicas está minimizada o
ausente, p. ej. como resultado de una histerectomía.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
sistema de administración de medicamentos para administración
parenteral o rectal que contiene el componente estrogénico tal y
como se ha definido aquí antes y un componente progestogénico como
se ha descrito aquí antes, cuyo sistema de administración de
medicamentos se selecciona a partir del grupo que consiste en
supositorios, sistemas para la administración intravaginal,
preparaciones de depósito inyectables o implantables, inhaladores,
sprays nasales y sistemas de administración transdérmica, donde el
sistema contiene al menos 0.01 mg, preferiblemente al menos 0.05 mg
del componente estrogénico y donde el sistema no contiene una
composición de LHRH o una composición de GnRH. El sistema contiene
adicionalmente un componente progestogénico, preferiblemente en una
cantidad de al menos 10 \mug, más preferiblemente ésta contiene al
menos 30 \mug de un componente progestogénico.
En el kit presente, el componente progestogénico
puede combinarse convenientemente con el componente estrogénico en
una única unidad de dosificación parenteral o rectal, p. ej. un
único parche transdérmico, anillo intravaginal, supositorio o unidad
de inyección.
Los sistemas de administración transdérmica
incluyen parches, geles, cintas y cremas, y pueden contener
excipientes tales como solubilizantes, potenciadores de empapado (p.
ej. ácidos grasos, ésteres de ácido graso, alcoholes grasos y
aminoácidos), polímeros hidrofílicos (p. ej. policarbofil y
pirrolidina de polivinilo) y adhesivos y aglutinadores (p. ej.
polyisobutilenos, adhesivos con base de silicona, acrilatos y
polibuteno).
Los sistemas de administración transmucosa
incluyen parches, supositorios, pesarios, geles, y cremas, y pueden
contener excipientes tales como solubilizantes y potenciadores (p.
ej. propilenoglicol, sales de bilis y aminoácidos), y otros
vehículos (p. ej. polietilenglicol, ésteres de ácido graso y
derivados, y polímeros hidrofílicos tales como celulosa de
hidroxipropilmetil y ácido hialurónico).
Los sistemas de depósito inyectables incluyen
soluciones, suspensiones, geles, microesferas e inyectables
poliméricos, y pueden comprender excipientes tales como agentes
alteradores de solubilidad (p. ej. etanol, propilenoglicol y
sacarosa) y polímeros (p. ej. policaprilactones, y PLGA). Los
sistemas de depósito implantables incluyen barras y discos, y pueden
contener excipientes tales como PLGA y policapril lactona. Los
componentes portadores de fluido adecuados son diluyentes
fisiológicamente compatibles donde los agentes activos, pueden
disolverse, suspenderse. Un ejemplo de un diluyente es agua, con o
sin adición de sales de electrolito o espesantes. Así, la
formulación de depósito puede ser, por ejemplo, una suspensión
acuosa microcristalina. Los aceites son particularmente adecuados
como diluyentes, con o sin la adición de un solubilizador, de un
tensioactivo, o de una suspensión o agente emulsionante. Ejemplos de
aceites adecuados incluyen aceite de arachidis, aceite de oliva,
aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja,
aceite de ricino, y aceite de sésamo. Ejemplos de solubilizantes
incluyen alcohol benzílico y benzoato de bencilo. Las preparaciones
de depósito ofrecen la ventaja de que una única inyección o
implantación basta para uno o varios meses. La duración del efecto
del depósito depende de la naturaleza del componente estrogénico
(siendo preferidos los precursores de éster puesto que estos
muestran una liberación más lenta), de la cantidad del componente
estrogénico así como del tipo de sustancia portadora que libera el
agente activo. Generalmente, la duración estará en el rango de
10-30 días, pero se pueden conseguir tiempos más
largos o más cortos.
Otros sistemas de administración que pueden
usarse para administrar la composición farmacéutica de la invención
incluyen sistemas de administración intranasales y pulmonares tales
como sprays y micropartículas.
La presente invención se ilustra con mayor
detalle con ayuda de los ejemplos siguientes, los cuales, no
obstante, no se interpretan de forma limitadora.
\vskip1.000000\baselineskip
La cornificación vaginal se eligió como un
criterio de evaluación tisular específico y sensible al estrógeno
para determinar la estrogenicidad del estetrol (E4), después de la
administración subcutánea, en ratas hipoestrogénicas.
17\beta-estradiol (E2) y un vehículo (10% de
aceite de etanol/sésamo) sirvieron como controles en el
ensayo
biológico.
biológico.
El aumento de peso uterino en la rata se usa más
comúnmente como una medida de estrogenicidad. No obstante, el peso
uterino también responde a la progesterona, testosterona, y otros
agentes no considerados de forma característica como estrógenos. A
principios de 1920 se descubrió que el fluido folicular del ovario
del cerdo contenía un(os) factor(es) que
provocaba(n) la cornificación/queratinización del epitelio
vaginal en la rata (Alien and Doisi, 1923, JAMA, 81,
819-821; Alien and Doisi, 1924, Am. J. Physiol., 69,
577-588). La respuesta de la así llamada
cornificación vaginal en ratas proporcionó posteriormente un ensayo
biológico para analizar la estrogenicidad. La
cornificación/queratinización vaginal epitelial en ratas
ovariectomizadas puede producirse tan sólo mediante compuestos
considerados como estrógenos reales (Jones et al, 1973, Fert.
Steril. 24: 284-291). La
cornificación/queratinización vaginal epitelial representa, en
consecuencia, un criterio de evaluación altamente selectivo para
determinar la potencia de los estrógenos (Reel et al., 1996,
Fund. Appli. Toxicol. 34: 288-305).
\newpage
Las ratas CD hembras adultas intactas se
ovariectomizaron para inducir una deficiencia de estrógenos. Se
realizaron lavados vaginales diarios durante siete días para
asegurar que las ratas demostraban frotis vaginales de castración
(predominio de leucocitos en el frotis vaginal, y similares en
apariencia a un frotis vaginal diestro). Los frotis vaginales de
castración son indicativos de haberse logrado una ovariectomía
completa. El tratamiento comenzó tras la finalización de los 7 días
de frotis (día 0 = primer día de dosificación). Se dosificó a los
animales, una vez al día durante 7 días consecutivos. Continuaron
obteniéndose lavados vaginales diarios durante 7 días después de
haber iniciado la dosificación con el fin de detectar la
cornificación vaginal, como una indicación de una respuesta
estrogénica. Se colocó una gota de lavado vaginal en una placa de
vidrio y se examinó por microscopía óptica para detectar la
presencia o ausencia de células epiteliales cornificadas. Los
lavados vaginales se obtuvieron antes de la dosificación de los días
0-6 y antes de la necropsia del día 7.
El ensayo biológico de la cornificación vaginal
se realizó para determinar el perfil estrogénico de E4 al darse
subcutáneamente (se) a ratas adultas ovariectomizadas. Se usó E2
como control positivo. El vehículo (10% de aceite de etanol/sésamo)
sirvió como el control negativo. Se disolvieron esteroides en etanol
absoluto y después se llegó a la concentración final con aceite de
sésamo (10% de etanol en aceite de sésamo). La incidencia de
cornificación vaginal, indicativa de una respuesta estrogénica, es
una respuesta de "todo o nada". Los datos, en consecuencia, se
expresan como el número de ratas que muestran una respuesta
estrogénica vaginal sobre el número de ratas (proporción)
tratadas.
Una respuesta estrogénica vaginal tuvo lugar en
8/8 ratas en el día 2 y persistió durante el día 7 en las ratas en
las que se inyectó se con 50 \mug/kg/día de E2 durante 7 días
(Tabla 1). Los animales tratados con el vehículo hizo no mostraron
cornificación epitelial vaginal (Tabla 1). La aparición de
cornificación epitelial vaginal dependía de la dosis en las ratas en
las que se había inyectado se con 0.1, 0.3, 1.0, y 3.0 mg/kg/día de
E4 y comenzaba el mismo día de tratamiento (Día 2) como se observó
para E2 (Tabla 1). Con 0.1 mg/kg/día de E4 ya 4/8 ratas y con 0.3
mg/kg/día de E4 incluso 7/8 ratas mostraron una respuesta
estrogénica vaginal durante el día 7. Con 1.0 y 3.0 mg/kg/día de E4
todas las ratas mostraron una respuesta estrogénica vaginal durante
el día 7 (Tabla 1).
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Para determinar la vida media de eliminación de
estetrol (E4) después de la administración subcutánea (se), se
realizaron estudios de dosis únicas en ratas Sprague Dawlei hembra
seguidos de muestras de sangre frecuentes a lo largo de un intervalo
de 24 horas.
Las ratas Sprague Dawlei hembra se equiparon con
un catéter cardíaco silático permanente, como se describe por
Kuipers et al. (1985, Gastroenterology, 88,
403-411). Se dejó curar a las ratas para recuperarse
de la cirugía durante 5 días y después se les administró 0.05, 0.5,
o 5 mg/kg de E4 en 0.5 ml de aceite de arachidis. Se inyectó E4 en
el área del cuello usando una jeringa de 1 ml y una aguja de 20 g.
Posteriormente se recogieron muestras de sangre a través del catéter
cardíaco en tubos heparinizados a las 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas. Se
eliminaron los Eritrocitos por centrifugado a 5000xg durante 10
minutos a 4ºC y se almacenó el plasma sanguíneo a -20ºC. Después de
descongelar las muestras de plasma, se empleó la extracción
líquido-líquido (hexano y éter dietílico) para
preparar las muestras de plasma conteniendo E4 para el análisis de
HPLC (Perkin Elmer 200) y la espectrometría de masas en cascada
usando un espectrómetro de masas en cascada PE Sciex 3000 y una
interfaz APCI. Con cada serie de muestras, se registró una curva de
calibración con 6 calibradores. La curva de calibración se calculó
usando una regresión lineal (coeficiente de correlación > 0.98),
lo que permitió la cuantificación de las concentraciones de plasma.
Se recogieron datos para cada plasma de rata, muestreado en
intervalos de tiempo diferentes.
Los datos de la concentración de E4 del plasma
se analizaron con "WinNonLin, edición 3.1" y los parámetros
farmacocinéticos implicados para C_{max},
AUC_{0-24} y vida media. De manera interesante, E4
demostró una vida media relativamente larga de 2-3
horas, permitiendo la detección de niveles bioactivos de E4 no
conjugado en todos los puntos temporales a lo largo de un intervalo
de 24 horas.
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Un ensayo establecido de unión de esteroides
competitivo (Hammond and Lahteenmaki. 1983. Clin Chem Acta 132:
101-110) se usó para determinar la afinidad de
enlace relativa de estetrol (E4),
17\alpha-ethinylestradiol(EE2),
17\beta-estradiol, (E2), testosterona (T) y
5\alpha-dihidrotestosterons (DHT) con la globulina
fijadora de la hormona sexual humana (SHBG).
La SHBG humana se purificó a partir de suero de
ratón transgénico, como se describe previamente (Avvakumov GV et
al., 2000. J Biol Chem 275: 25920-25925). Se
calculó que la SHBG humana preparada de esta manera era >99% pura
por electroforesis en gel de poliacrilamida bajo condiciones
desnaturalizantes. Sus características fijadoras de esteroides son
indistinguibles a partir de la SHBG en el suero humano (Avvakumov GV
et al., 2000. J Biol Chem 275: 25920-25925).
El ensayo in vitro implicó el uso de la SHBG humana
purificada y [^{3}H]DHT o [^{3}H]estradiol como
ligandos marcados. La SHBG humana se trató durante 30 min a
temperatura ambiente con una suspensión de carbón revestido con
dextrano (DCC) en suero salino tamponado con fosfato (PBS) para
eliminar cualquier ligando de esferoide. Después del centrifugado
(2.000 x g durante 10 min) para sedimentar el DCC, el sobrenadante
conteniendo la SHBG humana se diluyó en PBS hasta una concentración
de 1 nm basada en su capacidad enlazante de esteroides.
Partes alícuotas duplicadas (100 \mul) de esta
solución de SHBG humana se incubaron después con un igual volumen de
o bien [^{3}H]DHT o [^{3}H|estradiol en 10 nm, junto con
100 \mul de PBS solamente o la misma cantidad de PBS conteniendo
concentraciones en aumento de ligandos de esferoide no marcados como
participantes en tubos de ensayo de poliestireno. Tras la incubación
durante 1 h a temperatura ambiente las mezclas de la reacción se
colocaron en un baño de hielo durante otros 15 min. Las partes
alícuotas (600 \mul) de una suspensión helada de DCC se añadieron
después a cada tubo, y después de una mezcla breve de 2 segundos,
cada tubo se incubó en un baño de hielo durante 10 min o 5 min
dependiendo de si el [^{3}H]DHT o el
[^{3}H]estradiol estaban usándose como ligandos marcados,
respectivamente. Los ligandos no enlazados adsorbidos en el DCC se
eliminaron después por centrifugado (2.000 x g durante 15 min a
4ºC), y las cantidades de [^{3}H]ligandos marcados
enlazados a la SHBG se contaron en un 2 ml de cóctel de centelleo de
ACS usándose en un espectrofotómetro de centelleo líquido. Las
cantidades medias de [^{3}H]ligandos marcados enlazados a
SHBG en cada concentración de categóricos (B) se expresaron como un
porcentaje de las cantidades medias de [^{3}H]ligandos
marcados enlazados a SHBG en ausencia de categóricos (B0), y se
manipularon con respecto a la concentración de categóricos en cada
tubo de ensayo. Los resultados de los ensayos del enlace competitivo
se representan en la Figura 1. Como es obvio a partir de estos
ensayos de enlace competitivo, el estetrol no enlaza en absoluto con
la SHBG humana al analizarlo bien con [^{3}H]DHT o con
[^{3}H]estradiol como ligandos marcados. Este está en
marcado contraste con referencia al etinilestradiol de esferoides,
17\beta-estradiol, testosterona y
5\alpha-dihidrotestosterona, los cuales, en este
orden, muestran una afinidad de enlace relativa aumentada con la
SHBG humana. De manera importante, el enlace de estetrol con SHBG
fue insignificante en comparación con los demás estrógenos
analizados, etinilestradiol y
17\beta-estradiol.
Se realiza un método de ensayo biológico para
investigar la actividad antiovulatoria del estetrol (E4), después de
la administración subcutánea (se), en ratas cíclicas de cuatro días.
Como controles sirven el 17\alpha-ethinylestradiol
(EE), el 17\beta-estradiol (E2) y el vehículo (10%
de aceite de etanol/sésamo).
Ratas están ovulando espontáneamente, mamíferos
poliestros. Generalmente, el proestro dura de 12 a 14 horas, el
estro dura de 25 a 27 horas, el metestro dura de 6 a 8 horas, y el
diestro dura de 55 a 57 horas (Freeman, 1988, En: The Physiology of
Reproduction (La Fisiología de la Reproducción), E Knobil y J Neill
(eds). Raven Press, Ltd, New York, págs. 1893-1928).
Estas fases del ciclo éstrico pueden clasificarse en base a los
tipos de la célula presentes en los frotis vaginales diarios
(Schwartz, 1969, Recent Prog. Horm. Res. 25:
1-55).
El periodo preovulatorio del ciclo éstrico de la
rata se caracteriza por un crecimiento ovárico folicular y una
secreción de estrógeno mejorada. En la rata cíclica del cuarto día,
los niveles de plasma periféricos de E2 son basales a través del
estro. Al final del metestro y extendiéndose a través del diestro
temprano, los niveles de plasma de E2 empiezan a aumentar. Este
aumento continúa a través del diestro y del proestro temprano para
alcanzar valores máximos y la meseta durante la mitad del proestro.
Posteriormente, los niveles de E2 descienden rápidamente, alcanzando
valores basales durante las primeras horas de la mañana del estro.
Los niveles de estrógeno crecientes desde el metestro tardío hasta
el proestrus temprano ejercen un efecto de retroacción positivo en
el eje hipotalámico-pituitario resultando en un
aumento repentino de hormona luteinizante (LH) durante la tarde del
proestro. El aumento repentino de LH induce a una rotura folicular y
a la liberación de ovarios durante las primeras horas de la mañana
del estro. Durante las horas tempranas de la tarde del día del
estro, los ovarios están presentes en la ampolla del oviducto y se
visualizan fácilmente bajo un microscopio de disección.
La progesterona o el levonorgestrel
administrados subcutáneamente en el diestro a las ratas cíclicas del
cuarto día se conoce por inhibir la ovulación y aumentar la longitud
del ciclo éstrico de una manera dependiente de la dosis (Beattie and
Corbin, 1975, Endocrinology 97: 885-890). Se mostró
que el bloque progestacional de ovulación se desarrolla
principalmente a través del eje
hipotalámico-pituitario. La retardación del
crecimiento folicular acompaña a la inhibición ovulatoria en dosis
altas de progestógeno cuando la hormona estimuladora del folículo
del suero (FSH) y la LH se reducen significativamente (Beattie and
Corbin, 1975, Endocrinology 97: 885-890). De Visser
et al. (1984, (Arzneim. Forsch. 34:
1010-1020) ha descubierto que la administración oral
de EE a las ratas empezando el día del estro y continuando durante
la ovulación bloqueada del ciclo éstrico de una manera dependiente
de la dosis.
Los frotis vaginales de ratas hembra se obtienen
diariamente durante dos semanas para seleccionar las ratas cíclicas
del cuarto día. Solamente las ratas cíclicas del cuarto día deben
usarse para el ensayo biológico antiovulatorio. Comenzando el día
del estro, las ratas se dosifican con se, dos veces al día a las
6:30 de la mañana y a las 4:30 de la tarde durante 4 días
consecutivos, con control de vehículo (10% de aceite de
etanol/sésamo), EE (1,0, 3,0, 30, o 100 \mug/kg) E2 (0,1, 0,3,
1,0, o 3,0 mg/kg) o E4 (0,1, 0,3, 1,0, o 3,0 mg/kg). Un día después
de la dosis final (día 5), las ratas se eutanasian por asfixia con
CO2 a la 1 de la tarde, y se determina el número de ovarios por
oviducto. Los promedios de grupo se calculan posteriormente para
obtener el número de ovarios por rata ovulada (ambos oviductos). La
proporción de ratas ovulando para cada grupo de tratamiento se
compara con la proporción para las ratas tratadas con el
vehículo.
Los resultados obtenidos indican que la
dosificación de se dos veces al día de EE, E2 y E4 inhibe la
ovulación dependiendo de la dosis, mientras que todas las ratas
recibiendo un control de vehículo dos veces al día ovulan. Los
resultados de E4 se comparan favorablemente para EE y E2. De forma
similar a ambos EE y E2, la inhibición completa de la ovulación se
consigue con dosificaciones más altas de E4. Además, la actividad
antiovulatoria de E4 es del mismo orden de magnitud que E2,
mostrando igual potencia o incluso más potencia para inhibir la
ovulación que E2.
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Se conocen en la técnica formulaciones adecuadas
para la administración transdérmica de estrógenos, y pueden
emplearse en los métodos de la presente invención. Por ejemplo, se
describen formulaciones de parche transdérmicas adecuadas para la
administración de estrógeno exógeno en US 4.460.372 (Campbell et
al.), 4.573.996 (Kwiatek et al.), 4.624.665 (Nuwaiser),
4.722.941 (Eckert et al ), 5.223.261 (Nelson et al.),
estando incorporadas por la presente las descripciones de las mismas
por referencia.
Un tipo de parche transdérmico adecuado para su
uso en los métodos de la presente invención incluye una capa de
refuerzo impermeable, una capa superficial permeable, una capa
adhesiva sustancialmente revistiendo de forma continua la capa
superficial permeable, y un depósito colocado o encajonado entre la
capa de refuerzo y la superficie permeable de manera que la capa de
refuerzo se extiende alrededor de los lados del depósito y se une a
la capa superficial permeable en los bordes de la capa superficial
permeable. El depósito contiene el componente estrogénico y está en
contacto fluido con la capa superficial permeable. El parche
transdérmico se adhiere a la piel mediante la capa adhesiva sobre la
capa superficial permeable, de manera que la capa superficial
permeable está en contacto sustancialmente continuo con la piel
cuando el parche transdérmico se adhiere a la piel.
Mientras que el parche transdérmico se adhiere a
la piel del sujeto, el componente estrogénico contenido en el
depósito del parche transdérmico se transfiere mediante la capa
superficial permeable, a través de la capa adhesiva, y hasta y a
través de la piel del sujeto. El parche transdérmico puede incluir
de forma adecuada uno o más agentes que mejoran la penetración en el
depósito que aumentan la penetración del componente estrogénico a
través de la piel.
Ejemplos de materiales adecuados que pueden
comprender la capa de refuerzo se conocen bien en la técnica de
administración del parche transdérmico, y puede emplearse cualquier
material de capa de refuerzo convencional en el parche transdérmico
de la presente invención. Ejemplos específicos de materiales de capa
de refuerzo adecuados incluyen pero no se limitan a una película de
poliéster, tal como polietileno de densidad alta, polietileno de
densidad baja o compuestos de polietileno; polipropileno; cloruro de
polivinilio, cloruro de polivinilideno; copolímeros de acetato de
etileno-vinilo; y similares.
Ejemplos de materiales de capa superficial
permeable adecuados también se conocen bien en la técnica de
administración del parche transdérmico, y puede emplearse cualquier
material convencional permeable al componente estrogénico en el
parche transdérmico de la presente invención. Ejemplos específicos
de materiales adecuados para la capa superficial permeable incluyen
pero no se limitan a películas poliméricas densas o microporosas
tales como aquellas compuestas por policarbonatos, cloruros de
polivinilo, poliamidas, copolímeros modacrílicos, polisulfones,
polímeros halogenados, policloroéteres, polímeros acetálicos,
resinas acrílicas, y similares. Ejemplos específicos de estos tipos
de materiales de membrana permeables convencionales se describen en
las patentes U.S. nº.: 3.797.494 para Zaffaroni.
Ejemplos de adhesivos adecuados que pueden
revestirse en la capa de refuerzo para proporcionar la capa adhesiva
también se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo
adhesivos sensibles a la presión tales como los que comprenden
polímeros acrílicos y/o metacrílicos. Ejemplos específicos de
adhesivos adecuados incluyen polímeros de ésteres de ácido acrílico
o metacrílico (p. ej., N-butanol,
N-pentanol, isopentanol, 2-metil
butanol, 1-metil butanol, 1-metil
pentanol, 3-metil pentanol, 3-metil
pentanol, 3-etil butanol, isooctanol,
N-decanol, o ésteres de N-dodecanol
de los mismos) sólo o copolimerizado con monómeros etilénicamente
insaturados tales como ácido acrílico, ácido metacrílico,
acrilamida, metacrilamida, N-alkoximetil
acrilamidas, N-alkoximetil metacrilamidas,
N-T-butilacrilamida, ácido
itacónico, acetato de vinilo, N-ramificado C.sub.
10-24 ácidos alquil maleámicos, glicol diacrilato, o
mezclas de los anteriores; cauchos naturales o sintéticos tales como
caucho de silicona, caucho de estireno-butadieno,
caucho de éter de butilo, caucho de neopreno, caucho de nitrilo,
polyisobutileno, polibutadieno, y poliisopreno; elastómeros de
poliuretano; polímeros de vinilo tales como alcohol polivinílico,
éteres de polivinilo, polivinilpirrolidona, y acetato de polivinilo;
resinas de ureaformaldehído; resinas de fenol formaldehído; resinas
de resorcinol formaldehído; derivados de celulosa tales como
etilcelulosa, metilcelulosa, nitrocelulosa, celulosa
acetatobutirato, y carboximetilcelulosa; y gomas naturales tales
como guar, acacia, pectina, almidón, deestría, gelatina, caseína,
etc.
Como les parecerá a los expertos en la técnica,
la capa adhesiva debería ser inerte al componente estrogénico, y no
debería interferir con la administración transdérmica del componente
estrogénico a través de la capa superficial permeable. Se prefieren
los adhesivos sensibles a la presión para la capa adhesiva del
parche transdérmico para facilitar la aplicación del parche a la
piel del sujeto.
Agentes adecuados que mejoran la penetración
también se conocen bien en la técnica. Ejemplos de agentes
convencionales que mejoran la penetración incluyen alcanoles tales
como etanol, hexanol, ciclohexanol, y similares; hidrocarburos tales
como hexano, cíclohexano, isopropilbenzeno; aldehidos y cetonas
tales como ciclohexanona, acetamida;
N,N-di(menor alquilo)acetamidas tales
como N,N-dietilacetamida,
N,N-dimetil acetamida;
N-(2-hidroxietil)acetamida; ésteres tales
como N,N-di-sulfóxidos de alquilo
menores; aceites esenciales tales como propilenoglicol, glicerina,
glicerol monolaurato, isopropil miristato, y etilooleato;
salicilatos; y mezclas de cualquiera de los anteriores.
En otro ejemplo de un parche transdérmico
adecuado para la administración transdérmica del componente
estrogénico según la presente invención, dicho componente
estrogénico se incorpora en la capa adhesiva más preferiblemente que
estando contenida en un depósito. Ejemplos de estos tipos de parches
se conocen de forma convencional e incluyen, por ejemplo, el parche
CHIMERA.®. disponible a través de Berlex. Este tipo de parche
transdérmico comprende una capa de refuerzo y una capa adhesiva/de
fármaco. La capa adhesiva/de fármaco tiene la función combinada de
adherir el parche a la piel del sujeto y contener el componente
estrogénico que se va a administrar. La sustancia activa se filtra
por la capa adhesiva/de fármaco hasta y a través de la piel del
sujeto cuando el parche se adhiere a la piel.
Cualquiera de las capas de refuerzo descritas
aquí arriba también pueden emplearse en esta forma de
realización.
Además, se puede emplear cualquiera de los
adhesivos adecuados anteriormente descritos. La capa adhesiva/de
fármaco comprende una mezcla relativamente homogénea del adhesivo
seleccionado y la sustancia activa. Típicamente, la capa adhesiva/de
fármaco comprende un revestimiento que cubre sustancialmente una
superficie de la capa de refuerzo. La capa adhesiva/de fármaco
también puede incluir un intensificador de la penetración tal como
los anteriormente descritos incorporando el intensificador de la
penetración en la mezcla sustancialmente homogénea del adhesivo y la
sustancia activa.
Como fácilmente les parecerá a los expertos en
la técnica, los parches transdérmicos según la presente invención
pueden incluir una variedad de excipientes adicionales que se
emplean de forma convencional para facilitar la administración
transdérmica del componente estrogénico. Ejemplos de excipientes de
este tipo incluyen pero no se limitan a soportes, agentes de
gelificación, agentes de suspensión, agentes de dispersión,
conservantes, estabilizadores, agentes de humidificación, agentes
emulsionantes, y similares. Ejemplos específicos de cada uno de
estos tipos de excipientes se conocen bien en la técnica y cualquier
excipiente convencional puede emplearse en los parches transdérmicos
de la presente invención.
La cantidad de componente estrogénico contenida
en las formulaciones del parche transdérmico dependerán de la forma
precisa de componente estrogénico que se va a administrar, pero
debería ser suficiente para administrar al menos 20 \mug al día.
La cantidad de componente progestogénico a administrar es
típicamente equivalente a una cantidad de al menos 20 \mug de
levonorgestel al día. Normalmente, los parches transdérmicos se
diseñan para usarse durante varios días antes de que se requiera su
sustitución. Así la cantidad de componente estrogénico en el parche
debe ser suficiente para permitir la administración de al menos 20
\mug al día durante un periodo de varios días. Como un ejemplo, un
parche transdérmico según la presente invención diseñado para
administrar alrededor de 400 \mug de estetrol y 20 \mug de
levonorgestel al día durante siete (7) días contendría
aproximadamente 40 mg de estrógeno y aproximadamente 2 mg de
progestógeno. En base a esta información, unos expertos en la
técnica serían capaces de establecer la cantidad necesaria de
componente estrogénico a incluir en un parche transdérmico para
conseguir el suministro de la dosis diaria correcta de componente
estrogénico.
\newpage
Soportes adecuados no tóxicos aceptables
farmacéuticamente para su uso en un sistema de administración de
medicamentos para la administración intranasal del presente
componente estogénico estarán claros para los expertos en la técnica
de las formulaciones nasales farmacéuticas. Para los no expertos en
la técnica, se hace referencia a "Remington's Pharmaceutical
Sciences", 4ª edición, 1970. Obviamente, la elección de soportes
adecuados dependerá de la naturaleza exacta de la forma de
dosificación nasal particular deseada, p. ej. si el componente
estrogénico se va a formular en una solución nasal (para su uso como
gotas o como un spray), microesferas nasales, una suspensión nasal,
una pomada nasal o un gel nasal, al igual que en la identidad del
componente estrogénico.
Se exponen ejemplos de la preparación de
composiciones nasales típicas abajo.
Solución nasal:
- 15 mg de estetrol y 15 mg de progesterona se combinan con 10 mg de Tween 80. Esa mezcla se combina después con una cantidad de solución salina isotónica suficiente para llevar el volumen total a 50 mi. La solución se esteriliza pasándose a través de un filtro Millipore de 0.2 mieras.
\vskip1.000000\baselineskip
Gel nasal:
- 250 ml de solución salina isotónica se calientan hasta los 80ºC y se añade 1.5 g de Metocel, bajo agitación. La mezcla resultante puede permanecer a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces, se mezclan 25 mg de estetrol y 25 mg de progesterona junto con 10 mg de Tween 80. La mezcla de estetrol/Tween y una cantidad de solución salina isotónica suficiente para llevar el volumen total a 500 ml se añadieron al gel y se mezclaron íntegramente.
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El vehículo para la administración del fármaco
intravaginal puede adoptar la forma de un anillo vaginal de forma
adecuada. Los anillos vaginales son dispositivos con forma toroidal
diseñados para administrar una dosis relativamente constante de
fármaco a la vagina normalmente durante un periodo de semanas e
incluso meses. Típicamente, estos están hechos de un elastómero de
poli EVA y el componente estrogénico se libera por difusión a través
del elastómero. El anillo vaginal se diseña para regular el nivel de
liberación del componente estrogénico así como para proporcionar al
usuario la dosis diaria apropiada. Entre los factores importantes de
la liberación principal están la solubilidad del componente
estrogénico en el elastómero del anillo, el área de superficie del
depósito del fármaco, la distancia el fármaco debe extender a través
del cuerpo del anillo para alcanzar su superficie y el peso
molecular del fármaco.
Si se desean índices de liberación relativamente
altos, estos pueden lograrse mediante una carga del fármaco en la
superficie del anillo como es característico del diseño del anillo
de la matriz homogénea. Este diseño, no obstante, experimenta
rápidos descensos de velocidades de liberación en la medida que
aumenta la distancia que el fármaco debe desplazarse para alcanzar
la superficie del anillo cuando la carga del fármaco cercana a la
superficie se agota. Si se necesitan velocidades de liberación
moderadamente altas para proporcionar la dosis apropiada, es
apropiado un diseño que module el nivel de liberación imponiendo una
capa de elastómero sin fármaco entre el depósito del fármaco y el
exterior del anillo. Este puede lograrse mediante revistiendo un
anillo homogéneo, o para conservar fármaco, incorporando un núcleo
sin fármaco, se puede usar un diseño de cubierta. Si se desea un
nivel de liberación incluso inferior, el fármaco puede confinarse a
un pequeño diámetro en el centro del anillo ("anillo del
núcleo"). Varios tipos de anillos vaginales se han descrito en la
patente y en la bibliografía relacionada fuera de la patente.
Un ejemplo de la preparación de un estetrol
conteniendo anillo intravaginal se fija más adelante:
- Se preparan cuatro anillos de núcleos de 58 mM de la siguiente manera. Se mezclan cincuenta gramos de Silastic 382® con 0.3 g de octoato estánnico, se transfieren a una jeringa de plástico de 50 cc y se inyectan en cuatro moldes de anillo de latón. Después de 45 minutos, los moldes se abren, los anillos se eliminan, la rebaba se recorta y los anillos se abren en un ángulo de 45º. Una mezcla de 84.4 g de Silastic 382®, 24.2 g de estetrol micronizado y 12.2 g levonorgestrel micronizado se mezclan en un bol de Teflón. La mezcla se transfiere a una copa de revestimiento Lucite con una abertura inferior de 8.7 mm. Los anillos abiertos se calientan a 110ºC durante 30 minutos, se enfrían y se pesan. Los anillos abiertos pesan aproximadamente 9.8 g. Los anillos abiertos se extraen de la taza de revestimiento y se introducen en una solución del 0.67% de octoato estánnico en tolueno (p/v). El anillo abierto se calienta de nuevo a 110ºC durante 30 minutos y se vuelve a pesar. El peso del anillo abierto recubierto es de aproximadamente 10,3 g y el peso del recubrimiento en los anillos abiertos es por tanto de aproximadamente 0,5 g.
Para aplicar la capa externa, una pieza larga de
tubería de caucho de silicona de 16,5 cm teniendo 6,3 mm de diámetro
y 0,3 mm de espesor de pared se hincha en hexano y el anillo abierto
revestido con la capa medicada se coloca dentro de la tubería de
caucho de silicona. El hexano se evapora a temperatura ambiente y la
tubería se contrae hasta adoptar el tamaño del anillo abierto
formando una capa externa con un espesor de 0,2 mm.
El exceso de tubería se recorta a ras de los
extremos del anillo abierto y se aplica adhesivo médico Dow Corning
A en ambas extremidades del anillo abierto y en 1 cm de la capa
externa en ambos extremos del anillo abierto. Una pieza de tubo de
silicona 4 cm con 6,3 mm de diámetro interno y 0,3 mm de espesor de
pared se hincha con hexano y se coloca sobre los dos extremos del
anillo abierto para cerrar el anillo. El anillo se sujeta durante
aproximadamente dos minutos hasta que la tubería encoge y encaja
perfectamente sobre en enlace del anillo. El adhesivo puede curar
durante 24 horas, los anillos se enjuagan en alcohol y se secan al
aire.
\vskip1.000000\baselineskip
Un estetrol conteniendo formulación de depósito
puede prepararse idóneamente como se expone abajo.
A temperatura ambiente, 1000 mg de estetrol y
1500 mg de levonorgestrel se dispersan en 6 mililitros de etanol
deshidratado. Esta solución se diluye después diluido con 660 ml de
aceite de arachidis bajo fuerte agitación. La solución resultante se
esteriliza por filtración.
En caso de usarse un éster de estetrol, p. ej.
ésteres de valerato de estetrol, puede obtenerse un nivel de
liberación significativamente menor. Tales velocidades de liberación
bajas son particularmente ventajosas si las inyecciones de depósito
deben administrarse a intervalos de tiempo relativamente largos, p.
ej. intervalos de más de 1 semana.
\vskip1.000000\baselineskip
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del lector y no forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
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Claims (15)
1. Uso de un componente estrogénico seleccionado
a partir del grupo que consiste en: sustancias representadas por la
fórmula siguiente
en cuya fórmula R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} son independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de
carbono; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo
hidróxilo; y no más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son
átomos de
hidrógeno;
los precursores capaces de liberar una sustancia
según la fórmula mencionada anteriormente cuando se usa en el método
presente, cuyos precursores se derivan de las sustancias
representadas por la fórmula, donde el átomo de hidrógeno de al
menos uno de los grupos hidróxilo en dicha fórmula se ha sido
sustituido por un radical de acilo de un carboxílico de
hidrocarburo, ácido sulfónico o sulfámico de 1-25
átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un
residuo glicosídico de cadena recta o ramificada conteniendo
1-20 unidades glicosídicas por residuo; y
mezclas de una o más de las sustancias
mencionadas anteriormente y/o precursores;
en la producción de una composición farmacéutica
para su uso en un método anticonceptivo en mamíferos hembra,
comprendiendo el método la administración parenteral o rectal de
dicho componente estrogénico y un componente progestogénico a una
hembra con capacidad reproductiva en una cantidad eficaz para
inhibir la ovulación y donde el método no emplea la coadministración
de una composición hormonal liberadora de la hormona luteinizante
(LHRH) o una composición hormonal liberadora de la gonadotropina
(gnRH).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso según la reivindicación 1, donde el
método comprende la administración del componente estogénico y
progestrogénico en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación
durante un periodo de al menos 20 días, preferiblemente de al menos
50 días.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2, donde
R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde al menos 3 de los grupos R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} representan átomos de hidrógeno.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-4, donde el método comprende la administración
ininterrumpida del componente estrogénico durante un periodo de al
menos 10 días, preferiblemente de al menos 20 días.
6. Uso según la reivindicación 5, donde el
método comprende la administración ininterrumpida, durante un
periodo de al menos 10 días, de una combinación del componente
estrogénico y un componente progestogénico.
7. Uso según la reivindicación 6, donde el
método comprende la administración ininterrumpida de la combinación
del componente estrogénico y el componente progestogénico durante un
periodo de al menos 28 días, preferiblemente de al menos 60
días.
8. Uso según la reivindicación 6, donde el
método comprende un intervalo de al menos 2 días, preferiblemente de
3-9 días, durante los cuales no se administra ningún
componente progestogénico ni estrogénico y donde la reducción
resultante en concentración de suero del componente progestogénico y
del componente estrogénico induce a menstruaciones.
9. Uso según la reivindicación 6, donde el
método comprende la administración ininterrumpida del componente
estrogénico durante un periodo de al menos 28 días, preferiblemente
de al menos 60 días, y donde, tras la administración combinada del
componente estrogénico y del componente progestogénico, el
componente estrogénico y ningún componente progestogénico se
administran durante 3-18 días consecutivos y la
reducción resultante en concentración de suero del componente
progestogénico induce a menstruaciones.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-9, donde el método comprende la administración
transdérmica, intranasal, intravaginal, rectal, pulmonar, bucal,
subcutánea o intrauterina del componente estrogénico y el componente
progestogénico.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-10, donde el componente estrogénico se administra
en una cantidad eficaz para conseguir una concentración de suero
sanguíneo de al menos 0,02 \mug, preferiblemente de al menos 0,1
\mug por litro.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-11, donde el componente estrogénico se administra
en una cantidad de al menos 1 \mug por kg de peso corporal al día,
preferiblemente de al menos 5 \mug por kg de peso corporal al
día.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-12, donde el componente progestogénico se
administra en una cantidad eficaz para conseguir una concentración
de suero sanguíneo equivalente a al menos 50 pg/ml de
levonorgestrel, preferiblemente a al menos 200 pg/ml de
levonorgestrel.
14. Un sistema de administración de medicamentos
para la administración parenteral o rectal que contiene un
componente estrogénico y un componente progestogénico, estando
seleccionado dicho sistema de administración de medicamentos a
partir del grupo que consiste en supositorios, sistemas para la
administración intravaginal, preparaciones de depósito inyectables o
implantables, inhaladores, sprays nasales y sistemas de
administración transdérmica, donde el sistema contiene al menos 0,01
mg, preferiblemente al menos 0,05 mg de componente estrogénico tal y
como se define en la reivindicación 1 y donde el sistema no contiene
una composición de LHRH o una composición de GnRH.
15. Sistema de administración de medicamentos
según la reivindicación 14, donde el dispositivo contiene
adicionalmente al menos 10 \mug, preferiblemente al menos 30
\mug de componente progestogénico.
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